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clinica
Las Casas dos Santos (1888) reportó casos familiares y se refirió a un informe de
Squarey de 3 hermanas que tenían una tía materna sin menstruación y otras 3 tías
estériles; a un informe de Phillips de 2 hermanas con ausencia congénita del útero y la
vagina (sin información de respaldo) y a un informe de Hauff de una persona sin útero,
trompas u ovarios, cuya hermana tenía 2 hijas con la misma afección. La última es
claramente la feminización testicular, porque el autor tuvo la oportunidad de buscar los
ovarios (Jones, 1972).
Debido a la observación de que las ratas hembras mostraron una apertura vaginal
retardada y un número reducido de oocitos cuando nacieron de madres alimentadas con
una dieta alta en galactosa (Chen et al., 1981), Cramer et al. (1987) analizaron la sangre
por transferasa en 4 parejas de madre e hija en las que la hija tenía aplasia de Müller. En
2 de los pares madre-hija, encontraron una deficiencia de transferasa. Uno era un
heterocigoto de Duarte (madre e hija); una hermana no tenía aplasia mulleriana, pero
tuvo menopausia prematura. En el segundo par, el tipo de deficiencia de transferasa de
Los Ángeles se encontró en estado heterocigoto en la madre y la hija. En ese caso, la
madre era un consumidor de leche muy pesado. Ver galactosemia (230400).
Bau et al. (1994) informaron el caso de una mujer de 32 años con la secuencia de
Rokitansky en asociación con hipoplasia femoral bilateral (deficiencia focal femoral
proximal). Ella tenía una vagina corta y por ultrasonido la ausencia del útero con
riñones normales.
Guerrier et al. (2006) revisaron las características clínicas del síndrome de MRKH y los
fenotipos de la asociación MURCS y discutieron las hipótesis genéticas.
Morcel et al. (2007) revisaron las características clínicas y el tratamiento del síndrome
MRKH.
Adysplasia Urogenital
Buchta et al. (1973) describieron a una mujer con agenesia renal unilateral que dio a luz
a 2 niños con la misma afección y un tercer niño con agenesia renal bilateral. Otra mujer
miembro de la familia no tenía un riñón izquierdo y una trompa de Falopio, y tenía un
útero bicornio con una trompa de Falopio derecha normal. La mayor de 2 hijas con
aplasia renal unilateral tenía amenorrea primaria debido a la atresia vaginal con ausencia
de trompas de Falopio y útero (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) postuló una relación
entre la displasia renal y la atresia vaginal, también conocida como síndrome de Mayer-
Rokitansky-Kuster.
Knudsen et al. (1979) informaron un hombre de 38 años con agenesia renal unilateral y
un quiste vesicular seminal ipsilateral cuya hermana tenía malformaciones embrionarias
análogas, quiste del conducto de Gartner, útero bicorne y agenesia renal.
Battin et al. (1993) informaron una familia con agenesia renal unilateral o bilateral en
combinación con anomalías de Müller, como la atresia vaginal. La familia brindó apoyo
para un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta y
expresividad variable en la displasia renal hereditaria asociada con defectos
mullerianos.
Citogenética
En 2 mujeres no relacionadas con falla del conducto mulleriano, Taneja et al. (1986)
encontraron una translocación idéntica, t (12; 14) (q14; q31). Las características clínicas
fueron amenorrea primaria con apariencia normal, altura, comportamiento y
características sexuales secundarias, vagina ciega y, por ecografía, ausencia de trompas
de Falopio y útero. El hallazgo de la translocación sugirió que un gen en el cromosoma
12 o 14 puede estar involucrado.
Ogata et al. (2000) informaron 10 pacientes japoneses con monosomía del cromosoma
10q26. Seis pacientes tenían anomalías urinarias, como reflujo vesicoureteral y riñón
hipoplásico, y 8 tenían anomalías genitales como micropene, hipospadias, criptorquidia
y labios mayores hipoplásicos. El análisis de microsatélites reveló que la hemicigosidad
para la región distal a D10S186 era compartida por los casos con anomalías urinarias, y
que la región distal a D10S1248 era común a los casos con anomalías genitales. Ocho
pacientes tenían 2 copias de los genes PAX2 (167409), GFRA1 (601496) y EMX2
(600035) en 10q distales. Miyamoto y col. (1997) encontraron defectos del desarrollo
urogenital en ratones que carecían de Emx2.
Estudios moleculares
Timmreck et al. (2003) examinaron la relación entre las mutaciones en el gen regulador
de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR; 602421) y la ausencia
congénita del útero y la vagina (CAUV). Las mutaciones de CFTR se asocian con la
ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD; 277180). CBAVD es
causado por una interrupción en el conducto deferente, un derivado del conducto de
Wolff. Debido a que el desarrollo embriológico de los conductos mullerianos depende
directamente del desarrollo normal anterior de los conductos de Wolff, los mismos
productos génicos pueden ser necesarios para el desarrollo embriológico normal de
ambos sistemas ductales. Timmreck et al. (2003) estudiaron muestras de ADN de 25
pacientes con CAUV por la presencia de 33 de las mutaciones de CFTR más comunes.
Dos pacientes fueron heterocigotos para mutaciones CFTR. Una era la mutación
W1282X (602421.0022) y la otra era la mutación delF508 (602421.0001). La incidencia
de 33 mutaciones de CFTR encontradas en los pacientes con CAUV (8%) fue dos veces
mayor que en la población general (4%), pero mucho menor que la incidencia de
mutaciones de CFTR en hombres con CBAVD (80%). Timmreck et al. (2003)
concluyeron que es poco probable que las mutaciones de CFTR causen CAUV en
mujeres, pero CAUV en mujeres puede ser el mismo trastorno que CAUVD en hombres
que no tienen mutaciones CFTR.
Cheroki et al. (2006) informaron una niña brasileña de 17 años que tenía un útero
rudimentario y agenesia vaginal con características sexuales secundarias normales en las
que identificaron una deleción de 4 Mb en el cromosoma 22q11. Las características
adicionales incluyeron discapacidades de aprendizaje leves a moderadas, anomalías
craneofaciales menores con una cara larga, nariz prominente, filtrum corto y paladar
alto, escoliosis dorso-lumbar leve y un ligero aumento del arco aórtico. Ella también
tenía hipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto. Cheroki et al. (2006)
notaron que la deleción del paciente incluía loci responsable del síndrome DiGeorge
(188400) y del síndrome velocardiofacial (192430). Cheroki et al. (2008) mapearon aún
más la reorganización en este paciente, revelando que la eliminación abarcó 2.5 Mb
pero fue interrumpida por un pequeño segmento cromosómico con número de copias
aparentemente normal, que contiene el gen TBX1 (602054). También se observó que el
paciente tenía agenesia del riñón derecho.
Cheroki et al. (2008) realizaron una serie de CGH en 14 pacientes femeninas con
aplasia de Müller y características adicionales, incluyendo anomalías del tracto urinario,
defectos cardíacos y esqueléticos, discapacidad auditiva y retraso mental. Cuatro (29%)
de los 14 pacientes, 1 de los cuales fue previamente estudiado por Cheroki et al. (2006),
se encontraron alteraciones en el número de copias submicroscópicas que afectan a los
cromosomas 1q21.1, 17q12 (ver 614527), 22q11.21 y Xq21.31. Las alteraciones
también estuvieron presentes en la madre no afectada de 1 paciente, lo que sugiere
penetrancia incompleta y / o expresividad variable. Cheroki et al. (2008) notaron que
estos hallazgos sugieren la participación de regiones cromosómicas previamente
desconocidas en la aplasia de Müller, señalando específicamente a LHX1 (601999) y
KLHL4 (300348) como genes candidatos.
Bernardini et al. (2009) informaron 2 pacientes mujeres con síndrome de MRKH que
tenían deleciones idénticas de novo de 1.5 Mb en el cromosoma 17q12. Una era una
mujer de 20 años con rasgos faciales levemente dismórficos que se presentaron para la
evaluación de la amenorrea primaria y tuvieron ausencia completa del útero y la vagina;
La resonancia magnética pélvica mostró ovarios y riñones bilateralmente normales. El
otro paciente era una niña de 15 años que tenía quistes renales bilaterales notados en el
ultrasonido fetal y a los 5 años de edad tenía riñones pequeños y multiquísticos en el
ultrasonido. A los 12 años de edad, la menarca se complicó por hematocolpos debido a
la agenesia de los tercios superior y medio de la vagina, que se corrigió
quirúrgicamente. En la laparoscopía, se observaron malformaciones mullerianas,
incluyendo útero unicorne derecho, cuerno izquierdo rudimentario no cavador y
hematosalpinx derecho. El crecimiento y el desarrollo psicomotor fueron normales en
ambos pacientes, y ambos tenían niveles normales de glucosa en sangre.
Nik-Zainal et al. (2011) realizaron una serie CGH en muestras de ADN de una cohorte
de 63 individuos con aplasia mulleriana y encontraron que 9 (14%) tenían variantes de
número de copias, incluyendo 4 con microdeleción a 16p11.2, 4 con microdeleción a
17q12 y 1 con una microdeleción en 22q11.2 distal. Se encontraron microdeleciones en
16p11.2 o 17q12 en 4 de 38 casos (10.5%) con aplasia mulleriana aislada, y en 16p11.2,
17q12 o 22q11.2 en 5 de 25 casos (20%) con aplasia mulleriana sindrómica.
Estudios de exclusión
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La actividad y el patrón electroforético de galactosa-I-fosfato uridil transferasa
(transferasa), una enzima clave en el metabolismo de la galactosa, se analizaron en
cuatro pacientes con aplasia de Muller (síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser) y sus
madres.
Lactosa es disacarido formado por la glucosa y galactosa
Las madres de dos de los pacientes tenían variaciones genéticas de sus enzimas
transferasas con actividades por debajo del rango normal. Las hijas afectadas de estas
dos madres también tenían
variaciones genéticas de la enzima transferasa. En uno de los pacientes cuyo Mullerian
aplasia había sido diagnosticada 15 años antes, desarrolló insuficiencia ovárica
prematura.
Estos informes de casos sugieren una posible asociación entre los errores de galactosa
metabolismo, aplasia Mullerian y menopausia prematura, una asociación que es
apoyado por un modelo de roedor en el que las crías de madres alimentadas con
altagalactosa
la dieta nació con números reducidos de ovocitos y retraso en la apertura vaginal.
Fertil Steril 47: 930, 1987
Conclusiones
Galactose-I-phosphate uridy I transferase es una
enzima clave en el metabolismo de la galactosa y tiene
sido reconocido como una causa de enfermedad (galactosemia)
en seres humanos con ausencia cercana o completa
de la actividad transferasa.7 La galactosa se acumula
en la sangre y la orina, lo que lleva a cataratas,
insuficiencia hepática y, más recientemente descrita, prematura
falla ovárica 8 Los informes de casos descritos
aquí planteo dos especulaciones interesantes.
El primero es si hay una asociación entre
Aplasia mulleriana y ovario prematuro
fracaso. El segundo es si la deficiencia parcial
estados de transferasa en una madre pueden ser una causa
de esta anomalía en su descendencia.