Complejidades éticas de la investigación en los países de desarrollo

Harold Varmus & David Satcher

Uno de los grandes desafíos en la investigación médica es realizar estudios clínicos en los países
en desarrollo que den lugar a terapias beneficiosas para sus ciudadanos. Las características de muchos
países en desarrollo – pobreza, enfermedades endémicas y bajo nivel de inversión en los sistemas de
salud – afectan tanto la facilidad de realizar los estudios como la selección de los estudios que puedan
beneficiar a las poblaciones de estos países. Los estudios que utilizan poblaciones empobrecidas para
probar drogas que sólo se usarán en los países desarrollados violan nuestra concepción más básica de lo
que es un comportamiento ético. Los estudios que aplican el conocimiento científico a intervenciones
que pueden usarse para beneficiar tales poblaciones son apropiados, pero también presentan desafíos
éticos. ¿Cómo balanceamos las premisas éticas en las que se basa nuestro trabajo con los pedidos de
colaboración que nos hacen nuestros colegas de los países en desarrollo?
Algunos comentaristas han criticado la investigación realizada en los países en desarrollo que
podrían no ser consideradas como éticamente aceptables en los países desarrollados. En particular, se han
planteado interrogantes acerca de los ensayos o intervenciones destinados a evitar la transmisión
materno-infantil del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sponsoreados por los Institutos
Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) y los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC)1,2. Aunque estos comentaristas han puesto de relieve cuestiones importantes, no
han considerado el propósito y la complejidad de dichos estudios ni las necesidades de los países
involucrados. También aluden, de manera inapropiada, al escandaloso estudio de Tuskegee, que no puso
a prueba una intervención. El estudio realizado en Tuskegee privaba a las personas de una intervención
conocida, efectiva y económicamente accesible. Pretender que los países que intentan ayudar a detener la
marea de transmisión materno-infantil del VIH mediante la búsqueda de intervenciones efectivamente
utilizables han seguido aquel camino, trivializa el sufrimiento de los hombres que participaron del
estudio de Tuskegee y muestra un serio desconocimiento de los estudios clínicos que se realizan
actualmente.
Después de que, en la década del 70’, se hizo público el estudio de Tuskegee, se estableció una
comisión nacional destinada a desarrollar principios y guías para la protección de los sujetos de
investigación. El nuevo sistema de protección fue descripto en el Informe Belmont3. Aunque en gran
medida era compatible con la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial,4 el Informe
Belmont articulaba tres principios: respeto por las personas (el reconocimiento del derecho de las
personas a ejercer su autonomía), beneficencia (la minimización del riesgo al que se exponen los sujetos
de investigación, y la maximización de los beneficios para ellos y para otras personas), y justicia (el
principio de que las investigaciones terapéuticas no deben involucrar a personas que probablemente no se
beneficiarán de las aplicaciones resultantes de la investigación).
Hay una tensión inherente entre estos tres principios. A lo largo de los años, hemos visto cómo el
foco de los debates se ha ido desplazando de la preocupación por las cargas impuestas por participar de la
investigación (beneficencia) al acceso equitativo a los ensayos clínicos (justicia). Más aun, el derecho a
ejercer la autonomía no se encontraba completamente reconocido en el caso de las mujeres, quienes eran
excluidas de los estudios que eran percibidos como peligrosos para su seguridad; esta exclusión limitaba
claramente su capacidad de beneficiarse de la investigación. De manera semejante, las personas en los
países en desarrollo merecen acceder a las investigaciones que atiendan a sus necesidades.
¿Cómo deberían aplicarse estos principios a la investigación realizada en los países en desarrollo?
¿Cómo podemos nosotros – y ellos – sopesar los beneficios y los riesgos? Dicha investigación debe
desarrollarse en colaboración con los países en desarrollo en los que será llevada a cabo. En el caso de
los estudios de NIH y CDC, ha habido un compromiso fuerte y sostenido de los profesionales de salud
pública de los países huéspedes, con revisiones científicas y éticas realizadas localmente y en los Estados
Unidos, respetando los mismos requisitos de consentimiento informado que se habrían empleado si la
investigación se hubiera realizado en los Estados Unidos. Pero dicha colaboración no acaba en esto. Las
intervenciones que se esperan que sean accesibles en los Estados Unidos pueden estar muy por encima de
los recursos financieros de un país en desarrollo, o exceder la capacidad de infraestructura con la que
cuenta su sistema de salud. ¿Podríamos financiar en otro país un estudio que no podría realizarse en los
Estados Unidos? Sí, porque la carga de la enfermedad podría hacer que ese estudio sea más necesario en
dicho país. Aunque hubiera algunos riesgos asociados a la intervención, un estudio semejante podría
pasar el test de la beneficencia. ¿Podríamos elegir no financiar el estudio para una intervención que no
sería accesible a los ciudadanos de ese país? Sí, porque dicho estudio no pasaría el test de justicia.
Los ensayos financiados por NIH y CDC, diseñados para reducir la transmisión de VIH de
madres a infantes en los países en desarrollo, han sido señalados por algunos observadores como
ejemplos de ensayos que no satisfacen los estándares éticos. Nosotros no estamos de acuerdo con esto. El
debate no toca el tema del consentimiento informado, que todos los ensayos obtuvieron. En cambio, se
pregunta si es ético probar intervenciones utilizando un control con placebo cuando en otras partes del
mundo se utiliza una intervención efectiva. En otro artículo hemos presentado nuestras opiniones al
respecto de manera más completa.5 Este artículo se encuentra también disponible en Internet
(http://www.nih.gov/news/mathiv/mathiv.htm).
Una de tales intervenciones – conocida como AIDS Clinical Trials Group protocol 076 – fue uno
de los mayores hallazgos en la búsqueda de un método para interrumpir la transmisión de HIV de madre
a hijo. El régimen que se probó en el estudio original, sin embargo, era bastante intensivo para las
mujeres y el sistema de salud. Aunque se ha mostrado efectivo, este régimen requiere que la mujer sea
testeada por VIH y sea asesorada acerca de su estatus respecto del VIH en un estadío temprano de su
embarazo, que se someta a un régimen oral extendido en el tiempo y a la administración intravenosa de
zidovudina, una droga antirretroviral relativamente costosa, y que no amamante a su hijo. Además de
esto, los recién nacidos deben recibir durante seis semanas un tratamiento oral de zidovudina, y tanto las
madres como los hijos deben ser monitoreados cuidadosamente por los efectos adversos de la droga.
Desafortunadamente, la carga de transmisión materno-infantil de VIH es mayor en los países en los que
las mujeres buscan atención prenatal tarde en su embarazo, tienen acceso limitado al testeo y
asesoramiento acerca de VIH, suelen dar a luz en contextos que no permiten la administración
intravenosa de drogas y dependen del amamantamiento para proteger a sus hijos de muchas
enfermedades, entre las cuales la infección por VIH es sólo una más. Más aún, la zidovudina es una
droga poderosa, y su seguridad para las poblaciones de los países en desarrollo, en los que la incidencia
de otras enfermedades como la anemia y la desnutrición son más altas que en los países en desarrollo,
resulta desconocida. En consecuencia, aun cuando el protocolo 076 ha probado ser efectivo en algunos
países, no es probable que pueda exportarse con éxito a muchos otros.
Además de estos obstáculos, se estima que el costo total de la zidovudina para el protocolo 076
excede los U$S 800 por madre e hijo, suma mucho mayor de lo que la mayoría de los países en
desarrollo pueden gastar en tratamientos estándares. En Malawi, por ejemplo, sólo el costo de la
zidovudina necesaria para el tratamiento con el régimen 076 de una mujer infectada de VIH es más de
600 veces mayor que la suma que se destina per capita al cuidado de la salud.
Numerosos representantes de las autoridades de salud, las comunidades y los científicos de los
países en desarrollo se han asociado con otros científicos en la búsqueda de intervenciones menos
onerosas que permitan contrarrestar los efectos devastadores de la transmisión materno-infantil de VIH
en el mundo en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud actuó rápidamente después de que se
hicieran públicos los resultados del protocolo 076, convocando un panel de investigadores y
profesionales de salud pública de distintos lugares del mundo. Este panel recomendó que se utilizara el
protocolo 076 en los países desarrollados, donde es factible su implementación, pero también solicitó que
se investigaran regímenes alternativos que pudieran ser usados en los países en desarrollo, señalando que
problemas de implementación y los costos impedirían la aplicación extendida del régimen 076.6 Con este
fin, la Organización Mundial de la Salud solicitó a ONUSIDA, el Programa conjunto de las Naciones
Unidas sobre el VIH/SIDA, que coordine la investigación internacional para el desarrollo de
intervenciones más simples y menos costosas.
La comunidad científica ha respondido investigando varios regímenes prometedores que los
mismos países en desarrollo reconocen como candidatos para un suministro masivo. Sin embargo, estas
investigaciones están siendo criticadas por algunas personas debido al control con placebo. ¿Por qué no
comparar estas nuevas intervenciones contra el régimen 076? ¿Por qué no probarlas utilizando
intervenciones que podrían ofrecer algún beneficio? Estas preguntas fueron consideradas detenidamente
en el desarrollo de estos proyectos de investigación y en su evaluación científica y ética.
Una respuesta obvia a la objeción ética contra los estudios de control con placebo en los países
donde no existe una intervención disponible, es que ser asignado a un grupo de control con placebo no
implica un riesgo mayor al que se encuentra asociado a la práctica estándar, pero esta respuesta es
demasiado simple. Una respuesta adicional es que un estudio de control con placebo suele proporcionar
una respuesta más rápidamente y con menos sujetos de investigación, pero podría conseguirse el mismo
resultado con más centros de investigación o un reclutamiento más agresivo. La razón más relevante para
utilizar un control con placebo en un estudio es que éste provee respuestas definitivas acerca de la
seguridad y valor de una intervención en el contexto en el que el estudio es llevado a cabo, y estas
respuestas constituyen el objetivo de la investigación. Si no se cuenta con respuestas claras y firmes
respecto de qué tan bien funciona, si es que funciona, una intervención, es imposible que un país pueda
formarse un juicio fundado acerca de una intervención y de la factibilidad económica de implementarla.
Por ejemplo, probar dos o más intervenciones cuyo beneficio se desconoce (como algunas
personas han sugerido) no dejará en claro si alguna de ellas es mejor que nada. Incluso si una fuera mejor
que la otra, podría ser difícil establecer en qué medida existe un beneficio, en tanto que las
intervenciones podrían diferir marcadamente en otros aspectos – por ejemplo, en costo o toxicidad. Un
estudio de control con placebo brindaría una respuesta a esta pregunta. De igual manera, comparar una
intervención cuyo beneficio se desconoce – especialmente una que sea económicamente accesible en un
país en desarrollo – con la única intervención con beneficio conocido (el régimen 076) puede proveer
información que no sea de utilidad para los pacientes. Si la intervención económicamente accesible es
menos efectiva que el régimen 076 – lo cual es probable – esta información no será de mayor utilidad en
un país en el que el régimen más efectivo no se encuentra disponible para la población. Igual importancia
reviste el hecho de que tampoco se sabrá si la intervención económicamente accesible es mejor que nada
y si vale la pena invertir en ella los escasos dólares destinados al cuidado de la salud. Estudios de este
tipo no cumplirían con el objetivo de determinar si vale la pena utilizar un tratamiento que puede ser
implementado.
Un estudio de control con placebo no es la única manera de probar una nueva intervención, pero
en comparación con otros modos de hacerlo, ofrece respuestas más definitivas y una visión más clara de
los efectos colaterales. Este no es un caso en el que se utiliza a los sujetos de investigación como medios
para un fin, ni refleja una “insensible falta de consideración hacia su bienestar”2. Por el contrario, un
estudio de control con placebo puede ser la única manera de obtener una respuesta que, a fin de cuentas,
será útil para personas en circunstancias similares. Si incluimos sujetos en un estudio que los expone a
riesgos desconocidos y cuyo diseño hace improbable que los resultados obtenidos sean útiles para los
sujetos u otras personas de la población, no pasaremos el test de beneficencia.
Por último, los estudios financiados por NIH y CDC han atravesado un riguroso proceso de
evaluación ética realizado por los comités de evaluación ética más relevantes de los Estados Unidos y los
países en desarrollo. Tal proceso no sólo incluye la participación de las comunidades científica y de salud
pública de los países en desarrollo en las que la investigación se realiza, sino que incluye también la
aplicación de las reglas norteamericanas para la protección de los sujetos humanos de investigación. Se
ha obtenido apoyo de los gobiernos locales, y cada estudio activo ha sido revisado, y seguirá siéndolo,
por un comité independiente.
Para retomar nuestros puntos principales: estos estudios responden a una necesidad urgente en las
comunidades en las que son llevados a cabo y han sido desarrollados con una extensa participación de
dichos países. Ellos son llevados a cabo de acuerdo con principios y guías ampliamente aceptadas en
bioética. Y nuestra decisión de financiar estos estudios descansa fuertemente en el apoyo y aprobación
obtenidos localmente. En una carta del 8 de mayo de 1998 dirigida a los NIH, Edgard K. Mbidde,
presidente del Comité de Investigación de SIDA del Instituto de Cáncer de Uganda escribió:

Se trata de estudios ugandeses, realizados por investigadores ugandeses en sujetos

de investigación ugandeses. Debido a la falta de recursos hemos recibido financiamiento de
organizaciones como la suya. Estamos agradecidos de que hayan podido hacerlo… Se hace
necesario aclarar algunas cuestiones que aparecen muy mezcladas. No se trata de los NIH
realizando estudios en Uganda, sino de ugandeses investigando con su gente, por el bien de
su gente.

Las cuestiones éticas y científicas relacionadas con la investigación en los países en desarrollo
son complejas. Es saludable debatir estas cuestiones para que podamos seguir avanzando en nuestro
conocimiento y nuestra práctica. Sin embargo, resulta esencial que el debate se realice con una
comprensión plena de la naturaleza de la empresa científica, las intervenciones en cuestión, y los factores
locales que impiden o dan lugar a la investigación y sus beneficios.

Harold Varmus, M.D.

National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892-0148

David Satcher, M.D., Ph.D.

Centers for Disease Control and Prevention
Atlanta, GA 30329-4018

Nota del editor: Las cartas sobre este tema serán publicadas en un número posterior de este Journal,
junto con las respuestas de la Dr. Angell y los Dres. Lurie y Wolfe.
Notas

1. Lurie P, Wolfe SM. Unethical trials of interventions to reduce perinatal transmission of the
human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997;337:853-856.
2. Angell M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997;337:847-849.
3. National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral
Research. Belmont report: ethical principles and guidelines for the protection of human subjects
of research. Washington, D.C.: Government Printing Office, 1988. (GPO 887-809.)
4. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Adoptada por la 18th 18ª Asamblea
Médica Mundial, Helsinki, 1964, y enmendada por la 48ª Asamblea General, República de
Sudafrica, 1996.
5. The conduct of clinical trials of maternal–infant transmission of HIV supported by the United
States Department of Health and Human Services in developing countries. Washington, D.C.:
Department of Health and Human Services, July 1997.
6. Recomendaciones del encuentro sobre transmisión vertical de HIV mediante el uso de
antirretrovirales. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, Junio 23–25, 1994.