LA NEUROTRASMISION QUIMICA COMO MEDIADORA DE LA ACCION DE LAS ENFERMEDADES.

Los receptores y las enzimas como mediadores de la acción de las enfermedades en el sistema nervioso central.

La psicofarmacología es una ciencia que se dedica, en parte, a descubrir dónde se encuentran las
lesiones moleculares dentro del sistema nervioso para averiguar qué es lo que funciona mal en la
neurotransmisión química. Conocer el problema molecular que conduce a una neurotransmisión anormal puede
generar una base lógica que permita desarrollar una terapia farmacológica que corrija, eliminando de ese modo
los síntomas psiquiátricos y neurológicos del trastorno cerebral.

Las enfermedades en el sistema nervioso central: una historia de tres disciplinas.

La neurobiología es el estudio del cerebro y del funcionamiento neuronal, normalmente haciendo

hincapié en el funcionamiento cerebral anormal. Utiliza los fármacos como herramientas para interactuar
selectivamente con las enzimas y receptores – y con los sistemas de ADN y ARN que controlan las síntesis de las
enzimas y receptores – a fin, de dilucidar sus funciones en el cerebro normal.

La psiquiatría biológica, está orientada hacia el descubrimiento de la anomalía en la biología cerebral

asociada a las causas o a las consecuencias de los trastornos mentales. La importancia de buscar las causas de los
trastornos mentales se hace patente por la frecuencia de dichas enfermedades en nuestra sociedad y por los
limitados que pueden resultar los tratamientos actuales para ellas. Está disciplina empela los resultados de las
investigaciones neurobiológicas del funcionamiento cerebral normal como punto de partida para la búsqueda del
sustrato del funcionamiento cerebral anormal en los trastornos psiquiátricos.

- Ninguna anomalía única reproducible en ningún neurotransmisor o en ninguno de sus enzimas o

receptores se ha demostrado que causa ninguno de los trastornos psiquiátricos comunes.
- Se pasó al descubrimiento y enumeración de factores de riesgo que no causan la enfermedad por sí
mismos, sino que contribuyen al riesgo de un trastorno psiquiátrico. Este método se denomina
genética compleja.
- A pesar de las evidencias, que se dieron en el estudio con gemelos, de que existe susceptibilidad
genética tanto en el trastorno bipolar como en la esquizofrenia, no se identificó de forma inequívoca
ningún gen concreto paras las formas actuales de ningún trastorno mental común. Ya está claro que
la causa de los principales trastornos psiquiátricos no va a ser una anomalía única en una importante
locus genético del ADN.
- Los factores genéticos de los principales trastornos psiquiátricos contribuyen, de múltiples formas a
dichas enfermedades, tal como se sospecha actualmente que ocurre con la enfermedad de ña
arteria coronaria, la diabetes y la hipertensión.
- Los métodos para abordar la genética compleja de las enfermedades mentales apenas está
evolucionando, incluye técnicas tales como: ligamiento, el desequilibrio por ligamiento y los estudio
d asociación -> la idea que subyace a estos métodos es la de identificar múltiples genes que cada uno
de ellos contribuye a la vulnerabilidad global de la enfermedad.

La psiquiatría biológica plantea la hipótesis de que toda una serie de genes se comportan de forma
anómala, junto a sus correspondientes productos génicos, desencadenados por factores de riesgo tanto
heredados como adquiridos, actúan conjuntamente o simplemente en la secuencia adecuada para producir los
conjuntos de síntomas que aparecen en distintos trastornos psiquiátricos, por eso se lo denomina genética
compleja.

La cuestión de cómo esto podría llevar a una terapia farmacológica racional que detuviera, revirtiera o
compensara esos múltiples acontecimientos bioquímicos simultáneos resulta en la actualidad incierta.
Será posible buscar tratamientos basados en este conocimiento si los productos genéticos anormales
resultaran ser enzimas o receptores que pudieran ser estimulados o bloqueados por fármacos. Sin embargo, no
es tan sencillo, ya que podrían necesitarse múltiples fármacos que actúen de forma simultánea para compensar
cada una de las anomalías genéticas que contribuyen a la vulnerabilidad a la enfermedad.

Psicofarmacología.

No solo está orientada hacia el descubrimiento de nuevos fármacos y hacia la comprensión de las
acciones de los fármacos sobre el SNC, sino que también trata de comprender las enfermedades del SNC,
alterándola por medio de fármacos. Si un fármaco con un mecanismo de acción bien conocido sobre un receptor
o una enzima originas unos efectos reproducibles en los síntomas de un paciente con un trastorno cerebral, es
probable que estos síntomas se encuentren también ligados al mismo receptor sobre el fármaco está incidiendo.

Usar los fármacos como herramientas puede ayudar a averiguar cuáles son los receptores y enzimas que
están relacionados con unos trastornos psiquiátricos y neurológicos determinados. En general el conocimiento
actual de los trastornos del SNC se basa en gran medida en el conocimiento de cómo los fármacos actúan sobre
los síntomas de las enfermedades, y, cuando se sabe cómo actúan dichos fármacos, en la deducción de
fisiopatología correspondiente.

La psicofarmacología es bidireccional, en el sentido de que ciertos fármacos ayudan a generar hipótesis

sobre las causa de esos trastornos cerebrales. La ora dirección de la psicofarmacología conocida o sospechada,
donde se puede diseñar racionalmente fármacos que actúen sobre un receptor o enzima especifico a fin de
corregir la fisiopatología conocida o sospechada y, así, tratar el trastorno.

Se está iniciando en psicofarmacología un nuevo método de selección de fármacos específicos para cada
paciente individual, denominada fármacogenetica que trata de combinar la probabilidad de una respuesta
clínica positiva o negativa a un determinado fármaco con la constitución genética concreta del paciente. La de
conocer la información genética crítica sobre un paciente, y no solo el diagnostico psiquiátrico, podría
proporcionar una decisión más racional a la hora de determinar que fármaco prescribir a dicho paciente.
Actualmente no hay ninguna forma racional de predecir que antidepresivos tiene mayores probabilidades que
otros de funcionar en cualquier paciente deprimido o que antipsicótico resultará mejor para un paciente
esquizofrénico determinado

Como la neurotransmisión sináptica media en los trastornos emocionales.

 Una formulación moderna de los trastornos psiquiátricos implica la integración de al menos 4 elementos
claves:

1) Vulnerabilidad genética de la expresión de la enfermedad.

2) Estresores procedentes de acontecimientos vitales que le ocurran al individuo.
3) La personalidad del individuo y la capacidad de afrontamiento y el apoyo social que los demás le prestan.
4) Otras influencias ambientales que inciden en el sujeto y su genoma, que incluyen virus, toxinas y
enfermedades diversas.

VULNERABILIDAD GENETICA: heredar la vulnerabilidad genética de una enfermedad mental. Dicha vulnerabilidad
surge teóricamente de un conjunto de genes que funcionan de manera anómala, y una parte de este
funcionamiento anómala es heredado. Los genes controlan todas las funciones de la neurona, todos los
trastornos psiquiátricos son de una u otra forma genéticos. Sin embargo, esto no significa que todos los
funcionamientos anómalos de los genes sean heredados. Algunos de los problemas de la función genética
pueden derivarse de experiencias personales, de estresores que surgen en el entorno y de sustancias químicas y
toxinas externas al cerebro.

La idea actual es que múltiples sitios en el ADN dentro del genoma deben interactuar para producir la
mayoría de los agentes causales de una enfermedad psiquiátrica. Estos genes pueden actuar
independientemente, aditivamente o incluso sinérgicamente, puede también actuar en diferentes momentos
críticos durante el desarrollo cerebral. Puede haber genes modificadores tanto positivos como negativos, los
cuales, si están presentes, influyen asimismo en la posibilidad de que ocurra la enfermedad.

La expresión bioquímica de la vulnerabilidad a un trastorno psiquiátrico se da cuando muchos genes

distintos fabrican proteínas importantes en cantidades erróneas, en lugares equivocados o en momentos
inadecuados. Esto a su vez, produce estructuras y funciones neuronales anormales. A un cuando todo esto
ocurra de manera tal que cree la máxima cantidad de riesgo, puede que siga sin haber un trastorno psiquiátricos
a menos que otros factores genéticos, especialmente del entorno, interactúen de manera adecuada para
convertir una vulnerabilidad latente en una enfermedad manifiesta. En tal caso, solo la conspiración de varios
factores de riesgo y ambientales produce un trastorno emocional. La detección de un solo conspirador sin
localizador a todos los demás resulta insuficiente para explicar la base genética ambiental.

LOS ACONTECIMIENTOS VITALES Y LA HIPOTESIS DE LOS DOS IMPACTOS EN LOS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS:
trata de explicar esta combinación de vulnerabilidades genéticas y factores ambientales como base de
numerosos trastornos psiquiátricos es la denominación de hipótesis de los dos impactos.

Para que un trastorno psiquiátrico se manifieste abiertamente, no solo se tiene que sufrir el primer
impacto, a saber, todas las vulnerabilidades genéticas críticas, sino que debe seguir un segundo impacto
ambiental de algún tipo. Así, la incidencia de trastornos psiquiátricos es mayor en los familiares de primer grado
de pacientes con una gran variedad de trastornos psiquiátricos pero no hasta el punto de que sea posible
predecir que individuos concretos desarrollarán, o no, a la larga un trastorno psiquiátrico determinado.

No se hereda el trastorno mental en sí, sino los factores de vulnerabilidad al trastorno mental.
 Algunos trastornos mentales, como la esquizofrenia o la enfermedad bipolar, puede tener una
probabilidad más alta de expresarse en individuos vulnerables en comparación con otros trastornos como la
depresión, la ansiedad o el trastornos obsesivos – compulsivos, que pueden permanecer latentes con más
frecuencias en el individuos vulnerables. Así, la dotación genética proporciona a un individuo cierto riesgo de
padecer un determinado trastorno, y ciertos trastornos puede ser más propensos a manifestarse que otros; pero
la vulnerabilidad pos i sola no es suficiente para que una enfermedad psiquiátrica se manifieste abiertamente.

DESARROLLO INFANTIL, PERSONALIDAD, CAPACIDAD DE AFRONTAMIENTO Y APOYO SOCIAL COMO FACTORES DE

LA ENFERMEDAD PSIQUIATRICA: varias interacciones ambientales afectan a la expresión de la información
presente en el genoma y puede dictaminar si un trastorno permanente sólo como una posibilidad latente o se
traduce en una patología psiquiátrica abierta, entre ellas se incluyen experiencias vitales temprana, que son la
causa de que una persona desarrolla unos patrones de afrontamiento aprendidos que, juntos, conforma su
personalidad o un trastorno de personalidad, también están las experiencias de la vida adulta.

Incluso si se hereda el gen de la esquizofrenia la probibilidad de desarrollar o no la enfermedad puede

verse afectada por factores externos.

OTRAS INFLUENCIAS AMBIENTALES EN LOS INDIVIDUOS Y SUS GENOMAS. El entorno proporciona numerosas
influencias bioquímicas potenciales en el genoma, como la exposición a virus, toxinas o enfermedades. También
puede contribuir a la probabilidad de que la vulnerabilidad genéticas a una enfermedad psiquiátrica se pusiera
de manifiesto.

Plasticidad neuronal y trastornos psiquiátricos.

 Trastornos del desarrollo: las neuronas y sus sinapsis deben desarrollarse y luego mantenerse
adecuadamente, ya que de lo contrario podría derivarse un trastorno en el funcionamiento del cerebro.
La epilepsia y el retraso mental son trastornos en parte pueden ser el resultado de neuronas que se
pierden y emigran a lugares equivocados durante el desarrollo fetal. La emigración neuronal anormal
puede incluso contribuir a la causa de la esquizofrenia.
Estas instrucciones erróneas podrían ser heredadas y programadas o bien podrían ser adquiridas
en el útero, de que la madre haya tomado cocaína o alcohol o de que el útero haya sido expuesto a
radiación por alguna razón.
Otros problemas podrían ser el resultado de una sinaptogénesis anormal. (La sinapsis son
dinámica y cambian constantemente: se establecen, se mantienen y en algunos casos se eliminan. Si la
neurona recibe una señal semafórica incorrecta, puede dirigir su desarrollo axónico hacia objetivos
postsinapticos erróneos. Dado que la sinapsis es el sustrato de la neurotransmisión química en el cerebro
sigue dependiendo de cómo se mantiene la sinapsis, incluyendo los procesos de ramificación, poda,
crecimiento o muerte de los axones y dendritas neuronales. Si en el desarrollo se interrumpe el proceso
de la sinaptogensis, puede suceder que el cerebro no alcance su potencial completo, como sucede en el
retraso mental y el autismo, y como actualmente se cree que sucede en la esquizofrenia. El cableado
neural erróneo del sistema nervioso anatómicamente concebido podría resultar bastante problemático
para un funcionamiento cerebral adecuado. Los propios tratamientos farmacológicos pueden no solo
 modificar profundamente la trasmisión, sino que también podrían interactuar potencialmente con la
plasticidad neuronal.

 Trastornos neurodegenerativos y factores de crecimiento neurotróficos: la enfermedad mental no solo

puede ser el resultado de la sinapsis mal formada en las primeras etapas de la vida, sino que también
pueden ocurrir trastornos cerebrales su unas sinapsis sanas normales son interrumpidas
inadecuadamente en un momento más tardío de la vida. Así, el cerebro puede experimentar una
regresión desde el potencial que ya había logrado, dando como resultado varios tipos de demencia –
estos fenómenos puede darse ene l envejecimiento normal o por la falta de ejercicio mental que podría
producir sinapsis oxidadas e irritables en el cerebro.
Sin embargo, puede darse un auténtico fallo cerebral cuando las neuronas mueren y las sinapsis
se estropean. Dos de las principales vías finales comunes para la destrucción neuronal y sináptica son la
necrosis y la apoptosis. (capítulo 1) . en los trastorno neuronales, la muerte inflamatoria necrótica de las
neuronas se puede desencadenar s estas son envenenadas por toxinas e infecciones o golpeadas por un
trauma físico, o si se interrumpe su suministro de oxígeno. Otra forma de perder neurona, más sutil, se
da cuando la apoptosis se activa inapropiadamente después de que el cerebro se desarrolló (Alzheimer,
demencia frontotemporal y quizás en la esquizofrenia)
los fenómenos neurodefenerativos pueden también desempeñar un importante papel en los
fenómenos enardecedores de varios trastornos afectivos, como el desarrollo de ciclos rápidos en el
trastorno bipolar y el creciente riesgo de ocurrencia en la depresión paralelo a un cambio de as
hormonas reproductoras en aquellas mujeres que han tenido un episodio afectivos asociado a un
cambio previo en dichas hormonas reproductoras. Para complicar más la potencial utilidad de los
factores de crecimiento en los trastornos neurodegenerativos se da el hecho de que muchos factores de
crecimiento son grandes proteínas o moléculas péptidas incapaces de sobrevivir intactas cuando se
administran oralmente e incapaces de atravesar la barrera hematoencefalica si se administra por vía
intravenosa.
Existen varias formas distintas de enviar los factores de crecimiento son grandes proteínas en el
líquido cefalorraquídeo, o bien implantar una preparación biodegradable de liberación retardada. En
segundo término, la proteína activa puede viajar a través de la barrera hematoencefalica oculta en una
molécula que normalmente se desplace por dicha barrera. En tercer lugar, determinadas sustancias
químicas de bajo peso molecular podrían ser capaces de penetrar en el cerebro e inducir
farmacológicamente la formación de un factor trófico. Se ha sugerido la posibilidad de esta acción para
los inhibidores de colinesterasa, que no solo aumentan los niveles de acetilcolina, sino que
posteriormente incrementan el factor de crecimiento nervioso. Finalmente esta idea consiste en
transferir directamente al cerebro injertando normalmente las células que normalmente el fábrica o
manipulando las células para que lo fabriquen al mediante ingeniería genética, o enviando un gena
través de un virus portador.

De la excitación al incendio cerebral: un exceso de neurotransmisión excitadora podría ser peligroso para la salud
 La neurotransmisión excitadora con glutamato abarca habar con las neuronas hasta gritarles,
estrangular a sus dendritas e, incluso, asesinarlas.

El glutamato abre un canal iónico es excitador de modo que el nervio pueda beber calcio. Sobre calcio es
excitador para la neurona y una reacción normal cuando el glutamato está hablando amablemente. Sin embargo,
cuando el glutamato le grita a una neurona, ésta reacciona bebiendo más calcio. Embeber un exceso de calcio
puede provocar en parte síntomas excitadores como pánico, espasmos, manía o psicosis.

¿Por qué la neurona habría de permitir que esto ocurriera? Es posible que el cerebro necesite de ese
mecanismo excitotoxico para que el glutamato pueda actuar como un jardinero cerebral, podando las ramas
desgastadas de los arboles dendríticos para que puedan prosperar nuevos brotes sanos. Ese mecanismo se
podría activar si se pone en marcha el programa genético que controla o potencialmente por la ingestión de
toxinas o el abuso de drogas toxicas. Es decir, cuando el glutamato decide actuar como un matón por la razón
que sea, las neuronas pueden sufrir espasmos, pánico, volverse maníacas o psicóticas. Por otra parte, a estos
síntomas de intoxicación de calcio les puede seguir una desgraciada resaca de glutamato en forma de dendritas
destruidas, que ya no serán excitadas de nuevo. (alzhéimer, Parkinson, esquizofrenia)

Esté proceso sistemático estaría en consonancia con el lento ritmo de los mencionados trastornos
neuronales.

¿Cómo podrían los síntomas y el desarrollo clínico de los diversos trastornos psiquiátricos encajar en
este modelo de excitosisidad? La psicosis posiblemente presenta alguna analogía con un ataque convulsivo, en el
sentido de que las trasmisión excesiva de dopamina en las áreas mesolímbicas del cerebro pueden producir
síntomas de delirantes, alucinaciones y trastornos del pensamiento en varios trastornos psiquiátricos. El
trastorno de pánico, disnea, dolor torácico, mareo, sensación de muerte o temor a perder el control.

Así como trastornos como la psicosis, la epilepsia y el trastorno de pánico parecen implicar una
neurotransmisión excesiva, lo que podría ayudar a explicar el mecanismo mediante el cual se producen síntomas
agudos.

Por otra parte, estos trastorno pueden hacerse más resistentes al tratamiento cuanto más persista el
trastorno y cuanto menos se logre controlar los síntomas, como si hubiera un mecanismo subyacente de
desnutrición acompañado a aquellos síntomas que están fuera de control.

El psicofármaco debe actuar para prevenir los síntomas, no solo porque el control de los síntomas puede
mantenerse a raya las influencias perjudiciales de la neurotransmisión excesiva de la conducta, sino también
porque el control de los síntomas puede evitar la muerte de las neuronas que median en esa misma conducta. Si
estos trastornos de neurotransmisión excesiva son análogos al incendio cerebral durante las crisis sintomáticas
como los ataques convulsivos, la psicosis, los accesos de pánico o a manías, los tratamientos podrían no solo
apagar el fuego, sino también salvar los sustratos neuronales subyacentes que sirven de combustibles a ese
fuego.
 La ausencia de neurotransmisión, como en el caso de una neurona degenerada o ausente, hasta un
exceso de neurotransmisión por un mal funcionamiento de la sinapsis. Una de las consecuencias claves de la
pérdida de neuronas en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Alzhéimer, es el hecho de que tras la pérdida neuronal, no se produce neurotransmisión. Éste es un mecanismo
conceptualmente sencillo de acción patógena con profundas consecuencias.

Uno de los primeros intentos en compensar la desaparición de neuronas y la consiguiente pérdida de

neurotransmisores, esto puede suceder en algunos casos como la enfermedad de Parkinson, donde la pérdida
del neurotransmisor dopamina poder ser reemplazada.

Otros mecanismos de neurotransmisión anormal.

 El desequilibrio entre dos neurotransmisores requeridos para regular el mismo proceso. Se cree que esté
es el mecanismo de muchos de los trastornos del movimiento, en los que el desequilibrio entre los dos
neurotransmisores dopamina y acetilcolina es la de una tasa incorrecta de neurotransmisión que
posiblemente llega a alterar funciones como el sueño o los biorritmos, - los trastorno degenerativos
implican la pérdida de neuronas y de sinapsis. –

DEPRESION Y TRASTORNO BIPOLARES.

Se suele denominar trastornos afectivos a los problemas relacionados con el estado de ánimo. La
depresión y la manía se consideran así. Clásicamente, estos son dos polos separados, lo que genera las
expresiones de depresión “unipolar”, en la que los pacientes sólo experimentan el polo bajo o depresivo, y el
trastorno bipolar, en el que los pacientes experimentan, en diferentes momentos, el polo alto (maníaco) o bien el
polo bajo (depresión). En las prácticas, la depresión y la manía pueden darse simultáneamente, lo que se conoce
como estado de ánimo mixto. También puede darse el grado de menor manía, lo que se conoce como
“hipomanía” o bien, puede tener lugar un cambio entre manía y depresión tan rápido que se conoce como
“ciclos rápidos”.

Criterio diagnóstico.

Los trastornos afectivos son en realidad síndromes. Es decir, grupos de síntomas, de los que solo uno es
una anomalía del estado de ánimo. Desde luego, la cualidad del estado de ánimo, el grado de cambio respecto al
estado normal y la duración del estado de ánimo anormal son características importantes de un trastorno
afectivo. Pero además, los clínicos deben evaluar las características vegetativas como el sueño, el apetito, el peso
y el impulso sexual; las características cognitivas como el grado de atención, la tolerancia a la frustración, la
memoria y las distorsiones negativas, el control de impulsos, como el suicidio y el homicidio; las características
conductuales como la motivación, el placer, los intereses y la fatigabilidad y las características físicas (o
somáticas) como los dolores de cabeza y la tensión muscular.

Grupos de síntomas en la depresión:

 Vegetativos
 Cognitivos
  Control de impulsos
 Conductuales
 Físicos (somáticos)

Instrucciones para el paciente

La eficacia de cualquier tratamiento se apoya en el esfuerzo de cooperación entre el paciente y el médico.

Al paciente se le debe comunicar el diagnostico, el pronóstico y las opciones de tratamiento, incluyendo
los costes, al duración y los potenciales efectos secundarios. Al presentar al paciente y a la familia las
instrucciones sobre le manejo clínico de la depresión es útil resaltar las siguientes informaciones:

La depresión es una enfermedad mental, no un defecto de carácter o una debilidad. La recuperación es

la relga no la excepción. Los tratamientos son eficaces, y hay muchas opciones de tratamientos. El objetivo del
tratamiento es la remisión completa de los síntomas, es decir, no solo mejorar el riesgo, sino conseguir estar bien
y seguir así.

Los trastornos afectivos son enfermedades comunes, debilitantes y que amenazan la propia vida que
pueden ser tratadas con éxito, pero que habitualmente no reciben tratamiento.

Efectos de los tratamientos en lo trastornos afectivos.

La mayoría de los episodios de depresión no tratados duran de 6 a 24 meses.

Se emplean tres términos que empiezan por la letra R para describir la mejora de un paciente
después del tratamiento con un antidepresivo; a saber: la respuesta, remisión y recuperación.

- Respuesta -> significa que el paciente deprimido ha experimentado al menos un 50% de reducción
en los síntomas evaluados mediante una escala psiquiátrica estándar. Esto generalmente se
corresponde con una puntuación química global que indica que el paciente mejoro mucho o
muchísimo.
- Remisión se utiliza cuando prácticamente todos los síntomas desaparecieron y no solo el 50% de
ellos. El paciente no está mejor sino realmente bien. Si esto dura de 6 a 12 meses, se considera que
la remisión es ya recuperada.

Términos para describir el empeoramiento de un paciente con depresión: recaída y recurrencia. Si un

paciente empeora antes de que se dé una remisión completa, o antes de que una remisión haya convertido en
recuperación se habla de recaída. Sin embargo, si un paciente empeora unos meses después de la recuperación
completa, se habla de recurrencia. Las características que predicen con mayor certeza la recaída son: 1) múltiples
episodios previos. 2) episodios graves. 3) episodios de larga duración. 4) episodios con rasgos bipolares o
psicóticos y 5) recuperación incompleta entre dos episodios consecutivos, denominada también recuperación
“recuperación interepisodica escasa.”

El curso longitudinal del trastorno bipolar también se caracteriza por numerosos episodios recurrentes,
algunos de ellos predominantemente depresivos, otros maníacos o hipomaniacos, y otros mixtos. Incluso
algunos pueden ser ciclos rápidos, al menos con 4 subidas y 4 bajadas en 12 meses, y pueden ser algo
progresivos.

La distimia es una forma de depresión leve pero muy crónica, que dura más de dos años y puede
representar un grado bajo de depresión relativamente estable y que no remite, o puede indicar un estado de
recuperación parcial de un episodio de un trastorno depresivo mayor. Cuando los episodios depresivos mayores
se superponen a la distimia, el trastorno se llama a veces “doble depresión” y puede explicar en muchos casos de
los de recuperación interepisodica escasa.

Principales factores de riesgo de un episodio recurrente de depresión:

 Múltiples episodios previos

 Recuperación incompleta de episodios anteriores
 Episodios graves
 Episodios crónico
 Riesgos bipolares o psicóticos.

Búsqueda de subtipos de depresión para predecir la respuesta a los antidepresivos.

Los antidepresivos no ayudan a todo el que padece depresión, dos de cada tres pacientes con depresión
responde a cualquier antidepresivo dado, mientras que únicamente alrededor de uno de cada tres responden a
un placebo. Diversos estudios de seguimiento de pacientes depresivos después de un año de tratamiento clínico
muestran que aproximadamente el 40% siguen teniendo el mismo diagnóstico, bien desarrollan un diagnóstico
de distimia.

Actualmente no es posible predecir que paciente responderá a los antidepresivos en general o a un

determinado fármaco específico. Algunos pacientes con cualquier forma conocida de depresión unipolar
responderán a los antidepresivos, incluyendo aquellos individuos con melancolía además de que padecían
distimia.

Las buenas y las malas noticias de tratamientos antidepresivos

El efecto de los tratamientos antidepresivos en la resolución a largo plazo de la depresión como buena o
malas noticias, dependiendo si se completan desde la perspectiva de la respuesta o desde la remisión.

Se desarrollaron pautas de tratamiento mediante las cuales la depresión no se trata únicamente hasta
que se observa una respuesta, sino que se prolonga aún después de haber obtenido dicha respuesta, con lo que
se evitan las recaídas. Quienes sufren su primer episodios de depresión pueden necesitar tratamiento durante
solo un año tras la respuesta, a menos que sufran un episodio muy prolongado o grave, sea de edad avanzada,
psicóticos o presenten respuestas pero no remisión, el riesgo de recaída aumenta cuantos más episodios
experimenta el paciente. El tratamiento con esos antidepresivos reduce esos índice de recaída, especialmente en
el primer año después de un tratamiento con buenos resultados.

La mala notica en el tratamiento de la depresión es común en pacientes que responde a los

antidepresivos que si respuesta al tratamiento de agote, puede ser más problema en paciente que únicamente
han presentado respuesta pero nunca remisión. La efectividad de los fármacos no se aproxime a la eficacia de
esos mismos fármacos.

La depresión es una enfermedad crónica y recurrente, que requiere un tratamiento a lago plazo para
mantener la respuesta y prevenir las recaídas, exactamente igual que la hipertensión o la diabetes. En
consecuencia, la efectividad de los antidepresivos a la hora de reducir las recaídas en la práctica clínica
probablemente seguirá siendo inferior a la eficacia de esos antidepresivos en los ensayos clínicos en tanto no se
pueda incrementar el seguimiento a largo plazo.

Otra mala noticia en el tratamiento de la depresión es que muchos de los pacientes que responden al
tratamiento nunca presentan remisión. Hasta la mitad de los pacientes que responden no logran alcanzar la
remisión, incluyendo aquellos con respuesta apática o con respuestas ansiosas.

Las respuestas apática es aquella en donde se experimenta una mejora del estado del ánimo con el
tratamiento, pero manifiesta una constate falta de placer (anhedonia), una reducción de la libido, falta de
energía y ningún “entusiasmo”. El paciente que presenta una respuesta ansiosa, es aquel que manifiesta
ansiedad mezclada con depresión y que experimenta una mezcla del estado de ánimo con el tratamiento pero
mantiene una constante mejora del estado de ánimo o con el tratamiento pero mantiene una constante
ansiedad generalizada, caracterizada por una inquietud excesiva, además de insomnio y síntoma somáticos.

Los pacientes que responden pueden representar l continuidad de la enfermedad en una forma más
leve, además de un tratamiento inadecuado, dado que identificar el antidepresivo o la combinación de
antidepresivos correctos para cada paciente incrementará de sobremanera la posibilidad de facilitar la plena
remisión en lugar de mera respuesta. Un paciente que presenta una remisión, por su parte, se puede considerar
que asintomático o que está bien.

Otra mala noticiar es que muchos pacientes se muestran refractarios al tratamiento. Es decir, que el
porcentaje de pacientes no responden y muestran un resultado muy pobre resulta inquietamente elevado. El
porcentaje de pacientes que experimentan remisión es superior para los antidepresivos o combinaciones de
antidepresivos que actúan sinérgicamente tanto sobre la serotonina como la norepinefrina que para aquellos
que actúan solo sobre la serotonina.

Es importante tratar los síntomas de la depresión hasta que hayan desaparecido, es posible que la
depresión tenga un efecto neuropatológico duradero o incluso irreversible en el cerebro, haciendo el
tratamiento menos efectivo si se permite que los síntomas progresen que si se eliminan mediante el tratamiento
apropiado en una fase temprana del curso de la enfermedad.

Tratamiento longitudinal del trastorno bipolar

El litio, un estabilizador del estado de ánimo, constituyo el primer tratamiento para el trastorno bipolar.
El primer fármaco psicotrópico que demostró tener un efecto profiláctico a la hora de prevenir futuros episodios
de la enfermedad. El litio trata incluso la depresión en los pacientes bipolares, aunque no está tan claro que
resulte ser un antidepresivo en el tratamiento de los casos de depresión unipolar resistentes.

Varios anticonvulsivos son útiles para estos pacientes bipolares que tiene un tipo maníaco, mixto y de
ciclos rápidos, y quizás también la fase depresiva de esa enfermedad. Los antipsicóticos, como los antipsicóticos
atípicos, también resultan útiles en el tratamiento de los trastornos bipolares.

Los antidepresivos modifican el curso a largo plazo del trastorno bipolar. Cuando se dan con litio u otros
estabilizadores del estado de ánimo pueden reducir los episodios depresivos, sin embargo los antidepresivos
pueden hacer que un paciente bipolar deprimido caiga en la manía, en la manía mezclada con depresión, o en
unos ciclos rápidos caóticos cada pocos días u horas, especialmente en ausencia de estabilizadores del estado de
ánmo. Así muchos pacientes con trastorno bipolares requieren una hábil mezcla de estabilizadores del estado de
ánimo y antidepresivos, o incluso que se eviten estos últimos, para obtener mejores resultados.

Los trastornos afectivos a lo largo del ciclo vital:

¿Cuándo empiezan a funcionar los antidepresivos?

NIÑOS -> no existe ningún antidepresivo para el tratamiento de depresión infantil, algunos antidepresivos para
el trastorno obsesivo compulsivo con los niños, así, la seguridad de algunos antidepresivos está bien establecida
en los niño aunque no su eficacia.

La manía y la manía mixta no solo fueron insuficientemente diagnostica sino que también se diagnosticó
erróneamente como trastorno por déficit de atención y como hiperactividad. Por otra parte, el trastorno bipolar
mal diagnosticado puede producir el mismo estado de caos y ciclos rápidos que pueden desencadenar los
antidepresivos de este trastorno.

Puede que a esos niños sea necesario que le interrumpa la administración de estimulantes y
antidepresivos, y se inicie un tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo como el ácido valproico o el
litio

ADOLESCENTES -> los trastornos afectivos no se diagnostican en la adolescencia, en especial si se encuentran

asociados a una conducta antisocial delictiva o la drogadicción, ya que se puede perder la oportunidad de
estabilizar el trastorno en una fase temprana de su desarrollo y posiblemente de prevenir resultados a largo
plazo adversos relacionados con la falta de un tratamiento adecuado si los trastornos afectivos no se
diagnostican y se tratan agresivamente en la adolescencia.

El psicofármaco actual deberían mostrarse sumamente receloso y alerta ante la posibilidad de la

presencia de un trastorno afectivo en adolescentes, ya que los tratamientos pueden muy bien ser tan efectivos
en estos últimos como en los adultos, y quizás resultar más cruciales para preservar el desarrollo normal del
individuo.

Bases biológicas de la depresión:

Hipótesis monoaminergicas.
 La primera teoría biológica de la depresión es la hipótesis era debida a una deficiencia de
neurotransmisores monoaminergicos, principalmente norepinefrina y serotonina (teoría simplista). Ciertos
fármacos que reducían la cantidad de estos neurotransmisores podían inducir depresión, y los antidepresivos
conocidos en esa época tenían acciones psicofarmacológicos que potenciaban a dichos neurotransmisores.

Así la idea es que la cantidad normal de neurotransmisores monoaminergicos, se veía de algún modo
disminuido, los inhibidores como un proceso patológico desconocido, por estrés o por fármaco, lo que conducía
a los síntomas de la depresión. Los inhibidores de la MAO incrementaban los neurotransmisores
monoaminergicos, causando un alivio de la depresión debido a la inhibición de la MAO. Los antidepresivos
tricíclicos también aumentaban los neurotransmisores monoaminergicos , produciendo una alivio de la
depresión, ha resultado sumamente valiosa para centrar la atención en los tres sistemas neurotransmisores
monoaminergicos: norepinefrina, dopamina y serotonina.

Neuronas monoaminergicas:

Neuronas noradrenergicas: utilizan la NE como neurotransmisor. Los neurotransmisores monoaminergicos se

sintetizan por medio de enzimas, que ensamblan los neurotransmisores en el cuerpo celular o terminal nervioso.
Para las neuronas neuroaminergicas este proceso empieza con la tirosina, el aminoácido precursor de la NE, que
es trasporte activo. Una vez dentro de la neurona, interviene sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas, el
primero de los cuales es la tirosin-hidroxilasa, que es el enzima limitador de la velocidad de la reacción y también
el más importante en la regulación de la síntesis de la NE.

Las enzimas no solo interviene en la síntesis de la NE, sino también en su degradación. Dos enzimas
destructoras principales actúan sobre la NE para transformarla en metabolitos inactivos. El primero es MAO.

A la acción de la NE puede ponérsele fin no sólo mediante enzimas que la destruyan, sino también por
medio de una bomba de transporte de NE actúe en la sinapsis aunque son destruirla. De hecho, está NE
desactivada puede volver a ser almacenada para ser usada de nuevo en un posterior impulso nervioso. La
bomba de trasporte que acaba con la acción sináptica de la NE se denomina, en algunas ocaciones, trasportador
de NE y en otras bomba de recaptacion de la NE forma parte de la maquinaria pre sináptica, donde actúa como
una aspiradora que se llama NE fuera de la sinapsis, la aleja de los receptores sinápticos e interrumpe sus
acciones sinápticas.

La mayoría de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas del cerebro se localizan en el
tronce cerebral, en un área conocida como locus coreleus. La principal función del locus consiste en determinar
si se centra la atención en el entorno externo o en el control del medio interno del cuerpo. Ayuda a establecer la
prioridad otorgada a los diversos estímulos entrantes, y fija la atención en alguno de ellos. Así se puede
reaccionar o bien a una amenaza, o bien señales como el dolor procedentes del propio cuerpo.

Se cree que la norepinefrina y el locus intervienen también en el control de la cognición, el estado de

ánimo, las emociones, los movimientos y la tensión sanguínea por parte del sistema nervioso central. Se ha
planteado la hipótesis de la disfunción del locus como un elemento subyacente a aquellos trastornos en los que
el estado de ánimo y la cognición se interrelacionan, como al depresión, la ansiedad y los trastornos de atención
y el procesamiento de la información. Un síndrome de deficiencia de norepinefrina se caracteriza y teóricamente
por un debilitamiento de la tensión, problemas de concentración, con la memoria de trabajo y la velocidad del
procesamiento de la información así como un retraso psicomotor, fatiga, apatía. Estos síntomas pueden
acompañar a la depresión, así como a otros trastornos relacionados con un debilitamiento de la atención, la
cognición, como el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y el el Alzheimer.

Una proyección desde el locus a la corteza frontal es la responsable de las acciones reguladoras de la NE
sobre el estado de ánimo, otra proyección a la corteza prefrontal media en los efectos de la NE sobre la
atención. En estos efectos diferenciales de la corteza frontal puede intervenir diferentes receptores: los
receptores beta 1 postsinapticos para el estado de ánimo y los receptores alfa 2 postsinapticos para la atención y
la cognición.

La proyección desde el locus a la corteza límbica puede regular las emociones, así como la energía, la
fatiga y la agitación psicomotora o retraso psicomotor. Una proyección al cerebro puede regular los movimientos
motores como el tembló. La norepinefrina del tronco cerebral localizada en los centros cardiovasculares controla
la atención sanguínea. La norepinefrina de las neuronas simpáticas que salen de la medula espinal para inervar
los tejidos periféricos controla la frecuencia cardiaca y el vaciado de la vejiga.

Neuronas dopaminergicas: utilizan el neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos
dopaminergicos mediante dos de los tres enzimas que también interviene en las síntesis de la NE.

Los receptores de dopamina regulan la neurotransmisión dopaminergica. Existe una plétora de

receptores dopaminergicos que incluyen al menos 5 subtipos-farmacologicos y varios isoformas moleculares
más. Quizás el receptor dopaminergico sea el receptor D-2 que es estimulado por los agonistas dopaminergicos
en el tratamiento de la la enfermedad de Parkinson y es bloqueado por los antipsicóticos antagonistas
dopaminergicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Los receptores D-1,2,3 y 4 son bloqueados por los
fármacos antipsicóticos atípicos, pero no está claro en que medida contribuyen a los receptores d-1,3 o 4 a la
propiedades clínicas de dichos fármacos.

Los receptores dopaminergicos pueden ser pre sinápticos, en cuyos casos funcionan como
autoreceptores. Estos proporcionan un impulso de retroalimentación negativa, o una reducción de liberación de
dopamina de la neurona pre sináptica.

Neuronas serotoninergicas: no solo tiene receptores de serotonina localizados presinapticamente, sino que
también posee receptores noradrenergicos presinapticos, sino que también posee receptores noradrenergicos
presinapticos que regular la liberación de serotonina.

Tipos de interacciones noradrenergicas con la serotonina:

 Inhibitorias:
- interacciones de los axones (axoner noradrenergicos con terminales axónicos serotoninergicos)
- Heterorreceptores alfa 2 inhibidores (retroalimentación negativa) “frenos”
 Exitatorias:
- Interanccion exodendritica (axones noradrenergicos con cuerpos celulares y dendritas
serotoninergicas)
- Receptores alfa 1 excitatorios (retroalimentación positiva) “aceleradores”.
 La norepinefrina puede actuar como ayuda, o acelerador en la liberación de serotonina. Cuando la
norepinefrina interactúa con el receptor alfa 1 serotoninergico, incrementa la liberación de serotonina. Cuando
la norepinefrina interactúa con el receptor alfa 1 en las neuronas serotoninergicas, incrementa la liberación de
serotonina.

La sede de los cuerpos celulares de las neuronas serotoninergicas se halla en el área del cerebro
denominan núcleo del rafe. Las proyecciones desde el rafe a la corteza prefrontal puede ser importantes para
regular el estado de ánimo. Las proyecciones a los ganglios basales, puede ayudar a controlar los movimientos y
las obsesiones y compulsiones. Las proyecciones desde el rafe al área límbica pueden estar implicadas en l
ansiedad y el pánico. Las proyecciones al hipotálamo regulan el apetito y la conducta alimentaria. Los centros del
sueño el tronco cerebral.

Las neuronas serotoninergicas que descienden de la medula espinal pueden ser responsables del control
de determinados reflejos espinales que forman parte de la respuesta sexual, como el orgasmo y la eyaculación.
La zona de activación quimiorreceptora del tronco cerebral puede mediar el vómito.

Síndrome de deficiencia de serotonina.

 Estado de ánimo deprimido

 Ansiedad
 Pánico
 Fobia
 Obsesiones
 Ansias de comer, bulimia

Los antidepresivos clásicos y la hipótesis monoaminergica.

Los primeros antidepresivos que se descubrieron provenían de dos clases de agentes: los antidepresivos
tricíclicos, así llamados porque su estructura química posee tres anillos, y los IMAO o inhibidores de la MAO,
denomina así porque inhiben la enzima MAO, que destruye los neurotrasmisores monoaminergicos. Cuando los
antidepresivos tricíclicos bloquean el transportador de NE, aumentan la disponibilidad de NE en la sinapsis, ya
que la bomba aspiradora de recaptacion no puede seguir barriendo la NE fuera de la sinapsis.

Desde 1969 se reconoció que todos los antidepresivos clásicos aumentaban los niveles de NE, DA, 5HT,
de una manera u otra, surgió la idea de que inicialmente podría haber una deficiencia de alguno de estos
neurotrasmisores también conocidos como monoaminas, en la depresión y así, nació la hipótesis
monoaminergica.

Otro problema de esta hipótesis es el hecho de que la pauta temporal de los efectos de los
antidepresivos en el estado de ánimo. Es decir, los antidepresivos potencian a las monoaminas de forma
inmediata pero presentan un retraso significativo en el inicio de sus acciones terapéuticas, que se produce
muchos días o semanas después de haber potenciado a las monoaminas

 La hipótesis del receptor monoaminergico en la depresión postula que algo no funciona en los
recpetores de los principales neurotransmisores monoaminergicos. De acuerdo con esta teoría, una
 anomalía en los receptores para los neurotrasmisoeres monoaminergicos conduce a la depresión. Tal
alteración de los receptores neurotransmisores puede estar causada por un agotamiento de los
neurotrasmisores monoaminergicos, por anomalías en los propios receptores o por algún problema con
la transducción normal de neurotrasmisor monoaminergicos y la cantidad normal de receptores
monoaminergicos funcionando correctamente.
 Las consecuencias del agotamiento del neurotrasmisor monoaminergico, del estrés o de alguna
anomalía heredad en el receptor del neurotransmisor, podrían provocar que los receptores
postsinapticos se regularan al azar de forma anómala y esta regulación al alza u otra disfunción del
receptor se halla hipotéticamente vinculada a la causa de la depresión.

Hipótesis monoaminergicas de la expresión génica.

La depresión puede ser un déficit seudomonoaminergico debido a una deficiencia en la transducción de

la señal del neurotransmisor monoaminergico a su neurona postsinaptica en presencia de cantidades normales
de neurotransmisores y de receptor. Si hay una diferencia en los eventos moleculares que se derivan de la
ocupación del receptor por neurotransmisión, esto podría llevar a un déficit seudomonoaminergico.

Esta deficiencia en el funcionamiento molecular se ha descripto para determinadas enfermedades.

Quizás se de una situación parecida en la depresión debida a un supuesto problema en los eventos
moleculares. Así, los sistemas de segundo mensaje que llevan información de los factores de transcripción
intracelular que controlan la regulación génica podrían construir el sitio del funcionamiento deficitario de los
sistemas monoaminergicos.

Esta hipótesis sugiere de alguna forma que la deficiencia molecularmente mediatizada en las
monoaminas, distal a las propias monoaminas y sus receptores, a pesar de los niveles aparentemente normales
de monoaminas y del número de receptores monoaminergicos.

Hipótesis neuroquinergicas de la disfunción emocional.

Se relaciona con las acciones de una clase relativamente nueva de neurotransmisoras nuevas péptidas,
conocidas como neuroquininas. Esta hipótesis se deriva de que un antagonista de una de las neuroninas, la
sustancia P puede tener una acción antidepresiva.

Por otra parte, los indicios de que los antagonistas de la sustancia P podían, sino aliviar el dolor, mejor el
estado de ánimo en los pacientes con migraña, llevaron a realizar ensayos que no confirman que los efectos
antidepresivos de los antagonistas de la sustancia P, la posibilidad de que estos fármacos pudieran ser efectivos a
la hora de reducir la angustia emocional ha desencadenado una carrera por encontrar para los tres tipos
conocidos de neuroquininas, con el fin de ver si podían tener acciones terapéuticas en una amplia variedad de
trastorno psiquiátricos.

La sustancia P y las Neuroquininas con ella relacionadas están presentes en el área del cerebro ricas en
monoaminas en los neurotrasmisores monoaminergicas cuya importancia se conoce ya en numerosos trastornos
psiquiátricos y en los mecanismos de acción de muchos fármacos psicotrópicos. Así, los antagonistas de las tres
neuroquininas importantes se hallan actualmente en fase de ensayo clínico para varios estados de disfunción
emocional, incluyendo la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia.

ANTIDEPRESIVO CLASICOS, INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA E INHIBIDORES DE

LA RECAPTACION NORADRÉNERGICAS.

Varías clases de fármacos antidepresivos, incluyendo los clásicos inhibidores de la monoaminooxidasa

(IMAO), los antidepresivos tricíclicos de (ATC) clásicos, los populares inhibidores selectivos de la recaptacion de
serotonina (ISRS) y los nuevos inhibidores selectivos de la recaptacion noradrenergica, además de los inhibidores
de la recaptacion de norepinefrina y de dopamina.

Teoría sobre la acción de los fármacos antidepresivos:

Clasificaciones basadas en acciones farmacológicas:

Todos los antidepresivos eficaces tienen interacciones inmediatas identificables con uno o más
receptores o enzimas relacionadas con la neurotransmisor monoaminergicos. Estas acciones inmediatas
proporcionan el fundamento farmacológico de la actual clasificación de los diferentes antidepresivos.

Según este esquema de clasificación, existen al menos 8 mecanismos de acción farmacológica distintos y
más de dos docenas de antidepresivos. La mayoría de los antidepresivos bloquean la recaptacion de monoamina,
pero algunos de ellos bloquean los receptores alfa 2 y otros, el enzima monoaminooxidasa (MAO). Algunos
antidepresivos tienen acciones directas sólo en un sistema de neurotransmisor monoaminergico.

La forma precisa en que estas acciones farmacológicas inmediatas se traducen, en última instancia en
una respuesta antidepresiva, unas semanas después de administrar un agente antidepresivo, es objeto de un
intenso debate y de un gran interés.

La hipótesis monoaminergica de la acción de los antidepresivos en la expresión génica sugiere que dicha
expresión génica constituye, en última instancia, la acción más importante de los antidepresivos.

Hipótesis de los receptores de neurotransmisores en la acción antidepresiva.

Propone que la propia depresión está ligada a un funcionamiento anormal de los receptores de
neurotransmisores. Tanto si los receptores de los neurotransmisores son anormales en la depresión como si no,
la hipótesis de los receptores de neurotransmisores en la acción antidepresiva propone que los antidepresivos,
independientemente de cuales sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, causan finalmente una
desensibilización, o regulación a la baja, de los receptores de neurotransmisión clave, siguiendo el curso
temporal coherente con el inicio retardado de la acción antidepresiva de estos fármacos.

Así la desensibilización de algunos receptores de neurotransmisores para llevar a las acciones

terapéuticas retardadas de los antidepresivos, mientras que la desensibilización de otros receptores de
neurotransmisores pueden llevar con el tiempo a la disminución de los efectos secundarios.
 El aumento de los neurotransmisores, ya sea por la inhibición de la MAO o por el bloqueo de las bombas
de recaptacion de los neurotransmisores monoaminergicos origina a la larga una regulación a la baja de los
receptores de neurotransmisores, siguen un curso temporal retardado relacionado estrechamente con la
secuencia temporal de la recuperación de la depresión.

Hipótesis monoaminergicas de la acción de los antidepresivos en la expresión génica:

La propia depresión se encuentra vinculada al funcionamiento anormal de la expresión génica inducible

por neurotransmisores, especialmente en los factores neurotroficos como el factor neurotrópico derivado del
cerebro (BDNF), que llevan a la atrofia y a la apoptosis de neuronas fundamentales del hipocampo. Tanto así la
transducción de un impulso neuronal monoaminergico en la expresión génica es realmente anómala en la
depresión como si no, la hipótesis manoaminergica de las acción de los antidepresivos en la expresión génica
propone que los antidepresivos, independientemente de cuales sean sus acciones iniciales en los receptores y
enzimas a la largo provocan que los genes decisivos sean activados o no.

Las acciones retardadas de los antidepresivos no solo pueden explicar el retraso en el inicio de la acción
terapéutica de los antidepresivos; también pueden aclarar por qué algunos pacientes no responden a los
antidepresivos, ya que es posible que en dichos pacientes las acciones farmacológicas iniciales no se traducen en
las acciones farmacológicas y genéticas retardadas necesarias.

Conocer las bases biológicas de la falta de respuestas al tratamiento puede conducir al avance necesario
para la farmacoterapia de la depresión, un tratamiento eficaz para los pacientes deprimidos que no responde o
son refractarios.

En resumen, todos los antidepresivos tienen una acción común sobre los neurotransmisores
monoaminergicos; estimulan la neurotransmisión monoaminergicas, produciendo cambios en las neuronas
estimuladas por las monoaminas. Esto incluye a desensibilización de los receptores de neurotransmisores, que
lleva tanto a la acción terapéutica como a la tolerancia a los efectos secundarios. Aunque los antidepresivos se
clasifican en función de aquellas acciones sobre los receptores de neurotransmisores y las enzimas que tienen
carácter inmediato, se está prestando cada vez más atención al modo en que estas acciones iniciales e
inmediatas se traducen en acciones retardadas.

Farmacocinética de los antidepresivos.

La farmacocinética es el estudio del modo en que el cuerpo actúa sobre los fármacos, especialmente de
cómo los absorbe, distribuye, metaboliza y excreta. Estas acciones farmacológicas son mediadas a través del
sistema metabólico hepático e intestinal conocido como sistema enzimático del citocromo.

Las enzimas y las acciones farmacocinéticas que representan se deben confrontar con las acciones
farmacodinamias de los antidepresivos, que ya hemos visto en el anterior apartado sobre los mecanismos de
acción de los antidepresivos. Se abordara la farmacodinamia de los antidepresivos y estabilizadores del ánimo
del estado de ánimo.

 Farmacocinética: como actúa el cuerpo sobre los fármacos.

 Farmacodinamia: cómo actúan los fármacos en el cuerpo, especialmente en el cerebro.
Los antidepresivos clásicos: inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos.

Inhibidores de la aminomonooxidasa.

Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos del enzima
monoaminooxidaza.

Los inhibidores de la MAO son también agentes terapéuticos para algunos trastornos de ansiedad, como
trastornos de pánico y la fobia social.

Los IMAO originalmente son todos inhibidores irreversibles del enzima, que se unen a la MAO
irreversiblemente y destruyen para siempre su función, de manera que la actividad enzimática solo puede
recuperarse por medio de la síntesis de nuevo enzima. Algunas veces a estos inhibidores se les denomina
inhibidores suicidas porque una vez el enzima se une al inhibidor, prácticamente el primero se suicida, ya que
nunca puede volver a funcionar hasta que una nueva proteína enzimática sea sintetizada por el ADN neuronal
en el núcleo de la célula.

Existen dos subtipos de la MAO, la A y la B. ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, que, por
lo tanto, no son selectivos. La forma A metaboliza la depresión (es decir, serotonina y norepinefrina).

Por consiguiente metaboliza también la amina más estrechamente asociada al control de la presión
sanguínea (la norepinefrina). Se cree que la forma B convierte algunos sustratos aminergicos, llamados
protixinas, en toxinas que pueden causar daño neuronal, como los efectos secundarios hipertensivos no
deseables de los IMAO. La inhibición de la MAOB está asociada a la prevención de procesos neurodegenerativos,
como la enfermedad de Parkinson.

Se está introduciendo una nueva clase de IMAO en la practica clínica para el tratamiento de la depresión,
conocidos como inhibidores reversibles de la MAO A. esto supone un avance en la nueva practica terapéutica
farmacológica para la depresión, puesto que ofrece la posibilidad de hacer mas segura la inhibición de la MAO A
en la depresión. Es decir, los inhibidores suicidas están asociados a los peligrosos episodios hipertensivos antes
mencionados y aparecen cuando los pacientes comen alimentos ricos en tiramina (IRMA)

En tanto los IMAO encuentran aplicación como el tratamiento alternativo de los trastornos de ansiedad,
como el trastorno de pánico y la fobia social, además de la depresión, los IRMA cuentan con el paciente de hacer
también más seguro el tratamiento de estos trastornos adicionales por medio de la inhibición de la MAO A.

Antidepresivos tricíclicos:

 Clomipramina
 Doxepina
 Trimipramina
 Amoxapina
 Imipramina

Fueron llamado así porque su estructura organiza química contiene tres anillos, se descubrió que no son
eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia y prácticamente fueron descartados. Sin embargo, durante las
pruebas de la esquizofrenia se descubrió que eran antidepresivos, ya que bloqueaban las bombas de recaptacion
tanto de la serotonina como de la norepinefrina y, en menor medida, en la dopamina.

Además, esencialmente, todos los antidepresivos tricíclicos tienen al menos otras tres acciones: el bloqueo
de los receptores colinérgicos muscarínicos, el bloqueo de los receptores de la histamina H1 y el bloqueo de los
receptores adrenérgicos alfa 1. Mientras que el bloqueo de las acciones terapéuticas de estos fármacos, se cree
que las otras tres propiedades farmacológicas explican los efectos secundarios de los ATC.

Algunos de los antidepresivos tricíclicos tienen también la capacidad de bloquear los receptores lo que
puede contribuir a las acciones terapéuticas lo que puede contribuir a las acciones terapéuticas de los agentes
que tengan propiedades.

Los tricíclicos bloquean también los canales de sodio en el corazón y el cerebro, lo que puede causar
arritmias cardiacas y paro cardiaco por sobredosis, además de ataques.

En cuanto a las acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos, podemos decir que trabajan como
moduladores alostericos del proceso de recaptacion del neurotransmisor. Cuando los neurotransmisores
norepinefrina o serotonina se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados de
vuelta a la neurona presinaptica.

Por lo que respecta a los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos, el bloque de los receptores
adrenérgicos alfa 1 origina hipotensión ortostatica y mareos. Las acciones anticolinérgicas en los receptores
colinérgicos muscarinos causan sequedad de boca. Visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento, así como
los trastornos en la memoria. El bloqueo de los receptores de hisostamina H1 causa sedación y aumento de
peso.

El termino antidepresivo tricíclico es arcaico para la farmacología actual. El primer lugar, los
antidepresivos que bloquean la recaptacion de las aminas bionergicas ya no son todos tricíclicos: los nuevos
agentes pueden tener uno, dos o tres anillos en sus estructuras. En segundo lugar, los antidepresivos tricíclicos
no son meramente depresivos, puesto que algunos de ellos tienen efectos anti- trastornos obsesivos
compulsivos y otros efectos anti-pánico. Sin embargo. Sigue haciéndose un considerable uso de esos agentes, y
en algunos países se hallan entre los antidepresivos más prescriptos.

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina:

o Fluoxetina
o Sertralina
o Paroxetina
o Fluvoxamina
o Citalopram

Todos los ISRS comparten importantes características que los diferencian de los AT, a los que han
reemplazado en gran medida en la práctica clínica. Es decir, los ISRS tienen propiedades inhibidoras de la
recaptacion de serotonina más potente y selectivas que los antidepresivos tricíclicos. Al eliminar las propiedades
farmacológicas indeseables de los ATC, los ISRS eliminan también los efectos secundarios indeseables a ellos
asociados.

Mecanismos de la acción farmacológica y molecular de los ISRS.

Aunque clásicamente se hizo hincapié en la acción de los ISRS en el termina axonico presinaptico, las
investigaciones más recientes determinaron que los eventos que ocurren en el extremo somatodendritico de la
neurona serotoninergica (cerca del cuerpo celular) pueden ser más importantes para explicar sus acciones
terapéuticas. Es posible que los eventos que ocurren en la neurona serotoninergica postsinaptica medien los
efectos secundarios agudos y el desarrollo de la tolerancia a dichos efectos a la larga.

Es posible que la neurona serotoninergica en realidad se normal, pero que los eventos desencadenados
por los ISRS contrarresten las deficiencias neuroquímicas en otras partes del cerebro.

Cuando se administra un ISRS de forma aguda, la serotonina aumenta debido al bloqueo de su bomba de
transporte. Cuando se inicia un tratamiento con ISRS la 5HT alcanza un nivel mucho más elevado en el área de
los cuerpos celulares del rafe mesencefálico que en las áreas cerebrales donde terminan los axones. El área
somatodendritica de la neurona serotoninergica es donde primero se incrementa la serotoninca (5HT), y los
receptores serotoninergicos presentan una farmacológica 5HT1A. Obviamente estas acciones farmacológicas
inmediatas no pueden explicar las acciones terapéuticas retardadas de los ISRS. Sin embargo, dichas acciones si
pueden explicar los efectos secundarios causados por los ISRS cuando se inicia el tratamiento.

La serotonina que ahora fluye de las diversas proyecciones de las vías serotoninergicas del cerebro
teóricamente media la distinta acción terapéutica de los ISRS. Mientras los autoreceptores somatodendriticos
presinapticos 5HT1A se desensibilizan, la serotonina acumula la sinapsis, haciendo que se desensibilizan
también los receptores serotoninergicos postsinapticos.

La reacción del genoma de la neurona postsinaptica es también dar instrucciones para regular a la baja o
sensibilizar dichos receptores. El curso temporal de esta desensibilización se corresponde con el inicio de la
tolerancia a los efectos secundarios de los ISRS.

Esta teoría sugiere un mecanismo farmacológico en cascada por el cual los ISRS ejercen sus acciones
terapéuticas, a saber, una potente desinhibición de la liberación de la serotonina en receptores no deseables
situados vías no deseables. Finalmente, los efectos secundarios pueden atenuarse a la larga debido a la
desensibilización de los propios receptores que median dichos efectos.

Vías y receptores serotoninergicos que median las acciones terapéuticas y los efectos secundarios de los ISRS.

Los ISRS causan tanto acciones terapéuticas como efectos secundarios aumentando la serotonina en la
sinapsis, donde se bloquea la recaptacion y se desinhibe la liberación de serotonina. En general, el incremento
de la serotonina en las vías deseables y en determinados subtipos de receptores específicos produce las
conocidas acciones terapéuticas de estos fármacos.
 Dado que los ISRS aumentan la serotonina en todas la vías serotoninergias y en prácticamente todos los
receptores serotoninergicos, algunas de estas acciones serotoninergicas no resultan deseables y son
responsables de los efectos secundarios. Comprendiendo las funciones de las diversas vías serotoninergicas y la
distribución de los distintos subtipos de receptores serotoninergicos, es posible entender mejor las acciones
terapéuticas como los efectos secundarios.

En cuanto a las acciones antidepresivas, la evidencia apunta a la proyección de neuronas

serotoninergicas desde el rafe mesensefaico a la corteza frontal como el sustrato de su acción terapéutica. Las
acciones terapéuticas en la bulimia, la voracidad y varios trastornos ms de los hábitos alimentarios puede estar
mediadas por las vías serotoninergicas desde el rafe a los centros de alimentación y el apetito en el hipotálamo.

Perfil antidepresivo de los ISRS.

 La dosis inicial suele ser la misma que la de mantenimiento.

 El inicio de la respuesta suele producirse entre 3 y 8 semanas después.
 La respuesta es frecuentemente la remisión completa de los síntomas
 Los síntomas específicos no empeoran una vez iniciado el tratamiento.

En lo que se refiere a los efectos secundarios de los ISRS, la estimulación aguda de al menos 4 subtipos de
receptores serotoninergicos puede ser responsable de mediar estas acciones no deseables. Así todos los efectos
secundarios de los ISRS no pueden concebir como acciones indeseables de la serotonina, en vías indeseables de
subtipos de receptores indeseables. Este parece ser el precio que hay que pagar, ya que no es posible que un
ISRS sistemáticamente administrado actué únicamente sobre los receptores deseables en sitios deseables: habrá
de actuar en todos los lugares en los que se distribuya, lo que equivale a decir en todo el cerebro y todo el
cuerpo. Afortunadamente los efectos secundarios de los ISRS constituyen más una molestia que un peligro y se
atenúan con el tiempo, aunque pueden hacer que un importante subgrupo de pacientes se interrumpa su
administración prematuramente.

Inhibidores no tan selectivos de la recaptacion de serotonina: ¿5 fármacos, o una clase de cinco miembros?

Aunque claramente los ISRS comparten los mismos mecanismos de acciones, los perfiles terapéuticos, y
los perfiles de efectos secundarios de carácter general, los pacientes individuales suelen reacciona de forma muy
distinta frente a un ISRS que frente a otro.

La realidad es que uno u otro de los ISRS tienen acciones farmacológicas de uno o dos órdenes de
magnitud de su potencia de inhibición de la recaptacion de serotonina en una amplia variedad de receptores y
enzimas.

Las diversas propiedades farmacológicas secundarias que se pueden asociar a uno o más de los cinco
ISRS distintos. Estas incluyen no solo el bloqueo de la recaptacion de la serotonina (IRS), sino también, en menor
medida, acciones en otros receptores de neurotransmisores y enzimas, incluyendo la inhibición de la
recaptacion de norepinefrina (IRN), la inhibición de la recaptacion de dopamina, etc.

Los pacientes con el síndrome de deficiencia noradrenergica (es decir, aquellos cuya depresión está
asociada a fatiga, apatía, trastornos cognitivos notables, especialmente un deterioro en la concentración,
problemas a la hora de centrar y mantener la atención, lentitud en el procesamiento de la información y
deficiencias en la memoria de trabajo) teóricamente podrían responder mejor a los agentes noradrenergicos,
dado que hace muy poco se dispone de los inhibidores selectivos de la recaptacion noradrenergicas

Perfil terapéutico potencial de la reboxetina:

- Depresión
- Apatía
- Fatiga
- Retraso
- Déficit de atención y deterioro de la concentración
- Trastornos (no limitados a la depresión) caracterizados por la lentitud cognitiva, especialmente
deficiencias en la memoria de trabajo y en la velocidad de procesamiento de la información.

El incremento noradrenergico podría incluso estimular las funciones cognitivas en los trastornos distintos de
la depresión, caracterizados por los déficit de atención y de memoria, como la enfermedad de Alzheimer, el
trastorno por déficit de atención y las alteraciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia.

Las primeras indicaciones relativas al uso de la reboxetina muestran su eficacia cuando menos es comparable
a la de los antidepresivos tricíclicos y los ISRS. El aumento de la norepinefrina en la sinapsis deseable y en los
receptores terapéuticos de los IRN selectivos, mientas que los efectos secundarios se deberían al aumento de la
norepinefrina en los sitios no deseables como precio que hay que pagar, dado que los IRN selectivos
incrementan la norepinefrina en prácticamente todas las vías noradrenergicas y receptores noradrenergicos.

En lo que se refiere a su acción antidepresiva, las evidencias apuntan a la proyección de las neuronas
noradrenergicas desde el locus coruleus a la corteza frontal como sustrato de esta acción terapéutica. El subtipo
de receptos noradrenergico que puede mediar las acciones antidepresivas en este caso es el receptor beta 1. Las
acciones terapéuticas en la cognición no se han establecido todavía, pero teóricamente podrían estar mediadas
por la vía noradrenergicas desde el locus colerus a otras áreas de la corteza prefrontal.

En cuanto a los efectos secundarios de los IRN selectivos, la estimulación aguda de al menos 4 subtipos
de receptores noradrenergicos clínicamente importantes en varias partes del cerebro y del cuerpo pueden ser la
responsable de mediar dichas acciones indeseables.

Así, prácticamente todos los efectos secundarios de los IRN selectivos se pueden concebir como acciones
indeseables de la norepinefrina, en vías indeseables de subtipos de receptores indeseables.

Bloqueadores de la recaptacion de la norepinefrina y de dopamina.

Bupropion: es el agente prototípico de inhibidores de la recaptacion de norepinefrina y de dopamina, tiene en si

débiles propiedades de recaptacion de la dopamina y más débiles todavía para norepinefrina. La acción de este
fármaco, sin embargo, siempre pareció ser más potente de lo que estas débiles propiedades podían explicar, lo
que llego a pensar que el bupropion actuaba de manera vaga como un modulador adrenérgico de algún tipo. El
bupropion es metabolizado a un metabolito activo, que no solo es un bloqueador de la recaptacion de
norepinefrina más potente que el mismo bupropion, sino que adema se concreta en el cerebro. En algunos
aspectos, por lo tanto el bupropion es más un pro fármaco (es decir, un precursor) que un fármaco en sí mismo.
Da lugar al fármaco real, su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el auténtico mediador de la
eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptacion de norepinefrina y dopamina.

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO.

Inhibidores duales de la recaptacion de serotonina y norepinefrina.

Una clase de antidepresivos que combina las acciones tanto de los inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina (ISRS) como los inhibidores selectivos de la recaptacion noradrenergica (IRN) duales
de la recaptacion de serotonina y de noreprinefrina (IRSN).

La denominación “inhibidores duales de la recaptacion” puede ser confusa, ya que muchos

antidepresivos tricíclicos (ATC) son también inhibidores duales de la recaptacion tanto de la norepinefrina (NE)
como de la serotonina (5HT), sin embargo los IRSN no solo son agentes de acción dual, sino que también son
selectivos para dicha acción. Por lo tanto, los IRSN de acción dual presentan las propiedades de los ISRS y las de
los IRN selectivos juntas en la misma molécula.

La venlafaxina -> IRSN prototípicos, comparte las propiedades inhibidoras de la recaptacion de NE y de

5HT, y en menor medida en con la dopamina (DA), con los ATC clásicos.

La venlafaxina es el único IRSN de acción dual que actualmente se comercializa. En función de la dosis,
tiene distintos grados de inhibición de la recaptacion de 5HT (más potente y, por lo tanto, presente en dosis más
bajas), de la recaptacion de NE (de potencia moderada, y por lo tanto, presente en dosis más altas) y de la
recaptacion de DA (menos potente, y por lo tanto, presente en dosis más elevadas).

La venlafaxina está presente en una formulación de liberación prolongada, lo cual no solo permite su
administración una sola vez al día, sino que también reduce significativamente los efectos secundarios, en
especial las nauses.

Otros inhibidores duales de la recaptacion de 5HT-NE, incluyen la sibutromina aprobada para el

tratamiento de la obesidad, pero no para el de la presión. El tramadol es un agonista opiáceo kappa aprobado
para el tratamiento del dolor, pero también posee propiedades inhibidoras de la recaptacion de serotonina y de
norepinefrina. Entre los inhibidores duales de la recaptacion que actualmente se hallan en fase en ensayo clínico
como antidepresivos se incluyen el milnacipran y la duloxetina.

Los antidepresivos tricíclicos originarios tenían múltiples efectos farmacológicos, y se les califica de
fármacos sucios, debido a que muchos de estos mecanismos eran indeseables, puesto que causaban efectos
secundarios. La idea era limpiar dichos agentes selectivos haciéndolos selectivos, y así nacieron los ISRS. De
hecho, al hacer dichos agentes selectivos se les despojo de las propiedades farmacológicas que mediaban los
efectos secundarios anticolinérgicos, antihistamínicos y antiadrenergicos. Sin embargo, en ocasiones la
selectividad puede resultar menos deseable que unos mecanismos farmacológicos múltiples.
 Para los antipsicóticos se llegó al desarrollo de fármacos que exhiben una polifarmacia intracelular, como
los IRSN duales. También se llevó al creciente uso de dos antidepresivos juntos para el caso de la resistencia al
tratamiento, combinando dos o más mecanismos terapéuticos sinérgicos. Por lo tanto, no solo los inhibidores
duales de la recaptacion son eficaces antidepresivos, sino que pueden tener algunas ventajas terapéuticas sobre
los ISRS.

La sinergia es la acción conjunta de dos o más mecanismos de modo que su eficacia total es mayor que la
suma de sus partes. La base molecular de esta sinergia se puede manifestar en el nivel de la expresión génica. Así
la estimulación del receptor beta-adrenergico por la NE se traduce en la expresión génica. Sin embargo, en
presencia de una estimulación simultanea del receptor 5HT24 por la serotonina, la expresión génica se ve
amplificada sinérgicamente. Asi, la norepinefrina y la serotonina pueden actuar juntas para producir una
expresión génica fundamental de un modod que no ocurre cuando cada una de ellas actúa por separado.
Teóricamente esto produciría explicar porque el bloqueo dual de la recaptacion de 5HT-NE puede producir
sinérgicamente afectos antidepresivos en algunos pacientes.

Los inicios de que puede haber una sinergia antidepresiva derivada de las acciones duales 5HT-NE que
se corresponde con estos eventos moleculares teóricos provienen de diversos estudios según los cuales en los
trastornos de depresión mayor, la venlafaxina ha producido unos índices de remisión superiores a los ISRS.
También se informó unos índices de remisión mayores en los ATC que en los ISRS, lo que viene a respaldar la idea
de acción dual resultaría más eficaz que la acción del ISRS aislado para la remisión de la depresión en algunos
pacientes.

La venlafaxina parece tener una eficacia mayor a medida que aumenta la dosis, mientras que e otros
antidepresivos apenas parece haber diferencias en su eficacia a dosis más elevadas. La eficacia aumenta cada vez
más cuando se activa el segundo mecanismo (es decir, estimulo noradrenergico). Esto viene a reforzar también la
lógica de utilizar mecanismos duales en los pacientes más difíciles.

El IRSN venlafaxina XR es un ansiolítico generalizado eficaz. Es decir, que entre los antidepresivos
conocidos sólo la venlafaxina XR está aprobada para el tratamiento de la ansiedad generalizada además de como
antidepresivos. Tales acciones podrían tener las favorables consecuencias terapéuticas de convertir la depresión
ansiosa en una remisión completa tanto de la depresión como de la ansiedad.

La evidencia de que los antidepresivos tricíclicos, de acción dual pero no selectivos, parecen ser eficaces
también como ansiolíticos generalizados, aunque nunca se comercializaron para esta indicación. La mirtazapina,
de acción dual, puede tener también efecto ansiolíticos generalizados.

Hay varias maneras de poner en práctica esta estrategia de mecanismo dual además de limitarse a usar
dosis altas o venlafaxina XR. Una de ellas consiste en utilizar otros antidepresivos de acción dual 5HT-NE, como la
mirtazapina, o incluso volver a ciertos antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO),
otra seria utilizar combinaciones de medicamentos farmacológicamente racionales con mecanismo
potencialmente sinérgicos.

Acciones duales serotoninergicas y noradrenergicas a través del antagonismo alfa 2.

 El bloqueo de la bomba de recaptacion o del enzima monoaminooxidasa (MAO) no es el mecanismo
único para incrementar la serotonina y la norepinefrina. Otra manera de elevar los niveles es bloquear los
receptores alfa 2. La norepinefrina interrumpe su propia liberación interactuando con los autoreceptores alfa 2
pre sinápticos en las neuronas noradrenergicas; asi mismo la norepinefrina interrumpe la liberación de
serotonina actuando con los heteroreceptores alfa 2 presinapticos en las neuronas serotoninergicas. Si se
administra un antagonista alfa 2, la norepinefrina ya no puede interrumpir su propia liberación, y las neuronas
noradrenergicas son desinhibidas. Es decir, el antagonista alfa 2 “corta el cable del freno” de la neurona
noradrenergica y se incrementa la liberación de serotonina. En consecuencia las neuronas serotininergicas
resultan desinhibidas.

Las neuronas noradrenergicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas
serotoninergicas del rafe mesencefálico. Este estimulo noradrenergico aumenta la liberación de serotonina a
través del receptor alfa 1 postsinapticos. Así, cuando la norepinefrinaresulra desinhibida, En la vía
noradrenergica hacia el rafe, la liberación de norepinefrina se incrementa los receptores alfa 1, provocando así la
liberación de más serotonina. Esto equivale a pisar el acelerador de la serotonina. Las acciones de los
antagonistas alfa 2 producen un aumento dual de la liberación tanto se serotonina como norepinefrina.

Un fármaco antidepresivo con destacadas propiedades alfa 2, la mirtazapina no bloquea a ningún

trasportador monoaminergico, pero además de sus potentes acciones antagonistas en los receptores alfa 2 tiene
también acciones agonista en los receptores 5HT24 y 5HT3 y en los receptores de histamina. H1.

Se cree que las acciones terapéuticas de la mirtazapina son mediadas a través de sus propiedades
antagonistas alfa 2, el bloqueador de los receptores alfa 2 preesinapticos, la mirtazapina “corta el cable del freno
y desinhibe la liberación tanto de serotonina como de norepinefrina, al desinhibir la liberación de norepinefrina
los receptores alfa 1 son estimulados por la norepinefrina, y al pisar el acelerador de la serotonina se incrementa
la liberación de esta.

La mirtazepina puede ser útil también en el trastorno de pánico en el trastorno de ansiedad generalizada
y en otros trastornos de ansiedad generalizada y en otros trastornos de ansiedad, pero no se investigó mucho

La mianserina posee propiedades antagonistas alfa 2, que mitigan los efectos del aumento de la
neurotransmisión serotoninergica, de modo que este fármaco intentan la neurotransmisión noradrenergica, pero
con las propiedades antagonistas 5HT24, 5HT2C, 5HT3 y H1 asociadas.

Fármacos de la acción dual: antagonista de la serotonina 2 e inhibidores de la recaptacion de serotonina.

Varios antidepresivos comparten la capacidad de bloquear tanto los receptores de serotinina 2ª como la
recaptacion de serotonina, de hecho algunos de los antidepresivos tricicliclos (doxepina, amoxapina) presentan
la conbinacion de acciones en la sinapsis serotoninergica.
 Hay otra clase de antidepresivos conocidos como fenilpiperacinas que son más selectivos que los
antidepresivos tricicliclos y cuya acción farmacológica mas potente es la de bloquear los receptores
serotoninergicos 2ª. Esta clase incluye a los agente nefazodona y trazodona. Ambos bloquean también la
recaptacion de serotonina, aquende de manera menos potente que los antidepresivos tricíclicos o que los ISRS.

La nefazona es el miembro prototípico del grupo ASIR de antidepresivos. Es un potente antagonista

5HT2A, con acciones secundarias como inhibidores de la recaptacion de serotonina y norepinefrina. También
bloquean los receptores alfa 1, pero las consecuencias clínicas de ello.

La mayor diferencia entes los ASIR y otras clases de antidepresivos es que los primeros son antagonistas
5HT2A, aunque también mantienen una pequeña cantidad de inhibición de la recaptacion de serotonina. Por
otra parte, si lo receptores 5HT2A son bloqueados en lugar de estimulados, se pierde la normal influencia
inhibidora sobre la estimulación del receptor 5HT1A. Esto puede reforzar los efectos de la estimulación de los
receptores 5HT1A, dado que ya esta no resulta de mitigada por la estimulación de los receptores 5HT2A.

Es posible que el ASIR nefazodona no medie sus acciones terapéuticas únicamente bloqueando los
receptores 5HT2A. la acción de incrementar la serotonina a través de la inhibición de la recaptacion,
produciendo la estimulación de los receptores 5HT1A, puede construir, una parte importante de la acción de
nefazodona. Sin la estimulación de 5HT1A, el antagonismo 5HT2A, no tendrá nada que potenciar.

La combinación del agonismo 5HT1A indirecto con el antagonismo 5HT2A directo constituye otro
ejemplo de polifarmacia intramolecular que explora la sinergia existente entre dos mecanismos y sugiere que a
veces dos mecanismo antidepresivos puede ser mejor que uno. Cuando la recaptacion de 5HT es inhibida
selectivamente, como en el caso de los receptores serotoninergicos sean estimulados por los elevados niveles de
5HT resultantes.

La experiencia clínica sugiere que la nefazodona también puede ser útil en el trastorno de pánico, el de
estrés postraumático y el trastorno de ansiedad generalizada, pero sin los efectos secundarios de activación
5HT2A asociados a los ISRS.

La trazadona se utiliza principalmente como complemento de los antidepresivos debido a que no solo
aumenta la tolerancia de los ISRS al bloquear sus efectos secundarios asociados a la estimulación de los
receptores 5HT2A, como , sinergia de bloquear los receptores de 5HT2A, al tiempo que se estimulan los
receptores 5HT1A. Un efecto secundario molesto es el priapismo (erecciones prolongadas en hombres,
habitualmente dolorosas).

Nuevos antidepresivos en fase de desarrollo

Moduladores monoaminergicos.
AGONISTAS BETA: los receptores adrenérgicos beta pueden ser rápidamente regulados a la baja mediante
agonista, y si es cierto lo que se desea para lograr una acción antidepresiva, los agonistas pueden resultar útiles.

SITEMAS DE SEGUNDO MENSAJERO: puede lograr potenciar la función adrenérgica en un segundo distal al de la
ocupación del recpetor, tomando como diana bien las proteínas G.

AGONISTAS, AGONISTAS PARCIALES Y ANTAGONISTAS 5HT1A: un antagonista 5HT1A podría ser un antidepresivo
de inicio rápido debido a la inmediata desinhibición de la neurona serotoninergica.

INHIBICION DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA Y DOPAMINA: los bloqueadores duales de la recaptacion tanto

de la serotonina como de la dopamina se llaman fase de ensayo clínico.

ANTAGONISTAS 5HT1D: debería desinhibir rápidamente la neurona tanto la serotonina, y por lo tanto, se un
antidepresivo de inicio rápido.

Antagonistas neuroquinergicos

Especialmente los antagonistas NQ1 pueden ser lo nuevos antidepresivos.

Fármacos estabilizadores del estado de animo

Litio, el estabilizador del ánimo clásico.

Los trastornos del estado de ánimo caracterizados tanto pos subidas del estado de ánimo por encima de
los normal como por depresiones por debajo de los normal son clásicamente tratados con litio, un ion cuyo
mecanismo de acción es incierto. Los candidatos para dichos mecanismos de acción son lugares situados más
allá del receptor en el sistema del segundo mensajero, bien como inhibidor de un enzima, denominado inositol
monofosfatasa, implicado en el sistema del segundo mensajero, bien como inhibidor de una enzima,
denominado inositol monofosfatasa implicado en el sistema fosfatidilinositol como modulador de las proteínas
G, o incluso como regulador de la expresión génica a través de la modulación de la proteína quinasa C.

El litio trata episodios agudos de manías e hipomanías y fue el primer episodio psicotrópico en el que se
demostró la capacidad de prevenir episodios recurrentes de la enfermedad. El litio puede ser también eficaz en
el tratamiento y prevención de episodios de depresión en pacientes con trastorno bipolar. Muchos pacientes no
pueden tolerarlo debido a sus numerosos efectos secundarios, incluyendo síntomas gastrointestinales como
nauseas, vómitos, ganancia de peso, pérdida de cabello, acné, temblores, sedación, disminución de cognición e
incardinación. Hay también efectos adversos a largo plazo en el tiroides y el riñón. El litio tiene un estrecho
margen terapéutico y requiere del control de sus niveles en el plasma.

Los fármacos anticonvulsivos como estabilizadores del estado de ánimo.

Anticonvulsivos usados para tratar los trastornos bipolares:

 Ácido valproico
 Carbamacepina
  Lamotrogina
 Gabapentina
 Topiramato.

Los anticonvulsivantes pueden inferir también en la neurotransmisión debida al neurotransmisor excitador

glutamato, especialmente reduciendo su liberación. En otras palabras, los anticonvulsivantes pueden potenciar
los neurotransmisores inhibidores debido al GABA y reducir la neurotransmisión excitadora al glutamato.
Además el segundo mensajero, es posible que los sistemas de segundo mensajero se vean afectados de forma
análoga a lo que se ha sugerido para litio.

Ácido valproico: puede inhibir la función de los canales de sodio y/o de calcio, y quizás, de ese modo,
estimular la acción inhibidora del GABA además de reducir la acción excitadora del glutamato. La solución del
ácido está aprobada para la fase aguda del trastorno bipolar, también se utiliza para el tratamiento largo plano,
aunque sus efectos profilácticos no han sido tan bien establecidos. El ácido valproico se utiliza hoy como
tratamiento de primera línea para los trastornos bipolares y en combinación con el litio, en los pacientes
refractarios con rápidos episodios mixtos. La ingestión oral puede producir una rápida estabilización, y se deben
controlar los niveles plasmáticos para mantener los niveles de fármacos dentro de los limites terapéuticos.

El ácido valproico puede tener efectos secundarios inaceptables, como perdida del cabello, ganancia de
peso y sedación.

Carbamacepina: es el primero que mostros ser efectivo en la fase maníaca del trastorno bipolar, aunque
algunas autoridades reguladoras no lo aprobaron para dicho uso. Es posible que su mecanismo de acción
consista en estimular la función GABA, quizás en parte mediante acciones en los canales de sodio y/o potasio.
No están tan bien aceptados para su uso como tratamiento de primera línea en los trastornos afectivos como el
litio o el ácido valproico.

Gabapentina: fue sintetizado como análogo del gaba, pero resulto que no modula directamente el GABA. Es
posible que interactuara con el trasportador GABA e incremente los niveles de esta sustancia. Asimismo, reduce
los niveles de glutamato. Está aprobado como fármaco anticonvulsivo, y originalmente se observó que mejoraba
el estado de ánimo y la calidad de vida en los pacientes con trastornos convulsivos.

Topiramato: es un compuesto aprobado como anticonvulsivo y en fase de ensayo clínico como estabilizador
del estado de ánimo. Su mecanismo de aparición parece consistir en potenciar la función GABA y en reducir la
función glutamato interfiriendo tanto en los canales de sodio como en los de calcio. Además es un débil
inhibidor de la carbonico-anhidrasa. Ese compuesto tiene también un efecto secundario que es la pérdida de
peso.

Otros estabilizadores del estado de ánimo:

 Benzodiacepinas: tiene acciones anticonvulsivas, especialmente el diazepam y el clonazepam oral.
También son sedantes. Ambas acciones han llevado al uso de las benzodiacepinas para el tratamiento de los
trastornos afectivos, especialmente como tratamiento complementario para la agitación y la conducta psicótica
durante la fase de manía aguda. La benzodiacepina se utiliza también en los trastornos de ansiedad y del sueño.

Antipsicóticos: los antipsicóticos atípicos (como la risperidona, la olanzapina y la guetiapina) han

empezado a remplazar a los antiguos narcolépticos y a asumir un importante papel complementario en el
tratamiento de los trastornos bipolares. Los antipsicóticos atípicos también pueden mejorar el estado de ánimo
en la esquizofrenia.

Combinaciones de fármacos para los pacientes resistentes al tratamiento: polifarmacia racional.

La estrategia más frecuente para tratar a los pacientes que no responden a la monoterapias
antidepresvas distintas consiste en ampliar el tratamiento con un segundo agente.

Los tres agentes potenciadores más estudiados son el litio, la hormona tiroidea y la buspirona. Otra
estrategia de potenciación aquí analizada se emplean en la práctica, pero el uso se suele basar más en datos
anecdóticos y en la experiencia que en estudios científicos.

El litio y los estabilizadores del estado de ánimo como agentes potenciadores.

El litio es el agente potenciador cásico para la depresión unipolar resistente al tratamiento de primera
línea con antidepresivos. El litio puede potenciar las acciones antidepresivas de los antidepresivos de primera
línea actuando sinérgicamente sobre los sistemas de segundos mensajeros.

Dentro de los estabilizadores del estado de ánimo, el grupo de los agentes anti convulsionantes pueden
también incrementar una respuesta insuficiente al tratamiento con antidepresivos de primera línea. El litio y los
fármacos anticonvulsivos se utilizan también en combinación con antidepresivos para la depresión bipolar.

La hormona tiroidea se administra también comúnmente a los pacientes bipolares resistentes a los
estabilizadores del estado de ánimo, en especial en los ciclos rápidos.

Buspirona, el agente potenciador de la serotonina 1 A

La buspirona se utiliza también como un popular agente potenciador en la depresión asistente al

tratamiento. La buspirona no depende de los niveles de serotonina debido a que ejerce acciones directas sobre
los receptores 5HT1A, así la buspirona puede poner en marcha el proceso de desestabilización directamente. Al
principio la buspirona enlentece los impulsos neuronales, lo cual puede ayudar también a la neurona a reponer
sus niveles de serotonina. Esta actúa sinérgicamente con los ISRS y porque es un agonista parcial puede bloquear
los receptores y los desinhibe automáticamente, mientras que su estimulación provoca una desinhibición
retardada debido al tiempo que necesitan para desensibilizarse.

Pindolol, otro agente potenciador de la serotonina 1 A

 Puede desinhibir automáticamente las neuronas serotoninergicas, lo que ha hecho pensar que podría ser
un antidepresivo de inicio rápido o un agente potenciador, los antagonistas 5HT1A están en la fase de desarrollo
como nuevos antidepresivos potenciales de acción rápida.

Combinaciones IMAO/ATC

Una estrategia de potenciación tradicional consiste en combinar un antidepresivo tricíclico y un inhibidor

de la aminomonooxidasa, teniendo en cuenta sus peligros potenciales, además de una amplia gama de otras
combinaciones antidepresivas de las que hoy se dispone, esta combinación raramente es necesaria o justificada.

Los estrógenos y las hormonas reproductoras como agentes potenciadores de los antidepresivos.

Otra terapia de combinación de hormonas consiste en combinar cualquier antidepresivo de primera

línea, especialmente un ISRS, con terapia de reemplazo de estrógenos en mujeres menopaúsicas refractarias al
tratamiento con monoterapias antidepresivas.

Dado que el estrógeno es en si mismo un activador directo de la transcripción, es posible que actúe
sinérgicamente en el nivel genómico con la transcripción activada ISRS para producir un resultado molecular
mayor del que pueden producir los ISRS por si solos.

Combinación insomnio /ansiedad.

El insomnio es una condición común comorbida con la depresión y frecuentemente empeora con los
antidepresivos, en particular con los ISRS. Cuando el insomnio persiste a pesar de una evaluación adecuada y de
los intentos de reducirlo con otros planteamientos, con frecuencia es necesario utilizar un sedante – hipnotico
concomitate, en especial no –benzodiacepina de acción breve e inicio rápido, como el zalepon o el zolpidem. A
veces puede ser necesaria una benzodiacepina hipnótica sedante, como el triazolam o el temazepan. Si la
ansiedad persiste durante el día y no se puede tratar de otro modo, puede ser necesario añadir una
benzodiacepina ansiolítica como el alprazolam o el clonazepam.

Combinación bipolar.

El tratamiento combinado con dos o más medicaciones psicotrópicas constituye la norma en el trastorno
bipolar. El tratamiento de primera línea con litio o con ácido valproico. Cuando los pacientes no se estabilizan en
la fase maniaca aguda con uno de esos tratamientos de primera línea utilizan como segunda opción un
antipsicótico atípico.

Si las monoterapias con litio, con ácido o con antipsicóticos atípicos no son efectivas en la situación
aguda, se pueden utilizar estos agentes junto. Si eso tampoco resulta efectivo se puede añadir a benzodiacepina
o un antipsicótico convencional a la monoterapias de primero o segunda línea, especialmente en los pacientes
más perturbados, se puede utilizar benzodiacepinas sedantes para los grados menores de agitación, pero puede
ser necesarios antipsicóticos neurolépticos para los pacientes más perturbados o fuera de control.
 En cuanto al tratamiento de mantenimiento, si los estabilizadores del estado de animo de primera línea o
los antipsicóticos atípicos se segunda línea no logran controlar lo suficiente los síntomas, se puede probar
monoterapias anti convulsionantes como la carbamacepina (monoterapias de tercera línea)

En primer lugar, los anticonvulsivantes, en particular el ácido valproico, se consideran actualmente

excelentes opciones de primera línea junto con el litio, aunque el litio es el único agente aprobado para dicho
uso.

En segundo término, los antipsicóticos atípicos constituyen claras opciones de segunda línea para la
terapia de mantenimiento de los trastornos bipolar cuando uno o más estabilizadores del estado de ánimo solo o
en combinación, no resultan suficientes. Por otra parte, los antipsicóticos atípicos se están convirtiendo también
en opciones de primera línea para el mantenimiento en el trastorno bipolar, mientras se siguen elaborando los
datos sobre su eficacia y su seguridad procedentes de ensayos controlados.

En tercer lugar, los tratamientos con antidepresivos no son benignos, en la actualidad se reconoce que
los antidepresivos frecuentemente descompensan a los pacientes bipolares, causando no solo manías o
hipomanías, sino también problemas de manía mixta y ciclos rápidos, que son muchos más difíciles de reconocer
y tratar. La tendencia hoy es usar los antidepresivos, solo en presencia de una sólida estabilización del estado de
ánimos mediantes estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos atípicos, o ambos. De hecho, los
estabilizadores del estado de ánimo y los antipsicóticos atípicos pueden resultar útiles para la fase depresiva del
trastorno bipolar, reduciendo o quizás eliminando la necesidad de antidepresivos potencialmente
desestabilizadores en los pacientes bipolares. Se trata de una estrategia de moderación de los antidepresivos en
el trastorno bipolar.

Un planteamiento racional de las combinaciones de antidepresivos con otros antidepresivos.

La razón para pasar al uso de combinaciones de dos antidepresivos se basa en varios factores. En primer
lugar, ciertas combinaciones de antidepresivos pueden aprovechar la sinergia farmacológica y moléculas teóricas
para potenciar la neurotrasmision monoaminergicas. En segundo término, algunas combinaciones de
antidepresivos cuentan con evidencias anecdóticas y empíricas sobre su seguridad y eficacia procedentes de
usos no controlados en la práctica clínica. Finalmente, la idea de usar múltiples mecanismos farmacológicos
simultáneamente en los casos más difíciles constituye un planteamiento terapéutico reconocido en otras áreas
de la medicina, como en el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes y de infecciones de virus de
inmunodeficiencia humana, del cáncer y la hipertensión.

Diagnóstico de resistencia al tratamiento:

Antes de concluir que un paciente no responde a los antidepresivos y, por lo tanto, es verdaderamente
resistente al tratamiento, es necesario repasar cuidadosamente la historia del tratamiento para descartar una
intolerancia a la medicación disfrazada de resistencia a la medicación (por ejemplo que se hayan probado
muchas medicaciones, pero se hayan hecho pocas pruebas adecuadas utilizando dosis plenas durante 4 a 8
semanas).
 Se debe descartar de diagnosticar erróneamente una depresión unipolar resistente, cuando en realidad
el paciente es bipolar.

Principios de las combinaciones de antidepresivos:

1º principio -> combinar mecanismos y no solo fármacos. Algunos fármacos tienen un mecanismo
principal; otros múltiples. Así combinar dos fármacos puede equivaler de hecho a combinar tres o más
mecanismos.

2º principio -> “favorecer la mala matemática”. Las mezclas con antidepresivos más inteligentes pueden
producir formas de mala matemática al mismo tiempo, a saber, la potenciación sinérgica de la eficacia junto con
la mejora de la tolerabilidad lograda al eliminar los efectos secundarios mutuos.

3º principio -> consiste en aprovechar la sinergia teóricamente importantes dentro del sistema
monoaminergicos serotonina, norepinefrina e incluso dopamina. Concretamente dos acciones farmacológicas
independientes en cualquiera de los sistemas monoaminergicos pueden ser sinérgicos.

La otra sinergia teóricamente importante que se puede aprovechar para tratar la depresión resistente es
la que se da entre la serotonina y la norepinefrina. Así, potenciar la neurotransmisión en ambos sistemas
monoaminergicos, ya sea con un solo fármaco, con combinaciones de fármacos, también puede potenciar la
eficacia terapéutica en la depresión resistente al tratamiento.

La sinergia en el sistema serotoninergico: potenciar la neurotransmisión de a serotonina ha demostrado ser útil

no solo en la depresión resistente al tratamiento, sino también en la resistencia al tratamiento con características
de toda familia de trastornos del espectro serotoninergico (toc, trastorno de pánico, fobia social, estrés
postraumático y bulimia)

Norepinefrina y sinergia: potenciar la neurotransmisión noradrenergica puede ser útil no solo en la depresión,
sino también en los pacientes que respondan solo parcialmente al tratamiento, sobre todo en aquellos que
presentan fatiga, apatía retardo cognitivo.

Pueden combinarse inhibidores selectivos de la recaptacion noradrenergica como la desipramina, con el

agente noradrenergico/dopaminergico bupropion. Así mismo se puede combinar el bupropion o un inhibidor de
la recaptacion noradrenergica con un estimulante de la liberación de dopamina o con un agonista dopaminergico
directo como el pramipexol. Esto puede es útil para pacientes con depresión retardada o melancólica o para
aquellos que requieren antidepresivos concomitantes con un estabilizador del estado de ánimo en la depresión
bipolar.

La estrategia de potenciar la serotonina y la norepinefrina: la clave está en usar combinaciones farmacológicas

seguras y raciones que aprovechen las sinergias farmacológicas y moleculares esperadas mientras incluso
fomentan la tolerabilidad mutua.
Terapia electroconvulsiva

El fracaso en la respuesta a toda la serie de antidepresivos, individualmente o en combinación, es el

factor clave que indica que se debe considerar la terapia electro convulsiva (TEC). Este es el único agente
terapéutico para el tratamiento de la depresión que es rápido en su inicio, pudiéndose empezar incluso después
de un único tratamiento, típicamente unos cuantos días.

La TEC resulta especialmente útil cuando se desea un inicio rápido de los efectos clínicos y cuando los
pacientes son refractarios a diversos fármacos antidepresivos.

Psicoterapia

En algunos pacientes con depresión la terapia interpersonal y la terapia cognitiva pueden ser tan eficaces
como los propios antidepresivos. Así, están empezando a verificarse las pruebas de la eficacia de algunas
psicoterapias.

TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS PARA EL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO, EL TRASTORNO DE PANICO

Y LOS TRASTOSNOS FOBICOS.

Básicamente todos los nuevos tratamientos para los trastornos de ansiedad son también antidepresivos.
Los trastornos de ansiedad, como grupo, son los trastornos más frecuentes, y es, por lo tanto, muy importante
para l psicofarmacología entenderlos y tratarlos eficazmente

Trastorno obsesivo compulsivo

Descripción clínica

Es un síndrome caracterizado por obsesiones y /o compulsiones que duran al menos una hora diaria, y
que son suficientemente molestas como para interferir en el funcionamiento laboral o social de una persona. Las
obsesiones son experimentadas interna y subjetivamente por el paciente como sentimientos, impulsos o
imágenes, son intrusivas e inadecuadas y produce ansiedad y malestar.

Compulsiones más frecuentes

 Comprobar
 Limpiar/lavar
 Contar
 Repetir
 Ordenar/arreglar
 Acumular/coleccionar.
 Las compulsiones son conductas repetitivas o actos mentales intencionados que a veces son observados por
los miembros de una familia o por lo clínicos, mientras que no es posible observar una obsesión. Los pacientes se
ven subjetivamente impulsados a ejecutar compulsiones, bien en respuesta a una obsesión, bien de acuerdo con
rígidas reglas que tienden a evitar el malestar o algún acontecimiento temido. Las compulsiones no son
realmente capaces de impedir el malestar o el acontecimiento temido, y que en cierta medida el paciente
también lo reconoce

Los 5 inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) y ciertos tipos de terapia conductual
constaría también en tratamientos eficaces para el TOC, la recaída es muy frecuente cuando se interrumpe el
tratamiento.

Base biológica (sigue siendo desconocida)

a. Hipótesis serotoninergica: afirma que el TOC está ligado a una disfunción de la 5HT, proveniente de una
gran parte de los estudio de tratamiento farmacológico. Los efectos anti obsesivos de estos diversos
agentes farmacológicos se debe a su potente actividad bloqueadora de la recaptacion de serotonina.

b. Dopamina y trastorno obsesivo - compulsivo: hasta un 40% de los TOC no responden a los ISRS.
Consecuentemente en algunos pacientes debe haber implicados otros neurotransmisores en la
fisiopatología del TOC.

c. Hipótesis serotoninergica – dopaminergica: tanto la 5HT como la DA en el TOC, parece posible que al
menos en algunas formas de TOC ambos sistemas trasmisores, el de la DA y el de la 5HT, puedan estar
implicado en la fisiopatológica de los síntomas. No está claro si la anomalía primaria está en función de
la 5HT, en función de la DA, o en el equilibrio serotoninergicos-dopaminergicos. Esta hipótesis se ve
respaldada por numerosos datos preclínicos, que sugieren que existen importantes interacciones
funcionales y anatómicas entre las neuronas serotoninergicas y las neuronas dopaminergicas.
Hasta la fecha no hay difusión convincente de un
neurotransmisor que puede explicar adecuadamente la base neurobiológica del TOC. no obstante parece
claro que los agentes terapéuticos conocidos para el TOC producen cambios en los sistemas neuronales
5HT, lo que sugiere un importante papel de la 5HT en la mediación de las respuestas al tratamiento del
TOC.

d. Neuroanatomía: las proyecciones de la corteza prefrontal orbito frontal-medial pueden estar implicadas
en el TOC.

Tratamientos farmacológicos

o Inhibidores de la recaptacion de la serotonina:

La clomipramina es un antidepresivo tricíclico que inicialmente era para la depresión pero luego se lo
reconoció para el tratamiento del TOC desde mediados de la década de 1980. Hoy se reconoce claramente que la
clomipramina tiene unos efectos anti-TOC únicos e independientes de sus efectos antidepresivos en los
pacientes con TOC.
 Los cinco ISRS resultan también eficaces en el tratamiento de TOCS. Aunque la clomipramina se metaboliza
en un bloqueados de recaptacion de norepinefrina, no parece que el bloqueo de la recaptacion noradrenergica
más selectiva, como la desipramina apenas parece tener acciones anti-TOC, si es que tiene alguna.
Recientemente hallazgos sugieren incluso que pueden ser necesarios que haya un bloqueo de la recaptacion de
serotonina para tratar la depresión comorbida con el TOC.

Si bien la depresión general puede implicar a la serotonina, a la norepinefrina, o ambas, la depresión que
coexiste con el TOC puede ser especialmente serotoninergica.

En resumen, los ISRS mejoran, sin duda, los síntomas del TOC, así como los de la depresión. No obstante, en
comparación con su uso en la depresión, las respuestas a los ISRS en el TOC requiere específicamente la
inhibición de la recaptacion de 5HT y no la de NE, la respuestas del TOC son generalmente Más lentas, menos
sólidas y no son tan directamente dependientes de la disponibilidad inmediata de 5 HT en la sinapsis.

o Tratamientos coadyuvantes: aunque los ISRS constituyen la base del tratamiento del TOC, muchas
pacientes son refractarios al tratamiento con ISRS con el objeto de conseguir una respuesta terapéuticas
más satisfactorias.

ESTRTEGIAS POTENCIACION SEROTONINERGICAS.

ESTRATEGIAS DE COMBINACION DE NEUROTRASMISORES: más que potencias al ISRS con una intervención
farmacológica dirigida a ayudarle en la neurona serotoninergica, también es posible añadir otro mecanismo
neurotransmisor a la acción de ISRS en la neurona serotoninergica reforzara la acción del ISRS indirectamente.

TERAPIA CONDUCTUAL: la terapia más comúnmente unida al uso de los ISRS es la psicoterapia conductual que
puede ser tan eficaz como los ISRS, y sus efectos terapéuticos pueden durar más tiempo tras la irrupción del
tratamiento de los efectos terapéuticos de los ISRS después de interrumpir su administración.
Los estudios formales que combinan los ISRS con la terapia conductual aportan
poca información; pero por la experiencia clínica incidental es bien sabido que esta combinación puede ser
mucho más potente que el uso por separado de los ISRS o de la terapia conductual. Aunque esta última puede
tener efectos duraderos que permanecen una vez finalizada las sesiones aparentemente en el TOC SE DEBEN
ADMINISTRAR ISRS indefinidamente.

PSICOCIRUGIA: existe la posibilidad de obtener algún alivio a partir de un procedimiento neuroloquirurgico que
selecciona el circuito neuronal que conecta la corteza con los ganglios basales y los resultados a largo plazo no se
conocen todavía. Sin embargo, los primeros resultados en algunos pacientes con TOC muy graves y rebeldes son
aleatorios.

Ataque de pánico y trastornos de pánicos.

Descripción clínica:
 Un ataque de pánico es un episodio circunscripto de terror inesperado acompañado por una serie de
síntomas físicos. Los síntomas asociados incluyen miedo y ansiedad, así como pensamientos catastróficos con la
sensación de desgracia inmediata o la creencia de que la pérdida de control, la muerte o la demencia son
inminentes.

Las conductas asociadas con los ataques de pánico típicamente incluyen un intento de huir de la
situación y de evitar situaciones que producen ansiedad u otra cualquiera que se haya asociado previamente a
un ataque de pánico que suele durar de 5 a 30 minutos, y el punto álgido de los síntomas se da alrededor de los
10 minutos; pero se han descripto ataques de varias horas de duración. Una persona debe tener al menos 4 de
los 13 síntomas enumerados:

 Palpitación
 Sudoración
 Sensación de atragantarse
 Nauseas
 Dolor o malestar torácicos
 Miedo a morir
 Sentir vértigo
 Parestesias
 Escalofríos o sofocación
 Desarealizacion

Los ataques de pánico suelen producirse durante el sueño, en cuyo caso se conocen como ataques de pánico
nocturnos. Estos ataques pueden despertar a la persona de su sueño, pero por lo demás, son similares en cuanto
a sus síntomas a los ataques de pánico diurnos.

Es habitual confundir los ataques de pánico con el trastorno de pánico. Muchos trastornos psiquiátricos
pueden tener ataques de pánico asociados. Sin embargo, para cumplir los requisitos para el diagnóstico del
trastorno de pánico, los pacientes deben tener algunos ataques de pánico que sea completamente inesperado.
Para algunos ataques de pánico, los individuos pueden también ser desencadenados por ciertas situaciones
específicas y, por lo tanto, pueden ser esperados.

La percepción de falta de control o de sentirse atrapado es un tema común entre los desencadenantes
situaciones. No todos los ataques de pánicos padecen trastorno de pánico, y el factor discriminante es el tipo de
ataque de pánico. Los ataques de pánico inesperadas son característicamente del trastorno de pánico. El
trastorno de pánico se puede dar con o sin un tipo de conducta de evitación fóbica denominada agorafobia.

El trastorno pánico consiste en la presencia de repetidos ataques de pánico inesperados seguidos por un
periodo de al menos un mes de ansiedad persistentes o de preocupación por los ataques recurrente o por sus
consecuencias o seguidos por significativos cambios conductuales relacionados con dichos ataques de pánico. La
presencia de ansiedad persistente o de cambios de conducta es importante.

El trastorno de pánico comienza típicamente a finales de la adolescencia o comienzos de la edad adulta, pero
puede presentarse en la infancia y predomina en las mujeres. Los pacientes con trastornos de pánico
manifiestan haber llevado a cabo intentos de suicidios y la mitad admiten haber tenido ideas suicidas. Manifiesta
una sensación subjetiva de mala salud física y emocional, un funcionamiento social y marital deficiente y un
incremento de la dependencia económica.

Base biológica del trastorno de pánico

Alteración de los neurotransmisores:

1- Norepinefrina: exceso inicial de norepinefrina. Cuando los pacientes con pánicos se les administran la
cafeína equivalente a entre 4 y seis tazas de café, muchos experimentan un ataque e pánico. Por otra
parte los pacientes con pánico presentan una respuesta fisiológica embotada a los agonistas
adrenérgicos postsinapticos, quizás como consecuencia de un sistema noradrenergico hiperactivo.

2- Acido GAMMA – AMINOBUTRICO (GABA): el neurotransmisor gaba y su modulación alosterica por las
benzodiacepinas intervienen en la base biológica del trastorno de pánico. Es decir, parece que la
capacidad de las benzodiacepinas de modular el GABA se encuentra desequilibrada

3- Hipótesis respiratorias:

Hipersensibilidad al dióxido de carbono y al lacato: otra teoría relativa al sustrato biológico del trastorno
de pánico propone que los ataques de pánico son los resultados de anomalías en la función respiratoria.
Esta teoría está basada en observaciones según las cuales los pacientes con trastornos de pánico más
fácilmente que los sujetos de control normales después de haber hecho ejercicio, cuando respiran
dióxido de carbona o cuando se les administran lactato. El lactato puede inducir el pánico debido a que
es un potente estimulante respiratorio, y los pacientes con trastorno de pánico pueden ser más
sensibles.

Hallazgos neuroanatomicos: las anomalías proyectadas e la actividad neuronal al hipocampo, causando

posiblemente una asimetría en la actividad metabólica. El locus ceruleus es fundamenta en la
modulación de la vigilancia, la atención y la ansiedad o miedo.
El pánico puede ser el equivalente a una activación neuronal, como la del
ataque convulsivo, en partes del cerebro que median en las emociones, mientras que la verdadera
epilepsia puede implicar localizaciones cerebrales que median e movimiento y la consciencia, antes que
las emociones de ansiedad y de pánico.

Tratamiento

 Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), es un tratamiento de primera línea

para esta afección. Dado que en muchos pacientes coexisten depresión y trastornos de pánico,
los ISRS pueden tratar ambas afecciones en el mismo paciente y al mismo tiempo. Cada uno de
los 5 ISRS tiene ventajas y desventajas para cada paciente individual con trastorno de pánico.

 Antidepresivos más recientes: nefazodona, venlafaxina XR, mirtazapina, reboxetina.

 Antidepresivos tricíclicos: imaprima y la clomipramina. Estos apenas tienen ventajas, cuando

tienen alguna en comparación con los ISRS, aunque ocacionalmente un paciente responderá a
 un antidepresivo tricíclico, y no a un ISRS. Los tricíclicos tiene ventajas que los convierten en
tratamientos de segunda o tercera línea para el trastorno de pánico, incluyendo efectos
secundarios anticolinérgicos, hipotensión ortostatica y aumento de peso.

 Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): las desventajas de los IMAO los convierte en

tratamiento se segunda o tercera línea para el trastorno de pánico; entre ellos se incluye:
aumento de pensó, disfunción sexual y restricciones alimentarias, con la posibilidad de una crisis
de hipetension inducida a producir efectos secundarios y que sean menos eficaces.

 Benzodiacepinas: tratamientos coadyuvantes a los antidepresivos. La principal ventaja es el alivio

rápido de la ansiedad y los ataque de pánico. Los antidepresivos tiene un inicio terapeuta
retardado. Entre las desventajas se incluye la sedación, obnubilación cognitiva, la interacción con
el alcohol, la dependencia fisiológica y la posibilidad de un síndrome de abstinencia.
La bezodiacepina de alta potencia generalmente son
más efectivas en el trastorno de pánico que las de baja potencia. Actualmente los médicos las
utilizan en casos necesarios pero con moderación. Pueden ser útiles para completar el
tratamiento del paciente si es necesario en caso de descompensación repentina e inesperada o
de factores estresantes psicosociales a corto plazo.

 Psicoterapias cognitivas y conductuales: se combinas habitualmente con el tratamiento del

trastorno de pánico o con agorafobia. La terapia cognitiva se centra en identificar las distorsiones
cognitivas y modificarlas mediante la terapia conductual lo que se busca es modificar las
respuestas del paciente, a menudo mediante la exposición a situaciones o estímulos fisiológicos
que están asociados con los ataques de pánico.

 Terapias de combinación: combinar dos fármacos para el tratamiento del trastorno de pánico
sigue siendo un método poco desarrollado ya que se realizaron pocos estudios que comparen
una terapia simple con una terapia combinada. En la práctica aclínica habitual para tratar a
muchos pacientes con trastorno de pánico consiste de hecho en la hábil elección de
combinaciones entre los tratamientos disponibles.

 Combinación de fármacos: el más común es el uso concomitante de un ISRS y una

bezndiacepina, especialmente en el inicio del tratamiento. Las benzodiacepinas no solo parecen
actuar serotoninergicamente para acelerar el inicio de la acción terapéutica y quizás, incluso
potenciar la eficacia del ISRS, sino que también parecen bloquear las acciones aniogenas del ISRS
y favores una mejor tolerabilidad además de la capacidad de alcanzar niveles de dosificación
terapéutica para el ISRS.

 Combinaciones de psicoterapia cognitivo – conductual con fármacos antipático: cualquier agente

antipanico se puede combinar con terapia cognitivo conductual en pacientes bien seleccionados.
No hay ninguna contraindicación para usar la terapia combinada y puede existir
un beneficio adicional. Sin embargo, la combinación de formas y terapia conductual debe
individualizarse en cada caso.
  Recaídas tras la irrupción de la medicación: hoy lo más común es considerar el trastorno como
una enfermedad crónica, que requiere una terapia de mantenimiento. Se están realizando
investigaciones encaminadas a proporcionar directrices más claras para la terapia crónica del
trastorno de pánico.

Trastornos fóbicos: fobias específicas, fobia social y agorafobia.

Descripción clínica.

El diagnostico de agorafobia se refiere más al de la ansiedad producida por distintas situaciones de las
que sería difícil escapar o en las que no se podrían conseguir ayuda en caso de sufrir un ataque de pánico. Esta
ansiedad lleva a la evitación de tales situaciones, a menudo hasta llegar al extremo de que el paciente llega a no
poder salir de la casa.

La agorafobia suele verse como un trastorno de pánico, pero puede ser un trastorno independiente
cuándo se diagnostica como agorafobias sin una historia de trastorno de pánico. Los pacientes que sufren
trastornos acompañados de agorafobias parecen presentar un curso más grave y complicado que los pacientes
que solo sufren trastornos de pánico.

Antes de denominaba “fobias simples” a la fobias específicas. Estas constituyen miedos excesivos e
irracionales a objetos o situaciones específicas, como volar en avión. Las fobias específicas, la explosión a la
situación o al objeto temido produce una respuesta de ansiedad inmediata incluso un ataque de pánico en toda
regla. En la fobia social, existe un miedo a una determinada actuación en público, en las que el paciente está
expuesto a personas desconocidas o a ser escuchados en público.

Existe un tipo generalizado de fobia social, así como un tipo más circunscripto. En el tipo generalizado,
los pacientes sienten temor prácticamente a todas las situaciones sociales en las que son posibles la evaluación y
el escrutinio. Es significativamente más frecuente que el tipo circunscripto, en el cual el sujeto siente temor
frente a una situación social especifica. La fobia social generalizada es también más severa e incapacitante que la
fobia social circunscripta. Generalmente la fobia social tiene un comienzo temprano (11 y 15 años) y un curso
crónico que no remite, con una significativa incapacidad de por vida.

Los miedos más comunes entre los fóbicos sociales son a hablar delante de un pequeño grupo de
personas, a hablar con extraños, a conocer gente nueva, a comer en público o a que se los mire fijamente. Estos
temores son distintos de los miedos de las personas con trastorno de pánico, que sobre todo consisten en tratar
de evita, condecir, compra, encontrarse en medio de una multitud o usar ascensor.

La fobia social y la fobia específica pueden distinguirse del trastorno de pánico por el hecho de que los
ataque de pánico, si se presentan, se dan como respuesta a situaciones específicas y no ocurren
inesperadamente. El miedo en la fobia social es un miedo a la humillación, a la vergüenza o a la turbación y no el
miedo a sufrir un ataque de pánico. Los síntomas somáticos difieren entre los pacientes que presentan
trastornos de pánico con agorafobia y los pacientes que presentan trastorno de pánico con fobia social.

Base biológica de la fobia social.

Sigue siendo desconocida. Los síntomas de temblor, taquicardia y rubor hacen pensar que la fobia social se da un
estado de hiperactividad noradrenergicas.

Tratamientos farmacológicos para la fobia social

El tratamiento más antiguo para la fobia social es la automedicación con alcohol. Las acciones
conductualmente desinhibidoras del alcohol permiten a muchos fóbicos sociales establecer contactos sociales
que de otro modo les resultaría imposible.

De hecho uno de los ISRS (paroxetina) ya fue aprobado para su uso en el tratamiento de la fobia social, y
varios otros ISRS también están acumulando rápidamente evidencias sobre la eficacia en este trastorno.

En la actualidad los ISRS se consideran los tratamientos de primer línea ara este trastorno. Varios
antidepresivos más recientes parecen también se efectivos en la fobia social, incluyendo la venlafaxina, la
nefazodona y quizás otros. Hoy los IMAO constituyen tratamientos de segunda o tercera línea para los pacientes
resistentes al tratamiento con ISRS u otros de los antidepresivos.

Las benzodiacepinas (clonazepam) parece resultar eficaces en la fobia social, aunque se han realizado
relativamente pocas pruebas se estudió a un número de pacientes reducidos.

Tratamientos psicoterapéuticos

Las técnicas de relajación son difíciles de aplicar en pacientes con fobia social. La terapia de exposición,
por otra parte, puede ser aplicable con éxito si los estímulos provocadores de la ansiedad entran dentro de los
temas habituales, y si el paciente practica incrementando la frecuencia de exposición a esos estímulos durante
todo el día. Los fóbicos sociales mantienen grandes distorsiones cognitivas durante las situaciones sociales. La
restructuración cognitiva puede ser de gran ayuda.

Trastorno de estrés postraumático.

Descripción clínica:

Es otro trastorno de ansiedad que puede caracterizarse por ataque de ansiedad o de pánico, pero que es
muy distinto del trastorno de pánico o la fobia social en el sentido de que este TEPT la ansiedad o el ataque de
pánico iniciales se producen como respuesta a una amenaza real, y los ataques posteriores están generalmente
unidos a recuerdos, pensamiento o imágenes del trauma original.

Base biológica:

Algunas evidencias sugieren un sistema nervioso noradrenergico hiperactivo, con la exagerada respuesta
de sobresalto e hiperexcitacion autónoma.

Tratamientos:

Hace poco los tratamientos farmacológicos para el TEPT se centraron en el tratamiento de las
afecciones comorbidas asociadas, especialmente la depresión. Dado el alto grado de abuso de drogas y alcohol
concomitante, normalmente es mejor evitar las benzodiacepinas.
 Los ISRS parecen constituir el tratamiento de elección para el TEPT. Aunque existen algunas evidencias de
que los antidepresivo tricíclicos y los IMAO pueden tener cierta eficacia en el TEPT, su uso queda relegado al de
los tratamientos de segunda o tercera línea. Diversas observaciones incidentales sugieren que los
betabloqueantes y los estabilizadores del estado de ánimo pueden resultar útiles en algunos pacientes.

PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

Descripción clínica de la psicosis

La psicosis es un síndrome, es decir una mezcla de síntomas, que pueden asociarse a muchos trastornos
psiquiátricos diferentes, pero no constituye un trastorno especifico por si mismo en esquemas diagnósticos
como el DSM IV. Como mínimo psicosis significa delirios y alucinaciones, también incluye síntomas como habla
desorganizada, conducta desorganizada y distorsiones groseras en la evaluación de la realidad.

Se puede considerar la psicosis como conjunto de síntomas en los que la capacidad mental de una
persona, su respuesta afectiva y su capacidad para reconocer la realidad, para comunicarse y para relacionarse
con los otros están deterioradas. Hay otros trastornos en los que los síntomas psicóticos pueden estar presentes,
aunque sin ser necesarios para el diagnóstico.

Los trastornos que requieren la presencia de psicosis como característica definitoria del diagnóstico
incluyen:

 Esquizofrenia
 Trastornos psicóticos inducidos por sustancias (drogas)
 Trastorno esquizofreniforme
 Trastorno delirante
 Trastorno psicótico breve
 Trastorno psicótico compartido (o inducido)
 Trastorno psicótico debido a una afección medica general.

Los trastornos que pueden estar asociados o no con síntomas psicóticos incluyen manía y depresión.

Trastornos en los que la psicosis es una característica asociada:

 Manía
 Depresión
 Trastornos cognitivos
 Demencia de Alzheimer

La psicosis en sí misma puede ser paranoide, desorganizada-excitada o depresiva. Las distorsiones

perceptivas incluyen estar desosegado por voces alucinatorias; escuchar voces que acusan, culpan o amenazan
con castigos; ver visiones; sufrir alucinaciones táctiles, gustativas u olfatorias; o manifestar que las cosas o
personas familiares parecen cambiadas. Las alteraciones motoras consisten en posturas rígidas peculiares; signos
manifiestos de tensión; muecas o risas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, refunfuñar o farfullar;
o mirar alrededor como si se oyen voces.
Psicosis paranoide

El paciente manifiesta proyecciones paranoides, beligerancia hostil y expansividad grandiosa. La

proyección paranoide incluye esta preocupado por creencias delirantes; creer que la gente habla de uno; creer
que la persiguen; o que conspiran contra él; y creen que la gente u otras fuerzas externas lo controlan en cuanto
a sus propias acciones.

La beligerancia hostil es la expresión verbal de sentimientos de hostilidad. La expansividad grandiosa

consiste en exhibir una actitud de superioridad.

Psicosis desorganizada-excitada

Se da una desorganización conceptual, desorientación y excitación. La desorganización conceptual es

dar respuestas irrelevantes o incoherentes, desviarse del tema, usar neologismos o repetir ciertas frases o
palabras. La desorientación consiste en no saber dónde está uno, o cual es la edad apropiada. La excitación es la
expresión de sentimientos sin restricción alguna, hablar apresuradamente, exhibir un estado de ánimo elevado
o una actitud de superioridad, dramatizar sobre uno mismo o sobre sus propios síntomas, hablar alto y
alborotadamente, mostrar hiperactividad e intranquilidad, y hablar en exceso.

Psicosis depresiva

Se caracteriza por retardo y apatía junto con sentimiento ansioso de castigo de uno mismo y de culpa. El
retardo y la apatía se manifiestan por hablar lentamente, indiferencia ante el propio futuro, expresión fácil fija,
lentitud de movimientos, déficit en la memoria reciente, bloqueo del habla, apatía hacia uno mismo o los
propios problemas, apariencia descuidada, hablar bajo o en cuchicheo y no contestar a las preguntas. El
sentimiento ansioso o de castigo de uno mismo y de culpa consiste en una tendencia a culparse, condenarse a
uno mismo.

Este inventario de grupos de síntomas psicóticos no constituye los criterios diagnósticos para ningún
trastorno psicóticos. Se dan meramente como una descripción de varios tipos de síntomas presentes en las
psicosis.

5 dimensiones sintomáticas

La esquizofrenia es quizás el tipo más común y mejor conocido de enfermedad psicótica, está no es
sinónimo de psicosis, sino una de las muchas causas de psicosis. La esquizofrenia por definición, es un trastorno
que debe durar 6 meses más o menos, incluyendo al menos un mes de delirios, alucinaciones, habla
desorganizada, conducta enormemente desorganizada o catatónica, síntomas negativos. Los delirios suelen
implicar una interpretación errónea de las percepciones o de las experiencias.

Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial (auditiva, visual, olfatoria, gustativa y
táctil), pero las alucinaciones auditivas son las más comunes y características en la esquizofrenia. Numerosos
estudios clasifican los síntomas de esta enfermedad en cinco dimensiones:

o Síntomas positivos
o Síntomas negativos
 o Síntomas cognitivos
o Síntomas agresivo/hostiles
o Síntomas depresivos/ansiosos

Varias enfermedades, además de la esquizofrenia, comparten también estas dimensiones sintomáticas.

Síntomas positivos de las psicosis:

 Delirios
 Alucinaciones
 Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la comunicación.
 Habla desorganizada
 Conducta catatónica.
 Agitación

Los trastornos aparte de la esquizofrenia que pueden tener síntomas positivos incluyen el trastorno bipolar,
el trastorno, el trastorno esquizoafectivos, la depresión psicótica, la enfermad de Alzheimer y otras demencias
orgánicas, las enfermedades psicóticas infantiles, la psicosis inducidas por drogas.

Síntomas negativos: (incluyen al menos 5 de estos síntomas)

 Afectividad embotada
 Retraimiento emocional
 Escasa capacidad de contacto
 Pasividad
 Retraimiento social apático
 Dificultad de pensamiento abstracto
 Falta de espontaneidad
 Pensamiento estereotipado
 Alogia: restricciones en la fluidez y productividad del pensamiento y el habla.
 Abulia: limitaciones en la iniciación de conductas dirigidas hacia una meta.
 Anhedonia: falta de placer.
 Atención deteriorada.

Estos síntomas pueden ser primarios o secundarios. Son primarios cuando lo que constituye el núcleo del
déficit primarios de la propia esquizofrenia. Otro déficit central de la esquizofrenia que pueden manifestarse
como síntomas negativos pueden ser los asociados, o los considerados secundarios, a los síntomas positivos de
las psicosis. Otro síntoma negativo que se considera secundario a los síntomas extrapiramidales, especialmente
los causados por los fármacos antipsicóticos. Los síntomas negativos también pueden ser secundarios a los
síntomas depresivos o a la privación ambiental.

Síntomas cognitivos: pueden ser un rasgo asociado, coinciden en parte con los síntomas negativos. Incluyen
el trastorno de pensamiento de la esquizofrenia y el uso a veces extraño del lenguaje, incluyendo incoherencias,
asociaciones imprecisas, neologismos. La atención deteriorada y el procesamiento de la información deteriorada
constituyen otras deficiencias cognitivas específicas asociadas a la esquizofrenia. Puede incluir el deterioro de la
fluidez verbal (la capacidad para producir el habla espontanea), los problemas con el aprendizaje espontaneo
(una lista de elementos o de una secuencia de acontecimientos) y, el deterioro de la vigilancia de la función
ejecutiva (problemas para mantener y centrar la información y concentrar la atención, concentrarse, establecer
prioridades y modular la conducta en base a señales sociales).

La esquizofrenia no es el único trastorno con tales deficiencias cognitivas. El autismo, la demencia

postapoplejica, la enfermedad de Alzheimer y muchas otras demencias orgánicas, están asociadas a algunas
disfunciones cognitivas similares a las que se observan en la esquizofrenia.

Síntomas agresivos y hostiles.

Pueden coincidir en parte con los síntomas positivos, pero específicamente acentúan los problemas del
control de los impulsos. Incluyen la hostilidad manifiesta (maltrato verbal, físico o incluso el ataque). Entre estos
síntomas se cuentan también los comportamientos orientados a autolesionarse, incluyendo el suicidio y el
incendio provocando daños. Otros tipos de impulsividad, como la falta de contención sexual, forman parte de
esta categoría de síntomas agresivos y hostiles.

Aunque los síntomas agresivos son comunes en la esquizofrenia, no son mucho menos exclusivos de esta
afección. Estos mismos síntomas pueden estar asociados frecuentemente al trastorno bipolar, las psicosis
infantiles, el trastorno borderline, abuso de drogas, demencia de Alzheimer y otras, el trastorno de la
hiperactividad por déficit de atención, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos
conductuales en los niños y muchos otros.

Síntomas depresivos.

Se asocian fuertemente a la esquizofrenia, pero eso no significa necesariamente que cumplan los
criterios diagnósticos para un trastorno de ansiedad o afectivos comorbido. Sin embargo, el estado de ánimo
ansioso, la culpa, la tensión, la irritabilidad y la preocupación suelen acompaña a la esquizofrenia. Estos diversos
síntomas consituyen también características prominentes del trastorno depresivo mayor, la depresión psicótica,
el trastorno bipolar, el trastorno esquizoafectivos, las demencias orgánicas y los trastornos psicóticos infantiles.

4 vías de dopamina claves

La base bilógica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el neurotransmisor

monoaminergicos dopamina ha desempeñado un papel clave en diversas hipótesis sobre ciertos aspectos de las
cinco dimensiones sintomáticas de la esquizofrenia.

Estas son las vías dopaminergicas mesolímbicas, la vía dopaminergica mesocortical. La vía dopaminergica
nigroestriada y la vía tuberoinfundibular.

La vía dopaminergica mesolimbica y la hipótesis dopaminergica de los síntomas positivos de la psicosis.

Las vías dopaminergicas mesolimbicas se proyecta desde el cerebro desde los cuerpos celulares
dopaminergicos del área tegmentaria ventral del cerebro a los terminales axonicos de las áreas límbicas del
cerebro, como el núcleo acucumbens que es importante en el papel de las conductas emocionales (alucinaciones
auditivas) pero también en los delirios y trastornos del pensamiento.

Los fármacos que disminuyen la dopamina reducen o interrumpen los síntomas positivos. Todos los
fármacos antipsicóticos conocidos capaces de tratar los síntomas psicóticos positivos bloquean los receptores
dopaminergicos, particularmente los receptores dopaminergicos.

Se cree que es concretamente la hiperactividad de esa vía dopaminergica la que media en los síntomas
positivos de las psicosis. La hiperactividad de la vías dopaminergicas mesolimbicas explica los síntomas psicóticos
positivos tanto si dichos síntomas forman parte de la enfermedad de la esquizofrenia o de una psicosis inducida
por drogas como los síntomas psicóticos positivos acompañan a la manía, la depresión o la demencia, pueden
desempeñar también un papel en los síntomas agresivos y hostiles de la esquizofrenia y otras enfermedades
relacionadas, especialmente si el control serotoninergicos de la dopamina es aberrante en pacientes que carecen
del control de impulsos.

La vía dopaminergica mesolimbica.

Sus cuerpos celulares surgen en el área tegmentaria ventral del tronco cerebral, cerca de los cuerpos
celulares de las neuronas dopaminergicas de la vía dopaminergica mesolimbica. Se proyecta a diversas áreas de
la corteza cerebral, especialmente la corteza límbica. El papel de la vía dopaminergica mesocortical en la
mediación de los síntomas negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia, siendo una cuestión discutida.

Ciertos síntomas cognitivos de la esquizofrenia puede deberse a un déficit de dopamina en las áreas de
proyección mesocorticales, como la corteza prefrontal dorsolateral.

El estado de déficit conductual sugerido por los síntomas negativos ciertamente implica la hipoactividad
o, incluso, el agotamiento de los sistemas neuronales. Esto puede estar relacionado con la hiperactividad
excitotoxica de los sistemas glutaminergicos.

Un proceso neurodegenerativos en cursos en la vía dopaminergica mesocortical podría explicar un

progresivo empeoramiento de los síntomas y une estado de déficit en continuo aumento en algunos pacientes
con esquizofrenia. Un estado de deficiencia dopaminergica de las neuronas dopaminergicas mesocorticales,
hipotéticamente esta podría ser o bien una deficiencia dopaminergica primaria o secundaria a la inhibición por
un proceso de serotonina en esta vía. La deficiencia dopaminergica podría también ser secundaria a un bloqueo
de los receptores de dopamina 2 por fármacos antipsicóticos.

Teóricamente aumentar la dopamina en la vía dopaminergica mesocrotical podría mejorar los síntomas
negativos o, posiblemente, incluso los síntomas cognitivos. ¿Cómo se puede incrementar la dopamina en la vía
mesocortical al mismo tiempo que se reduca la actividad dopaminergica mesolimbica? Antipsicóticos atípicos.

Vía dopaminergica nigroestriada

Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminergicos de la sustancia negra del cerebro a través de
axones que terminana en los ganglios basales o estriados. Las deficiencias dopaminergicas en esta vía causan
trastornos motores.
 La deficiencia dopaminergica en los ganglios basales también puede producir acatisia (un tipo de
desasosiego) y distonía (movimiento de torsión, especialmente en la cara y el cuello), que pueden ser
reproducidos por sustancias que bloqueen los receptores de dopamina 2 en esta vía.

Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la vía nigroestriada constituye la base de varios

trastornos hipercineticos. El bloqueo crónico de los receptores de dopamina 2 en esta vía puede dar como
resultado un trastorno motor hipercinetico conocido como discinesia tardía inducida por neurolépticos.

La vía dopaminergica tuberoinfundibular

Se proyectan desde el hipotálamo a la pituitaia anterior se conoce como la vía dopaminergica

tuberoinfundibular, estas neuronas son activas e inhiben la liberación de prolactina. Si el funcionamiento de las
neuronas dopaminergica tuberoinfundibulares se ve interrumpido por lesiones o por la activación de
determinadas sustancias, los niveles de prolactina también pueden aumentar. Los niveles elevados de prolactina
se asocian a las secreciones mamarias, amenorrea y otros problemas como disfunciones sexuales.

Hipótesis neuroevolutiva de la esquizofrenia.

Esta enfermedad tiene su origen en sus anomalía en el desarrollo cerebral fetal durante las primeras
etapas de la selección y la migración neuronal.

Es posible que la suerte esté echada desde mucho antes, es decir puede ser que se active genéticamente
unos procesos degenerativos normales en una fase muy temprana del desarrollo fetal del cerebro. Sin embargo,
los síntomas no se dan hasta que el cerebro revisa exactamente su sinapsis en la adolescencia, e hipotéticamente
es este proceso normal de reestructuración el que desenmascara los problemas de selección y la migración
neuronal que previamente estaban ocultos.

Es posible que dicho proceso continúe en la fase sintomática de la esquizofrenia. Si la esquizofrenia está
causada por un desarrollo cerebral anómalo en sus primeras fases puede resultar prácticamente imposible
revertir dichas anomalías en la edad adulta. Por su parte, es posible que algún día se puedan compensar estas
supuestas dificultades neuroevolutivas por medio de otros mecanismos, o interrumpir un mecanismo que
todavía está presente en el paciente sintomático. Será fundamental descubrir que anomalías neuroevolutivas
pueden existir en la esquizofrenia con el fin de diseñar estrategias para reducir su potencial impacto.

Pero los actuales enfoques moleculares y neuroevolutivos todavía no han dado lugar a estrategias. Las
causas de la enfermedad psicóticas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar no van a ser anomalías únicas en
un solo locus genético importante del ADN, es probable que haya múltiples anomalías genéticas, cada uno de las
cuales contribuyan de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas,
quizás solo cuando se hallan también presentes otros factores ambientales críticos.

Determinar cómo participan esos productos genéticos en la mediación de los síntomas de la

esquizofrenia, puesto que solo entonces se podría encontrar una base bioquímica lógica para impedir o
interrumpir esas anomalías interfiriendo en la transcripción génica. No es probable que esto resulte sencillo,
puesto que podría revelarse necesario utilizar múltiples fármacos simultáneos actuando para compensar cada
anomalía genética y los tratamientos basados en este enfoque que no parece ser inminente.
Hipótesis neurodegenerativas de la esquizofrenia.

Las anomalías tanto funcionales como estructurales mostrada en los estudios de neuroimagen del
cerebro de pacientes esquizofrénicos sugiere que durante la evolución de la enfermedad puede existir un
proceso neurodegenerativos con pérdida progresiva de función neuronal. Así mismo, el carácter progresivo de la
evolución de la esquizofrenia sugiere también la posibilidad de una afección neurodegenerativa.

La esquizofrenia progresa desde un estado en gran medida asintomático anterior a la adolescencia a un

estado prodromal de excentricidad e inicio de síntomas negativos sutiles alrededor de los veinte. La fase activa
de la enfermedad se inicia y continúa entre los 20 y 40 años con síntomas positivos destructivos, caracterizados
por una evolución con altibajos, cuando hay tratamiento, por las recaídas y porque el paciente ya no recupera
todo el mismo nivel de funcionamiento tras la recaída o exacerbaciones agudas.

Finalmente, la enfermedad puede alcanzar un nivel en gran parte estable de funcionamiento social
pobre con síntomas negativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos pero con un considerable
descenso del nivel de funcionamiento basal, lo que sugiere una fase más estética de la enfermedad que a veces
se denomina agotamiento, entre los 40 y 50 años o más tarde.

Excitotoxicidad

En la esquizofrenia los acontecimientos neurodegenerativos pueden estar mediados por un tipo de

acción excesiva del neurotransmisor glutamato que ha pasado a conocerse como excitotoxicidad. La hipótesis
excitotoxica de la esquizofrenia propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neurotransmisión
excitadoras de las neuronas glutammatergicas, no solo constituye una hipótesis para explicar la
neurodegeneracion como la esquizofrenia, sino que también se ha propuesto como explicación para la
neurodegeneracion en diversas patologías neurológicas y psiquiátricas incluyendo la enfermedad de ALZHEIMER
y otras demencias degenerativas.

Neurotransimision glutaminergica

Síntesis del glutamato: el glutamato es un neurotransmisor, aunque su función predominante es la de servir

como aminoácido esencial en la biosíntesis de proteínas. Cuando funciona un neurotransmisor se sintetiza a
partir de la glutamina que se convierte en glutamato por la acción de un enzima mitocondrial llamado
glutaminasa.
La propia glutamina se puede obtener de las células gliales adyacentes a las neuronas tanto
estructurales como metabólicamente. El glutamato procede de las reservar metabólicas de la glía se convierte en
glutamato para su uso como transmisor. Ello se lleva a cabo primero convirtiendo el glutamato en glutamina en
la célula glial a través del enzima glutamin-sintetasa. Entonces la glutamina se transporta hacia la neurona para
su conversión en glutamado que se utilizara como neurotransmisor.

Eliminación de glutamato: las acciones del glutamato no se detienen, sino que mediante su eliminación por
medio de dos bombas de transporte. El primer de estas bombas es un transportado presinaptico de glutamato.
La segunda bomba de transporte, localizada en la glía cercana, elimina el glutamato de la sinapsis y termina con
sus acciones en este lugar.
Receptores de glutamato: existen varios de ellos, por ejemplo el receptor metabotropico de glutamato, que
puede mediar señales eléctricas de larga duración en el cerebro a través de un proceso denominado
potenciación a largo plazo, que parece desempeñar un papel clave en las función de la memoria.

La excitotoxidad y el sistema de gluatamato en enfermedad neurodegenerativas como la esquizofrenia:

la excitotoxidad podría mediar en la via final común de algunos trastornos neurobiológicos y psiquiátricos
caracterizados por una evolución neurodegenerativa. La idea básica es el proceso normal de neurotransimision
excitadora se desboca. En lugar de darse una neurotransmisión excitadora normal, las cosas se descontrolan y la
neurona es literalmente excitada hasta la muerte.
Teóricamente la excitotoxidad en exceso causa diversas formas de neurodegeneracion, que van desde
afecciones neurodegenerativos lentas e implacables como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer hasta
una muerte neuronal repentina y catastrófica como en la apoplejía.

Métodos terapueticos experimentales

Bloqueo de la neurodegeneracion y de la apoptosis: antagonista del glutamato, barrenderos de radicales lires e

inhibidores de la caspasa: se están desarrollando varios métodos terapéuticos basado en el glutamato, la
excitotoxicidad y radicales libres. Es posible que los antagonistas del glutamato, además de varios antagonisa de
otros sitios alostericos en el receptor de NDMDA, como el sitio de la glicina, puedan ser neuroprotectores.
Se están desarrollando algunos fármacos que actúan como barrenderos de radicales libres, es decir, que
tiene la propiedad química de absorber y neutralizar los radicales libres tóxicos, como una esponja quimiza y
eliminarlos.

Otro método terapéutico tiene que ver con el bloqueo del sistema enzimático que posiblemente sea
necesario para que se produzca la apoptosis, a saber, los enzimas caspasa.

Tratamiento presintomatico: la posibilidad de intervenir en una fase temprana de la evolución de la esquizofrenia

mediante un tratamiento con agentes antipsicóticos atípicos durante la fase prodromal anterior a l inicio de los
síntomas psicóticos activos. Esta
estrategia esta provocando debate incluso polémica, ya que no hay ningún garantía de que una intervención
temprana vaya a producir una mejora en los resultados que en este punto la enfermedad y modificar su
evolución natural por medio de una intervención temprana. La fase
activa de la esquizofrenia puede reflejar un proceso mórbido que se iniciaría en una fase temprana como es la
etapa prodromal/pre sintomática, y que, si se le deja persistir pueden deteriorar la capacidad del paciente para
responder al tratamiento cuando éste finalmente se instituye. Algunos investigadores incluso están ampliando
estas ideas, interviniendo en parientes en primer grado, relativamente asintomáticos, de personas en cuyas
familias hay numerosos pacientes esquizofrénicos.

Hipótesis mixta de neuroevolutiva/neurodegenerativa

Es difícil imaginar un proceso puramente neuroevolutivo que se complete en una etapa temprana de la
vida, que resulte totalmente asintomático hasta que se inica el proceso de la enfermedad y que genere una
evolución descendente y una sintomatología con altibajos. Puede ser, que la esquizofrenia sea un proceso
degenerativo superpuesto a una anomalía neuronal volitiva. Entre las neuronas que se considere posible en
lugar de degeneración, se incluye las proyecciones a la corteza y las proyecciones glutamatergicas que vuelven
de la corteza a las estructuras subcorticales. Incluso es posible que se de la ecxitotoxicidad en dichas estructuras
cuando se producen los síntomas positivos durante las recaídas psicóticas.

AGENTES ANTIPSICOTICOS.

Las características específicas de los tratamiento farmacológicos antipsicóticos diferirán en función de

cual sea el trastorno psicóticos (es decir, esquizofrenia u otro trastorno) y como haya respondido el paciente en
el pasado.

Fármacos antipsicóticos

Los tratamientos más antiguos para la esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas surgieron de
observaciones clínicas casuales, antes que del conocimiento científicos de las bases neuronales de la psicosis o
de los mecanismo de acción de los agentes psicóticos específicos.

El bloqueo de los receptores dopaminergicos D2 como mecanismos de acción de los antipsicóticos

convencionales.

A finales de la década de 1960 la propiedad farmacológica clase de todos los neurolépticos con
propiedades antipsicóticas era su capacidad para bloquear los receptores dopaminergicos D2

Las acciones terapéuticas de los fármacos antipsicóticos convencionales se deben al bloqueo de los
receptores D2 específicamente en las vías dopaminergicas mesolimbicas, esto tiene el efecto de reducir la
hiperactividad esta vía, que, según se cree, causa los síntomas positivos de la psicosis.

Con los antipsicóticos convencionales no es posible bloquear solo los repeores D2 en la vía
dopaminergica mesolimbica, ya que, estos fármacos reparte por todo el cerebro. Los antipsicóticos
convencionales buscan los receptores D2 de la vía dopaminergica mesocortical, donde es posible que en la
esquizofrenia la dopamina ya sea suficiente, cuando esto ocurre puede causar síntomas negativos cognitivos, o
empeorarlos. – síndrome deficitario inducido por neurolépticos.

Cuando se bloquean los receptores D2 e la vía dopaminergica nigroestriada se produce trastornos que
pueden parecerse mucho a la enfermedad de Parkinson inducido por fármacos.

Si esos receptores D2 en la vía dopaminergica nigroestriada se bloquean de forma crónica, pueden

producir un trastorno motor hipercinetico conocidos como discinesia tardía, que causa movimientos faciales,
linguales como masticación constante, postrusionales de la lengua y muecas faciales, así como movimientos de
las extremidades, que pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes. La discinesia tardía está causada por los
receptores D 2 de la vía dopaminergica nigroestriada. Se planteó la hipótesis de que estos receptores se vuelven
hipersensibles o se regulan al alza ( es decir, su número se incrementa) quizás en un sutil intento de superar un
bloqueo de dichos receptores inducidos farmacológicamente.
 Si el bloqueo de los receptores D2 se elimina lo bastante pronto, la discinesia se puede revertir.
Teóricamente esta reversión se debe al restablecimiento de dichos receptores mediante una reducción
apropiada del número o la sensibilidad de los receptores D2 en la vía nigroestriada una vez que se eliminan los
fármacos antipsicóticos que estuvieron bloqueando a dichos receptores.

Los receptores dopaminergicos D2 de la cuarta vía dopaminergica también son bloqueados por los
antipsicóticos convencionales, y ellos hace que aumento las concentraciones de prolactina en plasma, una
afección denomina hiperprolactimia. Esta se asocia a las afecciones denominas galactorrea (secreciones
mamarias) y amenorrea. Las hiperprolactina, puede interferir en la fertilidad, desmineralización de los huesos
más rápido que en las mujeres posmenopáusicas que no reciban terapia de sustitución de estrógenos.

Dilema del bloqueo de los receptores dopaminergicos D2 en las cuatro vías dopaminergica

El uso de fármacos antipsicóticos tiene un fuerte dilema ya que en el cerebro hay 4 vías dopaminergicas,
y parece que el bloqueo de los receptores dopaminergicos en solo uno de ellos es útil, mientras que el bloqueo
de los receptores dopaminergicos en las tres vías restantes pueden resultar perjudiciales.

Los delirios y alucinaciones se reducen cuando se bloquean los receptores D2 mesolimbicos, si se

bloquean los D2 mesocorticales los síntomas negativos y cognitivos de la psicosis pueden empeorar, si se
bloquean los receptores D2 nigroestriada se puede producir SEP y discinesia tardía, si se bloquean los receptores
D2 tuberoinfundibular se puede producir hiperprolactina y sus complicaciones.

¿Qué se debe hacer para evitar efectos secundarios?

Este dilema queda parcialmente resulto por los fármacos antipsicóticos parciales.

Riesgos y beneficios del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos convencionales

Aunque los antipsicóticos convencionales reducen los síntomas psicóticos positivos en la mayoría de los
pacientes luego de varias semanas de tratamiento, en los pacientes esquizofrénicos la interrupción de estos
fármacos causa la recaída de las psicosis en una proporción aproximada del 10% o de modo que a los 6 meses de
haberse interrumpido la medicación el 50% o más de los paciente hayan experimentado una recaía.

El hecho de que estos fármacos bloqueen las 4 vías dopaminergicas significa que muchos pacientes
dudan de que los beneficios del tratamiento a largo plazo compensen los problemas que causan entonces
interrumpen el tratamiento.

Existe la posibilidad de una rara maligno, que se asocia a una rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma
y la muerte. Afortunadamente, el peso de los efectos secundarios que acarrea el tratamiento con antipsicóticos
atípicos parece ser mucho menor que el de los antipsicóticos convencionales, y puede llevar a un mejor
cumplimiento de las prescripciones y a mejorar a largo plazo.

Propiedades bloqueantes colinérgicas muscarinas de los antipsicóticos convencionales.

 Estos antipsicóticos poseen otras importante propiedades farmacológicas como su capacidad de
bloquear los receptores colinérgicos muscarinicos. Esto puede causar efectos secundarios, como sequedad de
boca, visión borrosa, estreñimiento y embotamiento cognitivo.

Los diferentes grados de bloqueo colinérgicos muscarinico pueden explicar una mayor tendencia a
producir efectos secundarios extrapiramidales que otros.

¿Y cómo puede el bloqueo de los receptores colonergicos muscarinicos reducir los SEP causados por el
bloqueo de los receptores dopaminergicos D2 en la vía nigroestriada? La razón parece ser que la dopamina y la
acetilcolina ejercen una relación reciproca en la vía nigroestriada. Las neuronas dopaminergicas en la vía
dopaminergica nigroestriada establecen conexiones postsinapticas con neuronas colinérgicas.

Si la dopamina ya no puede suprimir la liberación de acetilcolina debido a que los receptores

dominergicos están siendo bloqueados por un fármaco antipsicóticos convencional, entonces la acetilcolina se
vuelve demasiado activa.

Una forma de compensar la hiperactividad del acetilcolina es bloqueándola con un agente

anticolinérgico. Así, lo fármacos con acciones anticolinérgicas contrarrestan el exceso de la actividad de la
acetilcolina causada por la desaparición de la inhibición de la dopamina cuando se bloquean los receptores
dopaminergicos.

De esta manera los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tiene
menor SEP que los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinergicas débiles. Por otra parte los
efectos del bloqueo D2 en el sistema nigroestriado se pueden mitigar administrando conjuntamente un agente
con propiedades anticoloergicas.

Este uso concomitante de agentes anticolinérgicos no reduce la capacidad de los antipsicóticos

convencionales de causas discinesia tardía. Así mismo, causa los conocidos efectos secundarios asociados a los
agentes antipsicóticos, como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina y disfunción
cognitiva.

Otras propiedades farmacológicas de los agentes antipsicóticos convencionales

Otras acciones farmacológicas asociadas a los fármacos antipsicóticos convencionales. Estas incluyen
generalmente una actividad no deseada en los receptores adrenérgicos alfa 1, así como en los receptores
histaminicos H1.

Estos fármacos poseen propiedades antihistamínicas que bloqueantes adrenérgicas alfa 1 (que causan
efectos secundarios cardiovasculares, como hipotensión ortostatica y somnolencia) y propiedades bloqueantes
dopaminergicas muscarinicas (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina y disfunción
cognitivos) los agentes antipsicóticos convencionales difieren en cuanto a sus capacidad para bloquear a los
diversos receptores, el antipsicótico convencional más conocido como haloperidol tiene relativamente poca
actividad anticolinérgica o antihistamínica.
 Algunos antipsicóticos convencionales sin más sedantes que otros, algunos tiene mayor capacidad de
causar efectos secundarios cardiovasculares y algunos son más potentes que otros.

Fármacos antipsicóticos atípicos: el antagonismo serotoninergicos-dopaminergico y lo que varios fármacos

antipsicóticos tiene en común.

¿Qué es un antipsicótico atípico?

Antagonistas dopminergicos- serotoninergicos (ASD) -> derivan de algunas de sus propiedades clínicas
atípicas de la explotación de las diferentes formas en la que la serotonina y la dopamina interactúan en las
cuatro vías dopaminergicas clave del cerebro.

Un antipsicótico atípico se define en parte por las propiedades clínicas que distinguen a tales fármacos
de los antipsicóticos convencionales, a saber, sus reducidos síntomas extrapiramidales y su eficacia en los
síntomas negativos.

Los antipsicóticos atípicos también poseen características que los distinguen entre sí. Cinco antipsicóticos
atípicos:

 Clozapina
 Risperidona
 Olanzapina
 Quetiapina
 Ziprasidona

Y por ello por los tres criterios farmacológicos y clínicos:

 Los antipsicóticos atípicos poseen propiedades farmacológicas antagonistas 5HT2A y D2, mientras que
los antipsicóticos convencionales son solo antagonistas dopaminergicos D2.
 Los antipsicóticos atípicos causan menos SEP que los antipsicóticos convencionales.
 Los antipsicóticos atípicos mejoran los síntomas positivos al igual que los antipsicóticos convencionales.

El antagonismo serotoninergico-dopaminergico y el control serotoninergico de la liberación de dopamina en las 4

vías dopaminergicas.

La serotonina tiene influencia en la dopamina, bastante distintas en cada una de las 4 vías
dopaminergicas. La serotonina inhibe la liberación de dopamina de los terminales axonómicos dopaminergicos
en las diversas vías dopaminergicas, pero el grado de control difiere de una vía dopaminergica a otra.

Interacciones serotonina – dopamina en la vía nigroestriada.

La serotonina inhibe la liberación de dopamina, tanto en el nivel de los cuerpos celulares dopaminergicos
como en el de los terminales axonicos dopaminergicos.

Así, en la vía dopaminergica nigroestraida la serotonina ejerce un fuerte control sobre la liberación de
dopamina debido a que se da en dos niveles. En el nivel de la inervación serotoninergica de la sustancia nigra, los
terminales axonixos llegan de la sinapsis del rafe con los cuerpos celulares y las dendirtas de las células
dopaminergicas.

En el nivel de los terminales axonicos, sin embargo, la interaccion serotoninergica con las neuronas
dopaminergicas puede darte por medio de la sinapsis axoaxonica o a traves del neurotransmisor por volumen de
la serotonina que se difunde a los terminales axonicos dopaminergicos desde los terminales axonicos
serotoninergicos cercanos, pero sin sinapsis alguna.

Vía nigroestriada y la farmacología de síntomas extrapiramidales reducidos.

Al antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la vía dopaminergica nigroestriada. Cuando la

liberación de dopamina resulta potenciada por un antipsicóticos atípico través del bloqueo de los receptores D2.
Así, el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la vñia dopaminergica nigroestriada, la reducción o la
ausencia de SEP y de discinesia tardía, dado que existe una reducción de los receptores D2 EN ESTA VÍA.

En la vía dopaminergica nigroestrida revela que en los pacientes esquizofrénicos los antipsicóticos
atípicos se unen a menos receptores D2 en los ganglio basales que los antipsicóticos convencionales con eficacias
antipsicóticas comparables.

En la vía mesocrotial y la farmacológica de mejora de los síntomas negativos.

En muchas partes de la corteza cerebral predomina los receptores 5HT2A sobre los recpetores D2. Así,
en la vía dopaminergica mesocortical los antipsicóticos atípicos con propiedades ASD tiene un efecto más
profundo en el bloqueo de los receptores corticales 5HT2A, densamente poblados – incrementando la liberación
de dopamina. Que en el bloqueo de los receptores corticales D2, escasamente poblados. Lo que da como
resultado la unión de una considerable cantidad de antagonistas 5HT2A y también una liberación de la
dopamina.

El resultado es la liberación de la dopamina que vence de nuevo sobre el bloqueo de la dopamina en

esta parte del cerebro que debería favorecer la mejora de los síntomas negativos de la esquizofrenia.

La hipótesis de que el déficit de dopamina n la vía dopaminergica mesocrotical es una de las causas que
contribuyen a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Una dosis antipsicótica de fármacos convencionales no
bloquea los receptores 5HT2A de la corteza como se espera, ya que dichos fármacos carecen de tales
propiedades de unión pero que una dosis antipsicótica de un antipsicótico atípico produce casi un bloqueo
completo de los receptores 5HT2A de dicha zona. Allí donde se bloquean los receptores 5HT2A se está liberando
dopamina, lo cual explica en parte porque los antipsicóticos atípicos mejoran los síntomas negativos mejor que
los antipsicóticos convencionales.

La vía tuberinfundibular y la farmacología de reducción de lahiperprolatinemia.

Existe una relación antagónica y recíproca entre la serotonina y la dopamina en el control de la secreción
de prolactina de las células lactroficas de la pituitaria. Es decir: la dopamina inhibe la liberación de prolactina al
estimular a los receptores D2, mientras que la serotonina favorece la liberación de prolactina al estimular a los
receptores 5HT2A. Así, cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsicóticos convencional, la
dopamina ya no se puede inhibir en la liberación de prolactina, de este modo los niveles de prolactina se
incrementan.

En el caso de un antipsicótico atípico, simultáneamente se da la inhibición de los receptores 5HT2A, de

modo que la serotonina ya no puede estimular la liberación de prolactina. Esto tiende a mitigar la
hiperprolactinemia de bloqueo de los receptores D2.

En la práctica no todos los agonistas serotoninergicos dopiminergicos reducen la secreción de prolactina

en la misma medida y algunos de ellos no la reducen en absoluto.

Vía mesolimbica y la farmacología de mejora de los síntomas positivos.

El antagonismo por parte de la serotonina sobre los efectos de la dopamina en esta vñia no es lo
bastante fuerte como para causar la reversión de los receptores D2 por parte de los antipsicóticos atípicos o
para mitigar las acciones de los antipsicóticos atípicos sobre los síntomas positivos de la psicosis.

Antipsicóticos atípicos: ¿varios fármacos únicos, o una clase integrada por varios fármacos?

Algunos antagonistas serotoninergicos dopaminergicos no poseen las propiedades clínicas atípicos de los
cinco antipsicóticos atípicos consolidados que ya mencione.

Asimismo, algunos fármacos con escasos SEP no son necesariamente antagonistas serotoninergicos
dopaminergicos. Además, cuando se administran en dosis altas, algunos antagonistas serotoninergicos
dopaminergicos empiezan a perder sus propiedades atípicas (por ejemplo la risperidona). Por lo tanto, hay que
considerar otros factores farmacológicos y clínicos para poder comprender plenamente los diversos
antipsicóticos considerado a típicos.

Los antipsicóticos atípicos no solo poseen crecientes acciones farmacológicas además de las acciones
ASD, sino que también presentan propiedades clínicas, favorables y desfavorables, a parte de la limitada
definición clínica de sus SEP reducidos y sus acciones sobre los síntomas positivos de la psicosis.

Entre las propiedades adicionales favorables se incluyen la capacidad de mejorar los síntomas negativos
en los pacientes con esquizofrenia mejor de lo que pueden hacerlo los antipsicóticos convencionales, la
capacidad de causar un escaso o nulo incremento de los niveles de prolactina, la capacidad de mejorar lo
síntomas positivos en los pacientes esquizofrénicos resistentes al a los antipsicóticos convencionales, la
capacidad de mejorar el estado de ánimo y reducir el suicidio no solo en pacientes con esquizofrenia, sino
también en pacientes bipolares en las fases maniacas, mixtas y depresivas de su enfermedad. Las propiedades
clínicas adicionales desfavorables de los antipsicóticos atípicos pueden incluir ganancia de peso, sedación,
ataques convulsivos o granulocitosis.

Cada uno de los principales antipsicóticos atípicos difiere de los demás en el grado en que han podido
establecer diversas características clínicas favorables y desfavorables en grandes ensayos clínicos.
 Por otra parte, los pacientes individuales pueden presentar respuestas muy distintas de la respuesta
media predicha a partir de los resultados colectivos de los ensayos clínicos, así como respuesta muy distinta a
uno de esos agentes en comparación con otros.

La idea de la sinergia entre múltiples mecanismo farmacológicos constituye la dase lógica de la

combinación de fármacos de distintas acciones terapéuticas en pacientes que no responde a los diversos
antidepresivos con mecanismos farmacológicos únicos.

Clozapina: el prototipo de los antipsicóticos atípicos, ya que fue el primero en el que se observó que tenía muy
pocos efectos secundarios extrapiramidales, cuando no ninguno.
La clozapina es uno de los 5 antipsicóticos que presentan estructuras químicas algo relacionadas,
también posee uno de los más complejos perfiles farmacológicos. Es el único antipsicótico atípico que se
reconoce como particularmente eficaz cuando han fracasado los agentes antipsicóticos convencionales.
Se puede experimentar un “despertar” a un nivel casi normal de funcionamiento cognitivo interpersonal
y profesional y no solo una mejora significativa de los síntomas positivos de la psicosis, por desgracia se trata de
un acontecimiento bastante raro.
Esos despertares se observaron en raras ocasiones asociados también al tratamiento con otros
antipsicóticos atípicos, pero raramente, asociados al tratamiento con antipsicóticos convencionales. El único
fármaco antipsicótico asociado al riesgo de una complicación peligrosa y con mayor riesgos de ataques
convulsivos, especialmente en dosis elevadas. Pueden ser muy sedantes, mayor ganancia de paso. Es el que
mayores efectos secundarios tiene entre todos los antipsicóticos atípicos.
En vista a la proporción riesgos/beneficio de la clozapina, en general no se considera a esta un agente de
primera línea para el tratamiento de la psicosis, sino solo una opción a tener en cuenta cuando fallaron varios
otros agentes. Es útil para sofocar la violencia y la agresión en los pacientes difíciles, pueden reducir los índices
de suicidios en la esquizofrenia y también la gravedad de la discinesia, especialmente en periodos largos de
tratamiento.

Risperidona: es especialmente atípica en dosis bajas, pero en dosis elevadas puede volverse más convencional y
si la dosis resulta demasiado alta pueden darse SEP. Las risperidona se usa no solo en la esquizofrenia en dosis
moderadas, sino también en afecciones en las que en el pasado se utilizaban dosis bajas de antipsicóticos
convencionales.
La risperidona es un agente sumamente eficaz para los síntomas positivos de la esquizofrenia, y asi
mismo mejora los síntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los antipsicóticos convencionales. Muestra
niveles muy bajos de discinesia tardía con su uso a largo plazo, y así mismo revela que algunos pacientes mejoran
con la risperidona cuando fracasan los antipsicóticos convencionales, aunque probablemente no tanto como lo
haría con la clozapina. Puede mejorar el funcionamiento cognitivo no solo en la esquizofrenia, sino también en
las demencias, mejorar el estado de ánimo en la esquizofrenia y en las fases tanto maniacas como depresivas del
trastorno bipolar y no bloquea los receptores histaminicos H1.

Olanzapina: es atípica y generalmente carece de SEP, no solo a dosis moderadas, sino usualmente incluso en
dosisis altas. Tiende a utilizarse en algunos de los casos más difíciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros
tipos de psicosis, en los que se desea un buen control de la psicosis sin que se produzca SEP, pero se requiere un
tratamiento agresivo y puede ser muy caro.
 Carece de las extremas propiedades sedantes de la clozapina, pero puede resultar algo sedante, la
olazapina se asocia a las ganancias de peso, quizás debido a propiedades antihistamínicas y antagonistas 5HT2C.
No suele elevar los niveles de prolactina. Tiene una muy baja incidencia tardía con su uso a largo plazo y es eficaz
en los síntomas positivos de la esquizofrenia y también mejora sus síntomas negativos mejor que los
antipsicóticos convencionales.
Mejora el estado de ánimo no solo en la esquizofrenia sino también en las fases maniacas y depresivas
del trastorno bipolar, un tratamiento de primera línea para el trastorno bipolar, mejora el funcionamiento
cognitivo en el esquizofrenia y en la demencia.

Quetiapina: practicante no causa ningún SEP a ninguna dosis, ni tampoco eleva los niveles de prolactina, por lo
tanto tiende a ser el antipsicótico atípico preferido para los pacientes con Parkinson y psicosis. También es útil en
la esquizofrenia, bipolaridad y otros tipos de psicosis, en los que presenta pocos efectos secundarios
extrapiramidales.
Puede causar ciertas ganancias de peso, ya que bloquea los receptores histaminicos H1. La quetiapina
resulta eficaz para los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Puede mejorar el estado de ánimo en
la esquizofrenia y en las fases maniacas y depresivas del trastorno bipolar, junto con el funcionamiento cognitivo.

Ziprasidona: presenta poco SEP y produce poco o ningún aumento de los nivles de prolactina. Su principal
característica diferencial dentro de su clase puede ser que parece mostrar muy poca tendencia o ninguna en
absoluto, a causar ganancia de peso, debido quizás a que carece de propiedades antihistamínicas, aunque si
tiene acciones antagonistas 5HT2C.
La ziprasidona es el único antipsicótico atípico que es antagónico 5HT1A y también inhibe la recaptacion
dentro de la serotonina como de norepinefrina. Acciones son protoserotoninergicas como pronoradrenergicas lo
que contribuye al comportamiento favorable de la ziprasidona en lo que se refiere al peso, pero también
predeciría a sus acciones antidepresivas y ansiolíticas.

Algunos pacientes mejoran con la ziprasidonas cuando fracasan los antipsicóticos convencionales,
aunque probablemente no tanto como lo harían con la clozapina. Resulta sumamente eficaz para los síntomas
positivos y también mejora los síntomas negativos de la esquizofrenia. Algunos estudios sugieren que la
ziprasodona podría mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia, así como en la demencia.

Los antipsicóticos atípicos en la práctica clínica

4 hallazgos importantes:

1) Los antipsicóticos atípicos producen mucho menos SEP que los antipsicóticos convencionales y no
causan SEP alguno.
2) Los antipsicóticos atípicos reducen los síntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los
antipsicóticos convencionales pero esto puede deberse a tanto que no empeoran las cosas como a que
realmente reduzcan los síntomas negativos.
3) Los antipsicóticos atípicos reducen los síntomas afectivos en la esquizofrenia y en los trastornos
relacionados con la depresión resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar, donde los efectos del
tratamiento parecen ser bastante sólidos.
 4) Los antipsicóticos atípicos posiblemente pueden reducir los síntomas cognitivos en la esquizofrenia en
los trastornos relacionados como la enfermedad.

Los diferentes antipsicóticos atípicos pueden tener efectos clínicamente diversos en distintos pacienes, a
diferencia de los antipsicóticos convencionales que por lo general presentan los mismo efectos clínicos en
diferentes pacientes.

Las dosis óptimas sugeridas por los ensayos clínicos a menudo no coinciden con las dosis optimas
utilizadas en la práctica clínica, resultando demasiado elevadas para algunos fármacos demasiados bajas
para otros.

Es posible que los antipsicóticos atípicos no funcionen tan rápido como los antipsicóticos convencionales
en los paciente extremadamente psicóticos, agresivos o agitados que requieran sedación y un fármaco cuya
acción de inicie cabo de unos minutos, para tales pacientes, los antipsicóticos convencionales o las
benzodiacepinas sedantes pueden resultar útiles como coadyuvantes o sustitutivos.

Muchos pacientes reciben dos fármacos antipsicóticos a veces, esto es racional y justificado, y otras no.

Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas positivos de la esquizofrenia y los trastornos relacionados.

Los antipsicóticos atípicos se convirtieron en un tratamiento de primera línea, tanto para episodios
agudos como de mantenimiento, para lo síntomas positivos de las psicosis, no solo en la esquizofrenia, sino
también en las fases maniacas agudas y mixtas maniaco. Depresivas del trastorno bipolar; en la psicosis
asociadas a alteraciones del comportamiento en trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y otras enfermedades orgánicas, y en los trastorno psicóticos en niños y adolescentes.

Una situación en la que continua el uso de los antipsicóticos convencionales es cuando se da un entorno
agudo en los pacientes que no cooperan, donde puede ser preferible un solo fármaco con una acción de inicio
rápido, sino también una formulación de posología intramuscular.

Otra situación en la que continua el uso de antipsicóticos convencionales en pacientes que no cumplen
las pautas.

Uso del tratamiento atípico para tratar los trastornos del estado de ánimo en la esquizofrenia y los trastornos
relacionado

Aunque el efecto mejor documentado de dicho fármacos consiste en reducir los síntomas psicóticos en la
fase maniaca aguda del trastorno bipolar, está claro que esos agentes también estabilizan el estado de ánimo y
pueden ayudar en algunos casos más difíciles, como los marcados por ciclos rápidos y estados maniaco –
depresivos simultaneo mixtos que a menudo no responde a los estabilizadores del esto de ánimo y empeoran
con los antidepresivos.

Los antipsicóticos atípicos disfrutan de un amplio uso para el tratamiento de aquellos síntomas de
depresión y ansiedad en la esquizofrenia que resultan problemáticos aunque no lo suficientemente graves para
alcanzar el umbral diagnóstico de un episodio depresivo mayor o un trastorno de ansiedad; en esos casos los
antipsicóticos se utilizan no solo para reducir dicho síntomas, sino con la esperanza de reducir también los
índices de suicidio, que tan elevados resultan en la esquizofrenia. También pueden ser útiles tratamientos
coadyuvantes de los antidepresivos para el trastorno bipolar en pacientes no psicóticos cuando fracasaron varios
antidepresivos.

Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y los trastornos relacionados

La gravedad de los síntomas cognitivos se corresponde con el pronóstico a largo plazo de la

esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos pueden mejorar a cognición en varios trastornos, y lo hacen
independientemente de su capacidad para recurrir los síntomas positivos de la psicosis.

En la esquizofrenia, puede haber mejoras en la fluidez verbal, el aprendizaje en serie u el funcionamiento

ejecutivo. En la enfermedad de Alzheimer, puede haber mejoras en la memoria y en el comportamiento.

Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas negativos de la esquizofrenia

Los síntomas negativos de la esquizofrenia constituyen un rasgo único. Cualquier mejora en los síntomas
negativos que se pueden obtener por medio del tratamiento con antipsicóticos atípicos es importante, ya que el
resultado a largo plazo de la esquizofrenia se encuentra más relacionado con la gravedad de los síntomas
negativos que con la gravedad de los síntomas positivos.

Do métodos para mejorar los síntomas negativos a corto plazo. Primero, lo síntomas negativos
secundarios a los antipsicóticos convencionales se pueden reducir inmediatamente sustituyéndolos por
antipsicóticos atípicos. Segundo, los antipsicóticos atípicos mejoran los síntomas negativos.

Uso de los antipsicóticos atípicos para tratar la hostilidad, la agresión y el escaso control de impulsos en la
esquizofrenia y los trastornos relacionados

Los pacientes esquizofrénicos pueden mostrarse hostiles y agresivos consigo mismos, con le persona, con
la familia y con propiedad,

Esto puede adoptar diferentes formas de intentos de suicidios, automutilaciones, escaso control de
impulsos, abuso de drogas, agresión verbal, física y/o conducta amenazadora, y es posible que no se correlación
directamente con los síntomas positivos.

Tanto los antipsicóticos convencionales como los atípicos reducen dicho síntomas pero existen muchos
más estudios sobre la hostilidad y a agresión en las enfermedades psicóticas.

Polifarmacia antipsicótica y gestión de la resistencia al tratamiento en la esquizofrenia.

Los pacientes esquizofrénicos normalmente responden al tratamiento con un solo fármaco

antipsicóticos, mejorando sus síntomas positivos al menos un 30-40%, según las clasificaciones estándar.

Los antipsicóticos convencionales pueden también ser útiles para efectuar rellenos periódicos en los
pacientes que reciben terapia de mantenimiento a base de antipsicóticos atípicos y experimentan brotes de
agresividad, permitiendo también de ese modo un alivio más rápido y más sólido de los síntomas que con una
dosis adicional del antipsicótico atípico de mantenimiento.

La utilización de dos fármacos antipsicóticos parece ser uno de los fenómenos más prácticas y menos
investigados de la farmacología.

Los pacientes deprimidos se recuperan con frecuencia los pacientes esquizofrénicos raramente alcanzan
el bienestar independiente del fármaco o la combinación de fármacos que se les administre. Así, las actuales
pautas de tratamiento sugieren que el mantenimiento de los pacientes antipsicóticas atípicos se deberían llevar
a cabo con moderación y cuando falla lo demás y solo cuando se demostró que resulta beneficioso.

Otros antipsicóticos, y antipsicóticos puros.

El pasado como prólogo de los antipsicóticos futuros

La zotepina, al igual que la clozapina, existe un mayor riesgo de ataques convulsivos, especialmente con
dosis elevadas, aso como ganancia de peso y de sedación. Sin embargo, todavía no hay evidencias claras de que
la zotepina sea tan eficaz como la clozapina para los pacientes que no responde a los antipsicóticos
convencionales.

La loxapina es otros ASD con una estructura a fin a la de la clozapina aunque con propiedades
farmacológicas únicas y presenta un perfil antipsicótico totalmente convencional, incluyen SEP u aumento de los
niveles de prolactina. Podría resultar algo atípico a dosis mucho más bajas de las que usualmente se administran
y normalmente no causa ganancia de peso e incluso pueden producir pérdida de peso. Uno de sus principales
metabolitos posee propiedades de bloqueo de la recaptacion noradrenergicas, lo que sugiere posibles acciones
antidepresivas.

El sertindol es otro ASD, no casusa ningún SEP A ninguna dosis y raramente incrementa los niveles de
prolactina. También causa menos ganancia de peso que la mayoría de los demás antipsicóticos u la ziprasidona,
no bloquea los receptores de histamina, aunque si los receptores 5HT2C. Resulta eficaz para los síntomas
positivos de la esquizofrenia. Y mejora los síntomas negativos de este trastorno.

Nuevos mecanismo neurotransimisores distintos de la serotonina y la dopamina en las estrategias terapéuticas

de la esquizofrenia.

- Antagonista sigma: se asocia a las acciones del agente psicotomimetico fenciclidina y a la actividad del
subtipo N-metil-D- ASPARTATO. De los receptores glutaminergicos.
- Antagonistas cannabinoides: reduce la actividad de las neuronas dopaminergicas mesolimbias en los
modelos de animales, lo que supone que sugiere acciones antipsicóticas en la esquizofrenia.
- Antagonistas de la neurotensina: es un neurotransmisor peptídico, localizado junto a la dopamina en la
vía dopaminergica mesolimbica, aunque su concentración es mucho menos en las vías dopaminergicas
nigroestriada y mesocortical.
- Colecistoquinina: se encuentra localizada junto a las neuronas dopaminergicas no es claro si ayuda o no
en la esquizofrenia.
 Futuras quimioterapias de combinación para la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

No es difícil entender porque la mayoría de los proyectos de desarrollo de fármacos para la psicosis se
centran en un solo mecanismo patológico con la finalidad de descubrir la principal terapia para ese trastorno en
concreto. En realidad, probablemente resulte demasiado simplista concebir los trastornos con rasos psicóticos
como el producto de un único mecanismo.

Otras enfermedades como la esquizofrenia, el trastorno bipolar o la enfermedad de Alzheimer no solo

tienen rasgos psicóticos sino también una dimensión conductual, afectivos, cognitiva y neurodegenerativa, es
difícil imaginar cómo estos complejos trastornos podrían deberse a una sola entidad que actuara por medio de
un solo mecanismo farmacológico.

SUSTANCIAS DE ABUSO

Vías de administración de una droga

1) Por ingestión oral  es la vía preferida de muchas drogas. Una vez tragadas se disuelven en los líquidos del estómago y
son transportadas al intestino, donde son absorbidas por el torrente circulatorio. Algunas atraviesan fácilmente las
paredes del estómago (ej. alcohol) y tienen efecto antes, debido a que no tienen que llegar al intestino para que se
absorban.
-Ventajas de esta vía: es sencilla y relativamente segura.
-Desventaja: imprevisibilidad, la absorción desde el tubo digestivo al torrente circulatorio puede estar influida en gran
parte por factores tan difíciles de calibrar como la cantidad y tipo de alimentos que haya en el estómago.

2) Por inyección  práctica médica habitual. Los efectos son intensos, rápidos y previsibles. Por lo general se inyectan por
vía subcutánea: en el tejido graso que está justo debajo de la piel; vía intramuscular: en los músculos grandes, o por vía
intravenosa: directamente en las venas. Esta vía transporta la droga directamente al encéfalo. La velocidad y lo directo son
ventajas a medias ya que tras una inyección intravenosa, hay pocas o ninguna oportunidad de contrarrestar los efectos de
una sobredosis, una impureza o una reacción alérgica.

3) Inhalación  muchos anestésicos se administran habitualmente por esta vía (ej. tabaco y marihuana). Los dos
inconvenientes principales de esta vía son: resulta difícil regular con precisión la dosis de la droga que se inhala; y muchas
sustancias lesionan los pulmones si se inhalan crónicamente.

4) Absorción a través de las membranas mucosas  de la nariz, la boca y el recto (ej. cocaína).

Metabolismo de la droga
Proceso mediante el cual, las enzimas que se sintetizan en el hígado ponen fin a la acción de la mayoría de las drogas,
estimulando la conversión de las drogas activas en formas no activas.

Dependencia  estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, de
forma continuada para evitar el síndrome de abstinencia.

-Cuando un fármaco ocasiona dependencia y se continúa tomándolo, se puede producir:

1) Dependencia cruzada  La capacidad de una sustancia de mantener el estado físicamente dependiente.
 2) Tolerancia  Estado de menor sensibilidad a la droga, que se produce como resultado de la exposición a la misma.
Puede manifestarse de 2 formas  demostrando que una dosis determinada de droga tiene menos efecto que el que
tenía antes; o que se necesita más droga para producir el mismo efecto original. Esto significa que la tolerancia es un
desplazamiento de la curva de respuesta a la dosis hacia la derecha.
A menudo se produce respecto a algunos efectos de la droga, pero no a otros. Se puede desarrollar tolerancia a
algunos de los efectos al tiempo que aumenta la sensibilidad a otros de la misma droga. Este aumento de sensibilidad se
llama sensibilización a la droga.
2) Tolerancia cruzada  la exposición a una droga puede producir tolerancia a otras drogas que actúan a través del
mismo mecanismo. La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia física producidas por
otra.

Hay 2 tipos de tolerancia:

-Metabólica: tolerancia a una droga consecuente a cambios que reducen la cantidad de droga que llega a sus lugares de
acción.
-Funcional: tolerancia que resulta de cambios que reducen la reactividad de los lugares de acción de la droga.
La tolerancia a los psicofármacos es, en gran parte funcional y puede ser resuelto de varios tipos diferentes de
cambios neuronales. Ejemplo: la exposición a un psicofármaco puede reducir la cantidad de receptores para él, disminuir
la eficacia con que se une a los receptores existentes, o disminuir el impacto de la fijación al receptor sobre la actividad de
la célula.

3) Tolerancia condicionada a la droga Se refiere a que los efectos de tolerancia alcanzan su máxima expresión solo
cando una droga se administra en la misma situación en que se ha administrado previamente.
Una hipótesis (Siegel) sostiene que los adictos adquieren tolerancia cuando se autoadministran reiteradamente su
droga en el mismo contexto y, como resultado, comienzan a tomar dosis cada vez mayores para compensar la disminución
de los efectos de la droga. Entonces su el adicto se administra la dosis masiva habitual en una situación no habitual, no se
cuenta con los efectos de tolerancia para compensar los efectos de la droga y existe un mayor riesgo de muerte por
sobredosis.

Efectos de la abstinencia condicionadas  Los efectos de la abstinencia que provocan el entorno de consumo de la droga
u otras claves asociadas con la droga.

-Cuando un fármaco produce dependencia y se deja de tomarlo repentinamente, pueden ocurrir 2 cosas:

1) Síndrome de Abstinencia
Reacción fisiológica adversa producida por la eliminación repentina de una droga, después de que hayan estado en el
organismo cantidades significativas de la misma durante un cierto tiempo. Las personas que sufren de una reacción de
abstinencia cuando dejan de tomar una droga tienen dependencia física de esa droga.
Se caracteriza por el “craving” (deseo imperioso de ingerir la sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN
simpático.
Que los efectos de la abstinencia con frecuencia sean los opuestos a los efectos iniciales de la droga sugiere que los
efectos de la abstinencia pueden estar producidos por los mismos cambios neurales que producen la tolerancia a la droga.
Según esta teoría, la exposición a una droga produce cambios compensadores en el sistema nervioso que contrarrestan los
efectos de la droga y producen tolerancia.
Cuando se elimina la droga del organismo, estos cambios neurales compensadores, sin que la droga los contrarreste, se
manifiestan como síntomas de abstinencia.
 La gravedad de los síntomas depende de la droga concreta de que se trate, de la duración y el grado de exposición
previo a la droga y de la velocidad con que se elimine del organismo. Una exposición más larga a una dosis más alta,
seguida de una eliminación rápida, produce unos efectos de abstinencia mayores.

2) Rebote
Ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia (normalmente un fármaco de uso médico
aprobado), cuya administración se detiene posteriormente de forma repentina: los síntomas reaparecen de forma
exagerada.
Es la expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente después de
la interrupción de un tratamiento efectivo.
Recaída  reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original que sufría el
paciente. Entre sus causas  estrés; priming (una sola exposición a la droga que se consumía anteriormente). Muchos
adictos que se han abstenido de consumir la droga durante muchas semanas, y por lo tanto creen que han controlado su
adicción, prueban una sola vez la droga que consumían antes y se hunden inmediatamente de nuevo en una verdadera
adicción; y el contacto con claves ambientales (personas, momentos, lugares u objetos) que previamente se han asociado
con el consumo de droga.

-Refuerzo  tendencia de una sustancia que produce placer a autoadministración repetida.

-Desintoxicación  Lenta disminución en la administración de una sustancia que ha causado dependencia y que
causaría síndrome de abstinencia si se suprimiera demasiado bruscamente.
Puede lograrse con  la retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia, o sustituyéndola por
una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un mecanismo de acción farmacológica similar. En ambos casos,
se realiza de forma lenta para que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan readaptarse durante la
disminución de la dosis, y por tanto prevenir los síntomas de abstinencia.

-Diferencia entre uso y abuso

Abuso  autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier fármaco o droga que produzca
consecuencias adversas.
Los conceptos de uso y abuso están definidos culturalmente y no por un mecanismo psicofarmacológico. Cuando una
sustancia se utiliza de forma diferente al uso aprobado culturalmente, se habla de abuso.
Según el DSM-IV, cuando la neurotransmisión química del cerebro se ve afectada hasta tal punto de que la conducta de
los individuos adopta una forma peligrosa para sí mismos y para los demás, produciendo un deterioro o una aflicción
clínicamente significativos, se considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de abuso.

-Adicción
Patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una dependencia apremiante respecto al uso
de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer
tras su interrupción. Un adicto  consumidor habitual de droga, pero no todos los consumidores habituales de droga son
adictos. Siguen consumiendo la droga a pesar de sus efectos adversos sobre su salud y su vida social, y a pesar de sus
esfuerzos reiterados por dejar de consumirla.
La dependencia física no es el principal factor que motive a la adicción.

Teoría del incentivo positivo de la adicción

 Afirma que el factor principal en la mayor parte de los casos de adicción es el ansia de las propiedades de incentivo
positivo, que producen placer, de las drogas.
Se basa en la idea de que el valor de incentivo positivo de las drogas adictivas aumenta, es decir el sujeto se sensibiliza,
con el consumo de droga.
La base de la adicción  no es el placer (satisfacción) del consumo de la droga en sí mismo, sino el placer anticipado
(necesidad) del consumo de la droga, es decir el valor de incentivo positivo de la droga. Inicialmente este valor está
estrechamente relacionado con sus efectos placenteros, pero a menudo se adquiere tolerancia a los efectos placenteros,
mientras que la necesidad que tiene el adicto de la droga se sensibiliza (aumenta). De esta manera, en los adictos crónicos
el valor de incentivo positivo de la droga con frecuencia no guarda proporción con el placer que en realidad se obtiene de
ella. La mayor parte de los datos sugiere que el valor de incentivo positivo de las drogas adictivas es el factor principal de
la adicción.

La vía dopaminérgica Mesolímbica y la psicofarmacología de la recompensa.

Se ha planteado la hipótesis de que la vía final común del refuerzo y la recompensa en el cerebro es la vía
dopaminérgica mesolímbica. Algunos consideran que ésta constituye el “centro del placer” del cerebro y que la dopamina
es el “neurotransmisor del placer”. Hay muchas formas naturales de desencadenar la liberación de dopamina por parte de
las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, como los logros intelectuales, atléticos o experimentar un orgasmo.
A veces se les llama “clímax naturales” y entre los inputs de esta vía que median estos clímax, se incluye la gran
“farmacia” de sustancias de origen natural  desde la propia morfina / heroína del cerebro (endorfinas) hasta la propia
marihuana (anandamida), pasando por la nicotina cerebral (acetilcolina) y las propias cocaína y anfetamina (la misma
dopamina).
Las numerosas sustancias psicotrópicas de abuso también presentan una vía final común que hace que la vía
mesolímbica libere dopamina, a menudo de forma más explosiva y agradable de la que se da naturalmente. Estas
sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente a los propios receptores
cerebrales para esas sustancias, provocando la liberación de dopamina.
Una recompensa inducida por drogas provoca una provisión tal de dopamina a los receptores postsinápticos
dopaminérgicos a nivel límbico, que éstos buscan reponer la dopamina una vez que deja de funcionar, llevando al sujeto a
preocuparse por buscar más droga, entrando así en un círculo vicioso de abuso, adicción, dependencia y abstinencia.
Dado que parece haber un rango óptimo en el que la estimulación de los receptores D2 por el sistema dopaminérgico
es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuántos receptores tenga la persona:
-Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificación del individuo ya no funciona demasiado bien y ello
podría predisponerles a seguir probando drogas como medio de compensar su propia activación, naturalmente reducida,
de los circuitos dopaminérgicos. La sustancia no causará demasiado efecto al principio, pero se hará más y más gratificante
conforme se aumente la dosis.
-Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultará aversivo, y no querrán probarla de nuevo.
Diversos estudios con alcohólicos, adictos a la cocaína y a la anfetamina, muestran que una baja respuesta inicial a una
droga predice un elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada respuesta inicial a una droga predice un
bajo riesgo de abuso.

El sistema reactivo de la recompensa (abajo-arriba)

Los adictos actúan automáticamente, y obligatoriamente con actos que les conducen a buscar y administrarse mas
droga. Este es el poder de este sistema que funciona indicando las perspectivas inmediatas de dolor o placer.
 Es un sistema de abajo –arriba que señala la perspectiva inmediata del placer o del dolor y provee de la motivación y el
impulso conductual para conseguir ese placer o evitar ese dolor. Ej. el craving o la abstinencia provocan que el sistema
reactivo de la recompensa desencadene el comportamiento de búsqueda de drogas.
Está constituido por:
-Área tegmental ventral (ATV)  lugar de los cuerpos celulares de la dopamina.
-Núcleo accumbens  al que se proyectan las neuronas dopaminérgicas.
-Amígdala  tiene conexiones con ambos.
La entrada de la recompensa al núcleo accumbens se debe a salvas de liberación de dopamina y disparos fásicos de
dopamina dando como resultado la diversión y la potenciación de la recompensa condicionada. Las conexiones de las
neuronas dopaminérgicas con la amígdala están involucradas en el aprendizaje de la recompensa (como una memoria del
placer asociado con el abuso de drogas (, mientras que las conexiones de la amígdala vuelven al ATV comunicando si se ha
detectado algo relevante de un placer experimentado previamente. Las conexiones de la amígdala con el núcleo
accumbens comunican aquellas emociones que han sido desencadenadas por indicaciones internas o externas y señalan
una respuesta impulsiva, casi refleja.
Mediante la exposición repetida al abuso de drogas, este sistema aprende de forma patológica a desencadenar las
conductas de búsqueda de droga y recuerda cómo hacerlo cuando se enfrenta con indicaciones internas como el ansia por
las droga y la abstinencia y con las cuestiones externas del entorno. Los mecanismos normales de aprendizaje son
convertidos en un trastorno cerebral y a esto se le llama aprendizaje diabólico.
Esto tiene que ver con la amígdala, centro de aprendizaje emocional y sobre la recompensa.
Los individuos llevan a cabo acciones impulsivas, directas y automáticas, obligatorias sin pensarlo, para encontrar y
consumir mas droga. No son capaces en este estado, de basar sus decisiones en las consecuencias a largo plazo de sus
conductas.

El sistema reflexivo de la recompensa (arriba-abajo)

Regula la llegada estimulante desde el sistema reactivo de la recompensa de abajo-arriba. Está constituido por las
proyecciones:
-desde el córtex pre frontal al núcleo accumbens
-desde el córtex orbito frontal (CFO)  involucradas en las regulación de impulsos.
-desde el córtex pre frontal ventromedial (CPFVM)  implicadas en la regulación de las emociones.
-desde el córtex pre frontal dorso lateral (CPFDL)  implicadas en el análisis de las situaciones y la regulación de si una
acción tiene lugar.
Este sistema se construye y mantiene a lo largo del tiempo en base a varias influencias que incluyen el neurodesarrollo,
la genética, la experiencia, la presión de los iguales, el aprendizaje de reglas sociales y el aprendizaje de los beneficios de
suprimir el placer actual por otras ganancias futuras más valiosas. Tiene el poder de conformar la salida final del sistema
de recompensa en conductas dirigidas a objetivos beneficiosos a largo plazo, como la fuerza de voluntad de resistirse a las
drogas. Cuando está plenamente desarrollado y funciona adecuadamente, puede proporcionar la motivación para
perseguir experiencias de recompensa más naturales, como la educación, desarrollo profesional.

Condicionamiento de las entradas de la recompensa

La primera vez que se toma una droga, causa la liberación inmediata de dopamina y la experiencia de placer
correspondiente. Como resultado, la amígdala aprende que esto es una experiencia gratificante. Luego de varias
experiencias gratificantes con la droga, los circuitos de recompensa se convierten en adictivos, y la próxima vez que esta la
oportunidad de usar una droga, no sólo la ingesta causara liberación de dopamina y placer, sino que las indicaciones que
predicen el placer, ya causan la liberación de DA. El sistema de la recompensa entonces, ha aprendido a anticipar la
recompensa, y esta anticipación  se convierte en placentera por sí misma.
Si la tentación  supone las demandas de abajo-arriba del sistema de recompensa, la fuerza de voluntad  puede
verse como las decisiones de arriba-abajo realizadas por el sistema reflexivo de recompensa. Esta es la capacidad de los
circuitos pre frontales para activarse y evitar que los impulsos se expresen como conductas de búsqueda de drogas,
mostrando así flexibilidad cognitiva.
 La amígdala aprende que la droga causa placer y también a asociar indicaciones para esa droga con el placer.
Cuando se encuentran estas indicaciones, señala a las neuronas dopaminérgicas en el ATV que algo bueno está llegando,
incluso señalar el alivio del craving a drogas. Esto lleva a la liberación de DA en el núcleo accumbens, lo que desencadena
la entrada gabaérgica al tálamo, y a menos que el sistema reflexivo de la recompensa se active, conducir a una acción
como la conducta de búsqueda de drogas.

NICOTINA

Fumar cigarrillos es un sistema de autoadministración de nicotina de forma inteligente pero dañina ya que también se
administran carcinógenos y otras toxinas que dañan el corazón, los pulmones y también otros tejidos.
Por lo que se refiere a su psicofarmacología, actúa directamente sobre los receptores colinérgicos nicotínicos en los
circuitos de recompensa. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocaína y la anfetamina,
dado que las células dopaminérgicas de la vía mesolímbica reciben directamente el input colinérgico nicotínico, que
resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyen elevación del estado de
ánimo, la potenciación de la cognición y disminución del apetito.
Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho más sutiles que las de la cocaína:
mientras que la cocaína bloquea el transportador de DA y causa una inundación de ésta que actúa en la sinapsis
dopaminérgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente después de unirse a ella, de
modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotínicos durante un tiempo. Por lo tanto, la
estimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mínima
estimulación nicotínica. En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la cocaína, el placer de la nicotina es
un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera (una mini-subida), seguida de un lento declive hasta que
los receptores nicotínicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo.
Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina parecen regularse en cierta medida, lo cual podría explicar por qué sus
efectos son más limitados que los de la cocaína o anfetamina.
Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores de dopamina
debido a la excesiva estimulación dopaminérgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina podrían regular al alza sus
receptores colinérgicos nicotínicos para ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no deja de desconectarlos. Estos
posibles cambios pueden estar relacionados con los mecanismos psicofarmacológicos que subyacen a la profunda
capacidad de la nicotina de producir dependencia y abstinencia.
La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por “craving” y agitación, síndrome que
recuerda -aunque en una versión más benigna- al experimentado por quienes abusan de estimulantes.

Tratamiento
El líder en el tratamiento para la dependencia de nicotina, parece ser el agonista parcial nicotínico APN, varenielina 
agonista parcial selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina. Esta última es un agonista completo de acción corta
(debido a la enzima acetilcolinesterasa que la destruye), y la nicotina es un agonista completo de acción larga. Ambos,
abren el canal completa y frecuentemente, en contraste con los agonistas que estabilizan el canal en estado cerrado pero
no desensibilizan estos receptores.
En cambio, los APN estabilizan los canales nicotínicos en un estado intermedio, en el cual no se desensibilizan y donde
se abren menos frecuentemente que con un agonista completo. Cuando un APN ocupa estos receptores, se incrementa la
frecuencia de los potenciales de acción, de menor grado con la liberación de dopamina sostenida pero en pequeñas
cantidades, dejando una luz nocturna de dopamina, sin desensibilizar los receptores de nicotina, suficiente para reducir el
craving pero no para causar euforia. En presencia de nicotina, un APN competirá por los receptores nicotínicos y eso
reducirá los efectos de la nicotina.
 El sistema de administración de nicotina por medio de parches transdérmicos se ha hecho popular como medio para
desintoxicarse del tabaco. La administración pulsátil de nicotina que se produce al fumar, se puede sustituir por la
administración continua de este parche, que actúa de forma similar a una infusión intravenosa continua. La idea es que a
los receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más gradual de lo que lo harían si el fumador
pasara de repente a un estado de abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir progresivamente, dependiendo de
cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica depende de la motivación del fumador para dejarlo y
del uso de asistencia psicológica complementaria y de programas de información que ayuden al fumador a sobrellevar
mejor la abstinencia.
Otro método para superar el “craving” consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropión  inhibidor de la
recaptación de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores D2 límbicos
postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su “dosis” de dopamina debida a la reciente retirada de la
nicotina. Mitiga la abstinencia y puede hacerla más tolerable.

ALCOHOL

La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo de acción es inespecífico, ya que puede
tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores.
Actúa aumentando la neurotransmisión gabaérgica en el ATV y reduce la neurotransmisión glutamatérgica en el ATV y
el núcleo accumbens. Entonces, aumenta la inhibición y disminuye la excitación, lo que explica su caracterización como
un depresor del funcionamiento neuronal del SNC, además de algunos de sus efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.
También produce una estimulación directa como indirecta en los receptores opioides y cannabinoides en el ATV y el
núcleo, potenciando los efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás mediando así su “clímax”.
Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los efectos que sobre el GABA y sobre el
glutamato producen en la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico mesolímbico.
El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en animales dependientes. El bloqueo de
los receptores opiáceos con naltrexona (antagonista en los receptores opioides) en humanos alcohólicos disminuye el
“craving”, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras está tomando naltrexona, los
opiáceos liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber? Algunos pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y
recaer en el alcoholismo. Se recomienda en los primeros noventa días de abstinencia, cuando el riesgo de recaída es
mayor.
El acamprosato  un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el sistema glutamatérgico al inhibirlo y con el
sistema gabaérgico para incrementarlo, es como un alcohol artificial. Cuando el alcohol se toma crónicamente y después
se abandona, los cambios adaptativos que causa en el sistema glutamatérgico y el en gabaérgico, crean un estado de
sobreexcitación por glutamato e incluso toxicidad, al tiempo que deficiencia del GABA. Demasiado glutamato puede
provocar daños neuronales.
La cuestión de cómo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y los tratamientos más efectivos siguen
siendo los programas inspirados en el modelo de los “12 pasos” de Alcohólicos Anónimos.
OPIÁCEOS

Actúan sobre diversos receptores y los 3 subtipos más importantes  mu (μ), delta (Δ) y kappa (κ).
El cerebro fabrica sus propias sustancias endógenas similares a los opiáceos  endorfinas (“la propia morfina del
cerebro”). Son péptidos derivados de proteínas precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y
prodinorfina. Varias partes de estas proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son
almacenadas en las neuronas opiáceas y liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones endógenas
de tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos endógenos y de sus receptores, como su
papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en parte desconocido.

Acciones farmacológicas
 Las acciones agudas de los fármacos o drogas opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los
diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor μ. A dosis iguales o superiores a las que mitigan el dolor, los
opiáceos producen euforia  principal acción reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy
intensa, llamada a veces “rush” (subida), seguida de una profunda sensación de tranquilidad, que puede durar varias
horas, seguida a su vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor, obnubilación mental, apatía y lentitud motora.
En sobredosis  actúan como depresores de la respiración y pueden provocar el coma.
Administrados crónicamente, pueden producir fácilmente tolerancia y dependencia y la adaptación de los receptores
se produce con bastante rapidez. La primera señal de que esto ocurre es la necesidad de tomar cada vez dosis más altas
para aliviar el dolor o inducir la euforia. A la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa euforia y la
dosis tóxica. Otro signo de dependencia y de que los receptores opiáceos se han adaptado, es la producción de un
síndrome de abstinencia  una vez que el opiáceo administrado crónicamente va desapareciendo, que se caracteriza por
una sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad autonómica (taquicardia y
sudoración). También la piloerección (“piel de gallina”) especialmente cuando se suspende bruscamente (“mono”).

En los primeros días de uso, abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que
median en la sensibilización de los receptores opiáceos, la intoxicación se alterna con el funcionamiento normal. Más
tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede experimentar muy poca euforia,
entrando en una fase en la que los períodos sin abstinencia se alternan con otros en los que ésta sí se produce.
Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en ausencia de una
toma adicional de opiáceos, lo cual puede resultar demasiado difícil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el
proceso de desintoxicación con:
La clonidina  agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonómica durante el
síndrome de abstinencia y ayudar en la desintoxicación.
Sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona  e ir reduciéndolo poco a poco.
Es posible que la buprenorfina  un agonista parcial del receptor μ, se encuentre disponible en forma de dosis
sublinguales, para sustituir a los opiáceos más fuertes e ir reduciéndola gradualmente. Se combinará con naloxona
(antagonista en los receptores opioides) de modo que no se pueda abusar de ella por vía intravenosa.
Los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un programa de tratamiento de
mantenimiento estructura, que incluye análisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, además de
servicios psicológicos, médicos y de orientación profesional intensivos.

ESTIMULANTES. COCAÍNA Y ANFETAMINA

La cocaína tiene 2 propiedades  anestésico local (caína) e inhibidor de los transportadores de la monoamina,
especialmente de la dopamina. Su principal mecanismo de acción  consiste en bloquear la recaptación y
causar la liberación de monoaminas (DA y también 5HT y NE). Según la dosis, tiene efectos:
-A dosis más altas  efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad, irritabilidad, paranoia,
pánico y conductas estereotipadas repetitivas.
-A dosis todavía más elevadas  ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones.
-En sobredosis  insuficiencia cardíaca aguda, apoplejía y convulsiones.
-Intoxicación repetida  adaptaciones complejas del sistema dopaminérgico, incluyendo tanto la tolerancia como
sensibilización. En estos casos causa una reacción conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda,
indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal hipótesis de la esquizofrenia es un exceso de actividad
dopaminérgica en la vía mesolímbica).
Como los adictos utilizan la cocaína durante períodos de tiempo más largos, sus receptores dopaminérgicos se
desensibilizan (se regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposición crónica. Después de varios episodios
consecutivos de intoxicación seguidos por abstinencia, median en la aparición de un síndrome de abstinencia cada vez
más molesto.
 Existe la experiencia subjetiva de que, después de la euforia, surge una sensación de “hundimiento”, caracterizada por
el ansia de más cocaína, agitación y ansiedad, que dan paso a la fatiga, depresión, agotamiento, la hipersomnolencia y la
hiperfagia. Si después de varios días no se ingiere otra dosis de cocaína, el sujeto puede experimentar otros signos de
abstinencia, incluyendo la anergia, anhedonia y un ansia exacerbada de cocaína.

Las primeras dosis de estimulantes producen placenteros disparos fásicos de DA. Con el uso crónico, el
condicionamiento de la recompensa produce craving entre las dosis estimulantes y solamente disparos residuales tónicos
de Da con ausencia de los placenteros disparos fásicos de DA. En este estado de adicción, se necesitan dosis de
estimulantes cada vez mayores para alcanzar las placenteras subidas. A más alta sea la subida, mayor será la bajada, y
entre las dosis estimulantes, se experimentara ausencia de subida, síntomas de abstinencia como somnolencia y
anhedonia. El esfuerzo para combatir la abstinencia puede conducir al uso compulsivo y a comportamientos impulsivos y
peligrosos para asegurarse los estimulantes.
Puede haber cambios duraderos en las neuronas dopaminérgicas, incluyendo depleciones a largo plazo de los niveles
de dopamina y degeneración axonal  estado llamado burn out.

Anfetaminas  especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectos farmacológicos en la

neurona dopaminérgica. Su acción predominante es liberar dopamina, aunque también tienen acciones liberadoras más
débiles en las sinapsis noradrenérgicas, y algunos derivados liberan también serotonina.
Los efectos clínicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocaína, si bien la euforia que
producen puede ser menos intensa, aunque de más larga duración. Los signos de intoxicación, toxicidad, sobredosis,
sensibilización por producción de una psicosis paranoide aguda y síndrome de abstinencia causados por las anfetaminas
son similares a los descritos para la cocaína.

Tratamiento
Las intervenciones encaminadas a rellenar los depósitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores
dopaminérgicos serían útiles para el adicto dependiente de la cocaína que ha desarrollado tolerancia como tolerancia
inversa. Sin embargo, la intervención más útil consiste en permitir al sistema dopaminérgico que se recupere por sí mismo
con el tiempo, lo que requiere la abstinencia durante el tiempo suficiente. A menudo esto no resulta factible ni es deseado
por el adicto. En el futuro una posibilidad terapéutica serían los anticuerpos de la cocaína. Se están probando también
antipsicóticos como la olanzapina, pero sobretodo agonistas parciales D2 como el aripiprazol.

BENZODIACEPINAS Y SEDANTES-HIPNÓTICOS

Benzodiacepinas
El mecanismo farmacológico  modulación alostérica positiva para los receptores GABA A. Esto causa un incremento
neto de la conductancia al cloro a través del canal de cloro, potenciando la neurotransmisión inhibidora y produciendo
acciones ansiolíticas. Si se administra a un paciente que no ha tenido contacto previo con el fármaco, se produce un
efecto benzodiacepínico agudo y el canal se abre al máximo. Si se administra a un paciente tolerante al fármaco, el canal
sólo se abre un poco (lo suficiente como para tener un efecto ansiolítico). Si se interrumpe bruscamente en un paciente
tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo experimentar ataques de pánico y la
necesidad de tomar dosis más altas para “colocarse”.
Se cree que estas acciones subyacen a la producción de las propiedades reforzantes de la euforia y de una cierta clase
de sedación, lo que hace que algunos individuos abusen de éstos fármacos y, en el caso extremo, llegan a la sobredosis. El
cerebro privado de benzodiacepinas experimenta lo opuesto a una intoxicación de ellas: disforia y depresión en vez de
euforia; ansiedad y agitación en lugar de tranquilidad y falta de ansiedad; insomnio en lugar de sedación y sueño; tensión
muscular en vez de relajación, y, en el peor de los casos, convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos.
Estas acciones continúan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, hasta que los receptores se readapten a la
sensibilidad que tenían antes del uso excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se pueden reinstaurar las
benzodiacepinas, pero disminuyéndolas lentamente a fin de que los receptores tengan tiempo para readaptarse durante la
reducción de la dosis y se eviten los síntomas de abstinencia.
Generalmente son una alternativa adecuada a los barbitúricos  menos seguros en casos de sobredosis, y causan
dependencia más frecuentemente, se abusa más a menudo y producen reacción de abstinencia más peligrosa.

Sedantes-hipnóticos
Incluyen los barbitúricos. A veces se incluyen el alcohol, las benzodiacepinas.
El mecanismo farmacológico de acción aún no se ha demostrado, pero se cree que es básicamente el mismo que para
las benzodiacepinas  modulación alostérica positiva para los receptores del GABA-A en los canales de cloro de acceso
controlado por ligando.
Producen una euforia más intensa y una sensación de tranquilidad aún más deseable que las benzodiacepinas.

MARIHUANA Y ENDOCANNABINOIDES

Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los cannabinoides,
especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactúan con los receptores de los
propios cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberación de dopamina del sistema de recompensa
mesolímbico.
Se conocen 2 receptores de cannabinoides  el CB1 (en el cerebro) y el CB2 (en el sistema inmunitario).
Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar los receptores
cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas de recaptación y las
enzimas de las neuronas como de la glía.
La anandamida  endocannabinoide y miembro de una nueva clase química de neurotransmisores: es un lípido.
Comparte la mayor parte de las propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista
cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A, cuyo descubrimiento abre paso para un potencial agente terapéutico en
varios tipos de abusos de drogas. La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes.
El rimonabant  antagonista, efectivo en el abuso de tabaco, alcohol, marihuana, para la obesidad. Pero su uso no ha
sido aprobado en EEUU por posible incremento de ideación suicida.

Dosis habituales de intoxicación  sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo
(incluyendo confusión del pasado con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento, deterioro de la memoria
a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial.
Dosis altas  puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis.
Entre los consumidores habituales, una complicación del uso a largo plazo es el síndrome amotivacional  aparición
de una disminución del impulso y de la ambición y luego amotivación. También se asocia con otros síntomas de deterioro
social y laboral, que incluyen reducción del intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse,
deterioro de la capacidad de comunicación, introversión y disminución de la efectividad en las situaciones interpersonales.
Los hábitos personales pueden deteriorarse, y darse una pérdida de la capacidad de discernimiento y una sensación de
despersonalización.
Las cuestiones de la dependencia siguen siendo polémicas. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en
ratones expuestos de forma crónica, desata un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos también
se dé dependencia.

ALUCINÓGENOS

Grupo de agentes que actúan en las sinapsis serotoninérgicas del sistema de la recompensa. Producen una
intoxicación, a veces llamada “viaje”, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y
alucinaciones, una percepción acrecentada de los estímulos externos y una conciencia acrecentada de los pensamientos y
estímulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusión, y pueden
ser:
-Psicodélicas  experiencia subjetiva de que la propia mente se expande, o de que uno se halla en armonía con la
humanidad o con el universo y experimenta algún tipo de experiencia religiosa.
-Psicotomimético  imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es, en el mejor de los
casos, superficial. Los estimulantes como la cocaína y la anfetamina imitan mucho más genuinamente la psicosis.

La intoxicación  por alucinógenos incluye ilusiones visuales; “estelas” visuales en las que la imagen se difumina en
haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad emocional y del estado de ánimo;
ralentización subjetiva del tiempo; la sensación de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos; intensificación de la
percepción del sonido; despersonalización y desrealización. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un
estado de plena vigilia y lucidez.
Otros cambios  deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento
de la presión arterial y aumento de la temperatura corporal. Puede provocar un ataque de pánico, al que se le llama “ mal
viaje”.
A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de confusión aguda (delirium), en el que el
drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar más, llegando a una psicosis declarada, con
alucinaciones y paranoia.
Clases de los alucinógenos comunes se incluyen:
-Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), la psilocibina y
el DMT (dimetiltriptamina).
-Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también están relacionados con la anfetamina. Son
la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.
-Drogas de diseño: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a
destruir los terminales axónicos de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucinógenas y producen un estado
subjetivo a veces denominado “éxtasis”. Entre los efectos se incluyen euforia, desorientación, confusión, incremento de la
sociabilidad y una sensación de mayor empatía y discernimiento personal.
Los fármacos alucinógenos  además de la MDMA, tienen en común que interactúan como agonistas parciales de los
receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinápticos serotoninérgicos.
Pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otra dimensión peculiar del abuso de los
alucinógenos es la producción de flash-backs  recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de intoxicación, que
duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto
puede ocurrir días o meses después de la última experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estímulos
ambientales que podrían precipitarlo. Se desconoce cuál es el mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-
backs, pero su fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico y de sus
receptores, relacionada con la tolerancia inversa e increíblemente duradera. También es posible que sean una forma de
condicionamiento emocional.