UNMSM/Facultad de Farmacia y 24/01/2018

Bioquímica/ Toxicología Clínica-

Toxicocinética

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

TOXICOCINÉTICA

Mg. Luis Inostroza Ruiz

¿Cómo se mueve el tóxico en
el organismo?
2

Mg. INOSTROZA
Lima, 27 de enero 2018

TOXICOCINÉTICA TOXICOCINÉTICA
(QUIMIOBIOCINÉTICA)
OBJETO DE ESTUDIO
DEFINICIÓN
Estudia los cambios que ocurren a través
del tiempo, en la absorción, distribución, Buscar datos que permitan una
biotransformación y eliminación de los evaluación confiable de la
tóxicos en el organismo peligrosidad de los productos
químicos para el hombre.

3 4

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

Ilustraciones esquemáticas de los procesos fisiológicos de absorción, distribución, metabolismo y

excreción (ADME) de xenobióticos; las vías de entrada al cuerpo; y las principales muestras
biológicas

IV (Bolo e infusión)
Instantáneo

Influencia de factores fisiológicos y

fisicoquímicos

Barrera

Xenobiótico Xenobiótico
unido a las Xenobiótico unido a las
proteínas libre células
plasmáticas en plasma sanguíneas

Tejidos muy perfundidos Tejidos menos perfundidos

Otras excreciones
(sudor, leche, etc.)

5 6

5Mg. INOSTROZA
Mg. Inostroza
Boroujerdi M. Pharmacokinetics and Toxicokinetics (2015), p. 1

Mg. Luis Alberto Inostroza Ruiz 1

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Bioquímica/ Toxicología Clínica-
Toxicocinética

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN ABSORCIÓN

PROCESOS
Proceso por el cual los tóxicos atraviesan las membranas del
cuerpo y entran en el torrente sanguíneo.
METABOLISMO ELIMINACIÓN Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o
dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

7 8

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

MECANISMOS DE MECANISMOS DE ABSORCIÓN

ABSORCIÓN
a) DIFUSIÓN SIMPLE O PASIVA
•
•
•
Difusión pasiva
Difusión facilitada
Transporte activo o especial
Es proporcional a:
Gradiente de concentración
C1
• Filtración a través de poros de la
membrana Espesor de la membrana
• Endocitosis/Exocitosis Fluido extracelular

Superficie disponible para la difusión

Liposolubilidad
Grado de ionización
C2
Citoplasma
Ej.
SUSTANCIAS LIPÍDICAS: las hormonas esteroideas,
fármacos liposolubles y anestésicos (éter).
SUSTANCIAS APOLARES: el oxígeno y el nitrógeno
atmosférico y algunas moléculas polares muy
pequeñas: el agua, el CO2, el etanol y la glicerina.

9 10

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

DIFUSIÓN O TRANSPORTE FACILITADO Transporte Activo o Especial

Requiere de un transportador”
Requiere de “moléculas
transportadoras”, que Se realiza en contra del gradiente de
están en membrana. concentración o electroquímico

Se realiza a favor de un Implica gasto de energía (ATP)

gradiente de concentración.
Sólo lo utilizan sustancias de P.M.
elevado, hidrosolubles o aún ionizadas
NO requiere energía.
Se caracteriza por ser saturable: a partir de una determinada
Transporte de glucosa al intracelular o aa. a través de la BHE. concentración no aumenta la velocidad de transporte.

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Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

ENDOCITOSIS/EXOCITOSIS
FILTRACIÓN A TRAVÉS DE POROS DE LA MEMBRANA
Está regulado por: La membrana celular engloba la sustancia y forma una
invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos
(fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.
Tamaño de las moléculas Interacción químico -membrana
Utilizada para proteínas y macromoléculas con PM>1 000
Hidrosolubilidad Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc Pasaje de Fe y vit B12 del intestino a la sangre
Carga eléctrica
Tamaño de los poros
Configuración

13 14

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

VÍAS DE ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

Ruta más frecuente en las
ABSORCIÓN intoxicaciones accidentales o con
fines suicidas.
También penetran por esta vía los
contaminantes ambientales que
alcanzan y contaminan el agua y los
alimentos.
Diversos compartimentos con
particulares características histológicas,
bioquímicas y físico - químicas.
El lugar de absorción más importante es
el estómago e intestino delgado.
Gran superficie por el número de
microvellosidades (120 m2).

Lüllmann H, Mohr K, Hein L, Bieger D (2005), p. 19

15 16

Mg. INOSTROZA 16
Mg. INOSTROZA

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VÍA DIGESTIVA

El sitio de absorción depende en parte  No se absorben todos los tóxicos que
se ingieren.
del estado de ionización del compuesto.
 Los ÁCIDOS DÉBILES se absorben
Para que un compuesto ingerido pueda en el estómago y las BASES DÉBILES
alcanzar la circulación general debe en el intestino delgado.
primero ser capaz de resistir:  La velocidad de absorción está
la acción de las enzimas digestivas limitada por el tamaño molecular.

el pH del estómago
 La dilución dificulta la absorción.
 La precipitación disminuye la
la biodegradación por la flora intestinal absorción.
la biotransformación por las enzimas  La competitividad con la superficie de
hepáticas absorción disminuye la velocidad de
difusión.
Mecanismo: Difusión pasiva y otros.  Si se acelera el tránsito disminuye la
absorción.

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ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

Estabilidad de la estructura del xenobiótico frente a los diversos
Toxic factores que pueden incidir sobre ella en el TG y modificar la
magnitud de su absorción intestinal:
Toxic

La actividad de las enzimas

digestivas sobre sus moléculas
puede dar lugar a nuevos tipos de
estructuras.

La interacción con los alimentos

ingeridos.

La actividad de las bacterias

intestinales.
Toxic

20
Mg. Inostroza 19
Mg. INOSTROZA

ABSORCIÓN PULMONAR ABSORCIÓN PULMONAR (CONT.)

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS EN VÍAS RESPIRATORIAS DEPENDE DE:
Contacto constante de sistema respiratorio con ambiente
externo, realizando función esencial para la vida: la respiración. Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y
configuración) determinan su comportamiento aerodinámico.
Factores anatómicos, árbol bronquial
Extensa área pulmonar, más o fisiológicos y patológicos del
menos 90 m2 y amplitud del tracto respiratorio.
área de los alvéolos, entre 50- Características de la Tráquea
100 m2. ventilación: volumen, flujo y
Gran permeabilidad de epitelio velocidad del aire inspirado.
alveolar. El agente químico absorbido
puede alcanzar centros
Vascularización y riego vitales como el SNC y otros
sanguíneo muy altos, que órganos sin pasar por el
permite absorción rápida y hígado, ya que van
eficiente. directamente al torrente
• Distancia de difusión: ~20 mm
circulatorio. • Area total de intercambio de gas : ~80 m 2

21 22

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VÍA RESPIRATORIA

ABSORCIÓN CUTÁNEA
• Son intoxicaciones agudas y graves
• Pequeñas concentraciones de tóxicos dan lugar a
intoxicaciones graves
• Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos La piel, no está diseñada para la
de defensa y metabolización no son eficaces absorción de sustancias útiles y/o
• No se puede realizar un tratamiento neutralizante , o tóxicas al organismo.
que disminuya la absorción.
La permeabilidad a través de la
• La toxicidad depende de la Constante de Haber: piel es muy baja debido a que está
formada por varias capas, algunas
Frecuencia respiratoria de ellas muy gruesas, y con muy
Efecto tóxico = C x tº escasa irrigación sanguínea.
Volumen respiratorio

23 24

23
Mg. INOSTROZA 24
Mg. INOSTROZA

Mg. Luis Alberto Inostroza Ruiz 4

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Toxicocinética

LA VELOCIDAD DE ABSORCIÓN
FLUIDO DEPENDE DE VARIOS FACTORES
INTRACELULAR

MEMB. ORGANELA
MEMB. CAPILAR

MEMB. CELULAR
MEMB. CAPILAR
MUCOSA O PIEL

 Concentración y propiedades fisicoquímicas del tóxico.

 Magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta.
 Condición de la piel. La hidratación, quemaduras y ciertas
enfermedades incrementan la permeabilidad.

FLUIDO  Tiempo de contacto

FLUIDO
INTERSTICIAL INTERSTICIAL  Velocidad de flujo sanguíneo.
 Temperatura y humedad ambiental.
 Interacción con otras sustancias que puedan modificar la

permeabilidad de la piel..
25 26
Modificado de Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Goldfrank
Mg. INOSTROZA LR, Flomenbaum NE. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies (2010) Mg. INOSTROZA

DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN
La intoxicación de algún modo está condicionada por la ecuación.
• Enlaces iónicos a los
grupos amino y
sulfhidrilo
• Puentes de hidrógeno
• Fuerzas de Van der Vaals

TOXICO
o No es activo
o Su tamaño molecular es muy grande
o No puede difundir a los tejidos ni

ser excretado
o Tampoco podrá fijarse a sus
receptores y producir los efectos
Raffa RB, Rawls SM, Portyansky E. Netter Farmacología ilustrada. 2008. p. 28. tóxicos
Proceso por el que un TÓXICO difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. La intensidad del efecto tóxico sólo depende del tóxico libre.
27 28

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

DISTRIBUCIÓN: PASO A LOS TEJIDOS PROPIEDADES QUE RIGEN LA DISTRIBUCIÓN

1 Unión y afinidad a proteínas Afinidad por proteínas tisulares Tox + Prot Tox-Prot
tisulares
2 Liposolubilidad (coeficiente
partición) Coeficiente de partición del tejido Reservorios
3 Fijación selectiva por afinidad
química
4 Grado de ionización (pH, pKa) Fijación selectiva por afinidad química

Ionización de la especie molecular: pH medio, pK tóxico

1. ANALÍTICO
INTERÉS Mayor o menor vascularización del tejido
TOXICOLÓGICO
2. BIOLÓGICO Tipo de intoxicación: aguda, crónica

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Mg. INOSTROZA 30
Mg. INOSTROZA

Mg. Luis Alberto Inostroza Ruiz 5

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METABOLISMO

Conjunto de transformaciones que sufre

un tóxico en el organismo, siendo su BIOTRANSFORMACIÓN
objetivo final el formar un compuesto
hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente
eliminable. TÓXICO METABOLITOS
“Apolar”
“Más polares”
Menos activos
Sistemas enzimáticos
METABOLISMO - Hígado
- Otros tejidos: Riñón,
intestino, SNC
ELIMINACIÓN

31 32

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

METABOLISMO
FASE 1 FASE 2
METABOLITO METABOLITO
TÓXICO PRIMARIO SECUNDARIO
OXIDACIÓN CONJUGACIÓN
- Hidroxilación Glucuronidación
- Desalquilación Sulfoconjugación
- Formac. epóxidos Metilación
- Desaminación Acetilación
REDUCCIÓN Conjugación con Glicina
HIDRÓLISIS Conjugación con Glutatión

ELIMINACIÓN
FASE II
A. Inactivación FASE I (FASE CONJUGADORA)
B. Activación Inactivos (FASE TRANSFORMADORA) Son reacciones de conjugación.
C. No modificación Fácil excreción Compuesto tóxico puede Se unen covalentemente al compuesto.
convertirse en uno menos tóxico Los compuestos polares formados
o en otro más tóxico que el altamente conjugados son generalmente
LIPOFÍLICO HIDROFÍLICO original. inactivos y eliminados.

33 34

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

INTERÉS TOXICOLÓGICO DE Excreción de la sustancia

Pulmonar

LA BIOTRANSFORMACIÓN en su forma original o

como metabolitos, por
diferentes vías: orina,
bilis, heces, aire expirado
Mecanismo detoxificante (CN- + S2O3=  SCN + SO3=) y en menor grado por la
leche, sudor, saliva y las
Se puede engendrar una sustancia más tóxica secreciones del TGI. VÍAS PRINCIPALES
DE EXCRECIÓN
Explica el mecanismo patogénico

Diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones

ELIMINACIÓN
Utilidad en la investigación toxicológica

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Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

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VÍAS DE ELIMINACIÓN DE TÓXICOS EXCRECIÓN RENAL

Filtración glomerular FILTRACIÓN GLOMERULAR:
Descargas urinarias
Vía renal Secreción tubular activa • La condición esencial que ha de reunir el tóxico es
Reabsorción tubular pasiva Análisis de orina tener un PM < 60 000 A, ya que el tamaño del poro de
la membrana del glomérulo es de 40 A aprox. Las
sustancias unidas irreversiblemente a proteínas no
Forzar eliminación pueden ser eliminadas a través del glomérulo.
Vía pulmonar Tóxicos volátiles SECRECIÓN TUBULAR:
Análisis aire espirado
• Es un mecanismo de transporte activo mediado por
PM (> 500) "transportadores" de elementos polares, aún en contra
Polaridad de gradiente, desde la sangre a la orina. Constituyen
Ciclo enterohepático sistemas especializados para sustancias ácidas y básicas.
Vía biliar Estructura química
arteriola
(grupos ionizables) Interés analítico eferente
REABSORCIÓN TUBULAR PASIVA:
Salivar • Las sustancias muy liposolubles, dada la naturaleza
Otras vías Faneras (sudor, pelo, uñas) lipoide del epitelio tubular, se reabsorben al pasar por el
Mamaria riñón. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben,
se eliminan por orina. Influye mucho el pH en el
cociente formas ionizadas / formas no ionizadas.

37 38

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

TOXICODINÁMICA TOXICODINÁMICA

DEFINICIÓN MECANISMO DE ACCIÓN

Lesión bioquímica inicial responsable de las

perturbaciones fisiológicas y/o anatomopatológicas
derivadas de la interacción de un tóxico con un
sistema biológico

39 40

Mg. INOSTROZA Mg. INOSTROZA

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN

TOXICOCINÉTICA es lo que el organismo hace
con el tóxico
Desarrollo de antídotos específicos

Desarrollo de test bioquímicos detección precoz

Contribución al conocimiento de la naturaleza y la

importancia de ciertas rutas metabólicas

Deducción razonada de la sintomatología y el

tratamiento a seguir TOXICODINÁMICA es lo que el tóxico hace en el
organismo

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bello J, López de Cerain A. Fundamentos de Ciencia

Toxicológica. Madrid: Díaz de Santos S.A.; 2001.
2. Gisbert JA, Villanueva E. Medicina Legal y Toxicología. 6ª ed.,
Barcelona: Masson, 2004.
3. Klaassen CD, Watkins JB, Cassarett y Doull. Fundamentos de
Toxicología. 4ta. ed. Madrid: Mc Graw-Hill.Interamericana;2005.
4. Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Goldfrank LR,
Flomenbaum NE. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th
Edition. New York, USA. McGraw-Hill; 2010.
5. Repetto M. Toxicología Fundamental. 4 ed. Madrid: Díaz de
Santos S.A.; 2009.

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