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Como Diagnosticar e Tratar

Doença de Alzheimer
Alzheimer’s disease

Maysa Luchesi Cera

Doutoranda em Distúrbios da Comunicação Humana pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Karin Zazo Ortiz

Pós-doutorado em Neurociências pela Unifesp

Thaís Soares Cianciarullo Minett

Neurologista. Doutorado Sanduíche pela Universidade de Newscastle Upon Tyne e em Medicina pela Unifesp
Departamento de Fonoaudiologia da Universidade Federal de São Paulo. Rua Botucatu, 802 - CEP 04023-900 - São Paulo - SP - Brasil.

Recebido para publicação em 01/2014.

Aceito em 03/2014.

© Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

RBM Nov 14 V 71 N 11
págs.: 403-409

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642014016400001

Unitermos: doença de Alzheimer, demência, tratamento

Unterms: Alzheimer’s disease, dementia, treatment

Resumo

A doença de Alzheimer é o tipo de demência mais frequente. Na demência na doença de Alzheimer há alteração da memória episódica nos estágios
iniciais, isolada ou associada à alteração de outra função cognitiva, com prejuízo gradual e progressivo. Serão apresentados critérios clínicos e
biomarcadores para o diagnóstico da doença de Alzheimer e seus tratamentos.

Introdução

A população mundial está envelhecendo com extraordinária redução nas taxas de mortalidade e fertilidade e consequente aumento da população
idosa. A proporção global de pessoas com 60 anos ou mais que, em 1950, era de 205 milhões (8%) cresceu 11%, em 2009, e passou a ser de 737
milhões e está projetada para alcançar 22%, em 2050, aproximadamente 2 bilhões1. Paralelamente, dados do Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE) revelam aumento da expectativa de vida e uma projeção de que a população brasileira com mais de 65 anos deve passar de
14,9 milhões em 2013, para 58,4 milhões, em 20602. O aumento da expectativa de vida e da população brasileira idosa contribui para maior
prevalência e incidência de demência. Em 2005, 24 milhões de pessoas tinham demência e este valor dobrará a cada 20 anos3.

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo de demência mais frequente, representando 72% dos casos de demência no estudo Rotterdam4, em um
estudo brasileiro correspondeu a 54% dos diagnósticos de demência, com prevalência de 1% dos 65 aos 69 anos e de 37% nas idades superiores
aos 84 anos5. A partir de autópsia, um estudo europeu mostrou prevalência de 42% de DA, 24% de demência vascular e 22% de demência mista
(DA e vascular)6.

Até recentemente a DA era definida como uma doença degenerativa progressiva do sistema nervoso central que causa deterioração da memória e
de pelo menos uma das seguintes funções cognitivas: orientação, linguagem, praxia, atenção, percepção visual e funções executivas7. Os critérios
foram revisados e foi proposta a definição de que na demência na DA há alteração da memória episódica nos estágios iniciais, com prejuízo
gradual e progressivo desde o início dos sintomas e por um período maior que seis meses, dado evidenciado na avaliação objetiva, com alteração
isolada ou associada a outra função cognitiva8. Os autores ainda incluíram características que suportam o critério diagnóstico da doença: atrofia do
lobo temporal medial, biomarcadores do líquido cefalorraqueano anormais (baixa concentração de beta-amiloide - bA-42 -, aumento na
concentração tau total, ou aumento na concentração tau fosforilada, ou combinação das três ou outro marcador validado a ser descoberto no
futuro), padrão específico na neuroimagem funcional com tomografia por emissão de pósitrons - PET (redução do metabolismo da glicose em
regiões parieto-temporal ou outros achados validados) e comprovada mutação autossômica dominante da DA8.

Quando McKhann et al. propuseram os critérios de diagnóstico clínico da DA, afirmaram que estes critérios oferecem concordância com o
diagnóstico neuropatológico de até 90%7. O diagnóstico da DA se baseia no quadro clínico e na exclusão de outras causas de demência por meio
de exames laboratoriais e só pode ser confirmado por exames neuropatológicos. Os autores recomendaram o uso de testes neuropsicológicos para
confirmar o diagnóstico, bem como verificar a resposta à terapia 7.

Quanto à classificação diagnóstica, a Organização Mundial da Saúde (OMS) sugeriu que as unidades mais padronizáveis, contáveis e comparáveis
de observação em técnicas de detecção de casos novos devem ser baseadas em sintomas. Além disso, a OMS referiu que os dados coletados
devem ser organizados em síndromes e, em terceiro estágio, em entidades reconhecidas de diagnóstico 9. No entanto, de acordo com o sistema
de classificação diagnóstica usado para definição do caso, um indivíduo pode ser identificado de uma forma em um sistema, mas diferente em
outro.

Na última edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, no DSM-5, o termo "doença de Alzheimer" sozinho como diagnóstico
não é usado. A DA se encontra na categoria "transtornos neurocognitivos", classificados em menor e maior. No primeiro há evidência de moderado
declínio cognitivo em relação ao nível de desempenho prévio em um ou mais domínio cognitivo, de acordo com informações do paciente, do
informante que tem conhecimento ou do médico, e diminuição no desempenho neurocognitivo em testes formais ou avaliação clínica equivalente
de um a dois desvios padrão abaixo do esperado. Além disso, as alterações cognitivas são insuficientes para interferir na independência, mesmo

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que esforço e estratégias compensatórias sejam necessárias. Para o transtorno neurocognitivo maior dois ou mais desvios padrão abaixo do
esperado nos testes cognitivos devem ser considerados e as alterações cognitivas são suficientes para interferir na independência. Os transtornos
neurocognitivos, segundo o DSM-5, não ocorrem em contexto de delírio e não são atribuídos a outro transtorno mental, como esquizofrenia ou
transtorno depressivo maior 10.

A Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) considera os códigos: G30 para DA; G30.0 para
DA de início precoce; G30.1 para DA de início tardio; G30.8 para outras formas de DA; G30.9 para DA não especificada; F00 para demência na
DA; F00.0 para demência na DA de início precoce; F00.1 para demência na DA de início tardio; e F00.2 para demência na DA, forma atípica ou
mista 11.

No trabalho desenvolvido pelo Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento (DCNCE) da Academia Brasileira de
Neurologia (ABN) foram propostos critérios clínicos para o diagnóstico de demência na DA12 (Tabela 1).

O diagnóstico possível deve ser feito quando, apesar do paciente preencher critérios diagnósticos para a demência na DA, a doença evidencia
curso atípico ou apresentação mista13.

Para o diagnóstico definitivo a DA pode ser definida a partir dos critérios clínicos e cognitivos e do exame neuropatológico13. Segundo
os critérios neuropatológicos do National Institute on Aging (NAI) e do Reagan Institute Working Group (RIWG), a presença de placas
neuríticas e emaranhados neurofibrilares no neocórtex são indicativos de DA14. O NAI e o RIWG recomendaram a metodologia
semiquantitativa (por exemplo, a abordagem CERAD) e destacaram que é essencial que estas alterações patológicas estejam na
formação hipocampal e no neocórtex. Os autores recomendaram a obtenção de amostra no plano coronal das seguintes regiões: áreas
neocorticais (giro temporal superior, lobo parietal inferior, córtex frontal médio, córtex occiptal, inclusive córtex visual e córtex de
associação); núcleo geniculado lateral do hipocampo, córtex entorrinal e úncus da formação hipocampal; substância negra e locus
ceruleus; além de regiões opcionais como tálamo, núcleo caudado, putâmen, cerebelo, córtex motor, córtex cingulado, corpos
mamilares e medula espinal 14.

Em 2011 o NIA e o RIWG reconheceram que os biomarcadores dão maior confiança diagnóstica para a DA, incluindo biomarcadores
moleculares, como baixos níveis de líquido cefalorraqueano, peptídeo bA-42, elevados níveis da proteína tau e tau fosforilada; e
biomarcadores de imagem, como imagem amiloide no PET, redução no metabolismo têmporo-parietal no PET com [18F]-fluoro-2-
desoxi-D-glicose (FDG-PET) e atrofia regional ou generalizada do cérebro avaliada pela ressonância magnética (RM)13.

Apesar de todo avanço científico relacionado com a DA, especialmente referente aos biomarcadores, é fundamental considerar o quadro
clínico e funcional do indivíduo. Discutiu-se a possibilidade de diferentes pessoas com o mesmo grau do marcador da patologia
apresentarem perfis clínicos distintos e relacionaram isso com heterogeneidade da DA, bem como à alta frequência de quadros mistos,
especialmente por doenças cerebrovasculares 15. A DA parece ser uma síndrome clínica difusa representada pelo acúmulo gradual de
múltiplas patologias decorrentes de múltiplos fatores de risco e que pode apresentar uma ampla gama de perfis clínicos em diferentes
idades com distintas consequências funcionais15. As necessidades de participação de um grande número de indivíduos e da espera da
autópsia dificultam a validação de novos critérios diagnósticos com biomarcadores 16.

A ABN propõe que a DA seja diagnosticada em três fases: pré-clínica (restrita às pesquisas), comprometimento cognitivo leve (CCL)
devido à DA e demência 12. A DA pode ser diagnosticada na fase pré-clínica na presença de alterações nos exames de ressonância
magnética do crânio, PET e biomarcadores liquóricos (peptídeo bA-42 e proteína tau) que poderiam sinalizar as alterações
fisiopatológicas da DA em pacientes assintomáticos 8,17. Ressalta-se que o diagnóstico pré-clínico se restringe às pesquisas. As
características clínicas e cognitivas do CCL devido à DA são queixa de alteração cognitiva, evidência de comprometimento em um ou
mais domínios cognitivos tipicamente incluindo a memória, preservação da independência nas atividades funcionais e não
preenchimento dos critérios para demência 12.

Exames complementares

A seguir serão abordadas as recomendações quanto aos exames complementares propostas pelo DCNCE/ABN quando há suspeita do
diagnóstico da demência na DA. Os autores consideraram as especificidades da população brasileira, especialmente quanto aos exames
de sangue18.

Exames de sangue

O DCNCE/ABN recomenda para investigação de causas secundárias potenciais de síndrome demencial a realização dos exames
laboratoriais de sangue: hemograma completo, concentrações séricas de creatinina, TSH, albumina, enzimas hepáticas, vitamina B12,
ácido fólico, cálcio, reações sorológicas para sífilis e, em pacientes com idade inferior a 60 anos, com apresentações clínicas atípicas ou
com sintomas sugestivos, sorologia para HIV 18.

Neuroimagem estrutural

É indicado que se use tomografia computadorizada (TC) ou preferencialmente RM para investigação diagnóstica de síndrome demencial
para exclusão de causas secundárias18. A TC pode ser usada para afastar causas secundárias e reversíveis de demência, como
hematomas subdurais, tumores ou hidrocefalia de pressão normal. A RM, por sua superior capacidade de detalhamento anatômico e de
detecção de alterações, é o método de escolha, exceto quando houver contraindicações para sua realização 18.

RM estrutural, que revela atrofia cerebral regional e perda sináptica (particularmente em hipocampos, núcleo caudado e lobo temporal
medial), tem sido usada amplamente em pesquisas e validada clinicamente, mas não é usada rotineiramente na prática clínica 19.

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Neuroimagem molecular e funcional

A avaliação da captação de glicose com FDG-PET mostrou sensibilidade para diagnosticar demência em estágios iniciais20. A maioria
dos pacientes com DA mostraram perfil característico de hipometabolismo em córtex cingular posterior e parietotemporal e, mais
variavelmente, em regiões frontal e hipocampo. Os autores também mostraram diferenças encontradas em pacientes com outras
síndromes demenciais e evidenciaram alta sensibilidade (90%) e menor especificidade (71% e 65%, respectivamente) para discriminar
alterações da DA em relação à demência por cospúsculo de Lewy e à demência frontotemporal e, ainda, mostraram que o exame do
hipocampo em combinação com regiões corticais aumenta a especificidade na diferenciação de DA e outras demências 20.

Estudos com RM funcional têm demonstrado interrupções na conectividade funcional em estado de repouso em pessoas cognitivamente
normais com depósito de amiloide21 e até mesmo em pessoas com apolipoproteína e4 (APOE) positiva e nenhuma evidência de
biomarcadores amiloide22. Assim, Carrillo et al. (2013) sugeriram que essas mudanças ocorrem em estágios precoces do processo
demencial e podem estar entre os primeiros sinais detectáveis da doença 23.

Atualmente imagem amiloide no PET está sendo usada nas pesquisas sobre a DA. Imagens de PET com o composto-B de Pittsburgh
com marcação 11C ([11C]PIB) (PET-PIB) permitem obter a medida da alta deposição bA-42 e discriminam pacientes com DA de
controles saudáveis 24. No entanto, estudos sobre PET-PIB na DA foram baseados em pequenas amostras 24,25 e mostraram a
presença do marcador da DA inclusive em controles saudáveis 25.

O PET com ligante da enzima bA-42, que pode ser usado para visualizar a DA em vida, inclusive antes do início da demência, apesar de
ter forte correlação com biomarcadores do líquido cefalorraqueano e de ser uma técnica promissora, precisa de avaliações em amplos
estudos multicêntricos 26.

São necessárias harmonizações e padronizações na avaliação clínica para que os ensaios clínicos com biomarcadores sejam eficientes e
informativos, mas há consequências indesejáveis ao uso extensivo de biomarcadores, que inclui o aumento do custo e a identificação
precoce de indivíduos quando há pouco conhecimento de prognóstico e tratamento23. O diagnóstico pré-clínico favorece um excesso de
diagnóstico sem a clareza do futuro da doença e pouca atenção tem sido dada aos cuidados do paciente com demência 27.

Exame do líquido cefalorraqueano

Estudos neuropatológicos mostraram a presença de alterações encontradas em pacientes com DA, do peptídeo bA-42 e da proteína tau,
em indivíduos assintomáticos 28,29. bA-42 já estão reduzidas em pelo menos de 5 a 10 anos antes da conversão para a demência na
DA, enquanto a tau e tau-fosforilada parecem ser marcadores posteriores 30.

Alterações em marcadores amiloides e dano neuronal têm boa correlação com a DA e aumentam a probabilidade de certeza
diagnóstica, porém a difícil disponibilidade destes métodos e a falta de padronização entre laboratórios e de pontos de corte bem
definidos restringem o uso à pesquisa 29.

Estudo genético

A presença do alelo E4 da APOE não foi suficientemente específica para ser considerada nos novos critérios para DA provável 31.

Avaliação cognitiva e neuropsicológica

Miniexame do Estado Mental (MEEM) é o teste mais empregado para avaliar de forma breve e objetiva o estado mental, muito embora
a tendência atual seja deste teste ser cada vez menos usado devido à introdução recente das restrições de direitos autorais. Os dados
normativos para o MEEM no Brasil são 20 pontos para analfabetos, 25 pontos para indivíduos com 1 a 4 anos de estudo, 26,5 para
indivíduos com 5 a 8 anos de estudo, 28 pontos para indivíduos com 9 a 11 anos de escolaridade e 29 pontos para indivíduos com mais
de 11 anos de estudo32. A avaliação neuropsicológica complementar ao MEEM é essencial.

Algumas recomendações para avaliação cognitiva, comportamental e funcional na DA feitas pelo DCNCE/ABN33 serão apresentadas na
Tabela 2. Segundo os autores, a existência de estudos de validação para a população brasileira foi considerado requisito essencial dada
à influência dos aspectos culturais e demográficos sobre o desempenho em testes e escalas.

Tratamento

Serão apresentados tratamentos baseados em evidências, bem como terapias promissoras.

Revisões sistemáticas mostraram benefício cognitivo e funcional com o uso dos anticolinesterásicos rivastigmina, galantamina e
dozepezila. Em qualquer gravidade da demência na DA há benefício com donepezila, 5 a 10 mg diárias34. Na demência leve e
moderada na DA há benefício com rivastigmina via oral em doses de 6 a 12 mg por dia, ou via transdérmica com dose de 9,6 mg por
dia e a via transdérmica mostrou ser o método que causa menos efeitos adversos35. A galantamina também traz benefício na
demência na DA leve e moderada e a dose de 16 mg por dia foi melhor tolerada em relação às dosagens maiores36. A memantina,
antagonista de receptores do glutamato, administrada para pacientes com demência moderada à grave na DA mostrou pequeno
benefício cognitivo, funcional e comportamental37. As evidências científicas foram baseadas em cerca de um a três pontos melhores
obtidos no ADAS-cog e a avaliação da dependência nas atividades de vida diária foi considerada em alguns estudos 34-37.

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Inúmeras são as propostas de ensaios clínicos na DA, especialmente atualmente, com as novas descobertas de biomarcadores em
estágio pré-clínico da doença. Sobre as terapias não amiloides na DA, a alta taxa de erro diagnóstico de demência e a necessidade de
ampla amostra para obter poder estatístico trazem implicações aos ensaios clínicos 38. Os autores referiram que o aumento do uso de
biomarcadores levará à segmentação de populações de pacientes para enriquecer as taxas de resposta aos tratamentos a serem
investigados. Na última década vem crescendo estudos sobre as abordagens terapêuticas baseadas em taupatia (como drogas de
estabilização de microtúbulos), autofagia (como rapamycin), tráfico vesicular, interrupção do ciclo celular, inflamação cerebral e
sistêmica (como anti-inflamatórios não esteroides), disfunção mitocondrial, homeostase de cálcio, resistência à insulina e alterações
nas proteínas chaperones (como inibidores da proteínas de choque térmico)38. Os autores afirmaram que existem várias drogas
candidatas com boas propriedades físico-químicas e perfis farmacológicos excelentes que entraram na fase I dos ensaios clínicos, no
entanto o desafio atual tem sido encontrar um equilíbrio entre eficácia e toxicidade, que permita margens de segurança suficientes para
testar a hipótese da proteína tau. Concluiu-se que talvez o mais importante seja a necessidade de compreensão mais completa da
biologia subjacente da doença e suas vias que serão alvo e que o desenvolvimento de biomarcadores farmacodinâmicos traduzíveis
será importante especialmente para testar a hipótese do envolvimento de alvos não amiloides, mas isso precisará de tempo e esforço
para o desenvolvimento e validação 38.

Estudos referiram o papel promissor da homotaurina para prevenção primária e secundária da DA39; e, na doença instalada, da vacina
quimérica epitope de DNA40, da alfa-tocoferol e memantina 41, do sulfeto de hidrogênio 42, de exercícios aeróbicos43 e da dieta 44.

Terapias para DA com células-tronco também foram referidas como promissoras. Segundo a Alzheimer's Society UK, as células-tronco
podem crescer em células nervosas e, como resultado, têm o potencial para reparar danos cerebrais causados por condições
neurológicas. Apesar da dificuldade no desenvolvimento de terapias com células-tronco para a DA ser mais desafiadora do que em
outras doenças neurológicas, pelo dano cerebral ser difuso e pelo impacto das lesões na comunicação entre as células, a longo prazo,
pesquisas podem demonstrar avanços 45.

Um estudo de 2013 sobre o desenvolvimento de novas terapias para a DA descreveu as etapas para a diferenciação não aderente de
células-tronco humanas pluripotentes para gerar neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal 46.

Uma revisão sistemática mostrou que treinos e reabilitações cognitivas não foram associados a efeitos positivos ou negativos, no
entanto os autores referiram que a qualidade dos ensaios clínicos foi baixa a moderada. Os autores afirmaram que estudos bem
desenhados de reabilitação cognitiva são necessários para obter evidência mais definitiva 47.

As recomendações para o tratamento da demência na DA feitas pelo DCNCE/ABN48 foram divididas em farmacológico (baseadas nos
estudos científicos, cabendo ao médico prescritor observar a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária) e não
farmacológico, para os transtornos cognitivos e para os sintomas comportamentais e psiquiátricos. Na Tabela 3 serão apresentadas as
principais recomendações feitas pelo DCNCE/ABN 48.

Quanto aos antipsicóticos, ressalta-se que a Academia Americana de Neurologia sugere o uso somente depois de uma ausência de
resposta ao tratamento com medidas não farmacológicas e otimização com anticolinesterásicos e memantina 49.

Os múltiplos mecanismos envolvidos na patogênese da DA dificultam a produção de novos tratamentos eficazes50. Apesar disso,
observa-se que atualmente houve grande evolução na compreensão dos mecanismos biológicos envolvidos na doença, o que favorece a
busca por novas intervenções terapêuticas. Desta forma, é fundamental a atualização constante dos métodos diagnósticos e das
terapias disponíveis no momento, para maior eficácia no seguimento do paciente com suspeita de cursar com DA, de forma a
proporcionar melhor qualidade de vida ao paciente e seus familiares.

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