FIM​ ​DE​ ​GENÉTICA​ ​MENDELIANA​ ​E​ ​ERROS​ ​INATOS​ ​DO​ ​METABOLISMO

(07/08/17)

PARTE​ ​1​ ​(Link​ ​para​ ​o​ ​áudio

01:​https://www.dropbox.com/s/2rs10ja5a9bb9bh/Gen%C3%A9tica%20-%2007-08-2017.m4a?dl
=0​)

Pedro​ ​Silveira​ ​(00:00-06:15)

Então, vamos retomar a aula da semana passada. Se vocês lembram, nós paramos em
Serrinha dos Pintos, a aula em que comecei a falar sobre patologias que são super raras no
mundo, mas que têm uma alta incidência aqui no Rio Grande do Norte. Eu apresentei para vocês
a Síndrome de Spoan e agora eu vou apresentar outra síndrome, que não é em Serrinha dos
Pintos, mas que fica na região oeste, mais precisamente no Seridó, do Rio Grande do Norte
(como,​ ​por​ ​exemplo,​ ​em​ ​Caicó).
Alguém já ouviu falar na ​Síndrome de Berardinelli​? Ela é uma síndrome que vocês
(considerando que a maioria queira clinicar no Estado do Rio Grande do Norte) devem ter
domínio sobre, conhecendo-a de trás para frente. Os maiores especialistas de Berardinelli estão
aqui, pois essa síndrome é muito rara, mas frequente em nosso estado. Enquanto tem cerca de 3 a
4 casos no mundo, tem por volta de 36 casos no Rio Grande do Norte. Quando surge algum caso
de Berardinelli em outro país, para onde é que eles vão pedir socorro? Para o RN, onde estão os
maiores especialistas, onde são feitos muitos estudos a nível molecular para entender essa
patologia.
Berardinelli é o sobrenome do brasileiro (carioca) que descobriu a síndrome, enquanto
que Seip é o sobrenome de outro pesquisador que ajudou a investigar um pouco mais a síndrome
e encontrou outras particularidades. Resolveram, então, homenagear o nome dos dois, mas ela é
mais​ ​conhecida​ ​por​ ​Berardinelli​ ​(o​ ​nome​ ​correto​ ​é​ ​Berardinelli-Seip).
O outro nome para Síndrome de Berardinelli é ​Lipodistrofia Generalizada Congênita​.
Olhando a foto desse indivíduo, vocês acham que é um homem ou uma mulher? Uma mulher,
OK! Olhem essa menina e falem o que chama atenção em vocês? (109 responde). Como se ela
fosse forte, com os traços masculinos... Podem ver que ela apresenta uma musculatura
desenvolvida, traços que, começando pela questão social dessa patologia, levam as mulheres a
sofrerem muito mais do que os homens. Esses indivíduos ​não produzem tecido adiposo, tão
somente produzem os tecidos adiposos que envolvem as vísceras​. Então, na verdade, o que
vocês estão vendo nessa imagem é um músculo propriamente dito, aparentando como se fosse
uma ​pseudo hipertrofia muscular​. Quando um homem está com músculo aparente, ninguém
nota, podem até pensar que é devido à pratica exercício físico, de modo que os homens não
sentem tanto impacto dessa patologia (a não ser quando são crianças, porque ninguém espera ver
um menino de 4 ou 5 anos sem camisa bombadinho, aí é estranho! Como eu vou mostrar para
vocês, eles são bombadinhos desde pequenininhos, mas na idade adulta e adolescência ninguém
estranha),​ ​enquanto​ ​que​ ​as​ ​mulheres​ ​sofrem​ ​muito​ ​por​ ​essa​ ​condição.
Viviane fala sobre uma endocrinologista potiguar que é referência em Síndrome de
Berardinelli: Fátima Baracho, uma professora aposentada da UFRN, a qual fez doutorado sobre
Berardinelli e que conhece muito sobre essa patologia. Ela faz parte de grupos de apoio a
pacientes com a síndrome e conta que uma paciente dela chegou chorando porque foi ao
ginecologista​ ​e,​ ​quando​ ​ela​ ​bateu​ ​na​ ​porta​ ​e​ ​entrou​ ​no​ ​consultório,​ ​(...)

André​ ​Victor​ ​(06:15-12:30)

O médico olhou pra ela e disse “eu não atendo travesti”. Dois erros. Primeiro é o
preconceito e o segundo erro é que ele não sabe fazer medicina. É um péssimo médico do ponto
de vista de conhecimento técnico e como pessoa. Elas sofrem muito pelo preconceito, pois são
confundidas como Travesti, sofrendo todas as dificuldades sociais. O grupo de atendimento a
esse​ ​tipo​ ​de​ ​paciente​ ​trabalha​ ​muito​ ​principalmente​ ​o​ ​lado​ ​emocional​ ​das​ ​mulheres.
Eu​ ​vou​ ​apresentar​ ​um​ ​caso​ ​clínico​ ​real​ ​pra​ ​vocês:
Nuno A. O., nascido em 09/03/92, natural e residente em Caicó, caucasiano, internado aos 4
meses de idade no Hospital Onofre Lopes por má evolução ponderal e face dismórfica. Era o 2.°
filho​ ​de​ ​mãe​ ​jovem,​ ​saudável,​ ​pai​ ​desconhecido,​ ​mas​ ​que​ ​mãe​ ​admite​ ​possível​ ​consanguinidade.
A irmã de outra paternidade, com 2 anos é saudável. A família vivia num contexto de más
condições sócio-econômicas. A gravidez não foi vigiada e o parto às 39 semanas foi por
cesariana​ ​com​ ​APGAR​ ​9​ ​aos​ ​5'.​ ​O​ ​peso​ ​ao​ ​nascer​ ​foi​ ​de​ ​2600g,​ ​o​ ​comprimento​ ​46​ ​cm
É um bebê com uma estrutura meio de bombadinho. ​APGAR ​é uma nota que todo bebê quando
nasce recebe por um pediatra neonatal. Eles fazem um monte de coisa e dão uma nota. A nota 9 é
excelente. É preocupante abaixo de 7. O APGAR não envolve manifestação genética. Ele vai ver
se o bebê está respirando bem, se tem alguma deformidade e tal. Por isso que ele recebeu nota 9,
pois não tem avaliação genética envolvida. ​Evolução ponderal é um termo que usamos como
um todo de como está evoluindo uma criança, seu desenvolvimento. Para não detalhar que ele
está​ ​tendo​ ​problemas​ ​intestinais​ ​e​ ​tal,​ ​falamos​ ​que​ ​ele​ ​teve​ ​uma​ ​má​ ​evolução​ ​ponderal.
Quais são as manifestações clínicas da Berardinelli? Eles terão ​comprometimento hepático,
dislipidemia, diabetes, cardiomiopatia hipertrófica (de igual prevalência entre os dois tipos
de Berardinelli​). A grande contribuição do SEIP foi a divisão em dois tipos de Berardinelli (da
mesma forma que a neurofibromatose foi dividida em tipo 1 e tipo 2). O que ajuda muito para
diagnóstico diferencial entre o tipo 1 e tipo 2, é que ​no tipo 2 eu tenho uma maior prevalência
de déficit intelectual​. Na 2 eu ainda tenho essa questão do déficit cognitivo. Pacientes europeus
e orientais que apresentam Berardinelli tipo 2 vão ter uma maior severidade nas doenças e vão
morrer precocemente, em virtude dos tipos de mutações que estão segregando nesses grupos
étnicos.
Aristela​ ​Constantino​ ​(12:30-18:45)
Em​ ​virtude​ ​dos​ ​tipos​ ​de​ ​mutações​ ​que​ ​estão​ ​segregando​ ​aí​ ​nesses​ ​grupos​ ​étnicos,​ ​ok?
Mas vamos entender: então por que a Berardinelli é acompanhada pelo Endócrino? Justamente
essa falta/​ausência de tecido adiposo conjuntivo vai levar a uma desregulação metabólica​,
tá? Então diversos hormônios, efetores hormonais e moléculas do metabolismo energético estão
relacionadas com as manifestações clínicas. Moléculas como o GH, o IgF, a leptina, o HDL,
LDL.. - ​nessa hora ela perguntou se a turma conhecia cada uma dessas moléculas). -
Triglicerídeos, insulina e glicose ok né? ​Estão todos relacionados com as características da
síndrome.
Bom,​ ​nós​ ​vamos​ ​entender​ ​a​ ​origem​ ​de​ ​tudo​ ​isso,​ ​por​ ​que​ ​tudo​ ​isso​ ​fica​ ​alterado,​ ​esses​ ​níveis.
Então, tudo começa, como eu falei pra vocês, numa ​mutação no gene BSCL​, que vai levar a
uma ​não produção de adipócitos, ou seja, eles têm (com exceção daquele visceral, porque se
não tivesse visceral eles não seriam nem indivíduos viáveis) ​uma adipogênese deficitária​. Qual
é a consequência disso? Eles vão ter um metabolismo menor e consequentemente vão necessitar
de um armazenamento desses lipídeos. Onde que eles vão ser armazenados? Justamente nos
adipócitos, concordam? ​Se eu não tenho onde armazenar lipídeo, onde que ele fica? Na
corrente​ ​sanguínea,​ ​então​ ​por​ ​isso​ ​os​ ​níveis​ ​são​ ​super​ ​altos.
Então eu vou ter um maior nível de lipídeos circulantes e no momento que eu não tenho a célula
que concentra os lipídeos, que são os adipócitos, esses lipídeos tão entrando e ficando volúveis,
estão​ ​circulando.
E a principal característica causada pelos lipídeos circulantes é a ​hipertrigliceridemia​, esse
nome horroroso. Por que é muito pior o indivíduo ter uma taxa elevada de triglicerídeos do que
ter​ ​de​ ​colesterol?​ ​Porque​ ​são​ ​eles​ ​que​ ​vão​ ​"ferrar"​ ​o​ ​fígado,​ ​tá?​ ​E​ ​a​ ​gente​ ​vai​ ​ver​ ​o​ ​porquê.
(Voltando​ ​a​ ​berardinelli:)
Então​ ​esses​ ​indivíduos,​ ​o​ ​que​ ​eles​ ​vão​ ​ter?​ ​Vamos​ ​construir​ ​a​ ​historinha:
Eles vão ter a mutação no gene, que impede com que haja a produção de adipócitos, e com isso
eu não tenho onde estocar lipídeos, e o lipídeo fica circulante. Ele circulante, eu tenho uma alta
taxa de triglicerídeos, okay? Quê que vai acontecer a partir daí? Esses triglicerídeos não vão ficar
circulando, eles vão se encaixar em algum lugar. Qual é o lugar que eles acham pra se
estabelecer? ​Fígado​. Já ouviram falar na famosa gordura no fígado, que é super perigoso
também. O paciente que chega pra vocês com gordura no fígado já é bem comprometedor... tem
tratamento,​ ​mas​ ​já​ ​é​ ​um​ ​caso​ ​bem​ ​significativo,​ ​tá?
Então, o fígado vai trabalhar pra detoxificar esses triglicerídeos, então, quê que acontece, mas eu
tenho uma demanda de funcionamento desse fígado: uma demanda de oxidação, de enzimas, do
quanto eu posso armazenar no meu fígado... e quando eu tenho esse excesso de triglicerídeos,
chega uma hora que a minha demanda estoura, que eu já tô ultrapassando a minha capacidade de
oxidar e de armazenar no meu fígado. Qual é a consequência? Eu vou ter a ​esteatose hepática​, a
famosa gordura no fígado, e com isso o fígado entra no seu limite e esses triglicerídeos entram
no seu organismo e continuam circulantes. Ou seja: é um caso que pode levar a óbito o seu
paciente,​ ​se​ ​não​ ​for​ ​tratado,​ ​ok?

Beatriz​ ​Aguiar​ ​(18:45-25:00)

Até​ ​chegar​ ​uma​ ​hora​ ​desse​ ​fígado​ ​não​ ​aguentar​ ​mais.
Esteatose​ ​hepática​ ​é​ ​quando​ ​existe​ ​gordura​ ​no​ ​fígado​.
Junto disso outros sistemas vão colapsar, o fígado é um órgão-chave. Ele já começa a não
funcionar muito bem, gerando complicações, como se fosse uma cirrose ou hepatite. Se não
tratado,​ ​pode​ ​haver​ ​falência​ ​múltipla​ ​de​ ​órgãos.
Cirrose não está relacionada ao acúmulo de gordura no fígado, ela está relacionada aos efeitos.
Na cirrose, o que leva a esses processos é o fígado tentando metabolizar o álcool. Em
contrapartida, aqui tem todo esse processo de oxidação da gordura/triglicerídeos. Mas não deixa
de​ ​ser​ ​um​ ​processo​ ​inflamatório.
A esteatose hepática é uma das questões/um dos sintomas que envolvem a Berardinelli. Mas
esses indivíduos também podem ter ​resistência à insulina​. Alguns hormônios estão envolvidos
na Berardinelli. Além desse problema da adipogênese deficitária, observaram que esses
indivíduos apresentam uma maior liberação fisiológica do hormônio de crescimento na
puberdade. Esse hormônio, em grande quantidade, ao aumento da oxidação de lipídeos. Isso
soma-se ao fígado já trabalhando mais para oxidar os triglicerídeos, aumentando a inflamação
tecidual.
O GH na puberdade aumenta mais ainda a oxidação dos lipídeos, levando a um processo
inflamatório​ ​adicional​ ​ocasionando​ ​na​ ​resistência​ ​à​ ​insulina.

Brenda​ ​Araújo​ ​(25:00-31:15)

Normalmente essas pessoas são magras, claro, porque elas não tem esse tecido adiposo, mas elas
também tem outra característica: elas apresentam muita fome​. A leptina, então aqui também
tem outro fator que a gente tem que levar em consideração que é o hormônio da saciedade, a
leptina. Então aqui oh, eu tenho três situações, eu tenho: uma quantidade insuficiente,
diminuição ou aumento da quantidade de gordura; eu tenho: o cérebro da ordem para parar de
comer; eu tenho: saciedade, aumento ou diminuição do apetite. E tem esse equilíbrio entre
aumento e diminuição do apetite, dependendo de contar os níveis de leptina eu consigo manter o
meu​ ​peso​ ​ideal.
Ou então eu tenho outro viés, quando eu tenho excesso de gordura e um excesso da quantidade
de leptina na circulação, o que acontece? A leptina informa ao cérebro que ele tem que continuar
a comer, come, come, come, come, e tem aumento de peso. Quando eu tenho, que é o que
acontece muitas vezes nas dietas, principalmente naquelas dietas loucas, quando eu tenho um
regime de valor calórico reduzido, principalmente aquelas dietas de proteína e tal que não entra
muito carboidrato, eu tenho um desequilíbrio de nutrientes e o nível da leptina está alterado, o
cérebro percebe a falta dos nutrientes essenciais, dando ordens para continuar a comer, mas essa
fome é pior porque ainda tem a irritabilidade, sabe aquela fome eu preciso de um chocolate?
Então​ ​eu​ ​tenho​ ​um​ ​aumento​ ​contínuo​ ​de​ ​peso.
Só que no caso da bernardinelli, eu não tenho aumento de peso porque na verdade eles não estão
fazendo depósito de lipídios, não tem adipócito, só que ao mesmo tempo, eles tendo uma fome
sem ter uma dieta controlada, eles tão colocando lipídio para dentro, só que é a diferença que
eles não têm onde de estocar, mas em compensação eles estão ferrando cada vez mais o fígado,
então por isso que mesmo ele sendo magrinhos tenho que controlar a dieta deles para que eu não
ferre mais o fígado, para que eu não leve mais uma resistência à insulina porque eu estou
aumentando​ ​a​ ​quantidade​ ​de​ ​líquido​ ​circulante.
André: Os níveis normais de leptina levam a saciedade, só que os níveis um pouco abaixo ou um
pouco​ ​acima​ ​levam​ ​você​ ​a​ ​querer​ ​comer​ ​mais?
É que a leptina ela não vai tá atuando sozinha tudo vai depender do que ta na circulação, se eu
tenho um excesso de gordura, eu vou levar uma resistência à leptina, porque ela impede que o
cérebro recebe uma mensagem de que existe uma quantidade adequada de gordura armazenada,
porque na verdade essa quantidade de gordura armazenada não existe. Então por isso que eu levo
uma​ ​resistência​ ​à​ ​leptina.
MP:​ ​A​ ​leptina​ ​não​ ​é​ ​produzido​ ​o​ ​tecido​ ​adiposo?
Prof:​ ​Sim,​ ​aí​ ​ela​ ​age​ ​no​ ​hipotálamo
MP:​ ​mas​ ​se​ ​nao​ ​tem​ ​tecido​ ​adiposo​ ​não​ ​é​ ​para​ ​ele​ ​ter​ ​leptina?
Prof:​ ​E​ ​aí​ ​que​ ​que​ ​acontece​ ​se​ ​não​ ​tem​ ​leptina?
MP:certo​ ​eu​ ​entendi​ ​mas​ ​eu​ ​entendi​ ​você​ ​falar​ ​que​ ​eles​ ​tem​ ​leptina
Prof: não, eles têm alterações nos níveis de hormônios, não falei de quantidade para mais ou para
menos​ ​eu​ ​falei​ ​que​ ​eles​ ​têm​ ​alterações​ ​na​ ​LDL,​ ​HDL,​ ​leptina...
MP:​ ​certo,​ ​mas​ ​eles​ ​tem​ ​leptina?
Prof:​ ​tem,​ ​porque​ ​eles​ ​também​ ​tem​ ​outras​ ​células​ ​adiposas,​ ​eles​ ​não​ ​têm​ ​a​ ​gordura​ ​subcutânea
MP:​ ​Aí​ ​no​ ​caso​ ​a​ ​resistência​ ​à​ ​leptina​ ​ela​ ​é​ ​uma​ ​coisa​ ​que​ ​vem​ ​com​ ​tempo​ ​né?
Prof:​ ​claro,​ ​não​ ​é​ ​da​ ​noite​ ​para​ ​o​ ​dia
Prof: Então na verdade o pico da berardinelli é ali naquela fase em que estão saindo da infância
entrando​ ​na​ ​puberdade,​ ​aí​ ​é​ ​quando​ ​eu​ ​realmente​ ​a​ ​coisa
Roham: Se eles têm pouca leptina no caso, ao longo do tempo é para você aumentar o número de
receptores​ ​para​ ​aumentar​ ​esse​ ​efeito​ ​né​ ​só​ ​que​ ​aí​ ​começa​ ​a​ ​ter​ ​resistência​ ​né
Prof: Essa resistência vem em virtude de que impede que o cérebro recebo a mensagem que
existe​ ​uma​ ​quantidade​ ​adequada​ ​de​ ​gordura​ ​armazenada

Clara​ ​Pamplona​ ​(31:15-37:30)

Existe uma quantidade adequada de gordura armazenada porque é quase como se eu burlasse
meu​ ​cérebro.
Dúvida​ ​de​ ​Eduardo
Prof: não. É o seguinte: é o excesso de gordura no sangue, a circulante, não a subcutânea que vai
levar essa resistência à insulina. Porque essa sinalização para a fome continuar vem da gordura
que está armazenada. Mas eles não têm essa gordura armazenada e, então, eles acabam levando
essa​ ​resistência​ ​à​ ​leptina.
Dúvida​ ​de​ ​Luiz.​ ​Não​ ​ouvi​ ​direito.
Prof: venham comigo! Como a gente já falou aqui, eles não apresentam leptina em níveis
normais, ou seja, eles possuem leptina baixa por conta dos adipócitos das vísceras. Que que
acontece? A leptina vai dar um sinal para o hipotálamo em relação à quantidade de gordura
armazenada. Se eu possuo muita, o que a leptina vai dizer? Segura! Se eu tenho pouco, o que ela
diz? Continua a comer! Mas o que acontece nesse caso: há baixa leptina, mas não há gordura
armazenada no adipócito, ainda que haja muito lipídio circulante. E aí vai acabar enganando o
cérebro,​ ​dizendo​ ​o​ ​que?​ ​Come!
Maria Fernanda: professora, a leptina diz ao cérebro que você tem que parar de comer ou que
tem​ ​que​ ​continuar​ ​comendo?
Prof:​ ​isso!
Gente, olha aqui, numa pessoa normal, há baixa leptina porque, no adipócito dela, há pouco
lipídio.​ ​A​ ​leptina​ ​vai​ ​levar​ ​o​ ​sinal​ ​para​ ​o​ ​hipotálamo​ ​dizendo​ ​o​ ​quê?​ ​Coma!
O nível de leptina se regula com o nível de lipídios dentro dos meus adipócitos, gerando a
saciedade. A situação agora é o paciente com berardinelli: baixa leptina com o lipídio circulante,
pois ele não possui o adipócito, então, é como se eu enganasse o hipotálamo, pois é como se não
houvesse​ ​lipídio,​ ​pois​ ​ele​ ​está​ ​vagando​ ​por​ ​aí​ ​no​ ​corpo.​ ​Então...

Danielly​ ​Viegas​ ​(37:00-43:45)

Então eu engano o hipotálamo, e eu levo à uma resistência à leptina, porque engano o hipotálamo
e os lipídios ficam vagando. Até aqui entendemos. Paciente com Berardinelli, leptina baixa, ai eu
elevo, porque que eu elevo? Porque eu tenho o sinal de “COME”, quanto mais eu como mais
lipídio​ ​vai​ ​entrando,​ ​não​ ​tenho​ ​onde​ ​estocar,​ ​mais​ ​lipídio​ ​circulante.
Além do aumento do fígado, vou ter aumento da resistência à insulina, porque? Mais
triglicerídeos, aumenta mais ainda à oxidação, os lipídeos e consequente formação residual
tecidual. Foi? Resumindo, ambas as resistências estão relacionadas ao triglicerídeo circulante,
que​ ​por​ ​sua​ ​vez​ ​vai​ ​levar​ ​à​ ​oxidação​ ​do​ ​fígado,​ ​que​ ​causa​ ​o​ ​processo​ ​de​ ​inflamação.
*Pessoal​ ​repete​ ​tudo​ ​que​ ​foi​ ​dito*
Qual a consequência da resistência à insulina? ​O diabetes​! Ó aqui são algumas pessoas com
Berardinelli. Vocês tão vendo? Mesmo o menino sendo mais novo, não causa estranheza, mas à
mulher​ ​com​ ​Berardinelli​ ​causa​ ​estranheza,​ ​por​ ​isso​ ​elas​ ​acabam​ ​sofrendo​ ​mais.
Bom agora vamos tentar mergulhar nas fases genética. Já vimos que tem 3 genes relacionados à
essa doença, e 95% dos casos dos pacientes daqui do RN, que são em sua maioria, estão
mutados(?)
Franklin​ ​Willian​ ​(43:45-50:00)
[...] em livro por outra nomenclatura AGPAT 2 mas é a mesma coisa que o Berardinelli. Mas,
como eu disse ninguém aqui precisa decorar gene ou localização cromossômica. Então, esse
gene está localizado no braço longo do cromossomo 9 e codifica uma proteína da família das
aciltransferase que é uma enzima - que ninguém precisa decorar isso -
1-acilglicerol-3-fosfato-0-aciltransferase-2. Aqui que tá a grande questão, essa enzima é
fundamental para a biossíntese de glicerofosfolipídeos e triacilglicerol, ou seja a origem do
problema está aqui. Um outro gene que eles descobriram está localizado em outro cromossomo,
que no caso é o 11, e ele codifica a proteína seipina. Então, ​a tipo 1 está relacionada a
biossíntese desta enzima (aciltransferase) enquanto que a tipo 2 está relacionada a
biossíntese​ ​da​ ​seipina​,​ ​justamente​ ​seipina​ ​em​ ​homenagem​ ​ao​ ​Seip,​ ​Berardinelli-Seip​ ​(BSCL).
~ André faz uma pergunta sobre como saber a localização cromossômica na sigla (11q13), se é
braço curto ou longo, a professora responde que “q” é longo e “p” é curto de uma palavra do
francês, então é braço longo do cromossomo 11 na sub-banda 13, ela disse que nós veremos isso
em​ ​citogenética​ ​~
Recentemente descobriram uma nova mutação, como eu falei são três genes responsáveis pelo
desenvolvimento da BSCL, até o momento eles achavam que eram só esses dois genes
envolvidos na berardinelli, mas aí eles descobriram uma nova mutação nesse gene CAV-1 que
está localizado em outro cromossomo, lá no 7, que codifica uma ​proteína que faz parte da
membrana plasmática ​e se chama caveolina-1. O déficit de tecido adiposo e consequentemente
da leptina, que é um hormônio produzido nos adipócitos com importante função metabólica,
parece exercer (notem que ele fala PARECE, porque os estudos em berardinelli são recentes no
ponto de vista de ciência) papel fundamental na ​fisiopatologia da resistência insulínica, do
diabetes melito, da esteatose hepática e da dislipidemia com marcante hipertrigliceridemia
presentes​ ​na​ ​BSCL​.​ ​Vocês​ ​sabem​ ​o​ ​que​ ​é​ ​dislipidemia?​ ​É​ ​justamente​ ​ter​ ​alteração​ ​de​ ​lipídios.
Então ao conhecer essas mutações eles descobriram as possíveis proteínas envolvidas e eles
viram que essa última está envolvida com a membrana plasmática, envolvida até na formação,
para dar estrutura da célula, ou seja uma proteína que é responsável por formar compostos da
membrana plasmática e a seipina que já já a gente vai ver ela. Então, entendendo, estudando as
proteínas que estão defeituosas eu posso, eu consigo entender toda manifestação da doença. A
princípio esse parece ser a causa que leva à resistência insulínica, consequentemente o diabetes, a
esteatose hepática e etc. ​Tudo isso começa devido à alta taxa de triglicerídeos, o grande vilão
é​ ​essa​ ​alta​ ​taxa​ ​de​ ​triglicerídeos​.
~ Felipe faz uma pergunta sobre a do tipo 2 está relacionada também a biossíntese de alguma
coisa que não consegui entender, a professora diz que não, aí ele pergunta qual a função da
seipina e a professora diz que a gente vai ver, e diz “até porque ela que vai trazer uma
particularidade​ ​a​ ​mais​ ​para​ ​esse​ ​paciente​ ​~
~ André pergunta se a mutação na CAV1 poderia estar envolvida nos dois tipos, e a professora
responde​ ​que​ ​sim,​ ​ela​ ​diz​ ​que​ ​o​ ​problema​ ​na​ ​CAV1​ ​é​ ​adicional​.​ ​~
É​ ​a​ ​mutação​ ​no​ ​gene​ ​das​ ​aciltransferase​ ​ou​ ​da​ ​seipina​ ​que​ ​vai​ ​determinar​ ​se​ ​é​ ​um​ ​ou​ ​dois​.

Gabriel​ ​Lira​ ​(50:00-56:15)

O que eu falei pra vocês de uma Berardinelli tipo II? Eu tenho gordura no cerebro numa parte
especial pra fazer à sinapse? Pronto eu disse que o tipo II teria defict cognitivo, por isso. Pela
bainha​ ​de​ ​mielina,​ ​ou​ ​seja​ ​a​ ​BSCL-2​​ ​está​ ​justamente​ ​relacionada​ ​com​ ​isso.
-varios​ ​barulhos,​ ​prof​ ​procurando​ ​algum​ ​arquivo-
Viu pessoal? Quando eu for passar essa aula pra vcs eu mando o esqueminha que eu não to
achando,​ ​mas​ ​é​ ​justamente​ ​essa​ ​relação.
André pergunta algo sobre o defict cognitivo, a prof explica que é problema em uma proteína
especifica,​ ​não​ ​é​ ​um​ ​erro​ ​inato.
Calma,​ ​deixa​ ​eu​ ​introduzir​ ​o​ ​que​ ​é​ ​um​ ​erro​ ​inato.​ ​Mais​ ​alguma​ ​outra​ ​duvida?
Então vamos lá, ó, o erro inato do metabolismo eu tenho problemas estruturais no gene,
consequentemente​ ​na​ ​função​ ​enzimatica,​ ​que​ ​vão​ ​desencadear​ ​uma​ ​doença​ ​metabólica.

Íris​ ​Almeida​ ​(56:15-01:02:30)

A Berardinelli tipo 1 poderia se enquadrar aqui? Sim. A tipo 2 se enquadraria? Não.
Aquela terceira, a mutação em CAV, se enquadraria? Não. Por isso, a gente até chama ela de
doença metabólica, mas não consideramos um erro inato do metabolismo. É como a diabetes,
que também não é considerada erro inato do metabolismo, ela tem consequências no
metabolismo,​ ​mas​ ​não​ ​é​ ​uma​ ​doença​ ​metabólica​ ​de​ ​raiz.
Pedro:​​ ​Professora,​ ​por​ ​que​ ​o​ ​2​ ​não​ ​pode​ ​ser​ ​considerado?
Professora: Porque o 2 envolve uma proteína, e não uma enzima. ​Então, no erro inato
do​ ​metabolismo​ ​eu​ ​sempre​ ​estarei​ ​considerando​ ​vias​ ​metabólicas.
André:​​ ​Qual​ ​o​ ​nome​ ​da​ ​proteína​ ​envolvida​ ​no​ ​2?
~A​ ​prof​ ​responde​ ​mas​ ​eu​ ​não​ ​entendi~​ ​[Acho​ ​que​ ​é​ ​seipina,​ ​não?]
As doenças metabólicas hereditárias como um todo são um grande grupo de doenças,
constituem cerca de 10% de todas as doenças genéticas. Porém, quando eu abordo a doença
genética do erro inato isoladamente, ou seja, eu falo de um tipo particular de erro inato, ela é rara
e elas têm uma incidência cumulativa, se eu pensar em todas as doenças raras, de 1 para 5000
recém-nascidos, mas esse número vai variar dependendo do tipo de doença: temos erros inatos
que são 1 para cada 2000/3000 ou erros que são muito mais raros, que são 1 para 20.000/30.000,
mas​ ​como​ ​um​ ​todo​ ​eu​ ​posso​ ​considerar​ ​o​ ​erro​ ​inato​ ​com​ ​a​ ​incidência​ ​de​ ​1​ ​para​ ​5000.
André:​​ ​Professora,​ ​eu​ ​não​ ​entendi​ ​esse​ ​negócio​ ​de​ ​10%...
Professora: É porque eu tenho umas 300 doenças metabólicas (erro inato), então quando
eu falo do grupo todo de doenças que são erro inato do metabolismo, ele faz parte de 10% das
doenças genéticas, mas quando eu penso na fenilcetonúria, vendo ela no universo de todas as
doenças genéticas, ela é rara, ou quando eu vejo a fibrose cística ou Niemann-Pick, aí ela sozinha
no meio dessas fica extremamente rara. O grupo erro inato não é tão raro, então eu posso
encontrar várias pessoas com erros inatos, mas para encontrar uma com fenilcetonúria é mais
raro,​ ​entendeu?​ ​[André:​ ​Beleza]
~Alguém​ ​pergunta​ ​sobre​ ​incidência​ ​cumulativa~
Professora: É disso que eu tô falando, porque no total, se eu coloco todos os erros inatos,
tem uma incidência de 1:5000, mas isso pode variar de acordo com a doença, se mais rara ou
mais​ ​frequente.
Esse cara é o pai dos erros inatos do metabolismo, ele era médico, físico, químico… E ele
foi o primeiro a associar uma doença humana às leis de Mendel, o nome dele era ​~um nome
muito louco~ e ele publicou em 1909 o livro que é um clássico da medicina chamado Erros
Inatos do Metabolismo, tanto que esse nome nem é correto na verdade, mas ele ficou tão famoso
que eles usam até hoje, porque o correto mesmo seria ​doenças metabólicas hereditárias​. E o
mais legal é que esse cara foi um dos responsáveis por ressuscitar Mendel, porque o Mendel só
foi reconhecido 100 anos após a sua morte, e ele era uma daquelas pessoas que estudava de tudo,
então ele leu os manuscritos de Mendel, as experiências com ervilhas e tal, e começou a ver que
os números que o Mendel via nas suas ervilhas eram os números que ele via no consultório. Ele
começou a fazer essa associação, cálculos, heredogramas e concluiu que os erros inatos do
metabolismo​ ​eram​ ​doenças​ ​genéticas.​ ​Esse​ ​cara​ ​tem​ ​um​ ​valor​ ​inestimável​ ​para​ ​a​ ​área​ ​de​ ​vocês.
Ele começou estudando pacientes que tinham essa particularidade, a alcaptonúria, que é
um​ ​erro​ ​inato​ ​do​ ​metabolismo​ ​e​ ​os​ ​pacientes​ ​apresentam​ ​a​ ​urina​ ​preta,​ ​escurecida.

Isadora​ ​Soares​ ​(01:02:30-01:08:45)

Ele atendia famílias... (E naquela época também tinha muita consanguinidade) que tinham
alcaptonúria, e também era favorecido porque as famílias tinham 10/15 filhos. Eram famílias
numerosas​ ​e​ ​com​ ​alto​ ​grau​ ​de​ ​consanguinidade,​ ​na​ ​Inglaterra,​ ​no​ ​início​ ​do​ ​século​ ​passado.

Ele começou a sintetizar o que ele via no consultório e construiu ​esse heredograma. Esse é o
exemplo de uma família com pais normais e 7 filhos, dos quais 3 tinham alcaptonúria. Na época
não haviam muitos conhecimentos concretos de DNA, somente uma leve noção de
hereditariedade pautada nos estudos de Mendel, com conceitos de dominante e recessivo, mas
sem​ ​nem​ ​pensar​ ​em​ ​como​ ​funciona​ ​a​ ​base​ ​molecular​ ​disso.

Através dos seus estudos ele fala e descreve algumas doenças... E realmente, todos os ​erros
inatos do metabolismo ​seguem o padrão Mendeliano, e a sua extensa maioria é de ​herança
mendeliana​ ​recessiva
Ele tinha noção de que a questão da urina ficar preta era um problema bioquímico. Hoje se sabe
que é porque a urina desses pacientes possui alta concentração do ​ácido homogentísico, ​que ao
reagir com o oxigênio do ar tem uma reação que escurece a coloração da urina. Então, esses
pacientes​ ​excretam​ ​grande​ ​quantidade​ ​de​ ​ácido​ ​homogentísico,​ ​daí​ ​a​ ​coloração​ ​da​ ​urina.

Esse é um exemplo típico de erro inato. Por quê? ​Porque esses indivíduos têm alteração num
gene, que leva a uma alteração numa certa enzima, que justamente leva a metabolização
desse​ ​ácido​.​ ​A​ ​carência​ ​da​ ​enzima​ ​faz​ ​acumular​ ​o​ ​ácido,​ ​e​ ​por​ ​isso​ ​ele​ ​é​ ​secretado​ ​na​ ​urina.

Mas é prejudicial em algum momento o acúmulo desse ácido? Não tem grandes prejuízos, pois a
maior parte é eliminada pela urina. Porém, vê-se em alguns casos em idosos de grandes manchas
pretas,​ ​que​ ​justamente​ ​é​ ​do​ ​acúmulo​ ​desse​ ​ácido​ ​em​ ​alguns​ ​tecidos.

Na década de 40, então, foi quando a genética metabólica foi o divisor de água, pois esses dois
caras ​(devem estar no slide) elaboraram uma hipótese que modificou e radicalizou a Genética ao
uni-la com a Bioquímica. Eles foram os fundadores desse grande conceito: ​um gene à uma
enzima​.

Hoje, em 2017, vocês refutariam ou não o conceito deles? ​~pessoas respondem, mas não dá
muito para ouvir~ ​Mas basicamente é porque um gene pode formar vários RNAs, que não
necessariamente​ ​formarão​ ​enzimas.

E também já sabemos hoje que lá no fígado desses pacientes, a enzima HGO está ausente, e ela é
a responsável por quebrar o ​ácido homogentísico em ​ácido male..acético​. Assim, as pessoas
acabam​ ​concentrando​ ​esse​ ​primeiro​ ​e​ ​o​ ​eliminam,​ ​em​ ​sua​ ​maioria,​ ​pela​ ​urina.

Então, a alcaptonúria tem uma importância histórica, pois foi o primeiro erro inato a ser
estudado.

O conceito de erro inato está relacionado à falta de atividade de uma ou mais enzimas, ou
então defeitos no transporte de proteínas. Aqui vem um ponto importante, pois se vocês estão
lembrados lá da [Biologia] Celular, muitas vezes eu produzo a proteína, mas tenho problemas no
transporte dessa proteína, no armazenamento do Golgi, no endereçamento... E aí é como se nem
tivesse​ ​produzido​ ​a​ ​proteína.

Ítalo​ ​Monteiro​ ​(01:08:45-01:15:00)

No envio dessa proteína para o seu local de ação, então é como se eu nunca tivesse produzido
essa enzima, assim, observa-se que existem erros inatos no qual o indivíduo tem o DNA intacto
para a produção daquela enzima, mas quando eu vou fazer uma análise bioquímica eu não
encontro substrato, isso ocorre pois não está conseguindo transportar o substrato por
consequência no erro do transporte dessas enzimas. Aí pode ser vários motivos, um dos mais
comuns​ ​está​ ​relacionado​ ​ao​ ​complexo​ ​de​ ​golgi,​ ​mas​ ​podem​ ​ser​ ​vários​ ​outros​ ​motivos​ ​também.
​ ​Pergunta...
Resposta: Eu tenho transportadores específicos e alguns nem tanto, então esses casos são
mais​ ​específicos​ ​para​ ​aquelas​ ​enzimas.
Todo o controle metabólico é exercido por genes, então se eu estiver com um defeito aqui, eu
vou​ ​estar​ ​com​ ​tudo​ ​isso​ ​comprometido.
Agora eu quero que vocês prestem atenção pois vou falar de um assunto de importância
clínica, pois vou estar falando de erro inato. Aqui é uma situação normal onde eu tenho um
determinado substrato degradado (acho) por uma enzima que vai dar origem a um
determinado​ ​produto,​ ​e​ ​isso​ ​é​ ​o​ ​que​ ​nós​ ​esperamos.
Quando eu tenho um defeito enzimático essa minha enzima pode não estar ausente ou pode
estar ausente e eu ter acumulo de substrato e não produzir nada de produto, ou então,
dependendo da mutação, eu posso ter essa minha enzima, mas ela pode estar funcionando
muito pouco, em um percentual muito baixo e está produzindo muito pouco produto, de
qualquer forma eu vou ter uma acumulo muito grande de substrato, e muitas vezes esse
acumulo de substrato não para por aí, ele é enviado para vias alternativas, outras enzimas tem
a capacidade de degradar esse substrato e tentar resolver esse problema, e com isso, como é
uma enzima diferente, eu não produzo mais esse produto, agora eu vou produzir um outro
produto alternativo, que é uma outra enzima que está tentando suprir o que essa outra enzima
não está conseguindo, e o grande problema é que muitas vezes esse produto alternativo é
toxico, e isso é o que ocorre com a fenilcetonúria, então o grande problema dessa doença está
aqui, pois eu tenho acúmulo de substrato que é desviado por uma via alternativa para se livrar
daquele substrato, e acaba produzindo um produto extremamente tóxico. Assim, as vezes é
melhor ficar sem produto do que gerar um produto tóxico. Claro que em ambos os casos eu
vou ter uma doença genética, mas eu posso ter quadros diferentes de doença, da mesma
forma,​ ​produzir​ ​pouco​ ​do​ ​produto​ ​ameniza​ ​a​ ​minha​ ​sintomatologia​ ​clínica.
Então eu obedeço a esse quadro, ​os erros inatos são verdadeiras doenças metabólicas
hereditárias que são consequência da deficiência de enzimas ou no transporte dessas
enzimas que vai gerar ou acúmulo de um substrato ou a falta de um substrato e por isso tem
o caso clínico, muitas vezes meu quadro clínico pode ser fruto da toxicidade do acúmulo
daquele substrato, ou as vezes o quadro clínico é resultado da ausência do substrato seguinte,
e isso é muito particular dependendo da via envolvida, ou muitas vezes esse acúmulo é
desviado​ ​por​ ​uma​ ​rota​ ​que​ ​leva​ ​a​ ​um​ ​produto​ ​tóxico,​ ​então,​ ​tudo​ ​vai​ ​depender​ ​da​ ​via.
Agora eu vou falar m pouquinho do ponto de vista molecular para nós entendermos como
ocorre. Então, aqui eu tenho o famoso indivíduo que vocês conhecem como AA, que nós
utilizamos uma outra simbologia que é o sinal de mais, e mais significa que o indivíduo é
selvagem​ ​,​ ​ou​ ​seja,​ ​o​ ​DNA​ ​dele​ ​não​ ​tem​ ​aquela​ ​alteração.

João​ ​Pedro​ ​(01:15:00-01:21:15)

E então ele recebe um cromossomo que vem dá mãe outro que vem do pai, ambos sao selvagens,
ambos produzem um produto funcional. No outro exemplo eu tenho um indivíduo “aa” que nada
mais é que eu possuir dois alelos com mutação, e que essa mutação pode ser diferente dessa, sao
alelos mutantes. E esses dois alelos, tanto o que veio dá mãe quanto o que veio do pai, não
produzem os alelos funcionais. E no meio eu tenho um heterozigoto, um “Aa”, eu tenho um alelo
selvagem que produz o produto funcional e outro alelo mutante que não produz. Mas, eu digo pra
vocês, que em termos de manifestação clinica, não ha diferença desse indivíduo para esse
indivíduo. Como, se esse aqui tem um alelo que não ta produzindo um produto funcional? Aqui,
entra o conceito de dominância completa que vocês ja ouviram falar de mendel. Na verdade, aqui
nós vamos focar em outro termo, ​Aplossuficiente​. Nesse caso aqui, o heterozigoto é
aplossuficiente, porque só precisa ter um alelo funcional para produzir a quantidade suficiente de
produto que eu necessito. Vocês concordam que aqui ele ta produzindo 100% do produto e aqui
ele produz 50%? Esse 50% não é deletério, por que? Porque elas com 40% de funcionalidade já
tá tudo ok, então um heterozigoto que produz 50% já é normal, e o homozigoto selvagem é
normal, ele tem enzima a mais e não acontece nada. Agora esse aqui sim, esse eu tenho 0% de
produção, ou mesmo que alguma dessas mutações produzisse um pouquinho de produto, 1%,
2%,​ ​nós​ ​vamos​ ​ter​ ​um​ ​indivíduo​ ​doente.
P:​ ​O​ ​que​ ​é​ ​deletério?
R:​ ​Deletério​ ​é​ ​o​ ​alelo​ ​que​ ​vai​ ​produzir​ ​algo​ ​ruim.
P: O termo aplossuficiente também pode ser usado para manifestações dá doença também
e não só dá produção normal? Se for uma doença dominante ela pode ser chamada
aplossuficiente?
R:​ ​Sim,​ ​se​ ​for​ ​dominante​ ​ela​ ​é​ ​aplossuficiente​ ​pra​ ​causar​ ​a​ ​doença.
P:​ ​Aplossuficiencia​ ​é​ ​pra​ ​doença​ ​recessiva?
R: Não pensa na doença, pensa no alelo. Você tem um alelo que veio dá mae ou do pai
que é suficiente pra produzir um produto na quantidade necessária pra alguma coisa, seja pra
causar​ ​uma​ ​doença​ ​ou​ ​impedir​ ​que​ ​ela​ ​se​ ​manifeste.

A maioria das enzimas precisa só de 40%. Agora vejam, esse indivíduo heterozigoto aqui eu fiz
uma​ ​dosagem​ ​bioquímica​ ​e​ ​vi​ ​que​ ​ele​ ​produz​ ​75%​ ​dá​ ​enzima.​ ​Me​ ​expliquem.
R: O alelo mutado pode produzir 25%. Uma mutação não é necessariamente tudo ou
nada, ela pode permitir que você produza pouco produto. Se isso fosse nesse caso aqui,
homozigoto,​ ​tava​ ​ferrado,​ ​porque​ ​com​ ​25%​ ​eu​ ​tenho​ ​a​ ​doença​ ​igual.
Jorge​ ​Henrique​ ​(01:21:30-Fim​ ​do​ ​áudio​ ​01)

[...] eu tenho a doença igual. Mas aí, nesse caso, como ele tá junto do alelo dominante, ele
produz… esse de cima produz 50% e esse aqui produz 25%, um total de 75%, então, por isso que
eu posso ter dosagens bioquímicas distintas porque vai ter menor ​repercussão ​nos pacientes
(teve​ ​muita​ ​tosse​ ​nesse​ ​momento).
Pergunta:​ ​Se​ ​ele​ ​produz​ ​só​ ​25%?
Professora: Mas aí ele vai ter a doença, mas com um quadro não tão grave quanto o que
não produz nada. Vai ter algumas amenidades aí, por isso que nos erros inatos do metabolismo
eu vejo uma variação no quadro clínico, por causa do tipo de mutação, a qual reflete no
percentual​ ​de​ ​enzima.
Pergunta:​ ​Se​ ​fosse​ ​homozigoto​ ​recessivo…​ ​?
Professora: Não tem… homozigoto ???, se ele não tiver mutação, ele será selvagem,
portanto​ ​AA.

PARTE 2 ​(Link para o áudio 02:

https://www.dropbox.com/s/4anbfxh2j6l00ex/Gen%C3%A9tica%2007-08-2017%20%282%29.
m4a?dl=0​)

Jorge​ ​Henrique​ ​(00:00-04:00)

[...] Então, é impossível a gente ver aqui todas elas. Teria que ter uma disciplina
pra bordar exclusivamente. Então, eu escolhi algumas que eu acho que são mais
relevantes para a prática médica de vocês, e aí o restante vocês vão descobrindo pela
vida, dentro do próprio curso ou, às vezes, até dentro do próprio hospital, que às vez
aparece​ ​um​ ​caso​ ​novo,​ ​tá?
Bom, os erros inatos do metabolismo são divididas em três grandes grupos: o
grupo 1, que é um defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas; o grupo
2, que são defeitos de metabolismo intermediário; e o grupo 3, que é defeito na
produção e ​utilização (acho) de energia. O grupo três, eu tenho uma aula que é
exclusiva para doença mitocondrial, então, por isso que eu acabo não falando na aula
de erro inato do metabolismo, pois vou falar exclusivamente desse grupo depois.
Então, eu vou trabalhar com vocês o grupo 1 e o grupo 2, mas, como eu disse, com
alguns​ ​do​ ​grupo​ ​1​ ​e​ ​outras​ ​do​ ​grupo​ ​2,​ ​porque​ ​a​ ​gente​ ​não​ ​dá​ ​conta​ ​de​ ​tudo.
Bom, dentro do grupo 1 eu tenho as doenças lisossomais e as mulipidosas.
Então, vejam quantas nós temos aqui, isso apenas dentro do grupo 1. Dentro das
lisossomais, elas são divididas em mucopolissacaridoses e esfingolipidoses. As muco,
nós vamos ver todas porque nós temos uma grande incidência de mucopoli aqui no
estado e por que vocês, provavelmente, dentro do rodízio da monitoria, vocês vão
acompanhar algum paciente com mucopoli. Nas esfingolipidoses, nós não vamos ver
todas, iremos ver a Nieman-Pick e a Tay-Sachs, ok? Nas mulipidoses, a gente vai ver a
doença de Pompe, a qual eu trabalhava em sala de aula, só que eu comecei a ver
muitos casos dela no HUOL, então decidi incluir essa doença. Por isso que essa
disciplina é dinâmica, porque, dependendo do que vai aparecendo, se começa a ter
muitos casos no hospital, eu trago pra sala de aula. Vocês já ouviram falar em
adenoleucodistrofia? ​Óleo de Lorenzo​, né? É justamente o retratado no filme Óleo de
Lorenzo,​ ​mas​ ​aqui​ ​eu​ ​só​ ​trabalho​ ​com​ ​a​ ​doença​ ​de​ ​Pompe​ ​dentro​ ​das​ ​esfingolipidoses.
Bom, então vamos lá! Começando pelas doenças lisossomais: é um grupo de
cerca de 41 doenças, com prevalência de 1:7700, então, lembra quando eu falei pra
vocês que as doenças de erro inato como um todo tem uma prevalência de 1:5000? A
exclusiva​ ​do​ ​lisossomo​ ​é​ ​mais​ ​rara,​ ​pois​ ​ela​ ​já​ ​tem​ ​prevalência​ ​de​ ​1:7700.

Jorge​ ​Júnior​ ​(04:00-10:15)

Por que será que a gente tem um grupo de 41 doenças envolvendo o lisossomo? Isso
acontece pela presença de muitas enzimas em seu compartimento. Tanto é que é responsável pela
digestão​ ​celular.
Caso clínico: ​MBM, 6 anos, avaliada inicialmente em 14 de dezembro de 1989 devido à
baixa estatura. Segundo informações fornecida pela mãe, nascera de parto normal com 3kg e
50cm. Se desenvolveu normalmente até 2 anos e 6 meses quando desacelerou o crescimento e
começou a ter dificuldade de fazer movimentos de flexão nos dedos das mãos associado à
coordenação motora. Paulatinamente surgiu uma obstrução nasal com respiração bucal e
modificações graduais da face, que se tornava cada vez mais grosseira. A criança, contudo,
sempre foi comunicativa e inteligente e não foi observada deficiência de aprendizado - pra esse
grupo aqui é super importante essa condição de não ter defeito cognitivo. Ela tinha antecedentes
familiares de baixa estatura: a mãe de 1,53m e o pai de 1,55m. Mas não eram consanguíneos e
tinha​ ​4​ ​irmãos​ ​normais​ ​com​ ​estatura​ ​normal.

Ao exame físico foi observada uma desproporção cranio-facial, uma face grosseira com
proptose ocular (que é aquele olho saltado), hipertrofia de lábios, dentes mal implantados. Os
dedos das mãos e dos pés em posição de semi-flexão, prega palmar única - ou seja, não tinha o
“M” completo -, hipertricose generalizada - não é aquele caso de hipertricose lobisomem, mas
essa​ ​pessoa​ ​tinha​ ​pelos​ ​no​ ​corpo​ ​-​ ​e​ ​o​ ​pescoço​ ​curto.

Ela chegou aos 6 anos de idade com 92cm de altura e 14,6kg. Para vocês terem uma
ideia, meu filho tem 2 anos e meio, tem 99cm e 15kg. Tórax em formato de quilha de navio, com
afastamento lateral dos mamilos, coração com sopro sistólico mitral. O abdômen era globoso, o
fígado​ ​era​ ​palpável​ ​a​ ​5cm​ ​do​ ​bordo​ ​costal​ ​direito,​ ​o​ ​baço​ ​também​ ​era​ ​palpável.

Kaio​ ​Souza​ ​(10:15-16:30)

Ou seja, fígado e baço palpáveis. Os membros apresentavam rigidez nas articulações dos
dedos, punhos e cotovelos, ou seja, também tinha dificuldade de mexer com punhos e cotovelos.
Apresentava marcha nas pontas dos pés, a gente vai ver outras características também, que
muitas crianças têm o hábito de andar na ponta dos pés. Isso é considerado até normal, mas tudo
tem limite. O problema é quando a criança só anda na ponta dos pés. E, no exame oftalmológico,
realmente tinha uma proptose bilateral, ou seja, tinha o olho saltado para fora. Então, em virtude
da história e de toda essa anamnese, a gente tá diante de um erro inato do metabolismo que é
uma doença de depósito lisossomal. Se eu apresento esse caso na prova, vocês já saberiam qual é
a resposta, com certeza. Mas como vocês não sabem, eu apresento as mucopolissacaridoes para
vocês.
Alguém:​ ​Você​ ​tem​ ​certeza​ ​de​ ​que​ ​eu​ ​vou​ ​aprender​ ​isso​ ​aí?
Professora:​ ​Com​ ​certeza.​ ​Depois​ ​eu​ ​volto​ ​para​ ​o​ ​caso​ ​para​ ​vocês​ ​verem.
André:​ ​Professora,​ ​a​ ​gente​ ​vai​ ​ter​ ​que​ ​dizer​ ​qual​ ​o​ ​gene,​ ​essas​ ​coisas?
Professora: ​(inaudível) ...​Mas pode ficar só no número. Então, as MPSs, nesse grupo de
doenças, ocorre a deficiência ou a falta de enzimas que digerem os famoso GAGs. Quem são os
GAGs? São os glicosaminoglicanos, a gente vai ver quem são eles. Então, eu lhes apresento os
GAGs. A degradação desses compostos ocorre justamente dentro dos lisossomos, porque as
enzimas que digerem os GAGs estão lá dentro do lisossomo, por isso que a mucopoli é
conhecida como uma doença de depósito de lisossomo. Por que? Porque se eu não consigo
degradar o GAG ela vai ficar preso dentro do lisossomo, por isso que é acúmulo do lisossomo.
Aqui são os exemplos de alguns glicosaminoglicanos… esse aqui eu tenho certeza que todo
mundo conhece ou já ouviu falar, a heparina. Ácido hialurônico, principalmente meninas,
utilizado em estética. O dermatam sulfato, quem for para dermato, é o queridinho dos
dermatologistas, o queratam e o condroitim. Então, os GAGs, independente do tipo, são cadeias
polissacarídicas longas não ramificadas e são compostos, na verdade, por unidades de
dissacarídeos. Então, há 4 grupos, não são os únicos, mas são os principais dos GAGs, no qual
eles apresentam uma distribuição em alguns locais do corpo. Uma pessoa que tenha falha na
produção de queratam sulfato, ela vai ter problema cardíaco? Não. Agora quem tem problemas
no dermatam e no condroitim? Aí eu já posso esperar problemas cardíacos. Então, dependendo
do GAG, eu vou ter os meus sintomas, por isso que existem muitos tipos de mucopoli. Esses
tipos​ ​de​ ​mucopoli​ ​vão​ ​estar​ ​relacionados​ ​com​ ​o​ ​tipo​ ​de​ ​GAG​ ​envolvido.
Jorge:​ ​Todos​ ​eles​ ​vão​ ​ter​ ​aparência​ ​característica?
Professora: ​Vão ser parecidos. Alguns nem tanto, mas tem outros que vão ser bem
semelhantes. Mas tem pontos em que eu posso diferenciar um tipo de outro e vocês vão
conseguir​ ​também,​ ​distinguir​ ​todos​ ​os​ ​7​ ​tipos.
 Bom, mas qual é o grande problema do GAG? O GAG, como é uma molécula formada
por açúcar, eles vão se ligar a uma proteína central e eles têm uma grande tendência a absorver
uma grande quantidade de água, adquirindo então uma consistência mucóide, um muco. Por que
isso é interessante? Por conta da função do GAG, que é justamente ser um lubrificante de união
entre os tecidos, permitindo, por exemplo, o movimento das articulações. Então, é função do
GAG​ ​absorver​ ​essa​ ​água​ ​para​ ​formar​ ​o​ ​muco​ ​e​ ​promover​ ​a​ ​lubrificação.

Larissa​ ​Melo​ ​(16:30-22:45)

Agora, imagine se eu não tenho esse papel de lubrificação correto, eu vou ter dificuldade
em fazer o movimento. Bom, e quais são as complicações então? Quando os GAG'S não
são digeridos corretamente, devido a inexistência de alguma enzima, eles vão ficar lá
dentro dos lisossomos e muitos deles são eliminados pela urina, tanto que é possível
detectar exame de erro inato do metabolismo por exame de urina e esses depósitos vão
levar a uma sintomatologia que são dão origem as mucopolissacaridoses. Dependendo do
tipo de GAG eu vou ter manifestações diferentes, e é possível afirmar que existem três
tipos​ ​de​ ​mucopoli,​ ​tá.
Então eu falo pra vocês de sete, mas na verdade eu tenho algumas com subdivisões e o
caso específico do tipo nove que só foi diagnosticada até hoje em um único paciente, em
que o paciente não consegue quebrar o ácido hialurônico, mas como isso é bem raro eu
nem chego a mostrar esse tipo pra vocês. Também não vão ser explorados os subtipos,
até porque o subtipo é informado por exames mais detalhados.Bom, então vamos
começar. Eu sugiro que vocês não se atentem ao nome, e começando pela primeira
mucopoli​ ​descrita,​ ​que​ ​é​ ​a​ ​tipo​ ​1.
→​ ​Mucopoli​ ​(Tipo​ ​1)
-​ ​Descoberto​ ​em​ ​1919​ ​por​ ​uma​ ​médica​ ​alemã,​ ​sendo​ ​denominada​​ ​Síndrome​ ​de​ ​Hurler.
-​ ​Primeira​ ​a​ ​ser​ ​identificada.
-​ ​Gargulismo​:​ ​Denominação​ ​pejorativa​ ​e​ ​antiga,​ ​devido​ ​a​ ​face​ ​apresentada​ ​pelas​ ​crianças.
-​ ​Autossômica​ ​recessiva.
-​ ​Fácil​ ​diagnóstico​ ​precoce.
-​ ​Tendência​ ​a​ ​óbito​ ​até​ ​os​ ​10​ ​anos​ ​de​ ​idade​ ​(varia​ ​com​ ​o​ ​tratamento).
- Base genética: Mutação no gene que leva a um defeito em uma enzima responsável pela
degradação​ ​dos​ ​GAG'S,​ ​de​ ​modo​ ​que​ ​este​ ​acaba​ ​acumulando-se​ ​no​ ​lisossomo.

Viviane diz que para as provas ela prefere que foquemos na patologia e na sintomatologia, ou seja,
não é necessário saber o nome da enzima e sim o processo que levou a essa doença. André
pergunta algo sobre os casos clínicos na prova e ela diz que procura a base genética. E que é
necessário​ ​saber​ ​detalhadamente​ ​os​ ​sintomas

Laura​ ​Luísa​ ​(22:45-29:00)

[Vivi discute que temos que saber os sintomas pra saber diferenciar os tipos de
mucopolissacaridoses.]
Os sintomas em azul (são dois: macroglossia e cardiomiopatia) são praticamente exclusivos
desse​ ​tipo​ ​porque​ ​alguns​ ​sintomas​ ​podem​ ​ser​ ​compartilhados​ ​com​ ​os​ ​outros​ ​tipos​ ​de​ ​mucopoli.

Retardo mental, micrognatia (mandíbula pra dentro: não tem queixo), degeneração retiniana
(degeneração da retina pode, futuramente, levar ao comprometimento da visão porque há uma
turvação da córnea, quase como se fosse uma catarata já que a visão é embaçada) não são
exclusivos.
Macroglossia (como na síndrome de down) e macroglossia (qualquer alteração cardíaca, desde
um​ ​sopro​ ​até​ ​um​ ​maior​ ​comprometimento​ ​cardíaco)​ ​são​ ​exclusivos​ ​da​ ​mps​ ​I.
[Ela explica o porquê de ter colocado “Síndrome de Hurler, Hurler-Scheie e Scheie” e diz:
“não é o Chay Suede, aquele gostoso” G_G kkkk. Diz que esses nomes são subtipos da MPS I,
mas que vão ser tratados por ela como sinônimos - o que importa mesmo é o número:
mucopolissacaridose​ ​tipo​ ​um​!]
Essas​ ​características​ ​são​ ​comuns​ ​a​ ​muitas​ ​mucopoli:
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​hérnia​ ​umbilical​ ​e​ ​inguinal​ ​(região​ ​da​ ​virilia);
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​aumento​ ​do​ ​perímetro​ ​do​ ​crânio​ ​(macrocefalia);
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​desaceleração​ ​do​ ​crescimento​ ​(não​ ​baixinhos,​ ​vão​ ​realmente​ ​ter​ ​problemas​ ​de​ ​crescimento);
· ​hipertricose (na realidade, o termo correto é ​HIRSUTISMO​, uma criança bem peludinha e

não​ ​aqueles​ ​casos​ ​de​ ​“lobisomens”)

·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Hepatomegalia
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Esplenomegalia
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Retardo​ ​mental
·​​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Mortalidade​ ​na​ ​primeira​ ​década​ ​de​ ​vida
Agora ela questiona se o caso apresentado seria MPS1, mas não é porque a menina do caso é
“inteligente” e a tipo 1 apresenta retardo mental. Mesmo que a menina tenha sopro, não se pode
dizer que é tipo 1 porque muitas crianças nascem com sopro e esse sopro some em muitos deles.
Realmente será cardiomiopatia se o sopro persiste. A menina nasceu com sopro, mas não
continuou com ele. Então, o divisor de águas nessa situação é o retardo mental, então a paciente
nunca​ ​terá​ ​MPS​ ​tipo​ ​1.
Roham:​​ ​“Prof,​ ​cardiopatia​ ​nunca​ ​vai​ ​servir​ ​pra​ ​avaliar?”
Vivi: “Depende do que eu te afirmo, se eu disser que ela tinha sopro e ele desapareceu, muitas
crianças nascem com sopro, por exemplo. Entendeu? Tudo depende de como eu te descrever na
prova”
Luan​ ​Dantas​ ​(29:00-35:15)
(...) Continuação da resposta a pergunta de Roham: ​Muitas crianças nascem com sopro. Então
tudo vai depender de como eu vou colocar na prova. Aí se eu falar pra ti: “Ela nasceu com uma
cardiopatia​ ​Congênita​ ​tal​ ​tal​ ​tal”

Outra​ ​pergunta​ ​inaudível​ ​de​ ​Roham

Resposta dá professora​: “Sim. Quando ela chegou para mim. Mas eu tava contando a
historinha​ ​dela​ ​desde​ ​que​ ​ela​ ​nasceu,​ ​entendeu?​ ​Aí​ ​eu​ ​contei​ ​que​ ​ela​ ​nasceu​ ​com​ ​2​ ​kg...”

Roham interpela chamando atenção sobre o “sopro”.​.. (tá impossível de ouvir Roham
kkk​ ​Dsclp,​ ​glr)

Resposta: “Mas ela já tinha. O sopro era quando eu já estava contando a história de
quando ela nasceu. Mas na prova eu sempre sou bem clara, dizendo que ela tem uma cardiopatia
congênita,​ ​para​ ​não​ ​gerar​ ​nenhuma​ ​confusão,​ ​ok?”

André pergunta: “Mas como a sra falou, se a garota não tem retardo mental, então ela não
tem​ ​o​ ​tipo​ ​1,​ ​certo?”

Muito barulhooo!!! a prof pediu silêncio e Pedrinho perguntou: ​“Professora, a

cardiopatia congênita entra no quadro, no caso do tipo 1?” Ela responde que sim, porque existe
uma diferença entre “cardiopatia” e “cardiopatia congênita”. Então o paciente pode ter uma
cardiopatia que não nasceu com ele. Mas nesse caso, nós estamos falando de uma cardiopatia
congênita.​ ​Nasci​ ​e​ ​ficou.
Mas olha só: Agora eu apresento para vocês uma outra Mucopoli, que é a conhecida
como ​tipo 2, a Hunter​. A tipo 2, eu chamo atenção apenas para o ​retardo mental​. Por quê? A
tipo 2 é a tipo 1, num grau mais leve. Então por que ela não pode ser entendida como um subtipo
dá 1? Porque uma outra enzima que está associada. Uma localizada no cromossomo X, ou seja, é
a primeira a ser identificada como ligada ao X. Mas como distinguí-las num diagnóstico? Pelo
histórico familiar. Talvez eu tenha 20 homens afetados e apenas 1 homem… Isso servirá como
uma​ ​pista.
Kakaio pergunta: “Professora, isso é mais comum em mulheres?” Ela responde: “Não. É
o​ ​contrário.​ ​É​ ​mais​ ​comum​ ​em​ ​homens,​ ​porque​ ​os​ ​homens​ ​só​ ​têm​ ​um​ ​X”
Luiz pergunta: “Eu não entendi o porquê de ficarmos atentos para o retardo mental para o
tipo 2” Ela responde: “Porque como estamos lidando com uma sintomatologia mais branda,
esperamos​ ​um​ ​retardo​ ​também​ ​brando.​ ​Porém​ ​isso​ ​não​ ​ocorre,​ ​o​ ​retardo​ ​não​ ​é​ ​brando.
 Aqui é um menino do tipo 2. Percebam que ele possuem menos grosseiros que o do tipo
2.​ ​Porém,​ ​o​ ​retardo​ ​mental​ ​não​ ​é​ ​mais​ ​brando.​ ​Ele​ ​é​ ​considerável.
Agora vocês lembram que eu disse que o diagnóstico do tipo 1 é fácil ser precoce, abaixo
de 18 meses, isso porque eles já apresentam feições características desde bebezinho, esses aqui,
por​ ​sua​ ​vez,​ ​suas​ ​feições​ ​vão​ ​surgindo​ ​no​ ​transcorrer​ ​dos​ ​anos.
Luiz​ ​Cavalcante​ ​(35:15-41:30)
Professora: Lembra que, na tipo 1, o diagnóstico é fácil ser precoce, abaixo de 18 meses, porque
eles já nascem com aquelas feições e já tem características que se formam logo quando
bebezinhos. Nesses daí( já a tipo 2) as feições vão surgindo no transcorrer dos anos. Então, por
isso, que, na verdade, o diagnóstico da mucopolissacaridose 2 aparece apenas 2 a 4 anos após o
nascimento. Entenderam? É o momento em que começo a ver as feições dessa criança mudar
porque é mais branda a evolução da doença, mas eles também vão ter baixa estatura e também
vão ser cabeludinhos e vão ter retardo mental. E, como a evolução da doença é mais branda, eles
têm uma sobrevida de 10 anos, ou seja, tendem a morrer após a segunda década de vida.
Entretanto, como eu falei, na Hurler, os indivíduos estão tendo a mesma expectativa de vida
porque na 1 eu tô tendo o tratamento e na 2 eu já não estou tendo. Olhem aqui, tem um monte de
coisa aqui para a gente ver. Um monte de sinais. Lembra quando eu falei dos lábios grossos? Já
isso( apontando para a dentição das crianças) é o que a gente chama de dentinogênese imperfeita:
malformação dentária. O hirsutismo, tá vendo aqui? Bem cabeludinhas. São bem características
as mãozinhas fechadas. Então, eles apresentam isso daqui tanto na 2 quanto na 1 e, assim, são
muito semelhantes, mas a 2 é mais leve. Há a alimentação(?) progressiva de todas as articulações
com transcorrer da doença... e, então, não é só a mão ou o punho... eles também vão ter luxação
de quadril, eles também vão ter problemas nos joelhos e em outras articulações. A evolução da
doença​ ​vai​ ​piorando​ ​o​ ​quadro...

Jorge​:​ ​ ​“Alimentação"​ ​das​ ​articulações​ ​acontece​ ​no...?​ ​(inaudível).

​ ​Professora​ ​:​ ​na​ ​1?​ ​Piora!​ ​Lembra​ ​que​ ​na​ ​1​ ​é​ ​sempre​ ​pior​ ​que​ ​o​ ​quadro​ ​da​ ​2?

Kaio​​ ​:​ ​Professora,​ ​então​ ​até​ ​o​ ​retardo​ ​na​ ​1​ ​é​ ​mais​ ​severo,​ ​não​ ​é?

Professora: Não. Aí o retardo mental nas duas são semelhantes. Tanto é, que eu destaco retardo
mental​ ​apenas​ ​na​ ​tipo​ ​2​ ​(​ ​Ela​ ​disse​ ​exatamente​ ​assim,​ ​com​ ​esse​ ​“apenas”).

Larissa: Professora, as queixas de dor são muito grandes? Porque eles acabam tendo luxação nas
articulações...

Professora: Aí que tá. Eu posso ter um paciente que foi diagnóstico muito cedo que está tendo
acompanhamento e tratamento e não tem tantas queixas quanto a do tipo 1 ou 2 que foi
diagnosticado tardiamente e que ainda não tem um bom tratamento e, por isso, tá sofrendo mais.
Assim, por isso, que um tratamento diagnóstico precoce é muito relacionado com a evolução
clínica. Entendeu? Bom, então, olhem só! Fotografem esse rostinho aí. Eu pergunto: o caso que
eu​ ​passei​ ​poderia​ ​ser​ ​tipo​ ​2?

Turma​:​ ​Não.

Professora:​​ ​Exatamente!

Pedro:​​ ​Professora,​ ​no​ ​tipo​ ​2​ ​não​ ​tem​ ​cardiomiopatia​ ​também.

Professora: Bem lembrado! Olha, como a tipo 2 ela é mais branda, é uma tendência, então,
dificilmente eu vou encontrar cardiopatia, mas eu, talvez, encontre, porque a dois é a 1 só que
mais branda. É que os sintomas da 2 são compartilhados. Então não é bem um critério de
exclusão...

Pedro:​​ ​ ​É​ ​que​ ​você​ ​falou​ ​que​ ​é​ ​um​ ​fator​ ​exclusivo...

Professora:​​ ​É​ ​que​ ​a​ ​2​ ​e​ ​a​ ​1​ ​têm​ ​sintomas​ ​compartilhados.

Jorge: ​inaudível porque o som ficou fragmentado, devido a outros barulhos ​( algo sobre isso não
se​ ​aplicar​ ​ao​ ​conceito​ ​de​ ​expressividade).

Professora: Por causa de uma questão conceitual, visto que expressividade é para uma doença
dominante, mas a expressividade nada mais é do que uma variação clínica. Todavia, eles não
usam porque são essas coisas de conceito. Então, prestem bem atenção neste rosto!( Apontando
para a figura). Aí, tem o terceiro tipo que apresenta três subtipos, mas, como eu falei, para vocês
não nos interessam subtipos. Essa mucopolissacaridose é conhecida como síndrome de
Sanfilippo, ou tipo 3. Nesse caso aqui, ela não é ligada ao sexo. Ela é autossômica recessiva, e
olha que o paciente apresenta atraso de desenvolvimento e hiperatividade severa, disfunção
motora e morte na segunda década de vida. Olhem a diferença de feição. Por isso que eu falei
para vocês memorizem aquelas fotos daquelas duas crianças. Olhem esse. Vocês diriam que esse
menino tem mucopólio tipo 3? É um dos grandes abacaxis por que a gente pode confundir a tipo
3 com outras patologias. Inclusive eu adoro colocar em prova e misturar a tipo 3 com a síndrome
de​ ​X​ ​frágil,​ ​que​ ​a​ ​gente​ ​vai​ ​ainda​ ​ver.

Maria​ ​Fernanda​ ​(41:00-47:45)

Olhem a diferença de feição. Por isso, eu falei para vocês: memorizem a foto daquelas duas
crianças. olhem esse. vocês diriam que esse menino tem mucopoli? A tipo 3 é um dos grandes
abacaxis, porque a gente pode confundir a tipo 3 com outras patologias. ​Inclusive, eu adoro
colocar em prova: misturar a tipo 3 com síndrome de X frágil, porque ela é muito fácil de
confundir.
Que que acontece nessa mucopoli? Mas se vocês prestarem atenção, o menino já está de cadeira
de rodas. Essa criança nasce normal, tem desenvolvimento normal, mas lá nos primeiros anos,
quando ela já está na escola, ela começa a ter hiperatividade e aí surge aquela velha história de
déficit de atenção ou então desconfia-se do X frágil. Mas há como eliminar a hipótese de X frágil
e fica pensando o que é que essa criatura tem que não passa pela "cabeça erro inato" (Eu escutei
que só essa parte, e não consigo entender diferente disso aí. Está entre 42:30 e 42:34 do segundo
aúdio). Até que essa criança da hiperatividade fica sendo tratada com psiquiatra e tal e começa a
ter condição severa. Porque o hiperativo não necessariamente vai ter doença cognitiva, mas junto
com essa hiperatividade começa a haver uma doença cognitiva severa acompanhada de uma
deficiência motora. aí por volta dos 6 ou 7 anos de idade ele está em uma cadeira de rodas. Aí
todo aquele diagnóstico de TPH foi por água abaixo. Por isso que lá no início, como ele não tem
as feições grosseiras e ele surge em um momento de hiperatividade, pode confundir com outras
doenças e aí pode dar confusão. Mas qual é o grande diferencial? hiperatividade, severo
comprometimento​ ​cognitivo​ ​e​ ​disfunção​ ​motora​ ​que​ ​vai​ ​levar​ ​ele​ ​para​ ​a​ ​cadeira​ ​de​ ​rodas.
Aluno​:​ ​Há​ ​tratamento?
Prof: Não. alguns tipos de polimuco têm tratamento eficaz, mas nessa 3 o tratamento é só
paliativo.
Aluno:​​ ​liste​ ​os​ ​sintomas,​ ​por​ ​favor
Prof​: atraso de desenvolvimento, hiperatividade severa, disfunção motora e morte na segunda
década​ ​de​ ​vida.
Aqui, então, a aparência e o desenvolvimento são normais nos primeiros anos de vida, iniciando
com alterações de comportamento entre os 2 e 6 anos de vida ou mais precocemente,evoluindo
com​ ​perda​ ​da​ ​capacidade​ ​mental.
Entretanto, existem os subtipos de sanfilippo e em alguns subtipos o sanfilippo vai apresentar
face grosseira, mas mesmo com a face grosseira, vocês percebem que ela é muito mais sutil que
a outra. Olha a diferença na arcada dentária. Claro, ele tá rindo. se ele estive sério, talvez seria
mais sutil. Mas são raros os casos de sanfilippo com essas alterações, mas claro que quando
aparece essas características ajudam no diagnóstico, porque quando eu tenho esse rostinho eu
posso​ ​até​ ​não​ ​saber​ ​qual​ ​é​ ​a​ ​mucopoli,​ ​mas​ ​eu​ ​já​ ​consigo​ ​filtrar​ ​e​ ​basta​ ​só​ ​descobrir​ ​qual​ ​é​ ​o​ ​tipo.
Aluno:​​ ​Quando​ ​tem​ ​essas​ ​alterações​ ​da​ ​face​ ​mais​ ​expressivas,​ ​é​ ​um​ ​caso​ ​mais​ ​leve?
Prof: comparando com os outros tipos? É o seguinte, esse aqui é um subtipo de 3 quando ele
apresenta feição grosseira. mas mesmo a face grosseira dele, quando eu comparo com a 1 e com
a​ ​2,​ ​ela​ ​é​ ​mais​ ​util.​ ​A​ ​face.​ ​Não​ ​o​ ​restante​ ​dos​ ​sintomas.
Então, alterações faciais, articulares e ósseas também podem existir que são esses subtipos de
sanfilippo,​ ​mas​ ​em​ ​grau​ ​muito​ ​mais​ ​leve​ ​do​ ​que​ ​os​ ​outros​ ​tipos​ ​de​ ​mucopoli.
Aluno​:​ ​Isso​ ​relacionado​ ​à​ ​face​ ​né,​ ​professora?
Então, s​e eu colocar em prova uma questão de uma menina ou menino, já que é
autossômico recessivo, que começou com hiperatividade e seguido de comprometimento
cognitivo​ ​e​ ​foi​ ​a​ ​cadeira​ ​de​ ​rodas,​ ​é​ ​sanfilippo.​ ​Ok?​ ​Fechado?

Maria​ ​Helena​ ​(47:45-54:00)

E​ ​foi​ ​para​ ​a​ ​cadeira​ ​de​ ​rodas​ ​é​ ​Sanfilippo,​ ​ok?​ ​Fechado?​ ​Fechou​ ​a​ ​3.

Bom, aí existe a tipo 4. A TIPO 4 eu chamo a atenção para dois sintomas apenas, mas
podem ver que eles não estão em azul porque não são sintomas exclusivos, que são: baixa
estatura e disfunção motora. Mas a tipo 4, também conhecida como a Síndrome de Morquio, ela
pode ser confundida com a acondroplasia, com os anões, eles são semelhantes aos anões. E aqui
tem um ponto que eu quero chamar atenção, é a primeira mucopoli que eu falo para vocês que
NÃO TEM DÉFICIT COGNITIVO. ​Hummmmmm. ​Suspeito. Então até a 1, a 2 e a 3 tem déficit
cognitivo, a 4 não tem. E como os produtos são queratina e condroitina realmente esse indivíduo
vai ter muitos problemas ósseos, mas não tem comprometimento neuronal, é mais problema
ósseo realmente. Olha aqui ó, estão vendo? Então, esses indivíduos podem passar por vocês na
rua e vocês confundirem com acondroplastas. Então, o grande problema aqui é ósseo, eles vão
ter baixa estatura, a cifose que é o corcunda de notre dame, a hiperolordose e a escoliose, os
grandes problemas deles vão ser de vértebra, eles vão ter pescoço curto (vocês observam que
praticamente eles não tem pescoço, né), o tronco curto e vão ter essa protuberância do peito que
é o que a gente chama de pectus carinatum, eu tenho o escavatum quando é o peito para dentro e
o pectus carinatum é aquela quilha de navio, é o peito para fora porque o esterno é formado
assim.​ ​E​ ​eles​ ​tem​ ​encurtamento​ ​dos​ ​ossos​ ​longos.

Felipe:​ ​Professora,​ ​tem​ ​como​ ​diferenciar​ ​fisicamente​ ​o​ ​acondroplata​ ​para​ ​o​ ​mucopoli​ ​tipo​ ​4.
Professora: Boa pergunta. Ele perguntou o seguinte: se eu consigo diferenciar o acondroplasico
do com morquio. Para quem não tem conhecimento pode passar batido, mas para quem conhece.
Primeiro, o acondroplasico é um nanismo desproporcional, porque existe dois tipos de nanismo,
o proporcional e o desproporcional, o anão se enquadra nesse segundo tipo, já o morquio é
proporcional. O morquio, ele é baixinho, mas ele é todo proporcional, o anão é desproporcional,
entre​ ​outras​ ​características,​ ​mas​ ​esse​ ​aí​ ​é​ ​o​ ​divisor​ ​de​ ​águas.

Maria​ ​Pula:​ ​Mas​ ​não​ ​existem​ ​anões​ ​proporcionais​ ​que​ ​é​ ​outra​ ​deficiência​ ​não?

Professora: Mas aí você não tem a acondroplasia, você tem a hipocondroplasia. Aí é outra
história. A gente vai ver isso nos distúrbios musculoesqueléticos. Mas o grande divisor de águas
é​ ​isso,​ ​proporcional​ ​e​ ​desproporcional.

Vocês​ ​tem​ ​alguma​ ​coisa​ ​para​ ​me​ ​falar​ ​de​ ​Morquio?

Ítalo​ ​C.:​ ​Essa​ ​protuberância​ ​no​ ​peito​ ​a​ ​menina​ ​tinha​ ​também​ ​né.

Professora:​ ​Ela​ ​era​ ​inteligente,​ ​tinha​ ​pectus,​ ​era​ ​baixinha,​ ​pescoço​ ​curto.

Fernanda:​ ​Professora,​ ​eles​ ​vão​ ​ter​ ​problemas​ ​nas​ ​articulações?

Professora: todas as mucupoli tem uma tendência, só que dependendo algumas vão ter mais
grave, outras menos grave, mas todo quadro de mucopoli tem, é quase como um sintoma
generalizado.

Kaio:​ ​Hipertricose​ ​também​ ​é​ ​um​ ​sintoma​ ​generalizado?

Professora: Isso, na verdade é o hisurtismo .....(muito barulho, não entendi). Tanto que os
bebezinhos nascem muito peludos aqui e já nascem com aquela sinofris, com aquela
sobrancelhas​ ​já​ ​bem​ ​grossas.

Pessoal,​ ​vocês​ ​concordam​ ​que​ ​a​ ​gente​ ​tem​ ​tudo​ ​para​ ​encaixar​ ​o​ ​nosso​ ​caso​ ​em​ ​Morqui?
Sim.​ ​Sim.

Marianny​ ​Teixeira​ ​(54:00-01:00:15)

Rafael professora essa característica no externo, deformação do peito característica só do
tipo​ ​quatro?
 Professora: sim . Essas deformidades ósseas mais grotescas "comovidos" (não escutei
direito),​ ​pectus​ ​carinatum,​ ​são​ ​mais​ ​do​ ​tipo​ ​4.
Rafael:​ ​outra​ ​coisa:​ ​A​ ​senhora​ ​assiste​ ​game​ ​of​ ​Thrones?
Professora:​ ​claro​ ​!!!​ ​(conversas​ ​que​ ​não​ ​entendi​ ​mas​ ​não​ ​são​ ​mt​ ​importantes​ ​para​ ​a​ ​transcrição)
Outra coisa que não falei: O tronco é curto. No anão o tronco é longo, a cabeça grande e
o tronco longo e bracinho e perna pequenos, por isso que é desproporcional. Esse aqui não, eles
são​ ​todos​ ​pequenos.
Felipe:​ ​professora,​ ​quem​ ​é​ ​acondroplásico​ ​tem​ ​pectus​ ​carinatum?
Aí no caso do acondroplásico, a gente vai ver isso depois, lá pra frente, mas eles não têm
uma tendência do pactus, mas eles tem tronco longo e bem estreito. Tanto que muitos deles
acabam morrendo por insuficiência Cardio respiratória porque o tamanho da caixa torácica é
reduzido mas os órgãos têm tamanho do de uma pessoa normal. Então grande problema deles é
no​ ​tamanho​ ​da​ ​caixa​ ​torácica,​ ​mas​ ​eles​ ​não​ ​têm​ ​uma​ ​tendência​ ​ao​ ​pectus.
Felipe: a expectativa de vida é bem alta né? porque lá em Macaíba tem uma mulher que
tem​ ​todos​ ​esses​ ​sintomas,​ ​fica​ ​na​ ​cadeira​ ​de​ ​rodas,​ ​apresenta​ ​o​ ​pectus​ ​carinatum,​ ​e​ ​é​ ​mais​ ​velha.
Professora: se tu reparar eu não coloquei expectativa de vida porque é a única coisa que
eles tem que ter é (.... muita conversa, não entendi, mas foi alguma coisa relacionada com
“depende”).
Agora gente vai pra um outro tipo. Vocês viram que estava no quatro e vamos pro seis?
Porque que o cinco não existe? não sei, não faço a menor ideia. A tipo seis é conhecida como
Maroteaux-Lamy.
As seis eu já vou dar dica pra vocês: ​a 6 é o tipo 1 sem retardo mental. Então a seis é
sintomatologia​ ​do​ ​tipo​ ​1​ ​sem​ ​retardo​ ​mental.
Italo: então se o tipo quatro não apresentasse aquelas deformações ósseas, poderia se
encaixar​ ​no​ ​tipo​ ​seis?
Professora:​ ​exatamente!!
Então assim, pra vocês não esquecerem as seis é o tipo um mas sem o retardo. Entretanto
lembrem daqueles dois pontos em azul: a macroglossia e a cardiomiopatia continuam sendo
exclusivas​ ​da​ ​tipo​ ​1
Até vocês observam que até o rostinho é semelhante com os tipos um e dois. Então aqui
eu trouxe outros sintomas que eu não coloquei pra vocês mas que são os sintomas que não são
exclusivos das seis que eu posso ver em indivíduos com a mucopoli. Estão vendo essas manchas
aqui?​ ​Bom,​ ​eles​ ​tem​ ​uma​ ​tendência​ ​a​ ​uma​ ​acne​ ​severa

Marina​ ​Pessoa​ ​(01:00:15-01:06:30)

(...) Acne severa, que é a de grau 4. Nem todos, mas alguns podem ter. Podem apresentar uma
doença cardíaca… lembra que eu falei que a cardiopatia congênita é exclusiva da tipo I? A
CONGÊNITA! A criatura nasce com isso! Eles aqui podem desenvolver doença cardíaca. Isso
em genética é crucial! Podem apresentar diarreia crônica, hepato e esplenomegalia, alterações
nos​ ​ossos​ ​e​ ​por​ ​aí​ ​vai?

- André:​ ​professora,​ ​a​ ​tipo​ ​II​ ​pode​ ​ser​ ​congênita,​ ​a​ ​cardiopatia?
- Professora: sim, mas como ele é mais leve dificIlmente vou ver o tipo II com cardiopatia,
mas​ ​pode​ ​ter.
- Ítalo:​ ​professora,​ ​esse​ ​aí​ ​mantém​ ​o​ ​padrão​ ​de​ ​não​ ​ter​ ​retardo​ ​mental,​ ​né?
- Professora: sim! Esse aqui é aquele padrão feijão-com-arroz, sem retardo… É a mucopoli
clássico,​ ​sem​ ​o​ ​retardo.

Por fim, a VII. Eu quero chamar atenção que ela é a mais rara. Ela perdeu o posto pra a tipo IX
(não me perguntem porque não tem o VIII), aquela que só tem um paciente no mundo todo,
raríssima. Mas como a gente não vai trabalhar com a IX, a VII é a mais rara, conhecida como
Sly. Tão vendo que eu pintei de azul a hepatomegalia? Mas eu posso encontrar hepatomegalia
em outras mucopoli… Por que essa está em azul? Porque t​odo paciente com Sly vai ter
hepatomegalia​. Nas outras, não é um sintoma obrigatório (inclusive o tipo IV também pode ter,
embora difícil), mas na tipo VII, é um sintoma obrigatório! Eles também têm déficit cognitivo e
ela é autossômica recessiva. Aqui tá mostrando a tremenda de uma hérnia… Vai ter todas
aquelas outras características: a macrocefalia, as hérnias, deformidade no tórax, problema nas
articulações…​ ​Mas​ ​a​ ​hepatomegalia​ ​é​ ​obrigatória.​ ​Lembrando​ ​que​ ​essa​ ​síndrome​ ​é​ ​a​ ​mais​ ​rara.

Aqui, ó: esse é o tamanho do baço desse bebê, e esse é o fígado. Esse paciente é obrigado a fazer
uma esplenectomia (remoção do baço), do fígado já não dá pra fazer, somente tratamentos para
reduzir seu tamanho. A remoção do baço provavelmente vai acarretar consequência
imunológicas,​ ​entre​ ​outras.​ ​Mas​ ​é​ ​o​ ​que​ ​pode​ ​ser​ ​feito​ ​para​ ​aumentar​ ​a​ ​expectativa​ ​de​ ​vida​ ​dele!

- André:​ ​na​ ​muco​ ​tipo​ ​I,​ ​ele​ ​necessariamente​ ​vai​ ​ter​ ​retardo​ ​mental?
- Professora: sim, é obrigatório! O retardo mental é obrigatório para I, II, III e VII.
Somente​ ​a​ ​IV​ ​e​ ​a​ ​VI​ ​que​ ​não​ ​têm.

E​ ​aqui​ ​eu​ ​trouxe​ ​para​ ​vocês​ ​esse​ ​menino...

Pedro​ ​Dantas​ ​(01:06:30-01:12:45)

Esse menino aqui ele já se formou em direito, ele encabeça o grupo dos pacientes com
MPS e ele luta justamente para incluir essas doenças na triagem do teste do pezinho e para que o
tratamento chegue a todos. Diante desses fatos, que tipo de MPS esse indivíduo tem? É a 6,
porque​ ​ele​ ​tem​ ​a​ ​cara​ ​da​ ​1​ ​mas​ ​não​ ​tem​ ​retardo​ ​mental.
 Agora eu vou falar um pouco da história dele. Na verdade, ele deu sorte de ter nascido
numa família com grana, mas há uma total falta de aconselhamento genético. A mãe dele
engravidou e teve um bebezinho com MPS, o qual foi direto pra UTI e acabou vindo a óbito.
Durante o período de UTI - acho que ele ficou 1 ou 2 anos na UTI - a mãe engravidou. E aí sem
essa questão do aconselhamento genético, tava grávida de novo de uma criança com MPS. A
sorte do Ricardo é que, ao nascer, já verificaram que ele tinha MPS e já entraram com o
tratamento.​ ​Ele​ ​tem​ ​uma​ ​vida​ ​normal​ ​dentro​ ​das​ ​suas​ ​possibilidades.
Já antecipando o tipo de tratamento, quando a gente está diante de um erro inato, o que
que eu penso: eu tenho um defeito em uma enzima, qual é o medicamento que eu posso fornecer
para o paciente? A enzima! É o que a gente chama de terapia de reposição enzimática. Ele não
produz a enzima, mas eu forneço a enzima na forma de um fármaco. Para se produzir uma
enzima na forma de um fármaco, o custo é altíssimo. Tanto que algumas indústrias farmacêuticas
acabam não investindo seus esforços para doenças que são muito raras, porque não vai ter
cliente. Porém, as MPS tipo 1 e 6 possuem sim reposição enzimática. Dificilmente vocês vão
encontrar pacientes nos hospitais com MPS tipo 3 ou 7, porque esses não possuem reposição
enzimática.
Essa reposição enzimática é bastante cara. Aqui pelo HUOL eu sei que é tipo meio a
meio, meio pelo governo e meio por uma empresa de filantropia. Aí eles podem atender, sei lá,
meia dúzia de pacientes. Mas é claro que aqueles que possuem dinheiro podem fazer esse
tratamento.
- Pops: ai nos casos de MPS em que não há reposição enzimática o tratamento é só
amenizar​ ​os​ ​sintomas?
- Viviane:​ ​isso.​ ​É​ ​totalmente​ ​paliativo.
- Marianny:​ ​eles​ ​são​ ​férteis?
- Viviane: todo paciente com uma doença genética tem uma baixa fertilidade. Isso é a
evolução fazendo a sua seleção natural. Porém, dificilmente essas pessoas encontram
parceiros​ ​para​ ​terem​ ​filhos.
- Marianny:​ ​mas,​ ​por​ ​exemplo,​ ​o​ ​tipo​ ​6​ ​que​ ​não​ ​tem​ ​retardo​ ​mental?
- Viviane: ele é totalmente apto, mas possui uma baixa fertilidade. Por exemplo, eu poderia
fazer​ ​uma​ ​fertilização​ ​até​ ​em​ ​vitro...

Stephane​ ​Lorrayne​ ​(01:12:45-01:19:00)

...mas provavelmente selecionando o embrião que não tivesse mucopoli, porque faria parte do
aconselhamento​ ​genético,​ ​porque​ ​com​ ​certeza​ ​ele​ ​não​ ​gostaria​ ​de​ ​ter​ ​um​ ​filho​ ​com​ ​mucopoli.
Ítalo:​ ​a​ ​senhora​ ​pode​ ​repetir​ ​quais​ ​mucopoli​ ​da​ ​pra​ ​fazer​ ​reposição​ ​enzimática.
Prof: a 1 e a 6, a 2 também, a 2 eu acho que é nova, até o momento. A 4, sinceramente, vocês
acham que a indústria farmacêutica vai perder seu tempo p fazer reposição da 4? Não vai porque
é tão caro e as pessoas têm uma expectativa de vida, então essa questão da terapia de reposição
enzimática​ ​vai​ ​pelo​ ​número​ ​de​ ​pessoas​ ​e​ ​pelo​ ​problema​ ​realmente.
Pedro s: professora, a 2 aparentemente deveria ter mais (?) do que a 1, mas não tinha tratamento
e​ ​se​ ​igualava.
Professora:​ ​eu​ ​me​ ​enganei,​ ​ela​ ​tem​ ​sim,​ ​desculpa.
Kaio:​ ​esses​ ​sintomas​ ​aí,​ ​eles​ ​não​ ​podem​ ​ser​ ​amenizados​ ​não?
Professora:​ ​pode.
Murmúrios​ ​da​ ​turma
Luiz:​ ​qual​ ​seria​ ​o​ ​tratamento​ ​mais​ ​viável​ ​das​ ​outras?
Professora: já que vocês tão curiosos, vou entrar aqui, eu tava certa, 1,2 e 6. Então, esses nomes
feios aqui, é justamente o nome da enzima na forma de medicamento. Vocês podem ver aqui, é
como se fosse uma quimioterapia que eles tem que fazer. Então, pra tipo 1 é semanal,
aproximadamente 3 ou 4 horas de infusão, já a 2 é de 1 a 3 horas de infusão, na 6 é mínimo de 4
horas. Então essas crianças ficam muito tempo recebendo essa infusão. Só que o que acontece é
que enquanto eles estão recebendo essa infusão, eles estão tendo outro tipo de tratamento. A
questão da mucopoli pra gente entender o que essa terapia auxilia, o que ela corrige e o que não.
Qual é o grande problema deles num primeiro momento? A questão da concentração de muco.
Lembra que eu coloquei no caso, a menina tava tendo infecções, porque esse muco também se
acumula nas vias aéreas. Então eu tenho esse muco acumulado nas articulações, ou seja, que
restringem o movimento, eu tenho acúmulo de muco também nas vias respiratórias. E essas
crianças tem uma dificuldade gigante de dormir. Tem relatos de mães de crianças que dormem 2
horas por noite. Vocês tem noção do que é dormir todo entupido? Uma das primeiras coisas que
a terapia de reposição reverte é o sono. Eles diminuem muito a produção de muco. Com isso,
eles conseguem dormir então melhora a qualidade de vida. Outro ponto que a terapia de
reposição ajuda, muitas crianças com idade maior já não conseguiam amarrar o sapato ou pentear
o cabelo, com a terapia, isso já consegue, eles ganham qualidade de vida. Infelizmente, eles não
conseguem reverter, nos casos tipo 1 e tipo 2, que eu tenho um comprometimento cognitivo, isso
não reverte. Por isso, a importância do diagnóstico precoce. No momento que eu tenho o
diagnóstico precoce, eu inicio a terapia de reposição enzimática eu consigo retardar a evolução
do déficit cognitivo. Agora se o paciente já chega num grau de déficit totalmente comprometido,
a terapia não reverte mais, mas o paciente não vai piorar, vai ficar estagnado. No momento que
eles estão recebendo a infusão, tem fisioterapeuta, fazendo massagem nos pulmões para ajudar a
eliminar o muco, então eles ficam fazendo exercícios nas articulações mas principalmente muita
massagem​ ​para​ ​ajudar...

Vitor​ ​Mesquita​ ​(01:19:00-Fim​ ​do​ ​áudio​ ​02)

...a eliminar o muco. Então eles ficam fazendo exercícios nas articulações, mas principalmente
muita massagem para ajudar a liberar esse muco. O tempo que ele fica ali paradinho, eles
aproveitam para fazer todos esses exercícios. É bem bacana, e aumenta a qualidade de vida deles
e​ ​a​ ​expectativa​ ​também.​ ​Mas​ ​como​ ​eu​ ​falei,​ ​o​ ​resultado​ ​final​ ​não​ ​volta​ ​atrás.
 Isadora:​ ​Mas​ ​vc​ ​consegue​ ​parar​ ​a​ ​progressão..
Profa:​ ​Isso,​ ​aí​ ​dali​ ​parou,​ ​dali​ ​não​ ​volta​ ​mais.
Vamos voltar ao caso agora. Então vocês disseram que é o 4, né? Batemos o martelo no
4?​ ​*barulho*
*muito​ ​barulho…*
Pra gente já concluir, vou passar rapidamente. Ela tinha comprometimento da respiração,
o muco começou a surgir aos 2 anos e 6 meses, ou seja, não foi precoce; a face começou a se
tornar mais grosseira; ela era inteligente; todo mundo era baixinho mas ela era mais baixa ainda.
Ah, eu esqueci de mostrar pra vocês: a proptose ocular, que é justamente aquele olho arregalado,
aquele olho saltado, é outro ponto que conta a favor da Mórquio, que é o tipo 4. O pescoço curto
e o formato de quilha de navio. Essa proptose ocular eu vejo muito mais no Mórquio. Então
parabéns​ ​para​ ​quem​ ​descobriu​ ​que​ ​o​ ​caso​ ​é​ ​o​ ​tipo​ ​4.