Thanatophoric Dysplasia

Wiwin Suhandri, Yusrawati

Fetomaternal Subdivision, Departement of Obstetrics and Gynecology
Medical Faculty of Andalas University
Dr. M. Djamil Central General Hospital
Padang

Abstract
Objective : To report a case of thanatophoric dysplasia
Place : Fetomaternal Division, Department of Obstetrics and Gynecology, Dr. M. Djamil
Central General Hospital, Padang
Design : Case report
Background :
Thanatophoric dysplasia (TD) is the most common form of sceletal dysplasia that is lethal
in the neonatal period. The term, thanatophoric, derives from the Greek word
thanatophorus, which means "death bringing" or "death bearing." Salient phenotypic
features of thanatophoric dysplasia include macrocephaly, narrow bell-shaped thorax with
shortened ribs, normal trunk length, and severe shortening of the limbs. Incidens of TD is
1 of 20.000-50.000 birth. TD is caused by an autosomal dominant point mutation in the
fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3), short-arm of chromosome 4(4p16.3). Prenatal
diagnosis is by ultrasonography and genetic molecular FGFR3 studies.
Case:
Reported the case of a woman, 29 yo, with diagnosis G2P1A0L1 30-31 weeks preterm
pregnancy + polyhydramnios + hydrops fetalis, fetal dead, singleton, intrauterine with
thanatophoric dysplasia. On ultrasound found fetal biometry; BPD : 7,78 cm, FL : 3,58 cm,
HL : 3,11 cm, AC : 30,90 cm, HC : 28,48 cm AFI : 33,27 cm, seem frontal bones prominent
and narrow thorax. The impression of ultrasound examination were Severe sceletal
dysplasia (thanatophoric dysplasia), polyhydramnios, frontal bossing and pulmonary
hypoplasia. The result of chromosome analysis by using G-Banding was 45,X[8] / 46,XX
[32] it means there are two pupuation (mosaic). Abnormalities number of chromosomes
that are mosaic Abdominal termination of pregnancy was done and birth baby girl, weight
1900 g, body length 31 cm, APGAR score 0/0. The cause of death was suspected
respiratory distress due to narrow chest cavity and pulmonary hypoplasia.
Conclusion:
Thanatophoric dysplasia is a lethal skeletal dysplasia. Required careful prenatal
examination in diagnosis and termination of pregnancy.
Correspondence:
1. Yusrawati, Fetomaternal Subdivision, Departement of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty of Andalas University, 1
Padang.
2. Wiwin Suhandri, Reseident of Departement of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty of Andalas University, Padang.
Phone: +6281276961991, Email: Wiwin.Suhandri@gmail.com
Keywords: Thanatophoric dysplasia, prenatal diagnosis
Abstrak
Tujuan : Melaporkan kasus thanatophoric dysplasia
Tempat : Divisi Fetomaternal Bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Dr. M. Djamil
Padang
Rancangan : Laporan kasus
Latar Belakang :
Thanatophoric dysplasia (TD) adalah bentuk paling umum dari displasia skeletal yang
“lethal” pada periode neonatal. Istilah thanatophoric, berasal dari bahasa Yunani,
thanatophorus, yang berarti "kematian bawaan" atau "bantalan kematian”. Gambaran
fenotip yang menonjol dari kelainan ini adalah macrocephaly, rongga toraks sempit,
berbentuk lonceng dengan rusuk pendek, panjang badan normal, dan ekstremitas yang
sangat pendek. Insiden TD adalah 1 dari 20.000-50.000 kelahiran. TD disebabkan oleh
mutasi autosomal dominan pada fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) pada lengan
pendek kromosom 4 (4p16.3). Diagnosis prenatal TD yaitu dengan pemeriksaan USG dan
pengujian genetik molekuler FGFR3.
Kasus :
Dilaporkan kasus wanita berusia 29 tahun, dengan diagnosa G2P1A0H1 gravid preterm 30-
31 minggu + polihidramnion + hidrops fetalis, janin mati tunggal intrauterin dengan
thanatophoric dysplasia Pada pemeriksaan USG ditemukan biometri janin; BPD : 7,78 cm,
FL : 3,58 cm, HL : 3,11 cm, AC : 30,90 cm, HC : 28,48 cm AFI : 33,27 cm, tampak
gambaran tulang frontal menonjol dan rongga toraks yang sempit. Pemeriksaan USG
tersebut memberikan kesan Severe skeletal dysplasia (thanatophoric dysplasia),
polihidramnion, frontal bossing dan hipoplasia paru. Analisa kromosom dilakukan dengan
teknik G-Banding dengan hasil 45,X[8] / 46,XX [32] yang artinya ada 2 sel populasi
(mosaik). Kelainan jumlah kromosom yang mosaik umumnya terjadi akibat non-disjuntion
pada fase mitosis pasca pembuahan. Dilakukan terminasi kehamilan perabdominam dan
lahir bayi perempuan, berat badan 1900 gr, panjang badan 31 cm, AS 0/0. Penyebab
kematian diduga gangguan pernapasan akibat rongga dada yang sempit dan hipoplasia
paru.
Kesimpulan :
Tanatophoric dysplasia adalah displasia skeletal yang “lethal”. Diperlukan pemeriksaan
prenatal yang cermat dalam penegakan diagnosis dan terminasi kehamilan.
Kata kunci : Thanatophoric dysplasia, diagnosis prenatal

2
PENDAHULUAN
Thanatophoric dysplasia (TD) adalah bentuk paling umum dari displasia skeletal
yang “lethal” pada periode neonatal. Istilah thanatophoric, berasal dari bahasa Yunani,
thanatophorus, yang berarti "kematian bawaan" atau "bantalan kematian”. 5
Secara klinis, TD diklasifikasikan menjadi 2 subtipe : tipe I (TDI), ditandai dengan
micromelia dengan tulang femur bengkok dan, kadang-kadang, dengan adanya cloverleaf
skull deformity dari berbagai tingkat keparahan dan tipe II (TDII), ditandai dengan
micromelia dengan tulang femur lurus dan cloverleaf skull deformity dengan tingkat
keparahan sedang sampai berat. 6
Gambaran fenotip yang menonjol dari TD adalah macrocephaly, rongga toraks
sempit, berbentuk lonceng dengan rusuk pendek, panjang badan normal, dan ekstremitas
yang sangat pendek. 2
TD disebabkan oleh mutasi autosomal dominan spesifik dalam gen yang mengkode
Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) pada lengan pendek kromosom 4 (4p16.3).
FGFR3 adalah regulator negatif pada pertumbuhan tulang, sehingga mengirimkan sinyal
negatif dalam sel-sel tulang rawan (kondrosit), sehingga mengarah ke disorganisasi umum
osifikasi endokhondral bone growth plate. 1,2,5

Insidennya diperkirakan adalah sekitar 1/20.000 sampai 1/50.000 kelahiran. TDI

menjadi lebih sering daripada TDII. Kebanyakan individu dengan TD meninggal dalam
beberapa jam pertama atau hari kehidupan karena insufisiensi pernapasan sekunder akibat
berkurangnya kapasitas toraks atau kompresi batang otak. 1,2,5,6

Saat ini, terapi khusus selain mengurangi gejala tidak ada. Diagnosis prenatal
dilakukan dengan ultrasonografi dan oleh studi molekuler. 2,5,6

LAPORAN KASUS
Seorang pasien wanita berusia 29 tahun, dengan diagnosa G2P1A0H1 gravid
preterm 30-31 minggu + polihidramnion + hidrops fetalis, janin mati tunggal intrauterin
dengan thanatophoric dysplasia.
Pada pemeriksaan USG ditemukan biometri janin; BPD : 7,78 cm, FL : 3,58 cm,
HL : 3,11 cm, AC : 30,90 cm, HC : 28,48 cm AFI : 33,27 cm, tampak gambaran tulang
frontal menonjol dan rongga toraks yang sempit. Pemeriksaan USG tersebut memberikan
kesan Severe skeletal dysplasia (thanatophoric dysplasia), polihidramnion, frontal bossing
dan hipoplasia paru.

3
A.) B.) C) . D) .

A). Frontal bossing, B). Tampak Bel shape dan Hipoplasia paru, C). Tampak gambaran
polihidramnion pada hasil USG Antenatal (AFI : 33,27 cm), D). Gambaran biometri pada
usia kehamilan 28-30 minggu. Tampak macrocephaly, tulang femur dan humerus yang
pendek serta tulang femur yang bengkok.
Pada pasien ini dilakukan amniosentesis, sebagai pemeriksaan lanjutan berupa
pengambilan sampel cairan amnion untuk dilakukan analisis kromosom dengan
mengirimkannya ke Laboratorium Prodia yang nantinya akan dikirim ke Yayasan
Genneka. Analisa kromosom dilakukan dengan teknik G-Banding dengan hasil 45,X[8] /
46,XX [32] yang artinya ada 2 sel populasi (mosaik). Kelainan jumlah kromosom yang
mosaik umumnya terjadi akibat non-disjuntion pada fase mitosis pasca pembuahan.
Kelainan yang disebabkan oleh kelainan gen dan/atau DNA tidak dapat didiagnosis dengan
teknik ini.

E. Hasil analisa kromosom 45,X[8] / 46,XX [32]

Dilakukan terminasi kehamilan perabdominam / seksio sesarea pada usia kehamilan 31-32
minggu karena ibu mengeluhkan semakin sesak karena perut yang semakin besar dan gerak
anak sudah tidak dirasakan sejak 6 jam sebelum ke Rumah Sakit M. Djamil Padang. Lahir
bayi perempuan, berat badan 1900 gr, panjang badan 31 cm, AS 0/0. Pada pemeriksaan
fisik didapatkan sesuai dengan gambaran bayi dengan thanatophoric dysplasia yaitu
macrocephaly, facies datar dengan jembatan hidung yang rendah, rongga toraks sempit
(bell shaped thorax), panjang badan normal, pemendekan pada tungkai (short limb), tulang

4
frontal terlihat menonjol dan lebar (frontal bossing), letak daun telinga yang rendah (low
set ear), asites, edema subcutis.

F). G).
F). Foto bayi dengan thanatophoric dysplasia baru lahir dan meninggal dunia ,G). Foto
bayi dengan thanatophoric dysplasia baru lahir dan meninggal dunia

Setelah dilakukan tindakan section caesaria didapatkan bayi meninggal dunia,

penyebab kematian diduga gangguan pernapasan akibat rongga dada yang sempit dan
hipoplasia paru.

DISKUSI
Telah dilaporkan suatu kasus Thanatophoric Dysplasia. Diagnosis ditegakkan
dengan pemeriksaan USG antenatal yang cermat dan berulang. Berdasarkan pemeriksaan
tersebut didapatkan hasil biometri janin; BPD : 7,78 cm, FL : 3,58 cm, HL : 3,11 cm, AC :
30,90 cm, HC : 28,48 cm AFI : 33,27 cm, tampak gambaran tulang frontal menonjol dan
rongga toraks yang sempit. Pemeriksaan USG tersebut memberikan kesan Severe skeletal
dysplasia (thanatophoric dysplasia), polihidramnion, frontal bossing dan hipoplasia paru.
Pada beberapa literatur disebutkan bahwa diagnosis prenatal dapat dilakukan
dengan pemeriksaan USG. Pada pemeriksaan tersebut dapat ditemukan : 6,9
 Defisiensi pertumbuhan yang sudah dapat dikenali pada usia 20 minggu kehamilan
 Tulang belakang dan tengkorak yang kaku
 Platyspondyly
 Ventrikulomegali
 Rongga dada sempit dengan rusuk pendek
 Polihidramnion
 Tulang femur yang bengkok (untuk TDI)
 Cloverleaf Skull Deformity untuk TDII; kadang-kadang di TDI.
Pada kasus ini, hasil USG antenatal sesuai dengan gambaran TD I, dilihat dari
gambaran FL pada USG, tampak tulang femur bengkok. Insiden TD diperkirakan adalah

5
sekitar 1 / 20.000 sampai 1 / 50.000 kelahiran. Dan kejadian TD I lebih sering daripada TD
II. 2,5,6
Analisa kromosom yang dilakukan dengan teknik G-Banding memberikan hasil
45,X[8]/ 46,XX[32] yang artinya ada 2 sel populasi (mosaik) yaitu:
 45,X, yang artinya umlah kromosom 45 buah dengan satu buah kromosom X (
monosomi X) yang di temukan pada 8 sel yang di pelajari (20%).
 46,XX, yang artinya jumlah kromosom 46 buah dengan kromosom seks adalah XX
yang ditemukan pada 32 sel yang di pelajari (80%).
Kelainan jumlah kromosom yang mosaik umumnya terjadi akibat non-disjuntion pada
fase mitosis pasca pembuahan. Kelainan yang disebabkan oleh kelainan gen dan/atau
DNA tidak dapat didiagnosis dengan teknik ini. Pada kasus ini, seharusnya dilakukan
pemeriksaan analisis DNA dari sel-sel janin yang diperoleh dari amniocentesis
biasanya dilakukan di 15-18 minggu kehamilan atau chorionic villus sampling sekitar
10-12 minggu kehamilan. Mutasi gen yang mengkode FGFR3 pada lengan pendek
kromosom 4 (4p16.3) adalah penyebab TD I dan TD II. Untuk TD I serangkaian mutasi
yang telah diidentifikasi; R248C *, Y373C *, S249C, G370C, S371C. Mutan paling
umum (*) sebesar 60- 80% dari TD I. Untuk TD II mutasi satu titik pada gen FGFR3
(K650E) telah diidentifikasi dari semua TDII yang dianalisis. 2,3,7,8
Apabila TD didiagnosis sebelum persalinan, tujuan terminasi kehamilan adalah
untuk menghindari berbagai komplikasi kehamilan seperti prematuritas,
polihidramnion, malpresentation, serta komplikasi persalinan seperti macrocephaly
dan/atau leher tertekuk dan kaku. Untuk itu, operasi seksio sesarea dapat
dipertimbangkan untuk menghindari komplikasi maternal. Dalam kasus terminasi
kehamilan perabdominam / seksio sesarea dilakukan pada usia kehamilan 35-36
minggu karena ibu mengeluhkan semakin sesak karena perut yang semakin besar dan
pertimbangan bayi “lethal”. Dari pemeriksaan fisik bayi baru lahir didapatkan sesuai
dengan gambaran bayi dengan thanatophoric dysplasia yaitu macrocephaly, facies
datar dengan jembatan hidung yang rendah, rongga toraks sempit (bell shaped thorax),
panjang badan normal, pemendekan pada tungkai (short limb), tulang frontal terlihat
menonjol dan lebar (frontal bossing), letak daun telinga yang rendah (low set ear),
asites, edema subcutis. Hal tersebut sesuai dengan literatur yang menyebutkan, temuan
pemeriksaan fisik postnatal berikut dapat menjadi kriteria diagnosis pada TD : 2,4,6,10
 Macrocephaly

6
 Ubun-ubun anterior besar
 Frontal Bossing, facies datar dengan jembatan hidung rendah, proptosis
 Pemendekan tungkai (micromelia)
 Trisula tangan dengan brakhidaktili
 Lipatan kulit berlebihan
 Rongga toraks sempit, berbentuk lonceng dengan rusuk pendek dan perut menonjol
 Panjang badan relatif normal
 Hipotonia umum.
Pemeriksaan radiologi postnatal juga dapat menjadi dasar diagnosis TD, dan
pada pemeriksaan tersebut dapat ditemukan : 5,6,11
 Pemendekan rhizomelic tulang panjang
 Metafisis yang ireguler dari tulang panjang
 Platyspondyly
 Foramen magnum kecil dengan kompresi batang otak
 Kelainan Sistem Saraf Pusat (SSP) termasuk malformasi lobus temporal, hidrosefalus,
hipoplasia batang otak, kelainan migrasi neuronal
 Tulang femur membengkok – shaped like the old-fashioned telephone receivers (TDI).

H). Shaped like the old-fashioned telephoene receivers

Pada kasus ini tidak dilakukan pemeriksaan radiologi postnatal karena

pertimbangan psikologis keluarga menghadapi kondisi bayi baru lahir yang sudah
meninggal. Penyebab kematian diduga gangguan pernapasan akibat rongga dada yang
sempit dan hipoplasia paru.

KESIMPULAN
Thanatophoric dysplasia (TD) adalah bentuk paling umum dari displasia skeletal
yang “lethal” pada periode neonatal. Diperlukan pemeriksaan prenatal yang cermat dalam
penegakan diagnosis dan terminasi kehamilan.

7
 Kasus yang dilaporkan ini merupakan kasus TD I berdasarkan temuan USG prenatal
dan pemeriksaan fisik postnatal walaupun pada kasus ini tidak dilakukan pemeriksaan
analisis gen FGFR3.

DAFTAR PUSTAKA
1. Baker K.M., Olson D.M., Harding C.O., Pauli R.M. Long term survival in typical
thanatophoryc dysplasia type I. Am. J. Med. Genet. (1997) 70:427-436.

2. Barbara Karczeski, MS, MA and Garry R Cutting, MD, Thanatophoric Dysplasia.

Gene Reviews. NCBI. 2013.

3. Bellus G.A., Spector E.B., Speiser P.W., Weaver C.A., Garber A.T., Bryke C.R.,
Israel J., Rosengren S.S., Webster M.K., Donoghue D.J., Francomano C.A. Distinct
missense mutations of the FGFR3 Lys650 codon modulate receptor kinase activation
and severity of the skeletal dysplasia phenotype. Am. J. Hum. Genet. (2000) 67:1411-
1421.

4. De Biasio P., Prefumo F., Baffico M., Baldi M., Priolo M., Lerone M., Toma P.,
Venturini P.L. Sonographic and molecular diagnosis of thanatophoryc dysplasia type I
at 18 weeks of gestation. Prenat. Diagn. (2000) 20:835-837.

5. Germaine L Defendi, MD, MS, FAAP; Chief Editor: Luis O Rohena, MD,
Thanatophoric Dysplasia. http://emedicine.medscape.com/article/949591-overview.
Diakses pada 30 Desember 2016.

6. Liboi E, Lievens P.M-J. Thanatophoric dysplasia. Orphanet encyclopedia. 2004.

7. Rousseau A., Saugier P., Le Merrer M., Munnich A., Delezoide A.L., Maroteaux P .,
Bonaventure J., Narcy F., Sanak M. Stop codon FGFR3 mutations in thanatophoryc
dwarfism type1. Nat. Genet. (1995) 10:11- 12.

8. Rousseau F., el Ghouzzi V., Delezoide A.L., Legai-Mallet L., Le Merrer M., Munnich
A., Bonaventure J. Missense FGFR3 mutations create cysteine residues in
thanatophoryc dwarfism type I (TDI). Hum. Mol. Genet. (1996) 5:509-512.

9. Sawai H., Komori S., Ida A., Henmi T., Bessho T., Koyama K. Prenatal diagnosis of
thanatophoric dysplasia by mutational analysis of the fibroblast growth factor receptor
3 gene and a proposed correction of previously published PCR results. Prenat. Diagn.
(1999) 19:21-24.

10. Tavormina P.L., Shiang R., Thompson L.M., Zhu Y.Z., Wilkin D. J., Lachman R.S.,
Wilcox W.R., Rimoin D.L., Cohn D.H., Wasmuth J.J. Thanatophoric dysplasia (types
I and II) caused by distinct mutations in fibroblast growth factor receptor 3. Nat.
Genet. (1995) 9:321-328.

11. Wilcox W.R., Tavormina P.L., Krakow D., Kitoh H., Lachman R.S., Wasmuth J.J.,
Thompson L.M., Rimoin D.L. Molecular, radiologic and histopathologic correlations
in thanatophoric dysplasia. Am. J. Med. Genet. (1998) 78:274-281.