Sie sind auf Seite 1von 19

ESCUELA SUPERIOR POLITECNICA DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE SALUD PUBLICA


ESCUELA DE MEDICINA

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL – ENFERMEDAD DE CROHN

Dr. Cárdenas Martínez Carlos1


Doctor en Medicina General, Especialidad en Medicina Interna y Gastroenterología
Villegas Paredes Sonnia Lizbeth1
Estudiante de Medicina

Resumen:
La Enfermedad de Crohn es una patología inflamatoria intestinal, de origen desconocido
pero que se le atribuye a diversos factores dentro de ellos ambientales, genéticos,
alimentarios, etc.; esta se extiende desde la boca al ano con localización más frecuente
en íleon terminal y colon; es conocida también como Enteritis Regional.
Epidemiológicamente puede afectar a hombre y mujeres, pero en mayor medida en
adultos jóvenes, tiene cierta influencia el factor genético pero siempre que sea en primer
grado, y esto unido a los factores ambientales y dieta aumentan el riesgo de padecer
E.C.
Objetivo: Describir la Enfermedad de Crohn en todos sus ámbitos y explicar sus
principales diferencias con la Colitis Ulcerativa.
Metodología: en esta revisión bibliográfica se ha utilizado una metodología de tipo
descriptiva ya que se menciona conceptos básicos, etiología, patología, cuadro clínico,
toda esta información fue extraída de la búsqueda realizada en diversas fuentes COMO
Elsevier y Cochrane. También se usó metodología de tipo explicativa en cuanto a los
diversos métodos de diagnóstico y los diferentes tipos de tratamiento de acuerdo a la
gravedad del cuadro.
Conclusión: La Enfermedad de Crohn es una patología muy compleja y a la vez con gran
similitud con otras entidades, se establece que el signo y síntoma principal es la diarrea
crónica que puede presentarse con mucus, pus o sangre, además que el examen físico a
nivel rectal y anal es importante para evidenciar complicaciones anales, que es una de las
diferencias más significativas con la Colitis Ulcerosa. La endoscopia baja es el Gold
estándar para el diagnóstico junto con el histopatológico ya que aquí se evidencia los
granulomas que es indicativo de E.C y en cuanto a pruebas serológicas tenemos a los
anticuerpos antiSaccharomyces cerevisiae (ASCA). Dentro del tratamiento los de elección
en cuanto a corticoides es la Budesonida, dentro de los inmunosupresores el metotrexate
si hay en nuestro país y se puede iniciar con este medicamento con el paciente presente
corticodependencia o corticorefractariedad.

PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Crohn (E.C)
Colitis Ulcerosa (C.U)
Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
Abstract
Crohn's disease is an inflammatory bowel disease, of unknown origin but attributed to
environmental factors within them, genetic, food, etc .; this extends from the mouth to the
anus with the most frequent location in terminal ileum and colon; it is also known as
Regional Enteritis.
Epidemiologically it can affect a man and women, but to a greater extent in young adults.
Objective: To describe Crohn's disease in all its areas and to explain its main differences
with Ulcerative Colitis.
Methodology: in this bibliographical review a methodology of descriptive type has been
used, since it is, it is about basic concepts, etiology, pathology, clinical picture, all this
information was extracted from the search made in diverse sources. Explanatory
methodology was also used in terms of diagnostic methods and different types of
treatment according to the severity of the condition.
Conclusion: Crohn's disease is a very complex pathology, with the same symptom with
other entities, which states that the symptom and symptom is the chronic chronic that can
present with mucus, pus or blood, in addition to the physical examination Rectal and anal
level is important to evidence anal complications, which is one of the most significant
differences with ulcerative colitis. Low endoscopy is the gold standard for diagnosis along
with the histopathological because here is evidence of granulomas that is indicative of E.C
and in terms of serological tests we have antiSaccharomyces cerevisiae antibodies
(ASCA). Within the treatment of choice in terms of corticosteroids is Budesonide, within
the immunosuppressants methotrexate yes there is in our country and you can start with
this drug with corticodependence or corticorefractariedad.

KEYWORDS

Crohn's disease (C.D)


Ulcerative Colitis (U.C)
Intestinal Inflammatory Disease (IBD)
INTRODUCCIÓN síntomas los cuales son confundidos con
Según la American Society of Colon and otra patologías pero dentro de estos esta
Rectal Surgeons. pérdida de peso, diarrea crónica,
“La enfermedad de Crohn es un melenas, entre otras o recidivas.
proceso inflamatorio crónico del
tracto intestinal principalmente. DESARROLLO
Aunque puede afectar cualquier
parte del tracto digestivo desde la Definición
boca hasta el ano, más
comúnmente afecta la porción La enfermedad de Crohn (EC) junto a la
más baja del intestino delgado colitis ulcerosa y al síndrome de
(íleon) o el intestino grueso (colon solapamiento de ambas, conocido como
y recto)” colitis indeterminada, pertenecen al
grupo clásico de la enfermedad
Puede afectar con la misma frecuencia a inflamatoria crónica intestinal
hombres y mujeres; en ocasiones puede idiopática.(2)
tener más incidencia en algunas familias Es un trastorno crónico de origen
por su relación con algunos genes de desconocido que se asocia a una
susceptibilidad, evidenciándose respuesta inmune inadecuada.(3) que
únicamente una ligera tendencia puede afectar a cualquier segmento del
hereditaria. Sin embargo hay una tubo digestivo, desde la boca hasta el
influencia en cuanto a factores genéticos ano, siendo la localización más frecuente
y ambientales, o también hay factores la porción final del intestino delgado
protectores y factores de riesgo. (íleon terminal) y el colon.(4)
Su afectación es segmentaria y
Su prevalencia a nivel mundial es muy transmural, a diferencia de lo que ocurre
difícil obtener datos verídicos ya que esta en la Colitis Ulcerosa en donde la
patología se encuentra dentro del mismo afectación es exclusivamente cólica,
grupo de Enfermedades Inflamatorias continua y localizada en la mucosa.(4)
con la Colitis Ulcerosa, por lo que los
valores siempre van de la mano entre Epidemiologia
estas dos enfermedades, así tenemos
que la prevalencia en 5 principales Puede afectar con la misma frecuencia a
países europeos, EEUU y Japón es 32% hombres y mujeres, pero aparece en
un valor estimado.(1) jóvenes adultos. En ocasiones puede
tener más incidencia en algunas familias
En cuanto a su fisiopatología tenemos la por su relación con algunos genes de
intervención directa de los Linfocitos T y susceptibilidad, evidenciándose
el Factor de Necrosis Tumoral (FNT), únicamente una ligera tendencia
este último muy utilizado dentro del hereditaria. (5)
tratamiento de esta enfermedad,
sabiendo que esta no es curable Prevalencia
completamente y que los fármacos
empleados es para disminuir los En los Estado Unidos de América, Japón
y los 5 principales países de Europa:
España, Italia, Alemania, Francia, Reino higiene excesiva nos impide enfrentarnos
Unido se evidencia una prevalencia paulatinamente que cuando hay una
alrededor del 30% a 35% en los años afección directa y fuerte casusa un daño
desde 2011 al 2015; y para el 2018 se mucho mayor al sistema inmunitario.
estima un 31%, teniendo que dentro de 3
años su prevalencia aumentara en un De la misma manera el consumo de
2.9% que significa 3 millones y medio de anticonceptivos incrementa la
casos al año, a diferencia que en los probabilidad de padecer E.C, los
años entre 2011 al 2015 es 2.8%; antibióticos y las infecciones previas
además que comparativamente la Colitis modifican la flora intestinal normal y con
Ulcerativa tiene mayor porcentaje de esto una respuesta inflamatoria
casos en un 67% y la Enfermedad de inusual.(1)
Crohn un 33%. (1)
Factores Protectores
Factores de Riesgo Tabla 2
Tabla 1

Fuente: Enfermedad Inflamatoria Intestinal:


situación actual y retos asistenciales (2016)

Fuente: Enfermedad Inflamatoria Intestinal:


situación actual y retos asistenciales (2016) La apendicetomía es considerada un
factor protector pero en mayor porcentaje
Dentro de los factores de riesgo para la CU, la lactancia materna juega un
debemos tener en cuenta el tabaquismo papel fundamental en la formación del
(4),pero algo muy importante es la dieta sistema inmunitario del lactante y evitar
que maneja cada paciente y si es solo en todos los trastornos inmunitarios y la
carnes rojas y grasa el riesgo aumenta; vitamina D que junto a la exposición a la
algo muy peculiar es que el exceso de luz solar puede ser absorbida por el
higiene dentro del hogar, las mascotas cuerpo es indispensable para evitar la
intradomiciliares, etc.(1); también es un EC.(1)
factor quizás porque la exposición que
tenemos diariamente a gérmenes es un
factor protector creando inmunidad a los
agentes que tenemos en el medio y la
Factores Genéticos la presencia de diversos agentes
Tabla 3 desencadenantes: como el tabaco, la
dieta, etc. Podrían desencadenar una
respuesta inflamatoria desproporcionada
e incontrolada en la mucosa intestinal,
mediada principalmente por linfocitos T,
contra antígenos luminales de la
microbiota intestinal.(4)

Puede estar relacionada su etiología con


factores inmunológicos y con
microorganismo como agentes
causales.(5)

Fuente: Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Patogenia


situación actual y retos asistenciales (2016) Una gran variedad de estudios en
animales sobre la inflamación de la
Cada vez existe mayor consenso entre mucosa en la E.C modelo, y en el E.C
los expertos en que, a pesar de que la humano son parecidos. Un exceso de
EII no es hereditaria, los pacientes que células Th1 y Th17 y sus respectivas
padecen EC o CU están genéticamente citoquinas son importantes en el
más predispuestos a sufrirlas. Así, los desarrollo de esta forma de EII. Así en
estudios apuntan que la probabilidad de E.C humano hay un aumento de IL-12,
padecer una enfermedad inflamatoria en IL-23, interferón-γ, IL-17 y el factor de
caso de tener antecedentes familiares en necrosis tumoral (TNF) están presentes
un 12,2% en el caso de la EC.(1) en niveles altos. Esto es consistente con
la presencia de granulomas en un
De manera más precisa, se observa que subconjunto de individuos con E.C que
alrededor del 75% de los casos de EII es un fenómeno fenotípico bien
influenciados por factores genéticos se conocido, consecuencia de las
debe al primer grado de parentesco, es respuestas inmunes relacionadas con
decir entre padres e hijos. En esta línea, Th1.(6)
algunas investigaciones han puesto de La evidencia más definitiva para
manifiesto que los gemelos idénticos con considerar que la E.C humana es un
EC, tienen este indicador en un trastorno mediado por Th1 o Th17 es la
16%.Esta débil relación entre gemelos en eficacia de las terapias biológicas
el momento de padecer una EII refuerza dirigidas a interferón-γ, IL-12 y IL-23 en
la teoría de que son los factores el tratamiento de estas enfermedades en
ambientales y no los genéticos los que estudios clínicos en humanos. La IL-6 es
juegan un papel decisivo en el desarrollo otra citoquina pro inflamatoria muy
de la enfermedad. (1) importante que también es secretada por
células Th17 y macrófagos activados y
Etiología está muy presente en los tejidos con E.C
Desconocida, se sugiere que en en humanos. (6)
individuos genéticamente predispuestos,
La interacción entre CD40 en la célula también porque puede deberse a
dendrítica y CD40-ligando (CD40L) en la diferentes procesos y así estar
célula T activada, que conduce a niveles relacionada con la propia actividad
muy altos de secreción de TNF de la inflamatoria o con otras causas como el
APC así como de la célula T Th1 sobrecrecimiento bacteriano, la
activada. Esta interacción hace que el malabsorción intestinal o la presencia de
TNF sea una citoquina muy importante sales biliares (ante afectación íleal) y/o
en E.C, aunque no es estrictamente una trastornos motores o a la presencia de
citosina Th1, ya que también es fistulización. La presencia de sangre o
secretada por otros tipos de células, moco con las deposiciones puede verse
como la APC (célula dendrítica). No hasta en el 50% de los pacientes con EC
obstante, está muy claro que TNF es un localizada en el colon, aunque este dato
mediador central de E.C que se deriva es más característico de la colitis
de Th1 y células inmunes innatas, y es ulcerosa (CU), y en algunos casos hay
un objetivo terapéutico importante.(6) urgencia defecatoria y tenesmo rectal.(3)

No es sorprendente que se haya


desarrollado una gran variedad de Dolor Abdominal puede tener diferentes
terapias que han demostrado una causas y sus características varían en
eficacia significativa en el tratamiento de función de su origen y localización. La
la enfermedad inflamatoria intestinal a localización más frecuente es en fosa
través de la focalización de TNF. Estos ilíaca derecha, lo cual complica el
incluyen infliximab, adalimumab, y diagnóstico en fases iniciales por crear
certolizumab pegol. El mecanismo por el confusión con la apendicitis aguda o la
cual los agentes anti-TNF inducen la enfermedad inflamatoria
remisión no está claro pero puede ser pélvica(3),además que cursa con inicio
una combinación de neutralización de insidioso y la afectación es a íleon
TNF y señalización inversa a través del terminal(4)
TNF unido a la membrana.(6)
En pacientes con estenosis ileales el
Manifestaciones Clínicas dolor suele ser cólico, a los 60-90
minutos después de la ingesta, y se
Es una entidad con una gran calma tras una fase de borborigmos y
heterogeneidad clínica, condicionada expulsión de gases, pudiendo asociar
tanto por su variable localización como náuseas con o sin vómitos. La estenosis
por sus diferentes comportamientos puede ser debida a un edema de la pa-
evolutivos.(3) red, fibrosis por cicatrización, o por la
compresión extrínseca de un asa o
La diarrea es el síntoma de presentación absceso. Habitualmente la estenosis se
más frecuente en la E.C(4) que puede produce por un conjunto de situaciones,
estar acompañada de mucus. sangre y siendo importante el diferenciarlas por
pus.(1) sus implicaciones terapéuticas.(3) (7)
Esta puede ser de muchos tipos, no sólo
por las diferentes localizaciones sino Pérdida de peso es una manifestación
sistémica frecuente en los períodos de
actividad que se manifiesta como fistulas, ulceras o estenosis y en la
aproximadamente en el 70% de los CU estas son poco frecuentes.
pacientes. Se debe tanto a la situación
de catabolismo generada por la propia Manifestaciones Extraintestinales
inflamación, como a otros factores como
la malabsorción existente por la Otro conjunto de manifestaciones
afectación del intestino delgado y la clínicas a tener en cuenta son las
hiporexia, y a una ingesta baja calórica llamadas manifestaciones
por los síntomas. (3) extraintestinales, que pueden preceder a
las manifestaciones digestivas,
Síndrome de Intestino Irritable es un acompañarlas o presentarse de forma
diagnóstico más frecuente en el lugar de independiente. Están presentes hasta en
E.C ya que cursan con síntomas el 30% de los pacientes con EC. (3)
similares y que es más común. No Se clasifican en tres grupos,
obstante la presencia de melenas, el dependiendo de su asociación con la
retraso en el crecimiento en los niños y la actividad de la enfermedad inflamatoria
pérdida de peso es imprescindible para intestinal. La artritis pauciarticular, las
el diagnóstico definitivo entre estas dos aftas orales, el eritema nodoso y la
patologías.(4)(3) epiescleritis se relacionan con la
actividad de la enfermedad inflamatoria
intestinal y su tratamiento consiste en el
Cuadro diferencial de manifestaciones control de esta última. El segundo grupo
clínicas de Enfermedad de Crohn y de manifestaciones extraintestinales
Colitis Ulcerativa comprende las que tienen un curso
independiente de la actividad de la
Tabla 4 enfermedad inflamatoria intestinal, como
la espondilitis anquilosante y la uveítis.
Finalmente, algunas manifestaciones
extraintestinales se asocian a veces con
la actividad de la enfermedad
inflamatoria intestinal mientras que, en
otras ocasiones, cursan de manera
independiente (por ejemplo, el pioderma
gangrenoso)(8)

De otra manera también tenemos que las


manifestaciones extraintestinales más
frecuentes son las osteoarticulares y
Fuente: Enfermedad Inflamatoria Intestinal: dentro de esta la artropatía axial y
situación actual y retos asistenciales (2016)
periférica; esta última aparece en los
pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal se caracteriza por ser una
En la tabla 4 podemos observar que
artritis seronegativa en la que apenas
dentro de las manifestaciones clínicas as
hay destrucción de la articulación. Se ha
lesiones anales se presenta en la EC
descrito hasta en el 10% de los su vez problemas médicos recientes y
pacientes con colitis ulcerosa y en el pasados como infección intestinal.(9)
20% de los que presentan enfermedad
de Crohn. Además, se han descrito Antecedentes de tuberculosis (TBC) y
algunos factores que podrían estar contactos conocidos con TBC.(9)
asociados a la aparición de artritis Antecedentes de viaje, medicaciones
periférica, como son la afectación cólica, como antibióticos, antiinflamatorios no
la enfermedad perianal y la presencia de esteroideos (AINEs), y otros como
otras manifestaciones extraintestinales corticoides para acné. (9)
tales como el pioderma gangrenoso, la Antecedentes familiares (EII, enfermedad
estomatitis, la uveítis o el eritema celíaca, cáncer colorrectal, TBC). (9)
nodoso.(8) Tabaquismo que es un importante factor
de riesgo de la Enfermedad de Crohn.
Diagnostico
Examen Físico
European Crohn´s and Colitis General:
Organisation Estado general, palidez por el problema
Datos clínicos en la mala absorción y que puede ser
Datos endoscópicos indicativo de anemia, caquexia, dedos en
Datos radiológicos palillo de tambor que se presenta en
Datos Histológicos artropatías pero también es un síntoma
extraintestinales, velocidad de pulso y
Datos Clínicos presión arterial que pueden estar
Anamnesis normales o bajos, peso y altura que
Preguntar sobre los síntomas como como se ha mencionado en los niños hay
diarrea (sangre, mucus), dolor un retraso en el crecimiento que se
abdominal, vómitos, pérdida de peso, puede verificar con la talla. (9)
fístulas, enfermedad perianal, fiebre, y de Temperatura corporal aumentada sin
estos interrogar si alguno había sobrepasar los 38º C. En ocasiones se
aparecido en algún momento en el presenta de forma aislada (más
pasado.(9) frecuente en niños), sin ninguno de los
Fechas de las molestias actuales, “síntomas guía” reseñados (diarrea, dolor
despertar nocturno, ausencias al trabajo, abdominal y pérdida de peso), por lo que
o abstención de las actividades sociales la EC debe tenerse en cuenta en el
habituales.(9) estudio de un paciente con fiebre de
Preguntar sobre posibles origen no aclarada. Si la fiebre es más
manifestaciones extra intestinales como: alta o se presenta con tiritonas y
artritis, enfermedad ocular inflamatoria, escalofríos puede ser consecuencia de
enfermedades cutáneas, osteoporosis y una complicación (absceso, etc.).(3)(9)
fracturas, enfermedad tromboembólica También nos puede sugerir en la
venosa. (9) mayoría de los casos, que la causa de la
fiebre está en directa relación con la EC,
Identificar si el paciente presenta produciéndose en estos casos un
trastornos del humor, o situaciones de empeoramiento del curso clínico de la
estrés que se sabe precipitan una EII o a enfermedad y, en ocasiones, una falsa
refractariedad al tratamiento. En los transesfinterianas, supraesfinterianas,
pacientes, fundamentalmente en ano/rectovaginales).(3)
aquellos con EC con afectación de colon,
en los que la fiebre se acompañe de un Tacto rectal
aumento en el número de Valorar estenosis anales, tumoraciones
deposiciones(10) rectales (9) y aunque es poco frecuente
pero se debe tener en mente la
Región abdominal: Tumoración, rectorragia que se debe a la presencia de
distensión, dolor exquisito, signo de ulceraciones a nivel de la mucosa del
rebote, defensa, ruidos intestinales colon, siendo una complicación poco
alterados (obstrucción), hepatomegalias frecuente.(3)
y cicatrices quirúrgicas.(9)
Inspección extra intestinal boca, ojos,
Región perianal: La enfermedad perianal piel, y articulaciones: para descartar o
(EPA) es una complicación frecuente en evidenciar: artropatías, uveítis,
la enfermedad de Crohn (EC) que epiescleritis, eritema nodoso, pioderma
deteriora de forma importante la calidad gangrenoso Enfermedad de Sweet
de vida de estos pacientes, (dermatosis neutrofílica aguda) y
constituyendo una causa importante de colangitis esclerosa primaria
morbilidad. La valoración conjunta de (manifestación de enfermedad hepática
gastroenterólogo y cirujano es primordial crónica) (9).
en el manejo de estos pacientes. El
abordaje diagnóstico debe incluir una Datos Laboratorio
exploración exhaustiva de la región Examen de Heces o materia fecal con
perianal, junto con una evaluación exámenes y cultivos fecales de rutina
endoscópica, exploración bajo anestesia, que deben realizarse para eliminar
además de técnicas de imagen como causas de diarrea bacteriana, virales o
resonancia pélvica o ecografía parasitarias; además pruebas de
endoanal.(11) Clostridium difficile (se debe considerar
aún en ausencia del antecedente de
Podemos encontrar placas, fisuras, antibióticos) debe realizarse dentro de
abscesos en donde van de la mano con las 2 horas de emitidas las materias
la alza térmica. (9) y las fístulas en la EC fecales y se debe realizar un control de
son la segunda manifestación en orden sangre oculta o leucocitos fetales si el
de frecuencia después de los repliegues paciente consulta por presencia de
cutáneos. Es frecuente que existan sangre en las materias fecales, ya que
varios orificios fistulosos externos no sólo esto puede fortalecer la indicación de
en la región perianal sino en zonas más endoscopía baja. (9)
alejadas como los glúteos, muslos o
genitales. Estas fístulas son crónicas e Lactoferrina, α1-antitripsina: la principal
indoloras, salvo que exista pus a tensión, razón para incluir este estudio es para
y la mayoría suelen ser bajas y simples, descartar la inflamación intestinal, más
aunque hay una proporción relativamente que utilizarla como una prueba
alta de fístulas complejas diagnóstico positiva. (9)
(interesfinterianas altas,
Calprotectina: se trata de una prueba donde se evidencia una afectación
sencilla, confiable y fácilmente disponible segmentaria más aspecto mucoso de
para medir la actividad de una EII puede “empedrado”.(4)
ser mejor para CU que para EC. (9)
Datos Histológicos
Examen de Sangre: hemograma Histopatológicamente encontramos la
completo, velocidad de presencia de infiltrado inflamatorio
eritrosedimentación, proteína C reactiva, crónico con irregularidad de las criptas y
los niveles no tienen muy buena la presencia de granulomas. (9)
correlación con la inflamación y la
actividad de la enfermedad. (9) Valoración de granulomas que no forman
caseificación, lo que sugeriría
Electrolitos y albumina, ferritina (puede enfermedad de Crohn. La presencia de
indicar la absorción o problemas de granulomas necróticos o caseosos o
pérdidas), calcio, magnesio, vitamina grandes debe alertar al médico al
B12, la ferritina sérica puede estar diagnóstico de tuberculosis,
elevada en la EII activa, y puede estar en especialmente en regiones en las que
el rango normal aún ante una deficiencia esta enfermedad es endémica(9).
severa de hierro y la disminución de la
cobalamina sérica pude indicar Identificación de cambios histológicos en
malabsorción. (9) áreas de endoscopía normal para
estadificar completamente el grado de
Pruebas de función hepática y enzimas enfermedad. Se puede buscar el
hepáticas por razón normalizada citomegalovirus (CMV) en la biopsia
internacional (INR), bilirrubina, albumina. tisular en pacientes que reciben agentes
(9) inmunosupresores o corticoides
crónicos(9).
Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
con estudios que sirven para descartar Datos Imagenológicos
infección oportunista adicional, virus de
hepatitis B (VHB), virus de hepatitis C Radiografía simple de abdomen: se
(VHC), virus de varicela zoster (VVZ), puede establecer si la colitis está
inmunoglobulina G (IgG) (9) presente y en algunos casos su
extensión, se utiliza cuando se espera
Anticuerpo citoplásmico: anti neutrófilo encontrar una obstrucción o perforación
peri nuclear (p-ANCA) y anticuerpos intestinal y para descarta el megacolon
antiSaccharomyces cerevisiae (ASCA) tóxico(9).
para casos de EII no clasificados. (9) Radiografía baritada de intestino
Las pruebas de p-ANCA positiva y ASCA delgado/enema baritado con doble
negativa sugieren una CU.(9) contraste: no se recomienda
habitualmente en los casos severo, se
Las pruebas de p-ANCA negativa y de puede utilizar para identificar fistulas que
ASCA positiva sugieren EC(9) surgen del colon o que lo “puentean” y
puede dar una “hoja de ruta” anatómica
Ileocolonoscopia con la toma de previa a la cirugía (9).
biopsias de tejido sano y afectado, en
Sigmoidoscopía, colonoscopía: en donde Tabla 5
se puede examinar en búsqueda de
úlceras, inflamación, sangrado,
estenosis, además para toma de
múltiples biopsias del colon y del íleo
terminal. La extensión de la colonoscopía
puede estar limitada en casos severos o
fulminantes debido al aumento del riesgo
de perforación(9).
Cuando el paciente no responde al
tratamiento habitual, se pueden utilizar
estos exámenes para valorar la infección
por CMV si el paciente está recibiendo
medicación inmunosupresora crónica, o Fuente: Definiciones, manifestaciones clínicas y
diagnóstico de la enfermedad de Crohn (2012)
para infección por C. difficile si las
deposiciones son equívocas. Después Endoscopia: patrón de oro y la
de 8 años de E. Crohn está indicado cicatrización mucosa propuesto como
hacer colonoscopía de tamizaje para objetivo terapéutico y asociarse a mejor
vigilancia de displasias (9). pronóstico (9). Las diferentes técnicas
endoscópicas (Ileocolonoscopia,
Enterografía por Resonancia Magnética gastroscopia, enteroscopia, cápsula
como por Tomografía Computarizada endoscópica y ecoendoscopia) también
han demostrado una elevada precisión contribuyen a establecer la gravedad del
diagnostica para el estudio de la brote y la extensión y a evaluar si el
afectación del Intestino delgado; sin tratamiento es eficaz (13). Por otro lado,
embargo se debe considerar la puede permitir realizar tratamientos
exposición a radiación.(4) (fundamentalmente dilatación de
estenosis) que evitarán cirugías a estos
En el caso que los dos tipos de pacientes(13)
Enterografía sean negativos se opta por Ilustración 1
la cápsula endoscópica, siempre que no
hay estenosis intestinales que
contraindiquen esta prueba (4). Y se
puede utilizar una cápsula biodegradable
que permite valorar la permeabilidad del
intestino delgado antes de la realización
de una vídeo cápsula endoscópica en
pacientes con sospecha de estenosis(12)

Calprotectina fecal: alta precisión


diagnostica para lesiones endoscópicas
de EII y buen marcador para el control de
actividad inflamatoria(9).
Fuente: Criterios de Lennard-Jones(2016)
clínico de enfermedad, especialmente si
Clasificación de la Enfermedad van a utilizarse fármacos con acción local
y/o de liberación selectiva, y antes de
considerar la cirugía. La mínima lesión
requerida en una localización (L) para
considerar su afectación es la lesión
aftoide o la úlcera; la presencia de
eritema o edema mucoso no es
suficiente (3).

Patrón evolutivo se relaciona con el


grado de afectación transmural y refleja
más fielmente la variedad de
comportamientos clínicos, su agresividad
y la necesidad de cirugía. Hay tres
patrones evolutivos(3).

Complicaciones
La clasificación de Montreal (2005) como Complicaciones Intestinales
ampliación de la de Viena (1998) permite Hemorragia:
dividir los casos de enfermedad El sangrado es menos común en la EC.
inflamatoria crónica intestinal (EICI) El sangrado masivo en la EC se ve más
según su extensión y comportamiento, frecuentemente debido a la ulceración
teniendo en cuenta la edad en el íleal que en la colitis, 5–10% de los
momento del diagnóstico, la localización individuos con EC muestran ulceración
de las lesiones y el patrón evolutivo(3). en el estómago o duodeno. (9)
La perforación intestinal: es una
Edad en el momento del diagnóstico (A): preocupación en la EC si aparecen
la clasificación de Montreal ha abscesos intraabdominales (9)
introducido un nuevo grupo de edad Estenosis y obstrucción: el
respecto a la de Viena, el A1: menor de estrechamiento del intestino tal vez sea
16 años, ante el aumento del número de debido a inflamación aguda y edema, o
casos en la edad pediátrica con un
comportamiento clínico y evolutivo debido a fibrosis crónica importante).Las
diferente al de los otros dos, definiendo estenosis de la EC son frecuentemente
el A2 para edades comprendidas entre inflamatorias(9):
los 16 y 40 años y el A3 para mayores de Las estenosis cicatriciales (fijas o
40 años (3). fibróticas): pueden requerir intervención
endoscópica o quirúrgica para aliviar la
Localización: de acuerdo con la
obstrucción(9).
clasificación de Viena (mantenida en
El absceso intraabdominal espontáneo
Montreal), según el tramo intestinal
es una complicación potencialmente
afecto se definen los siguientes patrones
grave que aparece en un significativo
clínicos de enfermedad que presentan
porcentaje de pacientes con enfermedad
algunas características sintomáticas
de Crohn. Existen diferentes opciones de
distintivas. Es deseable conocer el patrón
tratamiento. El drenaje percutáneo es Tratamiento
una técnica útil en los abscesos
abdominales de mayor tamaño.(14) En la actualidad no disponemos de
Fístulas y enfermedad perianal: son el tratamientos médicos o quirúrgicos
sello distintivo de EC, existe un alto curativos para la enfermedad de Crohn,
riesgo de recurrencia(9). por lo que los objetivos son inducir y
La fístula perianal es un trayecto crónico mantener la remisión, controlando la
de tejido de granulación que conecta dos actividad inflamatoria para conseguir que
superficies epiteliales. Consta de tres el paciente esté libre de síntomas de la
componentes: orificio interno (OFI), enfermedad y evitar la aparición de
trayecto y orificio externo (OFE), que complicaciones. En la actualidad
puede ser único o múltiple y localizarse disponemos de diversos tratamientos
en la región perianal o en zonas más eficaces para la inducción de la remisión,
alejadas como genitales, glúteos o entre los que se encuentran los
muslos. El OFI puede originarse en una corticoides y los anti-TNF, y fármacos
glándula anal infectada o en una úlcera o eficaces en el mantenimiento de la
fisura penetrante en recto o canal anal. misma, como son los tiopurínicos y los
La prevalencia estimada de la fístula anti-TNF. (16)
perianal en la enfermedad de Crohn (EC) Las estrategias de tratamiento son:
varía en función de la localización de la localización, fenotipo, grado de actividad
enfermedad, desde un 12% en la EC y la respuesta del paciente al tratamiento
íleal, hasta un 92% en los pacientes de previo.
EC colónica con afectación rectal.(15)
Las fistulas hacia las vías urinarias o Aminosalicilatos
vagina no son infrecuentes y pueden Son fármacos que contiene en su
llevar a neumaturia o fecaluria, o pasaje estructura química 5-ASA. La
de aire desde la vagina. Esto puede dar Sulfasalazina fue el primero en
lugar a infección urinaria o inflamación emplearse en el tratamiento de la EC. Su
ginecológica. eficacia ha sido comprobada en ensayos
clínicos controlados en los cuales se
evidencia mejor efecto que el placebo en
Complicaciones Extraintestinales la inducción de la remisión pero en la
Oculares: como glaucoma o cataratas localizada en colon; sin embargo tiene
inducidos por los corticoides(9). menor efecto que los corticoides y su
Hepatobiliares: cálculos biliares, hígado eficacia es controvertida.(4)
graso(9).
Renales: nefritis túbulo intersticial La sulfasalazina es solo modestamente
medicamentosa y anemia (ferropénica o efectiva con una tendencia hacia el
por deficiencia de vitamina B12, citopenia beneficio sobre el placebo y es inferior a
inducida por tiopurina) (9). los corticosteroides para el tratamiento
Oseas: osteoporosis y fracturas(9). de la enfermedad de Crohn leve a
Enfermedad tromboembólica venos y moderadamente activa. Olsalazina y
trastornos del humor y ansiedad(9). bajas dosis de mesalamina (1 a 2 g / día)
no son superiores al placebo. Las dosis
altas de mesalamina (3.2 a 4 g / día) no recaída durante un período de
son más efectivas que el placebo para seguimiento de 24 meses.(4)
inducir la respuesta o la remisión. Sin
embargo, los ensayos que evaluaron la Los corticosteroides son efectivos para la
eficacia de dosis altas de mesalamina (4 inducción de la remisión en pacientes
a 4,5 g / día) en comparación con la con EC, particularmente cuando se usan
budesonida arrojaron resultados por más de 15 semanas. Aunque los
contradictorios y no se pueden corticosteroides causan más eventos
establecer conclusiones firmes. Se adversos que el placebo o la dosis baja
necesitan futuros ensayos controlados de 5-ASA, estos eventos adversos no
aleatorios grandes para proporcionar condujeron a un aumento del retiro del
evidencia definitiva sobre la eficacia de estudio en los estudios incluidos.(20)
los aminosalicilatos en la enfermedad de
Crohn activa.(17) Inmunomoduladores
Las indicaciones potenciales de la Tiopurinas
mesalazina (4 g) que es un tipo de Azatioprina – Mercaptopurina: a dosis: A:
aminosalicilato se limitan al tratamiento 2.5 mg/kg/día y 1.5 mg/kg/día
de brotes de actividad leve o a la respectivamente. Con igualdad en
prevención de recurrencias eficacia y seguridad(4)
postquirúrgicas en pacientes de bajo La azatioprina y la 6-mercaptopurina no
riesgo.(18) ofrecen ninguna ventaja sobre el placebo
para la inducción de la remisión o la
Antibióticos: se utiliza cuando hay mejoría clínica en la enfermedad de
complicaciones sépticas, Crohn activa. La terapia con
sobrecrecimiento bacteriano o antimetabolitos puede permitir a los
enfermedad perianal; sin embargo no pacientes reducir el consumo de
está recomendado en E.C(4) esteroides. Los eventos adversos fueron
más frecuentes en los pacientes que
Corticoides: son los de primera línea de recibieron antimetabolitos, aunque las
elección, con eficacia y potencia en el diferencias con el placebo no fueron
control de la inflamación.(4) estadísticamente significativas. La
terapia con azatioprina es inferior a
BUDESONIDA tiene mayor efecto local y infliximab para la inducción de la
disponibilidad sistémica baja, está remisión libre de esteroides. Sin
indicada para inducir remisión de E.C embargo, la combinación de azatioprina
Íleal o ileocecal con actividad leve. e infliximab fue superior al infliximab solo
Un estudio (57 pacientes) encontró que para la inducción de la remisión libre de
la budesonida (6 mg / día) era mejor que esteroides.(21)
la mesalamina para la remisión continua
a los 12 meses.(19) Efectos Adversos: hepatoxicidad,
mielotoxicidad.
El uso de corticosteroides sistémicos
convencionales en pacientes con Metotrexate: a dosis de 25 mg
enfermedad de Crohn clínicamente semanales vía parenteral más 5mg de
inactiva no parece reducir el riesgo de
ácido fólico, 15 mg semanales a los 6 0,2 semanas como terapia de inducción y
meses del tratamiento(4). a 40 mg cada 2 semanas como
Las pruebas de calidad moderada mantenimeinto. (4).
indican que el metotrexato intramuscular
a una dosis de 15 mg / semana es Vedolizumab: es un anticuerpo
superior al placebo para el monoclonal humanizado que se
mantenimiento de la remisión en la administra vía intravenosa en dosis de
enfermedad de Crohn. El metotrexato 300 mg 0,2,6 semanas(4).
intramuscular parece ser seguro. La Ciclosporina: Los resultados de esta
dosis baja de metotrexato oral (12.5 a 15 revisión demuestran que la ciclosporina
mg / semana) no parece ser efectiva oral a dosis bajas (5 mg / kg / día) no es
para el mantenimiento de la remisión en eficaz para la inducción de la remisión en
la enfermedad de Crohn. La terapia de la enfermedad de Crohn. Los pacientes
combinación (metotrexato e infliximab) tratados con dosis bajas de ciclosporina
no parece ser más eficaz para el oral tienen más probabilidades que los
mantenimiento de la remisión que la pacientes tratados con placebo de
monoterapia con infliximab. (22). Efectos experimentar eventos adversos, incluida
Adversos: nausea, vómito, diarrea, la disfunción renal. El uso de dosis bajas
estomatitis y las complicaciones como de ciclosporina oral para el tratamiento
neumonitis, fibrosis hepática.(4) de la enfermedad de Crohn activa
crónica no parece estar justificado. En
Fármacos Biológicos cualquiera de estos fármacos se debe
Anticuerpo contra Factor de Necrosis evaluar riesgo/beneficio.
Tumoral Interleucina 10: La interleucina 10 no
Infliximab: se administra vía intravenosa parece proporcionar ningún beneficio
a dosis de 5 mg/kg e 0,2,6 semanas en para el tratamiento de la enfermedad de
el tratamiento de inducción y cada 8 Crohn activa. Esta revisión sistemática
semanas en el tratamiento de muestra que la interleucina 10 no
mantenimiento(4). aumenta el número de remisiones
La evidencia de un ensayo controlado (completas o clínicas), pero aumenta la
aleatorizado sugiere que una sola tasa de abstinencia debido a eventos
infusión de infliximab puede ser efectiva adversos en relación con el placebo. La
para la inducción de la remisión en la calidad de la evidencia con respecto a la
enfermedad de Crohn. En base a este eficacia de la IL-10 es moderada y
estudio, podemos recomendar una dosis aunque es posible que la investigación
de 5 mg / kg. También hay alguna adicional tenga un impacto en las
evidencia de que CDP571 puede ser estimaciones puntuales de la eficacia, es
eficaz para inducir la remisión en la poco probable que se realicen más
enfermedad de Crohn. No encontramos ensayos aleatorizados.(24)
ninguna evidencia que respalde el uso de
etanercept en la enfermedad de Tratamiento de Inducción - Remisión
Crohn.(23) Brote leve: Budesonida 9mg/día en E.C
Andalimumab: se administra vía con localización ileocolica.
subcutánea en dosis de 160 a 80 mg en 5-ASA: loc. en el colon
Corticoides: 1mg/kg prednisona Conclusión
Fármacos biológicos
Brote Moderado: corticoides, fármacos La Enfermedad de Crohn es una
biológicos o inmunosupresores patología muy compleja y a la vez con
Brote Grave: corticoides: 1mg/kg cuando gran similitud con otras entidades, se
no han recibido previamente. establece que el signo y síntoma
Corticoresitencia usar fármacos principal es la diarrea crónica que puede
biológicos combinando con presentarse con mucus, pus o sangre,
inmunosupresores. además que el examen físico a nivel
rectal y anal es importante para
Tratamiento de Mantenimiento evidenciar complicaciones anales como
Evitar el consumo de tabaco ya que su fisuras, fistulas, estenosis, etc.
uso se asocia a mayor consumo de La endoscopia baja es el Gold estándar
esteroides e intervención quirúrgica, para el diagnóstico junto con el
además que puede presentar perdida de histopatológico y en cuanto a pruebas
respuesta al tratamiento, es decir, serológicas tenemos a los anticuerpos
presentar Corticoresitencia o antiSaccharomyces cerevisiae (ASCA).
corticodepencia: y en este caso se utiliza
los fármacos tiopurínicos o el Dentro del tratamiento los de elección en
metotrexate.(4) cuanto a corticoides es la Budesonida
Probioticos: No hay pruebas suficientes por su acción local, sin embargo en el
para llegar a ninguna conclusión sobre la Ecuador no se tiene este fármaco por lo
eficacia de los probióticos para la que la alternativa es la Prednisona.
inducción de la remisión en la En cuanto a los inmunosupresores el
enfermedad de Crohn. Hay una falta de metotrexate si hay en nuestro país y se
ECA bien diseñados en esta área y se puede iniciar con este medicamento con
necesita más investigación.(25) el paciente presente corticodependencia
Índice de Rurgeerts para Recurrencia o corticorefractariedad.
Quirúrgica En los fármacos biológicos el infliximab
Tabla 6 es el que mayor se usa con evidencia en
ensayos clínicos de su mayor eficacia y
seguridad.

1. Silvia Ondategui-Parra.
Enfermedad Inflamatoria Intestinal:
situación actual y retos
asistenciale1. Silvia Ondategui-
Parra. Emfermedad Inflamatoria
Intestinal: situación actual y retos
asistenciales. Cent Investig cie
Ciencias la Salud EY [Internet].
2016; Available from: http:/. Cent
Investig cie Ciencias la Salud EY
Fuente: Medicine (2016) [Internet]. 2016; Available from:
http://www.ey.com/Publication/vwL
UAssets/EY-informe-enfermedad-
inflamatoria- 8. Chaparro M, Gisbert JP.
intestinal/%24FILE/EY- Manifestaciones extraintestinales
enfermedad-inflamatoria-intestinal- en la enfermedad inflamatoria
situacion-actual-y-retos- intestinal Resumen. Medicine
asistenciales.pdfEnfermedad (Baltimore) [Internet].
Inflamatoria Intestinal situación 2016;12(5):242–8. Available from:
actual y retos asistenciales, elabo http://dx.doi.org/10.1016/j.med.201
2. Vera Mendoza MI, Rincón Fuentes 6.02.020
JP, Abreu García L, Galve Martín 9. Blumberg R, Burakoff R.
ML. Enfermedad de Crohn. Med - Enfermedad intestinal inflamatoria.
Programa Form Médica Contin J Am Med Assoc [Internet].
Acreditado [Internet]. 2000 Jan 1 2014;311(19):2034. Available
[cited 2018 Jan 4];8(6):273–8. from:
Available from: http://jama.jamanetwork.com/data/
https://www.sciencedirect.com/scie Journals/JAMA/930209/jpg140009
nce/article/pii/S030454120070054 _ES-US.pdf
0 10. Barreiro de Acosta M. Protocolo
3. Ferrer Bradley I, Hinojosa del Val diagnóstico del paciente con
J. Definiciones, manifestaciones enfermedad de Crohn y fiebre.
clínicas y diagnóstico de la Tratamiento empírico. Med -
enfermedad de Crohn. Med - Programa Form Médica Contin
Programa Form Médica Contin Acreditado [Internet]. 2008 Mar 1
Acreditado [Internet]. 2012 Mar 1 [cited 2018 Jan 4];10(5):325–8.
[cited 2018 Jan 4];11(5):257–65. Available from:
Available from: https://www.sciencedirect.com/scie
https://www.sciencedirect.com/scie nce/article/pii/S021134490872919
nce/article/pii/S030454121270297 9
4 11. Cantero JMB, Sánchez VG.
4. Chaparro M, Gisbert JP. Protocolo de diagnóstico y
Actualización del diagnóstico y tratamiento de las complicaciones
tratamiento de la enfermedad de perianales de la enfermedad de
Crohn. Med - Programa Form Crohn. Med - Programa Form
Médica Contin Acreditado Médica Contin Acreditado
[Internet]. 2016;12(5):217–26. [Internet]. 2016 Mar 1 [cited 2018
Available from: Jan 4];12(5):263–8. Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrie https://www.sciencedirect.com/scie
ve/pii/S0304541216000573 nce/article/pii/S030454121600063
5. Europa E. No Title. 9
6. Greenberger NJ, Physician S. 12. Parejo S, Peñas B, Tavío E,
Diagnosis & Treatment. Sánchez-Vegazo CT. Protocolo de
7. García de Tena J, Manzano indicaciones de la vídeo cápsula
Espinosa L, Leal Berral JC, endoscópica. Med - Programa
Álvarez-Mon Soto M. Enfermedad Form Médica Contin Acreditado
de Crohn. Manifestaciones [Internet]. 2016 Mar 1 [cited 2018
clínicas. Med - Programa Form Jan 4];12(6):321–4. Available from:
Médica Contin Acreditado https://www.sciencedirect.com/scie
[Internet]. 2004 Mar 1 [cited 2018 nce/article/pii/S030454121600076
Jan 4];9(5):341–8. Available from: 7
https://www.sciencedirect.com/scie 13. Fernández Velásquez R, Palacio
nce/article/pii/S021134490470039 Galán MA, González Bernardo Ó.
9 Descripción de técnicas
endoscópicas en la enfermedad 18. Palomares-chacón UR, Fernando
inflamatoria intestinal. Med - L, Hernández C, Víctor J, Navarro
Programa Form Médica Contin P, Anaya-prado R. Tratamiento
Acreditado [Internet]. 2012 Mar 1 actual de la enfermedad por reflujo
[cited 2018 Jan 4];11(5):314–7. gastroesofágico E
Available from: www.medigraphic.org.mx.
https://www.sciencedirect.com/scie 2015;37:38–43.
nce/article/pii/S030454121270305 19. Kuenzig ME, Rezaie A, Seow CH,
0 Otley AR, Steinhart AH, Griffiths
14. Bermejo F, Algaba A, Garrido E, AM, et al. Budesonide for
López-Sanromán A. Protocolo maintenance of remission in
terapéutico del absceso abdominal Crohn’s disease. In: Benchimol EI,
espontáneo en la enfermedad de editor. Cochrane Database of
Crohn. Med - Programa Form Systematic Reviews [Internet].
Médica Contin Acreditado Chichester, UK: John Wiley &
[Internet]. 2012 Mar 1 [cited 2018 Sons, Ltd; 2014 [cited 2018 Jan 5].
Jan 4];11(5):306–8. Available from: Available from:
https://www.sciencedirect.com/scie http://doi.wiley.com/10.1002/14651
nce/article/pii/S030454121270303 858.CD002913.pub3
7 20. Benchimol EI, Seow CH, Steinhart
15. Ginard Vicens D, Fernández AH, Griffiths AM. Traditional
Hurtado I. Protocolo diagnóstico y corticosteroids for induction of
terapéutico del absceso y fístula remission in Crohn’s disease. In:
perianales en pacientes con Benchimol EI, editor. Cochrane
enfermedad de Crohn. Med - Database of Systematic Reviews
Programa Form Médica Contin [Internet]. Chichester, UK: John
Acreditado [Internet]. 2008 Mar 1 Wiley & Sons, Ltd; 2008 [cited
[cited 2018 Jan 4];10(5):329–33. 2018 Jan 5]. Available from:
Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/14651
https://www.sciencedirect.com/scie 858.CD006792.pub2
nce/article/pii/S021134490872920 21. Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM,
5 Modigliani R, Thomsen OO.
16. Chaparro M, Gisbert JP. Corticosteroids for maintenance of
Tratamiento del brote de remission in Crohn’s disease. In:
enfermedad de Crohn. Med - Steinhart AH, editor. Cochrane
Programa Form Médica Contin Database of Systematic Reviews
Acreditado [Internet]. 2012 Mar 1 [Internet]. Chichester, UK: John
[cited 2018 Jan 4];11(5):309–13. Wiley & Sons, Ltd; 2003 [cited
Available from: 2018 Jan 5]. Available from:
https://www.sciencedirect.com/scie http://doi.wiley.com/10.1002/14651
nce/article/pii/S030454121270304 858.CD000301
9 22. Patel V, Wang Y, MacDonald JK,
17. Lim W-C, Wang Y, MacDonald JK, McDonald JW, Chande N.
Hanauer S. Aminosalicylates for Methotrexate for maintenance of
induction of remission or response remission in Crohn’s disease. In:
in Crohn’s disease. Cochrane Chande N, editor. Cochrane
Database Syst Rev [Internet]. 2016 Database of Systematic Reviews
Jul 3 [cited 2018 Jan 5]; Available [Internet]. Chichester, UK: John
from: Wiley & Sons, Ltd; 2014 [cited
http://doi.wiley.com/10.1002/14651 2018 Jan 5]. Available from:
858.CD008870.pub2 http://doi.wiley.com/10.1002/14651
858.CD006884.pub3 Systematic Reviews [Internet].
23. Akobeng AK, Zachos M. Tumor Chichester, UK: John Wiley &
necrosis factor-alpha antibody for Sons, Ltd; 2010 [cited 2018 Jan 5].
induction of remission in Crohn’s Available from:
disease. In: Akobeng AK, editor. http://doi.wiley.com/10.1002/14651
Cochrane Database of Systematic 858.CD005109.pub3
Reviews [Internet]. Chichester, UK: 25. Butterworth AD, Thomas AG,
John Wiley & Sons, Ltd; 2003 Akobeng AK. Probiotics for
[cited 2018 Jan 5]. Available from: induction of remission in Crohn’s
http://doi.wiley.com/10.1002/14651 disease. In: Thomas AG, editor.
858.CD003574.pub2 Cochrane Database of Systematic
24. Buruiana FE, Solà I, Alonso-Coello Reviews [Internet]. Chichester, UK:
P. Recombinant human interleukin John Wiley & Sons, Ltd; 2008
10 for induction of remission in [cited 2018 Jan 5]. Available from:
Crohn’s disease. In: Alonso-Coello http://doi.wiley.com/10.1002/14651
P, editor. Cochrane Database of 858.CD006634.pub2

Das könnte Ihnen auch gefallen