Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.

com

Tratamiento farmacológico de la demencia de la

Enfermedad de Parkinson

Pharmacologic treatment of Parkinson’s disease dementia

Autores: Marta Martínez Rivera1, Manuel Menéndez González2.

1. Hospital Monte Naranco, Oviedo

2. Hospital Álvarez-Buylla, Mieres

Contacto: Marta Martínez Rivera, e-mail: maildemarta@gmail.com

Resumen herramientas de evaluación

En esta revisión se repasan los estudios neuropsicológica específicas para la

que han evaluado el uso de Enfermedad de Parkinson, sino que se

tratamientos farmacológicos para la adoptaron las de la Enfermedad de

demencia de la Enfermedad de Alzheimer. El fármaco que mayor

Parkinson. Se procedió a una búsqueda evidencia ha alcanzado por el momento

bibliográfica sistematizada en PubMed y en el tratamiento de la Demencia de la

Clinical Trials del National Institutes of Enfermedad de Parkinson es la

Health para seleccionar los ensayos Rivastigmina. Donepezilo también

clínicos realizados o en curso para este cuenta con resultados favorables. Para

trastorno. Se obtuvieron resultados Galantamina y Memantina hay ensayos

para Piracetam, Tacrina, Rivastigmina, clínicos en curso.

Galantamina, Donepezilo y Memantina. Palabras clave: anticolinesterásicos,

Se revisó la metodología y resultados memantina, Donepezilo, Rivastigmina,

de los ensayos encontrados y se Galantamina, demencia, Parkinson,

obtuvieron las gráficas más ensayo clínico

representativas. En los ensayos clínicos Abstract

analizados no se emplearon

1 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

We reviewed the studies that have Specific tools for neuropsychological

assessed the use of drugs for evaluation in Parkinson’s disease were

Parkinson´s disease dementia. We did a not used in these trials and they were

systematized bibliographical search in mainly adopted from those for

PubMed and Clinical Trials from the Alzheimer’s disease. The drug with

National Institutes of Health to select higher evidence in the treatment of

the clinical trials for this disorder. Parkinson’s disease dementia is

Results for Piracetam, Tacrine, Rivastigmine. Donepezil also has

Rivastigmine, Galantamine, Donepezil favourable results. There are clinical

and Memantine were obtained. The trials on going with Galantamine and

methodology and results of these Memantine.

clinical trials were analyzed and the

most representative graphs obtained. Keywords: anticholinesterasic,

memantine, Donepezil, Rivastigmine,

Galantamine, dementia, Parkinson,

clinical trial

2 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

Introducción lenta, pero progresivamente el espectro

La asociación entre demencia y de las demencias neurodegenerativas

enfermedad de Parkinson (EP) está que disponen de tratamiento específico.

actualmente bien establecida [1]. La Los ensayos clínicos dirigidos a evaluar

neuropatología de esta enfermedad el tratamiento del deterioro cognitivo

avanza desde el tronco del cerebro a de la EP son estudios recientes, del

los ganglios basales y de éstos a la siglo XXI la mayoría de ellos, paro ya

corteza cerebral, donde con frecuencia han abierto ya las puertas a alguna

se encuentran abundantes Cuerpos de indicaciones formales aprobadas por

Lewy desde fases moderadas. No agencias internacionales del

obstante la disfunción cognitiva puede medicamento y a la recomendación de

producirse antes de que las lesiones uso en guías de práctica clínica y guías

corticales sean extensas por de consenso.

mecanismos de disfunción fronto- Revisión

subcortical. La tasa media de deterioro Para realizar esta revisión se ha

cognitivo en pacientes con EP es de 1 procedido a una búsqueda bibliográfica

punto del MMSE por año [2]. en PubMed (National Institutes of

Hasta recientemente, sólo para la Health) con los términos MeSH

demencia por Enfermedad de Alzheimer [Parkinson] + [Dementia] señalando

se podía ofrecer un tratamiento dirigido como límite en la búsqueda [Type of

a tratar los daños producidos por la Article= Clinical Trial]. También se ha

enfermedad en diversos sistemas realizado una búsqueda con los mismos

neuroquímicos (colinérgico, términos en la base de datos Clinical

glutamatérgico...). Para el resto de Trials (National Institutes of Health)

demencias nos quedábamos limitados para conocer posibles ensayos clínicos

en el tratamiento sintomático, que era en curso para este desorden. Se han

una respuesta insuficiente a los ojos de excluido los ensayos que evalúan

pacientes, familiares y médicos. Es por exclusivamente el tratamiento de la

tanto una satisfacción poder ampliar, DCL. Hemos obtenido resultados de

3 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

estudios para los siguientes principios atención. Sin embargo no se

activos: evidenciaron diferencias significativas

Piracetam en la valoración psiquiátrica, función

Los primeros ensayos para evaluar la motora y actividades de la vida diaria.

eficacia de un fármaco para la DEP se A la ya escasa n inicial hay que sumar

realizadon con Piracetam; se trata de 2 la retirada de 4 pacientes del grupo de

estudios doble ciego y controlados con donepezilo por efectos adversos.

placebo [3,4] que no demostraron El estudio de Ravina [6] es un estudio

mejorías significativas. randomizado, doble ciego, controlado

Tacrina con placebo y crossover que incluyó 22

Aunque el estudio de Hutchinson [5] pacientes con EP y demencia. El

fue el primero en evidenciar cierta crossover se realizó por intercambio de

utilidad en el tratamiento restaurador grupo de todos los pacientes en el que

del sistema colinérgico en la DEP, la cada periodo de tratamiento fue de 10

retirada del mercado de este fármaco semanas separado por un periodo de

ha dado lugar al abandono de su lavado de 6 semanas. El grupo

estudio para dar paso a la investigación Donepezilo no mejoró

con otros inhibidores de la significativamente la puntuación de la

colinesterasa. ADAS-Cog (la ADAS-Cog es una escala

Donepezilo que puntúa de 0 a 70, indicando mayor

El estudio de Leroi [5] es un estudio puntuación peor estado cognitivo) que

randomizado, doble ciego, controlado era la medida primaria de cambio

con placebo que incluyó 9 pacientes con (Figura 1), aunque sí mejoró

placebo y 7 pacientes con donepezilo. significativamente el MMSE y el GCGI.

Los resultados mostraron una mejoría Las puntuaciones en las escala UPDRS

significativa en la “Dementia Rating no empeoraron con Donepezilo.

Scale” en el grupo Donepezilo y una

tendencia (no significativa) a la mejoría

en la velocidad de procesamiento y

4 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

incluyó 487 pacientes con DEP. La

metodología de evaluación cognitiva fue

mediante un sistema computerizado

“Cognitive Drug Research computerized

cognitive assessment system”

Figura 1. Cambios en la ADAS-Cog en el estudio (http://www.cognitivedrugresearch.com

de Ravina. Tras el crossover no se produce el
) pretratamiento y a las 16 y 24
esperado cruce en las puntuaciones de ambos
semanas postratamiento. Se demostró
grupos.

Galantamina una mejoría significativa en la atención

El estudio de Aarsland [7] con 16 y velocidad de procesamiento.en el

pacientes es un estudio abierto en el grupo de rivastigmina sin cambios en el

que se realizó una evaluación cognitiva resto de funciones exploradas.

que incluyó MMSE, test del reloj y El estudio más importante de todos los

fluencia verbal tras 8 semanas de realizados hasta el momento es el

tratamiento. Se produjo una mejoría estudio “Express” [9], que es un

significativa en el test del reloj y una estudio de 26 semanas de duración,

tendencia a la mejoría (no significativa) doble ciego, aleatorizado y controlado

en el MMSE y fluencia verbal. con placebo con 541 pacientes con DEP

Recientemente ha terminado la distribuidos en 362 sujetos en el grupo

inclusión de pacientes en otro ensayo Rivastigmina y 179 en el grupo placebo.

clínico “Galantamine Executive Function El grupo Rivastigmina mejoró

in Parkinson's Disease” (Friedman, significativamente en la ADAS-Cog en

NCT00211588) con 90 pacientes comparación con la situación basal

incluidos cuyos resultados podrían (Figura 2). Como principales efectos

darse a conocer este año. adversos se presentó sialorrea y

Rivastigmina temblor (10.2% vs 3.9% en el grupo

El estudio de Wesnes [8] es un estudio placebo) sin empeoramiento

de 24 semanas, randomizado, doble significativo de la UPDRS.

ciego y controlado con placebo que

5 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

Memantina.

Es llamativo que los primeros estudios

de memantina en humanos se

realizaron no para el tratamiento de la

Figura 2. En el estudio EXPRESS a la semana 24 Enfermedad de Alzheimer (que hoy en

se produjo una mejoría superior a 2,5 puntos y
día es su uso más común) sino para
significativa en el grupo Rivastigmina respecto a
estudiar su eficacia en la EP [11,12] si
placebo.

bien estos ensayos clínicos estaban

A partir de este estudió se realizó un destinados a valorar su efecto sobre los

estudio abierto de extensión a 48 trastornos motores, no sobre la

semanas [10] en el que a las 16 cognición. Actualmente sí hay ensayos

semanas todos los pacientes pasaron al clínicos en desarrollo para evaluar la

grupo Rivastigmina. Se incluyeron eficacia sobre los síntomas cognitivos

inicialmente 334 individuos y finalizaron como el “Memantine for Treatment of

273. A la semana 24 la puntuación Cognitive Impairment in Patients With

media del grupo mejoró 2 puntos en la Parkinson’s Disease and Dementia”

escala ADAS-Cog sobre la puntuación a (NCT00294554).

la inclusión en este estudio (Figura 3).

Discusión

Respecto a la metodología de los

ensayos clínicos descritos resulta

llamativo el hecho de que

prácticamente en ningún estudio se han

Figura 3. En la semana 16 todos los sujetos están utilizado escalas o test diseñados
a tratamiento con Rivastigmina y a la semana 24
específicamente para detectar y medir
la puntuación global (media) había mejorado
las alteraciones cognitivas de la EP,
unos 2 puntos y de forma significativa respecto a
probablemente por lo poco desarrollado
la que presentaban en conjunto en el momento

de inclusión en este estudio de extensión. que se encuentra este campo, en

6 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

contraposición a los numerosos en día ya están en marcha estudios

instrumentos de evaluación bien destinados a evaluar sus efectos sobre

validados que están disponibles para la la función cognitiva en esta

EA. La solución más habitual es adoptar enfermedad.

alguno de estos instrumentos y Algunas guías oficiales de estudio y

aplicarlo sin más a pacientes con EP, lo tratamiento de la Demencia con

que no parece el procedimiento más Cuerpos de Lewy (DCL) y de la

idóneo, ya que el perfil de deterioro Demencia por Enfermedad de Parkinson

cognitivo es sustancialmente distinto. (DEP) recogen ya el empleo de estos

Aunque existen datos favorables para fármacos para el tratamiento del

los tres anticolinesterásicos que se deterioro cognitivo de la DEP. Tanto la

encuentran actualmente Academia Americana de Neurología

comercializados, el que dispone de [13] como la Federación Europea de

datos más contundentes a su favor es Sociedades Neurológicas [14] y el

la Rivastigmina; tanto por los beneficios Consorcio sobre Demencia por Cuerpos

alcanzados como por la solidez de los de Lewy (en su tercer report) [15]

estudios. El Donepezilo también incluyen como recomendación (de nivel

dispone de resultados favorables, B) la indicación de Rivastigmina o

aunque los estudios que se realizaron Donepezilo para el tratamiento de la

fueron menos ambiciosos. Por último la demencia asociada a EP.

Galantamina dispone aún de pocos

datos publicados, aunque se encuentra Conclusiones

en la recta final un ensayo clínico que En pacientes con EP es necesario

sin duda aportará datos interesantes. evaluar periódicamente las funciones

La Memantina carece de estudios cognitivas para detectar precozmente

publicados a pesar de haberse deterioro cognitivo, ya que éste se

ensayado hace ya muchos años en la presenta con frecuencia en el curso de

EP, si bien con el propósito de evaluar la enfermedad; y en caso de detectar

su efecto sobre la clínica motora. Hoy tal deterioro es necesario iniciar un

7 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

tratamiento que en la actualidad incluye 5. Leroi I, Brandt J, Reich SG, Lyketsos

el uso de anticolinesterásicos. CG, Grill S, Thompson R, Marsh L.

Randomized placebo-controlled trial of

Bibliografía donepezil in cognitive impairment in

1. de Lau LM, Schipper CM, Hofman A, Parkinson's disease. Int J Geriatr

Koudstaal PJ, Breteler MM. Prognosis of Psychiatry. 2004;19(1):1-8

Parkinson disease: risk of dementia and 6. Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar

mortality: the Rotterdam Study. Arch JT, Gillespie M, Crawley A, Fernandez

Neurol. 2005 Aug;62(8):1265-9 HH, Trieschmann MM, Reichwein S,

2. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Simuni T. Donepezil for dementia in

Perry R, Wentzel-Larsen T, Lolk A, Parkinson's disease: a randomised,

Kragh-Sorensen P. The rate of cognitive double blind, placebo controlled,

decline in Parkinson disease. Arch crossover study. J Neurol Neurosurg

Neurol. 2004 Dec;61(12):1906-11 Psychiatry. 2005 Jul;76(7):934-9

3. Oepen G, Eisele K, Thoden U, Birg 7. Aarsland D, Hutchinson M, Larsen JP.

W. Piracetam improves visuomotor and Cognitive, psychiatric and motor

cognitive deficits in early Parkinsonism- response to galantamine in Parkinson's

-a pilot study. Pharmacopsychiatry. disease with dementia. Int J Geriatr

1985;18(6):343-6 Psychiatry. 2003 Oct;18(10):937-41

4. Sano M, Stern Y, Marder K, Mayeux 8. Wesnes KA, McKeith I, Edgar C,

R. A controlled trial of piracetam in Emre M, Lane R. Benefits of

intellectually impaired patients with rivastigmine on attention in dementia

Parkinson's disease. Mov Disord. associated with Parkinson disease.

1990;5(3):230-4 Neurology. 2005 Nov 22;65(10):1654-6

5. Hutchinson M, Fazzini 9. Emre M, Aarsland D, Albanese A,

E.Cholinesterase inhibition in Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif

Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A,

Psychiatry. 1996 Sep;61(3):324-5 Poewe W, Robillard A, Rosa MM,

Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R.

8 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

Rivastigmine for dementia associated the American Academy of Neurology.

with Parkinson's diseaseN Engl J Med. Practice Parameter: evaluation and

2004 Dec 9;351(24):2509-18 treatment of depression, psychosis, and

10. Poewe W, Wolters E, Emre M, dementia in Parkinson disease (an

Onofrj M, Hsu C, Tekin S, Lane R; evidence-based review): report of the

EXPRESS Investigators. Long-term Quality Standards Subcommittee of the

benefits of rivastigmine in dementia American Academy of Neurology.

associated with Parkinson's disease: an Neurology. 2006 Apr 11;66(7):996-

active treatment extension study. Mov 1002.

Disord. 2006 Apr;21(4):456-61 14. Waldemar G, Dubois B, Emre M,

11. Schneider E, Fischer PA, Clemens R, Georges J, McKeith IG, Rossor M,

Balzereit F, Funfgeld EW, Haase HJ. Scheltens P, Tariska P, Winblad B;

Effects of oral memantine EFNS. Recommendations for the

administration on Parkinson symptoms. diagnosis and management of

Results of a placebo-controlled Alzheimer's disease and other disorders

multicenter study. Dtsch Med associated with dementia: EFNS

Wochenschr. 1984 Jun guideline. Eur J Neurol. 2007

22;109(25):987-90 Jan;14(1):e1-26

12. Merello M, Nouzeilles MI, 15. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J,

Cammarota A, Leiguarda R. Effect of Emre M, O'Brien JT, Feldman H,

memantine (NMDA antagonist) on Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry

Parkinson's disease: a double-blind EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG,

crossover randomized study. Clin Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T,

Neuropharmacol. 1999 Sep- Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz

Oct;22(5):273-6 CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G,

13. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T,

Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA,

K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A,

WJ; Quality Standards Subcommittee of Litvan I, Londos E, Lopez OL,

9 Arch Med 2007; 3(2)

 Archivos de Medicina © - http://archivosdemedicina.com

Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA,

Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F,

Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ,

Yamada M; Consortium on DLB.

Diagnosis and management of

dementia with Lewy bodies: third report

of the DLB Consortium. Neurology.

2005 Dec 27;65(12):1863-72. Epub

2005 Oct 19.

10 Arch Med 2007; 3(2)