Revisión Acerca de los Nuevos

TITULO :
Lipoglucopéptidos: Dalbavancina, Oritavancina y
Telavancina
AUTOR : Zhanel G, Calic D, Karlowsky J y colaboradores

TITULO ORIGINAL : New Lipoglycopeptides: A Comparative Review of

Dalbavancin, Oritavancin and Telavancin

CITA : Drugs 70(7):859-886, 2010

MICRO : Se describen las propiedades farmacológicas y los efectos bactericidas de

los nuevos lipoglucopéptidos (dalbavancina, oritavancina y telavancina),
que constituyen alternativas promisorias para el tratamiento de las infecciones por
gérmenes Gram positivos resistentes.

Introducción

Si bien los microorganismos grampositivos multirresistentes se describieron en la

década de 1960, la diseminación de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes
a la meticilina (SARM) comenzó en la década de 1980 y constituye en la actualidad
un problema de salud a nivel mundial. Asimismo, en algunos países se verifica un
incremento en la incidencia de infecciones extrahospitalarias por SARM en sujetos
sanos. Se reconoce la aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia
(SARIV) o completa (SARV) a la vancomicina, así como de enterococos resistentes a
este antibiótico (ERV). Si bien la vancomicina es activa contra la mayoría de las
formas de SARM, se asocia con escasa penetración tisular, bajos niveles de acción
bactericida y un creciente incremento de la concentración inhibitoria mínima (CIM)
para numerosas cepas.

En este contexto, se menciona que la dalbavancina, la oritavancina y la telavancina

constituyen lipoglucopéptidos semisintéticos con efecto bactericida sobre
microorganismos grampositivos multirresistentes, si bien ni la dalbavancina ni la
televancina parecen eficaces contra las cepas de ERV que expresan el fenotipo
VanA. En este ensayo se presenta la información disponible sobre el mecanismo de
acción, las propiedades farmacológicas, los efectos adversos y las interacciones
farmacológicas relacionadas con estos nuevos productos.

Química
Todos los glucopéptidos comparten un núcleo heptapeptídico, lo cual les permite
actuar como inhibidores de la síntesis de la pared celular por medio de la
inactivación de los procesos de transglucosilación y transpeptidación de las
cadenas de peptidoglucanos. Las modificaciones en este núcleo provocan cambios
en la actividad de los distintos fármacos sintéticos. Así, la dalbavancina, la
oritavancina y la telavancina son derivados semisintéticos de la teicoplanina, la
cloroeremomicina y la vancomicina, en orden respectivo. Todos estos
antimicrobianos se unen con el extremo terminal de las cadenas de
peptidoglucanos, consistentes en un dipéptido de D-alanina, y provocan
inestabilidad de la pared celular con muerte bacteriana por agresión osmótica. Un
componente común de los nuevos fármacos es la presencia de cadenas laterales
lipídicas, que permiten la unión de la molécula del antibiótico con la membrana
celular, con mayor concentración en el sitio de acción. Asimismo, se ha postulado
que tanto la telavancina como la oritavancina actúan además por alteraciones de la
permeabilidad de la membrana celular con disipación de los potenciales de acción.

Mecanismos de resistencia

Se describen diferentes fenotipos de resistencia a los glucopéptidos, entre los

cuales sobresalen las variantes vanA, vanB, vanC, vanD, vanE y vanG. El fenotipo
vanA es el más frecuente y se asocia con niveles de resistencia elevados tanto a la
vancomicina como a la teicoplanina, por medio de la alteración de los precursores
de los peptidoglucanos. De este modo, la terminación en el dipéptido de D-alanina
es sustituida por la asociación de D-alanina con D-serina o D-lactato, lo cual reduce
la afinidad del antibiótico por su sitio de acción. La expresión de los
operones vanA yvanB se atribuye a los glucopéptidos. La resistencia adquirida por
estos genes, en especial por el fenotipo vanA, es frecuente entre los enterococos,
debido a su facilidad para la adquisición y el intercambio de material genético,
incluido el que se realiza entre diferentes especies.
Se describe que la selección de cepas resistentes a dalbavancina es el resultado de
las mencionadas modificaciones en los precursores de los peptidoglucanos como
consecuencia de la actividad del operón vanA. La participación del operón vanB, en
cambio, no induce resistencia a este antibiótico. Por otra parte, se ha observado
resistencia a la oritavancina en cepas de enterococos que expresan ambos operones
en modelos in vitro, si bien la resistencia relacionada con el operón vanB sólo
ocurre en presencia de formas alteradas de esta porción de genoma. La expresión
del gen vanZ(asociado con el gen vanA) también se vincula con resistencia a la
oritavancina, con un incremento de la CIM de causa incierta. En otro orden, se ha
señalado un escaso nivel de resistencia espontánea a la telavancina en modelos in
vitro.

Microbiología

Estos tres antibióticos semisintéticos se asocian con elevada potencia contra S.

aureusy S. epidermidis, en forma independiente de la sensibilidad de estas cepas a
la meticilina. Del mismo modo, estos medicamentos actúan
sobre Streptococcus spp. La dalbavancina se vincula con actividad contra diversos
microorganismos grampositivos en experiencias in vitro, incluidos S. aureus y S.
epidermidis (sensibles o resistentes a la meticilina) y los enterococos, con
excepción de las cepas del fenotipo vanA. Asimismo, la dalbavancina se caracteriza
por niveles de actividad sobre Clostridiumspp. comparables a los descritos para la
vancomicina.
Por otra parte, la oritavancina se asocia con una elevada potencia contra S.
aureus y S. epidermidis (sensibles o resistentes a la meticilina), así como se ha
informado de su actividad sobre SARIV y SARV. Se agrega que la oritavancina se
vincula con la menor CIM para el neumococo descrita para los glucopéptidos.
Asimismo, este antibiótico es eficaz sobre las cepas de ERV con fenotipo vanA.
Se destaca que la telavancina es eficaz contra S. aureus y S. epidermidis (sensibles
o resistentes a la meticilina), así como contra SARIV, aunque no parece activa contra
las cepas de SARV. De todos modos, este antibiótico presenta la menor CIM
paraClostridium spp. entre todos los glucopéptidos.

Farmacocinética

La dalbavancina se caracteriza, al igual que otros glucopéptidos, por una

biodisponibilidad por vía oral insuficiente, por lo cual se administra por vía
intravenosa con una dosis de 1 000 mg en el primer día y de 500 mg una semana
después. La vida media terminal se estima en 147 a 258 horas, lo que permite la
indicación de una dosis semanal que se asocia con el mantenimiento prolongado
de niveles circulantes superiores a la CIM para la mayoría de los patógenos
habituales. A pesar de la elevada unión a proteínas plasmáticas, la fracción libre es
suficiente para alcanzar efectos bactericidas. Este antibiótico no es un sustrato de
las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 y no actúa como inductor o
inhibidor de dicho complejo. No se requieren ajustes de la dosis en sujetos con
insuficiencia renal o hepática leve a moderada sometidos a hemodiálisis.

Del mismo modo, la oritavancina se asocia con una farmacocinética lineal cuando
se indica en dosis de 0.02 a 10 mg/kg/día por vía intravenosa. Este antibiótico se
caracteriza por una elevada unión a las proteínas plasmáticas y por una vida media
de 393 horas, lo que permite la administración de una única dosis diaria. No parece
necesaria la reducción de la dosis en presencia de disfunción renal o hepática leve
a moderada. Se destaca que la oritavancina se acumula en los macrófagos en
modelos in vitro, lo cual la convierte en un fármaco potencialmente útil para la
terapia de los microorganismos patógenos que pueden sobrevivir en los lisosomas.

En relación con la telavancina, se describe una farmacocinética lineal en un

intervalo de dosis de 7.5 a 15 mg/kg/día. La vida media es de 7 a 9 horas, con una
tasa de unión a las proteínas plasmáticas alta. Se demostró una penetración elevada
en las lesiones cutáneas, con concentraciones en las lesiones ampollares que
superan al valor de la CIM para los patógenos más habituales. Dado que este
fármaco se elimina esencialmente por excreción renal, se observa una prolongación
de la vida media en sujetos con disfunción renal, con necesidad de adecuación de
la dosis administrada.

Farmacodinamia

Mientras que la vancomicina se asocia con un efecto bactericida escaso, los nuevos
lipoglucopéptidos presentan una mayor capacidad de reducción de la cantidad de
microorganismos patógenos. Así, la dalbavancina se vincula con un efecto
bactericida dependiente de la dosis en modelos con animales de experimentación.
En estos estudios se verificó además una acción sinérgica de la asociación de
dalbavancina y oxacilina sobre cepas de SARM y SARIV, aunque este efecto no se
confirmó para otras combinaciones.

Del mismo modo, la oritavancina presenta en modelos de laboratorio un efecto

bactericida dependiente de la dosis administrada sobre numerosos
microorganismos grampositivos. La actividad in vivo es más compleja y parece
asociarse no sólo con la dosis, sino también con el tiempo de exposición a este
antibiótico. Por otra parte, la oritavancina se vincula con efectos sinérgicos
sobre Enterococcus faecium cuando se combina con ampicilina o gentamicina, entre
otros. Asimismo, la asociación de oritavancina y daptomicina se caracteriza por
una acción sinérgica sobre E. faeciumcon fenotipo vanA y sobre E. faecalis con
fenotipo vanB. Por otra parte, este lipoglucopéptido se vincula con un efecto
posantibiótico prolongado. Esta propiedad es también característica de la
telavancina, la cual constituye un fármaco bactericida con efectos dependientes de
la dosis y del tiempo de exposición. La telavancina no se relaciona con efectos
sinérgicos o antagónicos con otros antibióticos.

Ensayos clínicos y efectos adversos

La eficacia de la dalbavancina ha sido evaluada en estudios de fase II y de fase III

que incluyeron pacientes con infecciones de piel y tejidos blandos (IBTB), así como
con infecciones asociadas con catéteres. Las tasas de respuesta en estos contextos
fueron similares o superiores a las informadas para el uso de vancomicina. En un
análisis combinado se observó que los efectos adversos más frecuentes fueron los
gastrointestinales. No se identificaron signos de ototoxicidad o de alteraciones en
el electrocardiograma. Este medicamento aun no ha sido aprobado por la FDA.

En relación con la oritavancina, se dispone de datos obtenidos de ensayos de fase

II y de fase III en los cuales se demostró su eficacia en sujetos con IBTB o
bacteriemia por microorganismos grampositivos. Se observó que este antibiótico
es al menos no inferior a la vancomina en la terapia de estas infecciones. Se
describió en uno de estos ensayos la aparición de elevación de las enzimas
hepáticas, las cuales se normalizaron al concluir el tratamiento. Asimismo, se
verificaron cambios bioquímicos asociados con la acumulación reversible de
fosfolípidos y colesterol en los macrófagos.

Por otra parte, la telavancina ha sido evaluada en los ensayos clínicos FAST y FAST-
2 en sujetos con IBTB y en estudios en los que participaron individuos con
neumonías intrahospitalarias por microorganismos grampositivos. El fármaco se
asoció con resultados favorables en estos protocolos. En términos de los efectos
adversos, se mencionan las cefaleas, la disgeusia y el insomnio, entre otras
reacciones de menor prevalencia. La telavancina ha recibido la aprobación de la
FDA para su comercialización, la cual esta pendiente todavía en Europa.

Ref: INFECTO.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC

en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002

Oritavancina: un antibiótico lipoglicopéptido en

investigación
30/12/2012
American Journal of Health-System Pharmacy January 1, 2013 vol. 70 no. 1 23-
33
Finalidad: Se revisa la farmacología, el perfil farmacocinético-farmacodinámico, y
el posible papel futuro de oritavancina en la lucha contra las infecciones
resistentes a múltiples fármacos , poniendo énfasis en los datos de eficacia de los
ensayos en fase II y III .
Resumen: Se ha demostrado que tiene potente actividad in vitro contra
enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y estafilococos, Staphylococcus
aureus resistente a la meticilina (MRSA), y bacterias gram-positivas anaerobias.
Oritavancina exhibe excelente penetración en el tejido y se concentra bien en los
macrófagos; vida media en plasma es prolongada (195,4 horas) y su efecto
postantibiótico in vitro (2.4 a 7.7 horas para MRSA y VRE para 1.9-4.3 horas) podría
permitir su administración una vez al día o cada 48 h. Oritavancina ha demostrado
tener actividad sinérgica con varios antibióticos (por ejemplo, ampicilina,
gentamicina, linezolid) contra ciertas infecciones. En dos ensayos clínicos fase III
realizados en un total de aproximadamente 1800 pacientes con complicadas de la
piel (cSSSIs), la oritavancina i.v. ha demostrado tener actividad bactericida y un
perfil de seguridad comparable a los de vancomicina iv mientras que requiere una
duración significativamente más corta de terapia, sin embargo, la evidencia
recopilada se consideró insuficiente para justificar la aprobación de
comercialización por la FDA, que pidió mayor seguridad y eficacia. Dos ensayos en
fase III en curso que evalúan oritavancina para el tratamiento agudo de infecciones
cutáneas bacterianas se espera que esté terminado a principios de 2013. Durante
los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, los efectos adversos más
comúnmente reportados entre los pacientes fueron el dolor de cabeza, náuseas,
estreñimiento y flebitis.
Conclusión: oritavancina es un antibiótico semisintético en investigación
clasificado como un lipoglicopeptido de segunda generación, con actividad
prometedora contra Gram-positivos multiresistentes.
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