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FACULTAD DE FARMACIA
DE N-AMINOAZOLES”
MEMORIA
DE N-AMINOAZOLES”
FACULTAD DE FARMACIA
Enero de 1991
Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a las siguientes
personas:
medidas de pr
1.
Personal Investigador.
difíciles.
DE N-AM¡NOAZOLES”
,1
INDICE
Página
1.- INTRODUCCION
.4
II,- N-AMINACION DE 3-AMINO-1,2,4-TRIAZOL 14
de N-alquiíaminoazoíes 72 4
L
¡
1
1~
<1
1,- INTRODUCCION
‘4
‘4
‘4
‘4
-Y
4,
1
1NTR O DUCCI O N
surgiendo en los últimos años con gran auge, debido al amplio interés que han demostrado
media de N-nitrenos, alguno de los cuales han sido detectados por espectroscopra, o han sido
ESQUEMA 1
N—N
ou N—N N —N
¡ \ H3C—S—CH3 / \ Ph—CHZCH2 ¡
R N R R N R — R N R
[0) 1 [0]
N NH2 N
H3C—S—CH3
II
O
2
ESQUEMA 2
N
~ $~N
NH2
casos, más que como una verdadera dimerización, como una reacción entre la amina y el nitre-
no, seguida por la oxidación del tetrazano formado, Por ejemplo, en el caso del pirazol (Esquema
3>:
ESQUEMAS
R NR
R R N—N
NZN
R R N—N
N N
NH2 FN” R
ESQUEMA 4
R IR
R x IR
FN ¡ N’
SN N
N
NH2
Una de las reacciones más interesantes que caracterizan a los nitrenos derivados del
pirazol es su transposición a triazinas, pudiendo irxterpretarse esta reacción como una aparente
3
migración al nitrógeno del nitreno, de uno de los grupos unidos al átomo de nitrógeno heteroclcl¡-
compuesto.
ESQUEMA E
14
x~ NyR
14
14
NH2
IR R R
—~ ~N —
N -N 14
NI-1~
ESQUEMA 6
NH2
14 —~ 014
‘N N 014
La sustitución también afecta a la vía por la que va a transcurrir la reacción, así el 1,2-
4
diaminobencimidazol se reacomoda eficazmente en condiciones de oxidación a la aminobenzo-
ESQUEMA 7
N N
NH2
ESQUEMA fi
CH
3 H30 CH3
¡130
¡ 14 ,N N-
NN. 14
*
NH2
5
r
ESQUEMA 9
OCH~ OCH
3
~ X
144.
14H2
Estos resultados han permitido la Interpretación de esta reacción como una migración
en general utilizando tetraacetata de plomo (LTA> como reactivo, a excepción del 1 -aminopirazol
cuya oxidación se consiguió con mejores rendimientos utilizando peróxido de níquel <NPO> en
ácido acética. Este reactivo también consiguió la oxidación de otros pirazales sustituidos, aunque
Cuando la reacción de oxidación se llevó a cabo con NPO en ausencia de ácido acético,
los productos mayoritarios fueron los azocompuestos que se indican en el esquema 10.
ESQUEMA 10
IR R ~N R
R x ¡ 1V N—N
~NzzN ~N
IR’ N Nq. N N N—N N—N\14— N 114—14
NH2 R N R’
minoritario mayoritario
te.
<Cl, y Br2), los cuales permiten a preparación en un solo paso de halógenotriazinas a partir de
6
-Y
1-aminopirazoles <10>. Sin embargo, esta reacción fue limitada a la preparación de 5-halógeno- j
ESQUEMA 11 Y’
-9
Y’
CH x
3 X CH3
H3C ~. CH3 4’
los correspondientes tetrazenos, alguno de los cuales han mostrado una importante actividad
ESQUEMA 12
H3C\ Ph Ph>zzN/CH3
x- 0143
+14 * 1< N ~
\ Ph —
14
Ph Ph
* 14~NN-~ N
~ ½
Ph
N —
14
NH2
de las correspondientes sales del N-aminoazocompuesto, por oxidación con bromo (12> (Esque-
ma 13>.
7
ESQUEMA 13
R IR
—
4. X
IR Br2 ~ ~¡1 N—14--14—N N
—
N
NH2
IRrn H, Me, Ph
Sin embargo, el intento de preparar los correspondientes tetrazenos a partir de las sales
ESQUEMA 14
IR1
Br ¡1
NN N /N N / — ~
NN N ¡
IR2 IR2 IR2
R1= NH 2= Me
2 R
NH
2
N+ Br x —14
N
¾. 14 / s 14 /
2= ¡1 Br
R
8
ESQUEMA 15
R
IR IR /
N—N+
1
N—N
1 14 —N
I
¡ IR’ ~ OCR2
IR’
—
0H
IR’ It—IR2
NH NH
2 14H2 2
2
-OCR
NH—R 14 —NH-R
2 1
IR’ \~¡ IR — IR’
N —14
NH-00R2
Uno de los terrenos que también han sido explorados en el campo de los N-aminoazoles,
AM, en el campo de nuevos agentes activos frente a Trypanosoma cruzí, se han descrito
1) (14).
FIGURA 1
0
2N ~ CHN—R
9
‘Y’
FIGURA 2
IR cl
1 N—NzCH / \ f
NH
2 Cl
ESQUEMA 16
it ArCHO/AcOH
14
R—N
N 14
s
Me3O~BF4/CH2Cl2
morfolina
it MeOH/H20 /t
IR — N N z CH — C6 FI5 RN>N~NCH~C6H5
BF< SMe
o
También han llevado a cabo la acilación del 1-amino-1.2,4-triazal con anhidrido acético,
ESQUEMA 17
1 mol Ac2O
14 temp. cmb.
NH—CO-CH3
N
2 moles Ac2O N—~
sao kN
14
N(CO-CIt)z
10
1
“4
Estos mismos autores han sintetizado una serie de 1 -ariiamino-1 2,4-triazoles por reduc-
ESQUEMA 18
99
9=
N
Ar-CHO UN
N—~
N
LIAIH4
N
t
NH2 1-101 W2CH-Ar NH-CH2-Ar
A
En un trabajo llevado a cabo por Marzone y col. (18> se estudió la condensación dei 3-
ESQUEMA 19
N—N
1 \
Cl-CH2-CO0l~] IR N S-.CH2-COOH
14—14 1-1
¡
R SH N—N
1 \
14H2 Br-CH2--CO-X IR N S
~ 0142
11
-9]
‘9]
‘4
¿9’
ESQUEMA 20
Y-
¿99
14—14
14021< /
IR N
N—N
H >9’
R SN ¿99,
‘¿9=
N—N
~ CH3-CO2H ¡
¡1202 R N FI
Nl-]
¿9
de varios trabajos <19-22). El producto inicial de la reacción es una triazepinona que por acetila-
1
9’
ción y posterior hidrólisis alcalina conduce al sistema bicíclico pentagonal <Esquema 21>. ¿9
ESQUEMA 21
H
H CO-CH3
14
14—
14— 1 N—N
14—— IR IR
IR
IR
ESQUEMA 22
CH3
H
NF]2
CH3000I-]200CH3 14— ~ CH3
1 14—Nl-]2
14—
Ml 14—-
Ml
12
En la búsqueda de análogos de purina con posible actividad como antiCaflCOr~6noS,
ESQUEMA 23
NH2
NÑN¡1H
R-CO-CO-R
N Y
N Nr> IR
manifiesto que a excepción de la reacción de oxidación, existe una importante laguna informativa
pertenecientes a este grupo, orientando nuestro trabajo hacia los sistemas de tipo N-amlno-1 ,2-
diazólicos.
13
II.- N-AMINACiON DE 3-AMINO-1.2.4-TRIAZOL
14
II.— N-AMINACION DE 3-AMINO-1,2,4-TRIAZQL
puestos dielectrofílicos con orto C,N-diaminoazoles, uno de los métodos utilizados para acceder
ejemplos de sustratos que se han utilizado en dicha reacción se pueden citar el 3-aminopirazol
ESQUEMA 24
NH2 14 H2
H2N-O-S031-]
¡14 ,N N N
KOH ~‘ Nt-]2
F] 141~l2
N H2N-O-SO3H 14
Q \
N
NF]2
1<01-1 14
1“‘
H NF]2
Sin emb&go el 3-amino-1 ,2,4-triazoi nunca había sido objeto de estudio en este tipo de
reacción, a pesar de que su estructura permitiría teóricamente la síntesis por aminación de dos
15
ESQUEMA 25
NF]2 NH2
NH2 F]2N\
N. AM IÑAC ION N.. N
,, N NF]2 + kN
N
NF]2
2 -3 4
triazol, cuya síntesis se ha realizado con buen rendimiento por condensación de 1 ,3-diarninogua-
ESQUEMA 26
H2N\ NF]2
NF]
II
H2N—14H—C—NH—NH2 + F]COOI-] —
Después de una revisión bibliográfica <3, 4, 7, 24, 27, 28, 30-33) acerca de la reacción
de aminación sobre sustratos azólicos, nos planteamos como posible camino de síntesis para
este último compuesto la N-aminación del 3-amino-1 ,2,4-triazol con el ácido hidroxilamino-O-
sulfónico.
ESQUEMA 27
NF]2
AMINACION
H
-3
16
71
A
Ay
>1
Y-i
Existen antecedentes de aminación del triazol con ácido hidroxilamino-O-sulfónico en A
medio básico, describiendo dos productos como resultado de esta reacción (32> (Esquema 28>
9-9
4’
ESQUEMA 28
F]2N-O-S03H
N ROF] / 70~C
N—~
N ‘4
A
FI NH2 NH2
95% 5%
5 6 7
99~
En este caso la obtención mayoritaria del isómero 1-sustituida se justificó por la mayor ¡
densidad de carga descrita para los nitrógenos 1 y 2 del anión del triazol y por lo tanto la mayo
FIGURA 3
1~
¿¿9
i,136 1.536
¿No
1.093
vas de los átomos de nitrógeno 1, 2 y 4 del anillo de triazol, por lo que teóricamente son tres
los posibles isómeros que se podrían obtener como se ha indicado en el esquema 25.
1
ESQUEMA 29
eN
N
H2N -0-S03F]
KOF] / 70
0C + vi14
H NH2
95 % 5%
14
1-CH
NaOH
3__— e N
H CH3
100 %
Estos resultados son comparables a los obtenidos en otros azoles utilizados como sustra-
ESQUEMA 30
ANIINAC ION
N-N
~‘ 34 ,~
ci~ QN — 40
N
QgN—22%
66 % 60 % 78 %
METILACION
14
40%
O ?» —~ 45 14
60 % 55 % 62 %
los productos 1,5 y 1 ,3-dlamino-1 ,2,4-triazol en una proporción relativa 60/40 respectivamente
(Esquema 31).
18
ESQUEMA 31
NF]2 NF]2
F]2N-0-S03F-]
+
¡<,N ‘NH2
N
~F] NF]2
2 3
60/40
En la metilacián del mismo compuesto en medio básico llevada a cabo por Barascut y
col., se obtuvieron los tres isómeros posibles en los porcentajes que se indican en el Esquema
32 <35).
ESQUEMA 32
vi1414
ICH3
NoOH VN ~CH3 N
+
N
I-1 CH3
55 % 40 % 5%
de los isómeros varfan sólo ligeramente, En el caso de la metilación se obtuvo el N-4 derivado
en una proporción del 5 36, mientras que en la aminación no se pudo detectar el 3,4-diamino-
baja solubilidad demostrada por dicho compuesto en los disolventes orgánicos (36>.
19
ESQUEMA 33
NF]
NFI= 2 t-~ NH2
14— 14—
<14214 NF]2 + ¡1
<¡1ÁF] 14 N
NF]2 FI FI
3-3 % 22 % 29 % 16 %
2 4 5
TAELA 1
TABLA II
20
Se encuentra descrito en la literatura que en RMN los efectos debidos al reemplazamien-
to de un grupo t’J-rnetilo por un grupo N-amino son débiles y en general resultan en despJaza-
mientos a más bajas frecuencias (32>. Para llevar a cabo la asignación de las estructuras de los
dos nuevos productos, se compararon sus datos espectroscópicos con los obtenidos por
Barascut y col. <35) y Butíer y col. (37> para los tres derivados metilados del 3-amino-s-trlazol.
así como con los obtenidos por nosotros para el 3,4-diamino-1 ,2,4-triazol (Figuras 4 y 5>.
FIGURA 4
5,24
618 3,36 5,70
NF]2 NF]2 H3C NF]2
5,59
7,51 144 N ~F] 5.13
NH2 H2N NF]2
I’J\
7.20 N 7,82 jI
N 14
N’ ~NH2 77~
NF]2
6,05
2 4 3
compuesto a.
21
FiGURA 5
3C <DMSO-8
RMN 8>
NH2 H30\ ~
N~ 155.4 N 164,2 14 1552
148,0 1430< A 40,9% ,N
N 14
CH3
148,0
4=2027 N
14H2 NF]2 F]2N\ ~
N __ 1534 ~j=7.o N 161 4 N 155.8
__ 1, \3~:~
2 4 3
FIGURA 6
5,59
5.13
2 6,05 3
4
ti
8,47 <14 A N
14H2 NH2
6 7
22
1
9’
‘9
En los espectros de ‘3C <38), se observó un general apantallamiento para los átomos de
carbono no sustituidos, siendo este efecto más importante en el caso del derivado 2 (Figura 7>, ,9,9
El desapantallamiento producido en el carbono sustituido por el grupo amino, fue del orden de
FiGURA 7 4
4’
4’
RMN ‘3c (oMsO-d
8) ‘4
~
‘4=202.8 N’ k=7,0 1408k N ,.,N
NF]2 ‘4=209,9 j’í 3.0 142,5 9~ 9<
2 4 3
149.0
142,4 144,8
4=214,2 N N ‘4=212.5
~J=6,4 1 1 34=4 3
~J32 (NI-12> NH2
6 7
1J fue de
El efecto producido por el grupo amino sobre las constantes de acoplamiento
una disminución de sus valores en los casos de los productos Zy 4, elevandose estas en el caso
del producto 2. La 3J fue incrementada en los productos 2v A~ pero esta no pudo ser observada
en el derivado 2.
sus pK,, con objeto de comparar la basicidad de estos dos nuevos isómeros estructurales con
valoración del clorhidrato conjugado del producto en solución acuosa empleando una solución
diluida de hidróxido sódico. Los valores reflejados corresponden a los promedios de tres expe-
diente al 1 ,3..diamino-1 ,2,4-triazol de 3,11. Én este último compuesto los datos experimentales
sugieren la presencia de un segundo pK. superior a 3,11 y muy próximo a él, por lo que no fue
23
‘9
a’
71
posible realizar su medida con precisión. El valor de pK~ obtenido para el 3-amino-1,2,4-triazol
fue de 4,88 en las condiciones empleadas por nosotros (lit. 4,17) <39>. A/r
Y’>
Estos datos indican un comportamiento básica muy similar para los compuestos iv 2,
que podría justificarse por una prolonación en ambos casos del átomo de N de la posición 4
<Figura 8>.
FIGURA 8 1¿9’
+ Ci~jH2 +
141-12
HN —
HN
H
<N
N “1
+ CtH2 NH2
<ij
F]N — — HN—..{ ~NH2
2
<Y,
14
~-r~
hipótesis que planteamos. Como es sabido, el 3(5>-aminopirazol con un valor de pK, de 4,11,
En este caso, la propuesta de protonación del nitrógeno de la posición 4 se hace en base “4’?
a la mayor basicidad descrita para este nitrógeno <34>.
dos grupos aminos próximos como es el caso del 1 .8-bis-<dimetilamlno>naftaleno (41) (Figura
9).
FIGURA 9
s.
0H3
24
Y”
II
En el caso del 1 ,5-diamino-1 >2,4-triazal, aunque en principio pudo esperarse dicha
99’
‘44’
posibilidad, se comprobó que su basicidad era menor que la del 3-amino-1 ,2,4-triazol.
La separación de las mezclas isoméricas obtenidas por aminación de azoles ha resultado ‘4’
>4’
en muchos casos compleja y en algunos no se ha llegado a su total resolución (9 y 24>. 4”-
condiciones, lo que nos permitió aislar cantidades analíticas de los dos nuevos productos, pero 4’
no se encontraron unas condiciones óptimas de separación que nos permitieran acceder a los
dos nuevos compuestos con los objetivos sintéticos que perseguíamos. %Ai
93-’
t
-999:3-Y-
Para abordar otra vía de purificación del o-C,N-diamino-triazol, se intentó la separación
cromatogréfica de alguno de sus derivados más sencillos. Se realizó en primer lugar la reacción -¿9
de acetilación sobre una mezcla <3:2) de los dos nuevos productos diaminados 2 y 4 obtenidos Y’
¿A
trás la separación cromatográfica de la mezcla de reacción. La acilación se llevó a cabo con
‘‘4’
anhidrido acético a reflujo durante 2 horas, separandose del bruto de reacción por cristalización
un producto que identificamos como el 1 -diacetilamino-5-acetilamino-1 ,2,4-triazol fi, el cual por
‘4’ -
‘‘¿9
9 ¿9 9
99’
ESQUEMA 34
NH2 141-1-CO-CH3 Y’
+ k142N 2h a <NN(CO..cH3)2
‘‘4’’
2 4 0H / 1420 -
Nl-]2 - 7171
14— 3’¿’
4 ~ 71
¿99’ -
9’”
N
2 ‘4”
¿9,’
‘4
‘71
25
1
<1
99~71
ESQUEMA 35
NN
N14~
N
~NH2
(cH3-co)20 ‘.
N
-‘
NH-CO-cH5
~=
14<CQ-0H3)2
1 1
Además, Raap realizó la acilación del 5-fenil-1 -aminotetrazol, obteniendo el producto de diacila-
ción.
•19’
¿9=
—9
Y
ESQUEMA 36 ‘-4’
¿93-’
Ph Ph
¡1 — (cl-12-co)20
N9’~14..14¡1 N~ 14
‘N ~N(CO-CH3)2
que fue cromatografiada por columna. La mezcla de amidas resultó ser inestable en su purifica-
planteamos buscar las condiciones más adecuadas para intentar una separación semipreparativa ‘9
por HPLC.
fase reversa como metodología más adecuada para la separación, Como eluyentes fueron
resultados con la mezcla metanol/agua en una proporción 5:95. Sin embargo en ningún caso se
28
1
<9
9’
2<
‘9
713-
‘9
Con objeto de conseguir una mayor diferenciación de los tiempos de retención, se acudió y,
‘9
a la técnica de cromatografía de pares iónicos, que ha sido descrita como de gran utilidad en la A
-99-
Esta es una técnica de fase reversa en la que se ha utilizado una columna C,8, una 4’
<“¿9
mezcla agua/metanoi como eluyente y un reactivo “PíO” a baja concentración de naturaleza de <9
En estas condiciones los compuestos nitrogenados son protonados (pH —2> y combina-
‘-II
dos con el alquilsulfonato para formar pares iónicos que interaccionan con las unidades C,~ de ‘4<
3-’
‘9
la columna <Esquema 37).
¿9’
>71
ESQUEMA 37 9”
3-
_______________
1 ‘¿9
R-S03 H3N-R
R-S0 1-NH
3- + R 3 PAR ¡ONICO &
3-
compuesto nitrogenado y las interacciones de Van der Waals del par lónico con la cadena C,1 ¿ 4’V
9-Y-,-: ‘=3-9
-‘¿9
<45>. K
El resultado de este análisis, que confirmaba completamente los datos de basicidad antes
~,//71
¿9-
11,55 para el 1 ,5-diamino-1,2,4-itriazol y
A pesar de que se consiguió una buena resolución en el cromatogrania, la presencia del >4’
(¿9
a’
Y-’
reactivo “PIC” impurificando el complejo par iónico hacía difícil la Ilberacidn de la base, por lo ‘¿9
-‘3-’
‘‘3- ‘3-—
‘9
que tampoco este método resolvía el problema de la separación preparativa de los productos 9 —,
“¿9’> <¿9
triazol, intentamos diseñar otra ruta sintética que nos permitiera acceder a dicho compuesto. ‘9:.
27 y,
¿9-Y
Un método clásico en la obtención de aminas aromáticas consiste en la reducción de los 9’
<9
ESQUEMA 38
71]
3-,
JI
[H]
Ar-N02
‘-~1
Ar-NH 2 <‘4-1
=‘
“1
Como método directo de síntesis del 1,5-diamino-1,2,4-triazol, podr(a ser abordada la ]ii]
reducción del 1 -nitro-5-amino-1 ,2,4-triazol (Esquema 39),
44
ESQUEMA 39 A
¿9=
NH2 NH2
N....
[H] N..
4, NO
N 2 4
9—
9=
cuando se hacía reaccionar el 3-amino-1 ,2,4-triazol con nitrato de acetilo <46> <Esquema 40). 9’ -
‘9’
9’
ESQUEMA 40
¿9’
*
N H2 NH2
N...... Ac-O-N02 N....
ks2N~No
<Nr ~H
9 ¿99’
719
<‘4
<4-Y 9
9~¿9
99 3-
Cuando el mismo sustrato fue tratado con tetrafluoroborato de nítronio, el producto final .¿94
fue el 3-nitroamino-1 ,2,4-triazol, pera como producto intermedio de reacción fue detectado el
.99<,,9~4
‘99
28
4]
‘4-
Y-’
¿A
¿9
¿9<
$3-
‘y
NF]2 NH2 NH-N02 -
¿9=99
¿9
Sin embargo Pevner y col. en su trabajo en ningún momento establecían la posición del 1’9
¿9-
Los mismos autores hablan descrito anteriormente por el mismo método, la síntesis de 9) -¿9
ESQUEMA 42
NO
2
-¿9
N02—8F4 + oÁ jI
ti CI-13-CN N N
H NO2 H
58 % trazas
‘¿9~-]
‘¿‘43-
4’
La regioselectividad mostrada en esta última reacción demuestra que los dos nitrógenos
‘4-’
equivalentes de las posiciones 1 y 2 son los más reactivos, Por todo ello pensamos que el
producto descrito por Pevner podría tratarse del 1-nitro-5-amino-1,2,4-triazol o del 1-nitro-3-
amino-1 ,2,4-trlazol,
primer lugar los datos analíticos del producto reducido podrían ser comparados con los que
29
producto a de Pevner. En segundo lugar, si dicho compuesto se trataba realmente del 1-nitro-E-
poca información pudo ser hallada acerca de la reducción de grupos N-nitro sobre heterociclos
aromáticos.
Laviron y col. describen en 1966 la ruptura del enlace N-NO, de! N-nitropirazol, cuando -
se llevaba a cabo un estudio sobre reducción electrolítica de una serie de N-nitram¡nas, El mismo
¿9=4
resultado era obtenido cualquiera que fuese el pH del medio (48> (Esquema 43>. <‘y
ESQUEMA 43 4<99
7<
~9=99
¿9>-’
N + 2 & + FE —- N ‘y
+ NOy
99<
NO2 FI 2<
99’4~
4
Y-:’
Y’-
Ante la vista de estos resultados era necesario la búsqueda de un método adecuado para
al cual se accedía facilmente por el método descrito por Hútte-l y Búchele <49> <Esquema 44), .. 9
9’99
«ya’
¿¿9
ESQUEMA 44 -.
93-
________________________ §3-
HNO3f.
jI jI
N CH3CO2H/(CH3CO)20 N y,
H N 02
- .4’
10 “¿9
/Y-
9=
‘9
¿
‘9’
El primer método empleada fue la hidrogenación catalizada por óxido de platino en ácido
>99
clorhídrica, obteniendose pirazol como único producto procedente de la ruptura del enlace
Y’
N-N02,
4
30 <>999’
9 714=
9.——
4
-¿9
<Y--
-¿9
ESQUEMA 45
¡ jI H2-O2Ft ¡ jI a’
N FICI N -g
NO2 H ‘49
‘9=]
70%
~99cI
‘Y-]
<9
Posteriormente se pensó en el H4LiAI como agente reductor, que se ha utilizado para la
obtención de aminas alifáticas a partir de los correspondientes compuestos nitrados (50>.
4<
49=
Cuando la reacción se llevó a cabo con H4LiAI, un 33% del producto aminado fue obteni-
4--
do junto a pirazol <Esquema 46>. ~Y-¿9]
‘-94’
-14’
ESQUEMA 46
¿9
¡ \ 1—I4LrAI
______________
A -
— ¿9=’
99’4
N Ni
NO2 NH2 -‘¿9
9¿9999
9=
~ 99
10 11 1’>~~
En las diversas experiencias que realizamos pudimos comprobar que la elevación de la - <4’
temperatura durante la destrucción del exceso de H4LiAI empleado, era de suma importancia
para la ruptura del enlace N-N exocíclico. Las mejores condiciones de reacción se consiguieron ..
-:3-
Una vez alcanzadas las condiciones más adecuadas para la reacción, nuestro objetivo » 9 ¿
•-.3-¿99
fue trasladarlas al producto .a obtenido por Pevner.
por ese autor, fue necesario enfriar la mezcla de reacción a una temperatura inferior a la indicada
Ni...... CH3CO-O-N02
1
-20W
É~N’ Ni ~NO2
9
11
ti]
it
TABLA III ~9=3-9<
4-1
‘3-’1
¿9=
3C ca en Dom) DMSO-d~ dei comnuesto 9 499
RMN ‘
-:4<
163,1 143,1 <¿9<
(233,4> (14,1)
-‘4-Y-,
<y--Y
<y
-¿9
-7<
Al realizar un estudio comparativo de los datos de RMN de 130 de este producto, con los
>~999
obtenidos para los productos diaminados z. a vA no se pudo llegar a la asignación final de la
99994
estructura.
9’
9=-
FIGURA 10
(y
9-2<
y-’
NH —9
~J=2,9 NI—12
:9’
2 4 3
32
Por un lado los elevados valores de ‘4 para el C-H y de 3J para el C-NH, podrían corrobo-
rar la estructura de! 1 -nitro-3-amino-1 ,2,4-triazol, dado que las constantes de acoplamiento C-H
Las constantes de acoplamiento ~Json más elevadas cuando el protón con el cual se acopla el
FIGURA 11
149,0 149,7
J=206,9 ‘4=2 1 6,0
142,4 &/Ni~.frl2.1 138,5 ~4=135
NY
4 214,2
-
Ni 4=227,0 N
~J6,4 NiH
2 ~u=e,í NO2
136,9
Sin embargo es conocido que el grupo nitro presenta un efecto de campo que apantalia
Debido a este efecto, el C-H debería presentar un desplazamiento químico a campo más
alto de 140,8 ppm que es el presentado por el 1 ,3-diamino-1 ,2,4-triazol, por lo cual no pudimos
Continuando con nuestro trabajo, se trasladaron a este producto las condiciones utiliza-
das para la reducción del N-n¡tropirazol. En este caso solo dos productos pudieron ser ~dentifica-
3C, el 3-amino-1 ,2,4-triazol, producto de ruptura del N-nitroderivado
dos por su RMN de ‘1-4 y de ‘
y el triazol <Esquema 48>.
~33
-w
y--
‘-Y
.9k
<y
ESQUEMA 48 ¿9:
.3-9
-9’
,. Ni -= Ni 02 Y +
Ni
‘9
‘9=
H
9 1 5 9=9=
4,
¿¿9
99=
El bajo rendimiento que se obtuvo en la reacción de nitración del 3-amino-1,2,4-triazol, ‘3-
-Y2<
junto a la mayor inestabilidad presentada por el N-nitro-5-amino-1 ,2,4-triazol comparativamente
dicha reacción sobre el producto a que en un principio habíamos planteado como un camIno
1~
directo para la obtención del 1 ,E-diamlno-1 ,2,4-trlazol. -9
‘3-9—
- --Y—
- ¿¿9
>¿)9.
‘9
—9”
Y-
Y--’
-9
--9149
--3--
- -
- - “49’
7<
.49
fi’-
¿9-Y
91
-1~
.9-
ti
-‘fi
¿A
~34
3]
r
‘49-
-t
9=j
¿9’
>1
-Y>
‘(y
<Kl
9-]
¿9=
fi¿94=
111.-ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD DE N-ALOUILAMINOAZOLES
•1?
a’
¿93-y
<y
‘2 ‘4-
-Y
>4<
9-
¿949
27<
=49~3-
Y-
7<’
99=
9-99
‘4
$4
-9
-94-Y
<$3-
4<
=9=
9’
35 ‘4
9
-99’-]
III.- ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD DE N-ALQUILAMINOAZOLES
moderada (52).
FIGURA 12
‘9
o) R = CH3
b) IR = C2H5 9-Y -
c) IR = C~H5
d> IR = CH2-C6H5
e) IR = CO2CH3
4
9=9=
Cuando se calienta el producto puro’ o una solución del mismo entre 500 y 200W, la U
¿9k’
adyacente, conduciendo a un Cnico producto ji y a una mezcla de JJ.k y jjj~ en el caso del
<‘9
A
compuesto lb. En los compuestos i~ y j~ la migración tiene lugar a los átomos de carbono y de ‘471ff
~1~]
formilpírazol, por reacc¡ón con un exceso de azida sddhca en DMSO a 80W, el producto -
38 9)
£
obtenido fue el 1 -azidometil-4-cianapirazol. Los autores explican la obtención de este compuesto
ESQUEMA 49
R CHO
R CHO IR CHO IR CHO
NoN3
N
N Cl
N Ni3
-L ¿¾
‘Ni N N>#C N
‘—<
Ni
CH3
CH3 CH3 CH3
FI +
R CN IR F] IR
1k CHO §71
N3 ~ CN
N CN 91
-H20 Y’
-Y,--.
CH2—Ni3 CH2 CH2 ¿9-Y
9
¿9<
~ti1<
¿¿9=
71
7<
-it;
¿4
.j¿9t
En un estudio acerca de la N-adamantllación de N-aminoazoles, realizado por D. Sanz ‘9]
-99971
~2
¿9/
ESQUEMA 50
3--
¿9<
7<
Ad H2 14112 <9<
O
¡,Nt=Ad +
ÁSZ ¡ \14 OrAd 1 \14~ / ~ + 3--
‘71
~\ 14’ 130’-40C N 14
NH2 Nl-hM Ad Ad
--<y99 2”
¿9-
‘¿¿9--Y
---y-
- , - 4’
--‘=9=
§9=9
‘9-Y
<-<9’
a’
37
-9
Auncue no pudieron ser hallados los dos productos esperados de la reacción: el 1-
Para explicar esos resultados los autores sugieren como posible mecanismo de síntesis,
por un lado la descomposición de la sal de pirazollo antes mencionada, y por otro la transposi-
ción del grupo amino a la posición 3 dei anillo del 1-arninopirazol, siendo posiblemente el
con la falta de información existente en eJ campo de los N-aminopirazoles, nos llevó a plantear
Dicho estudio se inició con un análisis del comportamiento del N-aminopirazoI en medio
indican en la Tabla IV, para intentar alcanzar las condiciones de reacción más adecuadas.
Disolvente 96 RMN H
Pirazol
140 r 1! HBr/Pto Extracción 1 -aminoDirazol
3-aminonirazol
1 10000 Eh 0,5 CHCI
3 68 31/69/0
2 1300-40W Eh 0,5
Acetato Et, 60 47/47/6
3 1300-40W 5h 1,3
Acetato Et, 70 41/49/10
4 1500..6000 2,6
Acetato Et. 76 43/43/14
5 1300-40W Eh 5,2
Acetato Et. 68 32/61/7
6 171 0~770C Eh Decano
reflujo Metanol 26/74/O
7 14000 Eh 1,3
Acetato Et 55 21/71/8
1 4,5h 13 Cl-1C1
8 140~C 3/Acet. Et, 95 23/70/8
0-400C Eh 1,3
9 130 Acetato Et. 88 41/41/18
38
.
Observando los datos expuestos en dicha tabla, se deducen las siguientes conclusiones:
cantidad de 1,3 moles de ácido bromhídrico en solución acuosa al 48% por mol de producta.
3’ Al incrementar la cantidad del ácido por encima de los 2,6 moles, se observa un ligero
descenso del rendimiento en 3-aminopirazol, debida quizás a una extracción deficiente del
producto.
4’ Un incremento en la temperatura a 1 6&C no muestra una mejora notable en el rendimiento
de la reacción.
5’ Un incremento en el tiempo de reacción no mejoró la obtención de 3-aminopirazol.
La primera vía que podría proponerse, es la transposición del grupo amino de la posición
1 a la 3 del heterociclo, Y
ESQUEMA 51 <-Y.
-Y-¿9
14—14
7<4
NX 49<
(9
19=~
Y
Los mismos autores realizaron posteriormente la transposición del grupo alquilamino de
ESQUEMA 52
NH-IR
IR
R
+
t-6uOK
DM50
NH-R NO2 NO2 -<¿9
<-Y
¿9-9/99
=¿99~
¿9’9
tratamiento con ácido sulfúrico a temperatura ambiente <50> (Esquema 53). La formación de este 99
~1
=4
a’
—9-’
--4’
ESQUEMA 53 ‘-“3-
99-
•999<
Y-4=4
it- ¿94
H2504
Y’ t~- cmb. it
NO2 H
~99¿-
it
¿9
9)
¿9¿9 ¿9
40
¿9’‘99=4
a
Por otro lado, Janssen y Habraken han observado una reacción de transposición para el
ESQUEMA 54
NO2
H2S04
Ni >4
tS cmb.
N ~2 H
ESQUEMA 55 ‘4’
Y:
A
— A
02N <4’
02Ni Ni Ni—NO2 -4<7<
‘-Y
¿¿9=’-
<9K
Cuando dicha posición se halla sustituida, no se observa transposición y la reacción ¿99=’
trancurre con descomposición del producto.
ESQUEMA 56
NO2 .9K>
zA —
A — DESCOMPONE
494
Ni —NO2
Ni ‘99
¿4.. Y”
9~9
4<>
>4
41 4 ¿9”
,9-]
En el caso de los N-nitropirazoles, esta isomerización ha demostrado ser tanto química
como cinéticamente, una transposición intramolecular de primer orden <Esquema 57) (58>.
ESQUEMA 57
Ni —N
N 02
[1,5] N St NO2 N —N
»
¡ 1-1
IR
x R N
x H — IR ¡ >6 NO2
X = CH, N
tautomerización.
Otra ruta que permitirla explicar la formación del 3-aminopirazol, seria la apertura del
ciclo con la formación de un intermedio de naturaleza carbonitrilo que seria atacado posterior-
-99=>
mente por el grupo amino más nucleáfilo de la molécula, originando el 3-aminopirazol (Esquema -99-
«‘4
58). 99
-y
7<-,
ESQUEMA 58
it
-9
HBr 91>4
H 8r
j
¡ HBr ¡ jI
—=-. 14
4j
N — NQ NH—NI-]2 ti ¿9.
11 Br ‘99
-Y -
-9
--9-
4<.
(9=-Y>
NH2 -9
‘9
N 1~ ~
14
12 - -. 91¿9=
/
99’ -
9=71
‘9-
=99
42
9-
Existe en la literatura un antecedente de apertura de anillo de pirazol con la formación
ESQUEMA 59
R, —SO2
IR1 —502
R1—S02 CN
BuU¡ /
IR2 IR2 N~N
NH—R3
IR3
Para poder conocer cual era la ruta implicada en la transformación en medio ácido, del
1 -aminopirazol en 3-aminopirazol, nos propusimos llevar a cabo la reacción antes comentada con
N-alquilaminopirazoles. Los productos obtenidos parlas dos rutas serian diferentes: si la reacción
transcurría con la apertura del ciclo, deberla obtenerse el 1-alquil-5-aminopirazoi <Esquema 60>,
ESQUEMA 60
9=-Y-
N H2 r
-Y’
¡-1 Br
NN
¡N Ni’ ~R
NH—R
ESQUEMA 61
9’
NH—R
H Br
‘14
,N
NH—R H
‘9 ¿
43 ‘9k -.
‘99
Elegimos como sustituyentes grupos asequibíes desde el punto de vista de su síntesis,
condiciones de reacción más aceptables para el 1-aminopirazol a este sustrato, obtuvimos con
(Esquema 62>.
ESQUEMA 62
NH2
¡ \
jI — x N-..
N 1400 <0 N’ CH3
NH—CH3
14
1.3
‘yo %
La obtención de este compuesto nos permitió rechazar como posible mecanismo para
60.
El alto rendim¿ento obtenido nos animó a modificar las condiciones de reacción con
la misma. Los datos obtenidos se encuentran recogidos en la Tabla V, a partir de los cuales
podemos concluir:
2’ La transposición se llevó a cabo con otros ácidos diferentes al ác. bromhídrico 48%. Los
ácidos sulfúrico 96%, clorhídrico 35% y trifluoroacético 99% fueron agentes válidos para
realizar dicha reacción. Sin embargo cuando se empleó ác, acético glacial, se recogió
3’ La estequiometrla: mol de ácido por un mal de producto resultó ser necesaria para la total
transformación.
Q La temperatura se mostró como factor decisivo para la reacción, Cuando esta se realizó
44
fue sometido a 1400C durante 30 mm, se obtuvo como único producto el 5-amino~1-
metilpirazol.
-Y
45 -2999
¿9
99Y-¿9¿
9-499
alquflico secundario y el bencilo; este última dada su gran reactividad y especial comportamiento
(52>.
esquema 63.
ESQUEMA 63
14112
HOr
¡ N.A\14 14—
NH—R
iÁ~iL lGyl-8
R IRte %
‘99<
Fi ~5y~ al
-o ~ 93
<9
3-aminopirazol. Sin embargo esta vra supone la obtención de mezclas isómeras de dificil
1-1214 14’
R
14+
N
F]
-A
Ni
-<y -y,9~
SI-‘4
46
El incremento de los rendimientos obtenidos al pasar de metilo a etilo y de estos al
radical alquflico secundario ciclohexilo, nos hizo esperar una mayor reactividad para er derivado
bencilado,
obtiene y solo en este caso el 1-bencil-3,5-dimetilpirazol (Esquema 65>. Esta reacción ocurre
ESQUEMA 65
H CH2—06F]5
F]5C6—H2C H3C ~ + F]3C
F]3C 14~14 ¡
CH3 F]5C6—H2C CH3 CH3
en las condiciones empleadas en los ejemplos anteriores, nos obliga a considerarlo de forma
aparte.
El 5-amino-1 -bencilpirazol esperado en la reacción, pudo ser aislado como producto mayoritario
(68%), aunque también otro producto secundario 21 fue obtenido en un 27,5% de rendimiento
(Esquema 66).
ESQUEMA 66
NF]2
HBr
Ni — ‘s Ni—.
NiA- N’ CH2—C6H5 + 21
Nil-l —CH2 —C6H5
19 20 52 % 27,5 %
47
La obtención mayoritaria del compuesto 2Q demuestra que la ruta principal en esta
87>.
ESQUEMA 67
Er
F]
/ N.A\14 F]Br ¡
14
NF]—CH2 ¡ \ NF]2—CF]2 ~
+ + NF]2
19
14 ~
C ~N
‘~
~ CF]2 NH—NF]—CF]z--Q
20
de reacción adicional que no había sido observada en el caso de los demás N-alquilaminopirazo-
les.
FIGURA 13
-A
Ni H N
H 20 NH2 NH2 CH2
H5C6 C6H5
21
48
La asignación estructural de dicho compuesto fue en principio muy compleja debido a
la dificultad para diferenciar entre sí por RMN los tres anillos aromáticos de tipo bencilo
presentes en la molécula,
Para resolver este problema, se sintetizó un compuesto análogo con un átomo de flúor
ESQUEMA 68
E
-A-
NF]2
N /1F] N
N =-0H2 _ E -‘
F]2C y
NF]2 Nl-]2 CH2
NF]—CF]2 ~ E
23 24 Y
22
E E
47 % 18 %
49
0
c
0 o ¿‘ ti
o, o o
1~>
o
o,
<o u,
Ú En
ej
<o
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-
<0
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II
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o
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<~‘~ ¿u <O’o<’~
— II
¿O
— u
-, -,
9
— II-,
—, e.
o
z1
E-)
0
o
0-
Una parte de las señales del espectro de en CDCI3 del compuesto 2.i~ pudieron ser
130
bibliografía para diferentes pirazoles <61 -63). De esta manera se pudieron asignar las sefiales que
FIGURA 14
-A-
7 ,~,C
Ni /1 \ P
1
Ni Hí4r~ Ni 126,6 128.6
¡ H NH
2C 2 NH2 CH2 ‘~ ~
51,7 —
136,4
21
NiH2
91,4 144,6
126,8 128,8
138,4 ~. Ni
N’ ~CH2 /
51,7 ¡
336,5
—
127,5
20
Junto a las señales atribuidas en la figura 14, nos encontramos con otras de difícil
asignación, tales como un carbono cuaternario a 142,2 ppm con una intensidad menor a la de
los demás átomos de carbono cuaternarios, las señales CH a 128,6, 128,0 Y 127,7 ppm, una
de las cuales debería corresponder al átomo de carbono en posición para del anillo de bencilo,
y la señal a 36,8 ppm que en el espectro acoplado parecía corresponder a un átomo de carbono
de naturaleza metinica.
51
El análisis de la experiencia 2D 3C-1H en DMSO-d6, demostró la correlación entre las
3C con un singlete 85,0 ppm en ‘H, la señal a 51,2 ppm con el singlete
señales a 36,5 ppm en ‘
a 5,18 ppm asignada al grupo metileno yla señal del C~ del pirazol a 138,2 ppm can el singlete
FIGURA 15
1 - -
[
L
7.0
7.
1.0
1
•0~1
producto 2.4~ el desplazamiento de las señales aromáticas debido al átomo de flúor, nos permitió
asignar todos los átomos de carbono de los anillos aromáticos (Figura 16>.
52
FIGURA 16
Ir
2J=21,3> 115,5
(
(3J-.8,O> 229,5
5 1 .0
1 (4J=3,1)
-fi-
QJ=s,i) 115,8
2J21,8) 128,5
( 82.3 (J~246.5)
F 24 Ir
Relizando el cálculo de los desplazamientos químicos para los grupos aromáticos sin
flúor, a partir del compuesto 2,4 pudieron ser asignados dichos carbonos en el compuesto 21
(Figura 17>.
FIGURA 17
EXPERIMENTAL
TEORICO
CH
2 CH2
32,1 136.5
o ¡ ¼ 127,6
vn ,X 130.1
227,2
CH CH
137,8 142,2
o N,, 1295 ~N. 128,6
1:.
126,6
,,— 128.8
N,,,, 228.0
242,2
3~?C 138,4
1
N»
¡
~¡ H
/206A\
141,6 14
H 1411z 5’.7CH
2C NH2 2
138.4
¡ ‘SN SN 226.6
21 AA- 228.8
127.7
53
La espectrometría de masas para el compuesto ai. presentaba un pico másico a 434 con
una intensidad dei 13,3%. También se observaban picos a 262<100%), 172<3%> y 173(3,1%>
1-bencilpirazol y un pico a 91 correspondiente al grupo bencilo con una Intensidad del 57,6%.
amina de partida. Otras iminas similares se han podido identificar en las reacciones en medio
amino-3,5-dimetilpirazol.
ESQUEMA 69
NH—0H
¡ Y O
2 —06H5 HNCH—06H5 NH—CH —C6H6
4-
NH2
14-
CH2—C8H5
9 SN
. NH2—cH---C6H5
NF]2
N
A,
H N N
H2C NH2 NF]2 CH2 NF]2 ‘N’~~2
CH2—c~H5
¡ N-N CI-]2--06F-15
H508 06H5
El mecanismo que proponemos como más probable para la obtención de los compuestos
54
Existen antecedentes bibliográficos de obtención de dipirazolilmetanos en reacciones de
ESQUEMA 70
HO-H2C
CH,
¡ \
¡N N 14
IR R IR
(Esquema 71>.
ESQUEMA 71
para que tenga lugar dicha reacción. Quizás el grupo amino en 5 incrementa por efecto con-
Como a continuación queda reflejado, un producto análogo 2~. ha sido también obtenido
FIGURA 18
H3C CH3
14»,~C
‘.1v
/14 H
\ SN ;~
F],C NF], NH2 CH,
H5C6 C6H5
25
ES
Nuestro siguiente objetivo consistió en realizar la reacción sobre diferentes N-bencilami-
esquema 67, la formación del nitrilo se viera impedida por encontrarse dicha posición 3
amino-3-metilpirazol.
ESQUEMA 72
CH
3 CH3 CH3 Br CH3
¡ \ HBr N ¡ N ¡ Y
H3C ~‘ — F]3C N” + H3C N’ + H3C 14A-
140W
NH—CH2—C61-15 CF]2—C6H5 H
del producto protonada, sufre el ataque del par de electrones libre del átomo de nitrógeno en
en la cual intervendr(a bromo molecular que pudo haberse formado en la solución de ácida
56
ESQUEMA 73
‘SN CIA,3
NH—Bz NH—Bz NH2—CH2—C6H5 NF]-CH2-C6H5
26 26
H3C
H 28
(27, 2B y ~j>, se identificó la imina de partida obtenida por oxidación, y también la imina
temperatura más elevada (Esquema 74>, Esta reacción de oxidación ha sido encontrada también
57
ESQUEMA 74
CF]3 Br CH3
IVA >4
CH2—Fh CH2—Ph H
27 29 28
Continuando con este estudio proyectamos realizar dicha reacción con el 1 -bencilamino-
3-metilpirazol y el 1 -bencilamino-5-metilpirazol.
Según las hipótesis antes mencionadas, dichos compuestos isoméricos deberían
libre la posición 3 del anillo, podría dar lugar al pirazol 5-aminado, por el mecanismo intramolecu-
Por otro lado, el isómero 3-metil tendría impedida esta ruta, por lo cual la reacción podría
tener lugar a través del mecanismo intermolecular propuesto anteriormente en el esquema 73.
En adición a este producto se obtuvo otro con un rendimiento del 39% cuyos datos de
3C, análisis elemental y espectrometria de masas son similares a los que
RMN ‘H y de ‘
presentaban los productos 21 y 24 obtenidos en las reacciones de transposición del
58
ESQUEMA 76
producto 24 para los grupos metilénicos. Dicho sistema AB presenta una constante de
acoplamiento de 16,4 Hz y los valores de los desplazamientos químicos de las dos señales han
1 ~A = Z- ~4V0-8 y V~ = Z + 7aV0¿
Los valores de los desplazamientos químicos para los dos protones de los grupos
metilénicos resultaron ser de 5,07 y 5,12 ppm. La presencia de este sistema AB sugiere una
naturaleza pseudoquiral para el compuesto 22. Esta propiedad no fue advertida en los
compuestos 21 y 25.. por lo que pensamos que la orientación de los sustituyentes metfllcos en
la molécula es responsable del impedimento del libre gira de los dos suatituyentea bencflicos
59
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1
Continuando con nuestro estudio de reactividad de pirazoles, se llevó a cabo la reacción
ESQUEMA 76
CH
3 CH3 Sr CF]3
/ \ HEr —
— t SN 14
14 ~ ~~2—c6~5 N’ ~CH2—C6H5
N H — CF]2— <06 ¡15
49% 19%
34 35 36
de 1 -benciiamino-3,E-dimetilpirazol.
61
111.2.- REACTIVIDAD DE N-ALQUJLAMINO-1 .2.4-TRIAZOLES
estudiados, nos pareció interesante incluir un tercer nitrógeno en el heterociclo para comprobar
En primer lugar fueron empleadas las condiciones que habíamos utilizado con buenos
resultados en el caso de las pirazoles: calentamiento a 14000 con exceso de ácido bromhídrico
y un tiempo de reacción de E h.
ESQUEMA 77
¿~jI HBr
N 1400C Ni
WH—CH
2--C6H5 NZCH—C8H5
38 39
Cuando la temperatura fue elevada a 160W, se observé la misma reacción que a 14000
acuosa obtenida al neutralizar el medio de reacción, fue concentrada y el residuo se disolvió con
62
ESQUEMA 78
N
HBr
¡ Ni
NiA- 1 600C
NiH—CH
2—C6H5 NECH—C6H5 NH2
38 39 6
Para comprobar que este comportamiento era también ampliable a los triazoles
ESQUEMA 79
Ni —N
¡
Ni
HBr
1 40
0C
si;Ni
N O H —06 h
NH—CF-12 —06H15 5
40 41
temperatura para que la reacción se completase. Las sales de neutralización fueron concentradas
respectivamente.
63
ESQUEMA 80
HBr
Ni 1 600<0 siN
N
+
N
vs-y
Ni
NiH—CH2-Ph CH2-Ph
Ni ZCH-Ph NH2 H
40 41 42 7 5
de la misma el 1-bencil-s-triazol con un rendimiento del 45%, lo que sugería una reacción de
ESQUEMA 81
HEr
0C Ni
Ni 1 70
CH
Nil-]—CH2—C6H5 2—06H5
40 42
45%
La obtención de este único producto con baja rendimiento nos hizo suponer la
Este mecanismo, como se recordará, ha sido propuesto también en las reacciones de los
derivados de pirazol.
64
ESQUEMA 82
N-N
N
HBr * sí; N
NF] —CF]2-Ph NF]—CF]2-Ph NF]2—CIH2—Ph
- NF]—CH2—Ph
40 40
tis
NF]2 CH2-Ph
—
14
NF]2
Ph — F]2C
o
(-1
<~ — Ph
7 42
Cuando la reacción se realizó a 1 80W, se obtuvo con un rendimiento del 29% una mezcla
ESQUEMA 83
Fh —CH2
180W
14 HEr
NF] — CH2—P h CH2—Ph CF]2-Ph
40 ‘1-2 43
Con objeto de verificar su estructura, el compuesto 4afue obtenido al tratar s-triazol con
ESQUEMA 84
Ph—CH2 ~ 6r
CI-CF]2-C6H5
F]Br/1 60~C N
•
N
Vs
H CF]2-Ph CF]2-Ph CI-12-Ph
5 42 44 43
85% 15%
33% 24%
65
Como en el caso anterior, al investigar la solución acuosa se obtuvo una mezcla de
que nosotros sugerimos se forma en la reacción según el esquema 82, se trató el 4-amlno-s-
triazol a 160W con un exceso de ácido bromhídrico, recuperando el producto de partida junto
ESQUEMA 85
HEr
14 0C
1 60 F]
14H
2
5
7
pudo ser observado. El análisis espectroscópico por RMN ‘>-l nos mostró la presencia de una
ESQUEMA 86
+ HEr ¿<Ni +
Ni
Ni Ni N
Nil-1—CH
2--C6H5 1-1 CH2-C6H5 CH2-C6H5
40 5 42 44
alquilación con cloruro de bencilo del 1,2,4-triazol en condiciones de catálisis por transferencia
de fase (67>, así como la que ha sido observada por nosotros en la alquilación del 1 ,2,4-triazol
66
análogo al del cloruro de ber~cilo.
Al llevar a cabo esta reacción con un nuevo agente nucleáfilo, el 3,5-dimetilpirazol en las
condiciones empleadas anteriormente, se observaron por cromatografía en capa fina, los dos
ESQUEMA 87
CH3
CH3
FIAr 1 \
+ H3C It’ H3C N
160~C
NH—CH2-Fh ¡1 CF]2-Ph
40 28 27
Por último, dado la diferente reactividad que habla sido observada en los alquilaminopira-
zoles según que el grupo alquflico fuera bencilo o alitático, se estudió el comportamiento que
En el primer caso se recuperé el producto de partida inalterado cuando fue tratado con
un exceso de 2,3 moles de ácido bromhídrico tanto a 140W como a 160W, pero cuando se
ESQUEMA 88
HEr 6 moles
16000 N
NiH NH2 H
45
-7 5
67
Cuando el producto tratado fue el 1 -etilamlno-s-triazol con la cantidad habitual de ácido,
pero a 1800<0, se recuperó el producto de partida y del mismo modo que antes, en la solución
ESQUEMA 89
FIEr
Ni 18000 Ni
Ni
NiFI—Et NFI2
FI
46 7 5
Observando las experiencias realizadas en el caso del triazol, podemos asegurar que en
este heterociclo la presencia del tercer nitrógeno ha impedido la formación del intermedio
ESQUEMA 90
Ni” NiH
NiFI—R NiH—R
Por ello pensamos que en el caso del 4-bencilamlno-s-triazol la reacción evoluciona hacia
68
<81
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111.3.- REACTIVIDAD DE 1-METILAMINOINDAZOL
del anillo heterociclico del indazol conducirla a una estructura intermedia de carácter aromático,
ESQUEMA 91
Br
H
FIBr
1-]
½ Ni
NiH-R H -R H2-R
NH2 7-y
—
CEN
N-R e—
½ —
Ni ¡ ½
NiI-i - N 1-1 R
-
Cuando este sustrato elegido fue calentado a 140W en ácido bromhídrico durante Eh,
70
ESQUEMA 92
NH
2
SN~
H8r
“‘Ni A—
¡ 0C
Ni 1 40 ½ 3
~—
Ni
NiH-CH3
47 48
El estudio dei indazol representaba el primer caso entre los pirazoles empleados por
1-metilaminoindazol en med~o ácido (Esquema 91>, corrobora el mecanismo propuesto para los
esta reacción.
71
111.4.- CONCLUSIONES DEL ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD DE N-ALQUILAMINOAZOLES
puede calificar de extraordinario y que nos ha permitido conocer más profundamente su reac-
tividad.
en 1 -alquil-5-aminopirazoles.
ESQUEMA 93
8V HAr
FIBr ~ <EN
Y Y — ¡ NH—NFI-R
+ NFI2-R
NF]-R ~NF]2-IR
— Br
1 NFI2
que para esta transformación es imprescindible que exista un hidrógeno en la posición 3 del
anillo de pirazol.
El mecanismo que nosotros proponemos para explicar esta reacción transcurre a través
de un intermedio de tipo ¡3-clanohidracínico que se forma por eliminación del protón en posición
72
alquflicos; sin embargo, en adición al 5-amino-1-bencilp¡razol, se obtiene otro producto con un
fenilmetano.
ESQUEMA 94
NH2 R Ar R
¡ \ HEr —
IR N’ R /4 H N
A N N.~.CHA
NH—CH2 —Ar H2C NH2 NF]2 CH2
Ar Ar
Ar, R= C6H5, H; C8H5, CH3; p—F-C6H4. H
de dos moléculas del producto transpuesto a una molécula de la imina obtenida por oxidación
ESQUEMA 95
R ¡ ~
IR IR 14 Y
NF]— CF]2 —Ar HNCF]—Ar 1414— CH —Ar
+
— IR \\ 14F12
CH2 CF]2—Ar
SN
H IR N’ ~CF]2—Ar
R
NIr~
R Ar R
73
r
Cuando la posición 3 esta ocupada por un radical alquilo o bien un tercer heteroátomo
ESQUEMA 96
CH
3 CH3 CH3 H3C
IR /\14 IR —14 R +
N IR
Y +
ESQUEMA 97
74
rk
del iminoderivado de partida (Esquema 98) Y solo en el caso del 4-bencilamino-s-triazol se
ESQUEMA 98
UY14 FIBr~
14 N
NI-l—CFI2—C6H5 N 2CH —C6FI5
ESQUEMA 99
Ps NF]—CF]2—C6F]5
HEr
N
CH2—C~H5
ESQUEMA 100
FIEr
14
141-1--IR NFI2
R= Etilo, Ciclohexilo
ESQUEMA 101
NF]2
14 — N-R
~ 14’ N
NI-1—R
78
IV.- SíNTESIS Y ESTUDIO ESTRUCTURAL DE LOS COMPUESTOS SINTETIZADOS
76
IV.- SíNTESIS Y ESTUDIO ESTRUCTURAL DE LOS NUEVOS COMPUESTOS
ESQUEMA 102
¡ \ HOSA ~ N
H0021-] / V H4LAI ¡ \
1<
N
H NH2
NH-CHO NH-CH3
11 49 13
ESQUEMA 103
NN HOSA
1
N +
~ N KOH ¡‘4 ti ,N—NH2
1-1
NH2 51
CROMATOGRAFíA
—.-
1 l-]CO2H
~ H4LiAI ‘N
N — ~
NH—CHO ¡‘41-1-CH3
52 47
los ndcleos azólicos con ácido hidroxilam¡no-O-sulfdnico, según los métodos descritas por
77
Para la obtención del 1-aminoindazol, fue necesaria la separación de su isómero 2-amino
por cromatografía en columna, tal como describe Adger (31. La reacción de los aminoderivados
con ácido fórmico y eliminación azeotrópica de agua (69), dio lugar a las dos nuevas N-
formamidas fl y ~. La reducción con H4LiAI de las amidas condujo a los nuevos N-metilderi-
ESQUEMA 104
A
R R ½
\ HOSA 3-
1V ,,N A A1
N
N N
H NI-]2
L H
R
4LiAI
1 ~
A N
X= CH, N NH—HC~
3
A’, R= H, CH3
2, R3 H, CH
R 3; H, -CH2-C6H5; H, -CH2-C6H4-pF; - CH2 —(OH2)3 CH2 - -
ESQUEMA 105
2
N—N A CWO
~ A’’ N—N N —N
R A ¡ \ H4LiAI ¡ \
N A R A A
N ¡‘4
NH
2 NH—HC~1
R= H, CH3
2= H, -CH
A’, R 2-C6H5; H, -CH3; -CH2-(CH2)3-CH2-
78
TABLA Xl <Adiunta a esquema 104
etilidenamino- H H CH H, CH3
pirazol fi3
ciclohexilidenarriino- H H CH -(OH2)5-
pirazol fl4
bencilidenamino- H H CH H, C~H5
pirazol fi.~
bencilidenamino- H H N H, C8H6
s-triazol 39 <15>
etilamino- H H CH H, CH3
pirazol j~
ciclohexilamino- H H CH -(CH2>5-
pirazol j~Z
p-flúorobencil- H H CH H, p-F-C8H4
aminopirazol 22
bencilamino- H H $4 H, C6H5
s-triazol ~
79
>
TABLA XII <Adiunta a esquema 105
4-etilideamino- H H,CH3
s-triazol ~j (56)
4-ciclohexilidenamino-
s-triazoi flQ H -<CH2)5- <56)
4-bencilidenamino-
s-triazol 41 H H, C5H5 (88>
4-bencilidenamino-
CH3 H, C6H5 <89)
3,5-dimetii-s-triazol 62
4-etilamino-
s-triazol 4fl H H, CH3 (56)
4-ciclohexilamino-
H -(CH2>5- <56>
s-triazol A~
4-bencilamino-
s-triazoi AQ H It C6H6 (89)
4-bencilamino- CH3
3,5-dimetil-s-triazol B2 H, C6H1 (13>
En las tablas XI y XII adjuntas a los esquemas 104 y 105, se encuentran recopilados los
correspondientes, dio lugar a las minas fl, ~, 4.1 y ,5~-fl1. El método general seguido en esta
reacción es el clásico de condensacldn de compuestos carbonhlicos con aminas que se describe
en la parte experimental, Dicho método tuvo que ser modificado para la síntesis del 1-etiliden-
amiriopirazol, dada la volatilidad mostrada tanto por el acetaldehído empleado como reactivo
80
)
La reducción de los compuestos irnínicos se llevó a cabo con H4LiAI con buenos
IV.2.1.- RMN ‘H
Los datos de RMN 1H de los compuestos sintetizados se muestran en las tablas XIII-XX.
La asignación para los protones de los derivados pirazálicos se hizo de acuerdo con los valores
Para los derivados alquilaminados del pirazol <Tabla XIII>, el desplazamiento a campo más
bajo del H-3 era concordante con los desplazamientos presentados por los H-3 de diferentes N-
apantallamiento del H en posición 4, que se hace más fuerte en el caso del derivado 3,5
dimetilado.
de una constante de acoplamiento entre los protones del grupa amino y los protones alqulilcos
adyacentes <76>.
En los desplazamientos químicos para los derivados de naturaleza iminica (Tabla XIV) era
Estos compuestos presentaban tanto los protones, como los grupos metilo de la posición
5 más desapantallados que los de la posición 3, al contrario de lo que ocurría en los derivados
81
de tipo amina, De la misma manera, el agrupamiento de tipo imina producía desapantailamiento
observaron diferentes proporciones de dos poblaciones, lo cual fue corroborado por los datos
halogenados.
El único dato a destacar en estas dos tablas XV y XVI, es el desplazamiento a más bajo
campo de los protones de los grupos metileno y metilo unidos al N~heterocIclico, respecto a los
que presentaban los mismos grupos cuando se encontraban sustituyendo el grupo amino en los
el protón del grupo metino, en comparación a los datos descritos para algunos triarilmetanos
Los datos de 1H de los derivados de triazol sintetizados se reflejan en las Tablas XVIII y
XIX. Estos compuestos no presentaron problemas de identificación y entre ellos se describe por
Por último, los datos relacionados con los derivados del Indazol se Indican en la Tabla
XX.
82
El 1-metilaminoindazol presentaba como señal más desapantallada el singlete
correspondiente al hidrógeno de la posición 3. Las señales de los cuatro protones aromáticos del
anillo bencénico se mostraban como das dobletes correspondientes a los hidrógenos 4y 7, y dos
tripletes a campo más alto que correspondían a loa hidrógenos de las posiciones 5 y 6. El H-7,
igual que ocurría en el indazol sin sustituir <Figura 19) <79), se encontraba más apantallado que
el H-4, siendo la señal más apantallada la del hidrógeno de la posicIón 5. El grupo metilo
FIGURA 19
785 8,20
7,20 .J4,6=1 .2
734 J56=7,0
760 J&,71 .2
LIO7=7,9
unida al heterociclo desplazada a más bajo campo en casi una unidad, respecto al producto de
partida N-metilado.
al 1-metilamino derivado, posiblemente debido al efecto del grupo amino unido al carbono
heterocíclico.
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Así mismo fueron considerados los desplazamientos Químicos de los carbonos, teniendo
en cuenta que el C~ se presenta siempre a campo más alto <—100 ppm) que el C8 (125-135
1 Para el C~ se observan dos constantes de acoplamiento de largo alcance, La mayor <—8 Hz>
•
3J<C>-H
correspondiente a 6) y la menor <—4-6 Hz) a
2J, la mayor <—10 Hz> que
2’ Para el C4 se observan dos constantes de acoplamiento
corresponde a 2J<C
4-H,> y la menor <—9 Hz> a
2J(C
3’ El valor más alto obtenido en C5 <—8-10 Hz) corresponde a 5-H4) y el más pequeño <—4
Hz> a
problemas de acuerdo a los puntos anteriormente mencionados (Tablas XXI, XXII, XXIII, XXIV
y XXV).
pirazoles (Tablas XXI y XXII>, se realizó facilmente observando el desplazamiento del carbono
de —146 ppm, mientras que el C5 resonaba a —138 ppm. Estos datos nos permitieron asignar
Los desplazamientos de los grupos metilos eran coherentes con los datos descritos para
diferentes N-metilpirazoles sustituidos en el núcleo <61>, resultando más desprotegido siempre
Los carbonos de naturaleza iminica presentaron desplazamientos entre 147 y 177 ppm,
91
aromático.
del compuesto,
Entre los derivados del 5-aminopirazol <Tabla XXIII>, se pudo destacar el elevado
apantallamiento del C~ producida por el efecto electradonador del grupo amino en la posición 5.
En todos ellos el C
4 presentó un desplazamiento entre 90-92 ppm. Los átomos de carbono
unidos directamente al nitrógeno heterocíclico, resultaron desplazados entre 3 ‘vG ppm a campo
más alto respecto a los desplazamientos presentados por los correspondientes derivados
N-alquilaminados de partida.
de un hidrógeno por un átomo de bromo en el C4. Los átomos de carbono de los grupos fenilos
presentaron más apantallados los Ce, que los C~ y estos que los C0, efecto producido por los
sustituyentes metilos del pirazol, puesto que el átomo de bromo no modificaba la relación
importante el alto apantailamiento manifestado para el átomo de carbono metínlco (36 ppm),
cuando este valor fue comparado con el trifenilmetano (57 ppm> <68>. Este efecto de
apantallamiento se atribuyó a la más alta densidad de carga de la posición 4 del pirazol, que en
este caso estaba incrementada por el efecto mesómero producido por los grupos aminos sobre
los dos átomos de C5 de los anillos de pirazol, Los átomos de carbono en posición 4, presentaron
en la molécula no sustituida en dicha posición. Los desplazamientos de los otros dos átomos de
Los derivados de naturaleza de indazol se asignaron en relación a ¡os datos descritos para
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posición 1
desapantallamiento del C, así como un apantallamiento en el Ca,. Todos estos datos nos
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4
V.- ESTUDIO POR ESPECTROSCOPIA DINAMICA DE RMN ‘H
102
ESTUDIO POR ESPECTROSCOPIA DINAMICA DE RMN 1H
DE LAS N-HETEROARILFORMAMIDAS SINTETIZADAS
El estudio de los compuestos con lenta rotación interna a través de alguno de sus enla-
ces, ha sido ampliamente emprendido desde antiguo, motivado por la facilidad con la que estos
Una de las técnicas más empleada desde sus comienzos ha sido la espectroscopia de
RMN dinámica <80). Nosotros hemos realizado por medio de esta técnica, el estudio de las
barreras de rotación a través del enlace C-N de alguna de las nuevas amidas sintetizadas <Figura
21),
FIGURA 21
o Ar
C —Ñ
¡
H R
El enlace de amida consta de dos partes planas un¡das por un enlace sencillo, en el cual,
un grupo donante electrónico esté conectado a un grupo aceptor electrónico. Este enlace sencillo
ESQUEMA 106
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C—N -a-—---’ N
1
De esta manera, la estructura plana se estabiliza y una energía extra es requerida para
103
la rotación de las dos partes de la molécula alrededor dei enlace C-N.
Uno de los compuestos más estudiados por la técnica antes mencionada, ha sido la N,N-
ESQUEMA iai
A pesar de que los dos grupos metilos no se diferencian químicamente, sus entornos
magnéticos no son idénticos y así sus señales de RMN ‘H se pueden diferenciar cuando la
observar en RMN con diferentes porcentajes, que presentaban dos barreras de rotación corres”
ESQUEMA 108
O\\ ./ k~ O~\ .‘
~ C—N
~ 1<2 FU
Varios factores han mostrado tener importancia en el estudio de las magnitudes de las
barreras de rotación. Los más importantes han sido los factores electrónicos, los estéricas y los
Los disolventes polares tienden a incrementar las energías de activación, mientras que
los haloalcanos producen unas energías de activación inferiores a las de los primeros. Esto se
justifica por una estabilización del dipolo del estado fundamental provocada por las interacciones
104
dipolares con las moléculas del disolvente, sin embargo en el estado de transición la molécula
Otro factor a tener en cuenta son los efectos electrónicos: el cambio de la electronegatí-
vidad producido par los sustituyentes de la amida, afecta a la estructura canónica que estabiliza
el estado fundamental.
da a la formamida <80), esto ha sido explicado por el efecto dados’ electrónico de los grupos
metilos que estabilizan el estado fundamental de la molécula plana. El efecto contrario se advier-
te en las formanilidas, en las cuales el efecto atractor electrónico hace disminuir el valor de la
barrera de rotación.
posee una barrera de rotación más baja <16,4 Kcal mo[’, 3300K) que la N,N-dlmeti¡acetamlda
<18 Kcal mor’, 298”K).
bilizado, mientras que la energía del estado de transición no resulta casi afectada.
Para las amidas en las cuales el nitrógeno amídico pertenece a un heterociclo, como por
ejemplo el pirrol, se puede esperar una baja barrera de rotación, dada la pequeña basicidad que
muestran los nitrógenos de naturaleza pirrólica. Así el N-acetilpirrol presenta una barrera de
rotación de 12,1 Kcal mor’ (81) y el N-acetilimidazol de 10,5 Kcal mol’1 <82).
acetil-tetrazol) <83>, sólo se observaron diferentes poblaciones de los das isómeros de rotación
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FIGURA 22
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N
h50 “‘O
En el caso del 2-acetil-1,2,3-triazol este hecho se podría justificar por la sImetría del
En el resto de los compuestos que son asimétricos, los autores sugieren la presencIa muy
mayoritaria del rotámero E más estable, o bien la rotación rápida alrededor de la unión amldica.
Después de observar estos datos, los autores concluyeron que la presencia de otros
rotación de las amidas azólicas: por un lado disminuir la magnitud de la barrera de rotación y por
otro favorecer el rotámero E, si uno de estos átomos se encontraba presente en posición a (83)-
Para los N-acetilindoles no pudieron observar diferentes rotámeros, hecho que fue
justificado como en el caso anterior, debido a la existencia muy favorecida de uno de los dos
rotámeros.
106
FIGURA 23
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N N
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N
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Kcol maL
Para los derivados N-formil y N-acetilcarbazol, la presencia del grupo metilo en este
por este grupo con los hidrógenos de las posiciones 1 y 8 (Figura 24).
FIGURA 24
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N N
A <O c
II
H
3C O
ACTh1 4,9 Kcol maLt 1
AGt~1O,9 Kcal maL’
En el caso del N-acetilindol, para poder llegar a una atribución inequívoca de la estructura
Una constante de acoplamiento de 1,2 Hz entre los protones formilo y el de la posición 3 del
indol, fue observada Únicamente para la configuración minoritaria F (vía zig-zag) del 1 -formilindal
(Figura 25).
FIGURA 25
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H
—cs,NQ
1 07
Así mismo se utilizaron reactivos de desplazamiento de tipo lantánido, los cuajes al
asociarse al oxigeno del grupo carbonilo, producen un efecto más pronunciado en el protón más
FIGURA 26
o- NRI
Para disponer de datos experimentales que nos permitan conocer la barrera de energía
existente entre los dos rotámeros, es necesario acudir al estudio de la AMN dinámica.
siendo los principios básicos idénticos para todos los núcleos. Si consideramos una molécula la
A <A 8
siendo n,< y n8 las fracciones molares de A y E, Ja posición del equilibrio vendrá determinada por
4
La velocidad de interconversión será determinada por la energía libre de activación AG
y la velocidad de reacción A—*6 vendrá dada por:
108
k=— ex
Nh
la media de los dos valores en A y E, Así una señal con una posición AV vendrá dada por:
VAv=nKVA+
el espectro de RMN, y este es uno de los pocos casos en los que la resolución del espectro no
es debida al espectrómetro.
Consideremos el caso de dos picos con igual intensidad que colapsan en uno, sin
rotación a través del enlace central se hace más apreciable y los dos grupos metilos cambian sus
posIción. A medida que las velocidades de intercambio aumentan, las dos señales de metilo se
ensanchan, coalescen en una amplia resonancia y finalmente dan un pico intermedio aguda,
característico de un intercambio rápido, La posición donde los dos picos separadas confluyen
109
FIGURA 27
1 M~
36” 2
57~
60
65 30’ ¡
6>’ 34’
En este punto, la vida del núcleo A (ó E) en un estado discreto viene dado por:
IT
~t
donde óvVAfra
coalescencia.
Para 13C los desplazamientos son mayores y los tiempos de vida en la coalescencia son
menores, a 10 ppm de separación se requiere un tiempo de vida de 2-1 0”s.
k=1/r
110
re’
En RMN los rangos normales de valores de AG~ son de —5-25 Kcal mol” para una
47
ttav
es solamente válida para el caso en que n.~=n8, sin embargo es a menudo usada para casos más
Algunas de las nuevas amidas sintetizadas a lo largo de este trabajo han sido
estudiadas por espectroscopia dinámica de RMN con objeto de calcular los valores de las
barreras de rotación a través del enlace C-N. En todos los casos la asignación de la estructura
se ha hecho utilizando los datos experimentales de RMN ‘H y de ‘SC, siendo esta última técnica
Para iniciar este estudio se ha elegido como primera molécula la N-(1 -pirazolil)farmamida,
mayoritario en DM50. los hidrógenos de las posiciones 3 y E se muestran como dos dobletes
de doblete a 7,49 y 7,72 ppm respectivamente. Así mismo, el hidrógeno de la posición 4 mues-
tra un desplazamiento típico a 6,34 ppm y el hidrógeno del grupo formilo se muestra como un
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En RMN de ‘3C, los desplazamientos químicos de todos los átomos de carbono resuenan
en el isómero mayoritario a campo más alto, siendo el desplazamiento qurmico del carbono 3 de
grupo formilo ocurría a 160 ppm con unas constantes de acoplamiento U = 201,4 y 2J —8,6, no
habiendo sido observado este acoplamiento con el hidrógeno amídico en el isómero minoritario
(Tabla XXX).
correspondiente y en la tabla XXXI sus longitudes y angulos de enlace- El valor del ángulo diedro
entre el plano medio del anillo del pirazol y del sustituyente amidico se encuentra reflejado en
Estos datos nos han permitido asignar inequivacamente la estructura de este compuesto
El análisis de la tabla XXXII indica la existencia del anillo de pirazol y el grupa amida en
TABLA XXXI
1,367(5> N
2-C, 1,334<6) N3-C4 1,336<7>
1,360<6) C1-C, 1,392<8) C4-01 1,213<6>
1,371(5> C2-C1 1,353<8)
enlace que posee el agrupamiento amida, presentando una longitud similar al enlace N3-C, del
116
TABLA XXXII
TABLA XXXIII
TABLA XXXIV
Los ángulos del enlace formados por los átomos: N,-N3-H3, H3.-N3-C4, N 1-N3-C4, N3-C4-01,
N3-C4-01 y 01-C4-H4 <125,70 y 1220> puede explicarse por la repulsión electrónica entre los
pares de electrones no enlazantes del oxígeno y la nube de electrones r del anillo de pirazol.
El ángulo formado por el N2-N,-N3 (11 9,50> es de menor magnitud que el formado por
117
FIGURA 29
83
II’
04
Rl
tipo puente de hidrógeno se pone de manifiesto por la distancia de 2,04 A entre ambos átomos
(Tabla XXXIV)
Volviendo al estudio por RMN, parece probable que el rotámero mayoritario en estado
sólido y en solución sea el mismo, por lo que los resultados de difracción de rayos X nos V~an
describen las constantes de acoplamiento H-H <AM, AN y NM) y C-H PCA, XN y XM) y confirman
FIGURA 29
O\\ ¡
H (M)
(x)C—Ñ
1
H (A) H (>1)
jAX 186,6 Hz jAM~. 2,2 Hz
jAt 13,5 Hz jMN. 2,6 Hz
jMt 2,9 Hz jNX. —5,2 Hz
constante de acoplamiento de 8,6 Hz para el carbono del grupo formílo con el hidrógeno del
118
FIGURA 30
130,9 ¡ N 131,3 ¡
N
N O — NN —H
H ~‘C”’ H Ci6w2
160.4 lJ~c~~ 1
HJ=2
01u4 O
‘uu’~se2(NH)
Este hecho demostrarla la existencia en posición ant/del protón del grupo amido respecto
Por otra parte, los valores de los desplazamientos qu(mlcos de los átomos de carbono
forrramidas N-sustituidas (51). los agrupamientos alifáticos en posicJón sin presentan sus
átomos de carbono ay B a campo más alto que los de los mismos grupos cuando se presentan
en disposición anti.
Por otro lado, el grupo carbonflico en la N-metiíformamida aparece a campo más alto
FIGURA 31
25,4
O CH
3 O H
\\ 1 \\ 1
167,6 C—N 168,70—N
¡ \ 1 \
H lA H CH3
29,4
236,7 12,8
O CH2-CH3
\\ 1
1 62.2C—N
¡ \
H CH2-CH3
41,9 14,9
La marcada diferencia que se observa en los grupos carbonflicos del producto N-(1-
119
de los C 3 y 5, apoyado por el hecho antes mencionado de las constantes de acoplamiento,
avalan nuestra hipótesis del confórmero Z como isómero mayoritario. Estos datos nos han
servido para asignar las estructuras de los compuestos que se estudian a continuación.
La espectroscopia de RMN de ‘uH y ‘3C del compuesto N(1-indazolil>formamida confirma-
ba la existencia también en este caso de dos diasteredmeros en una proporción 70:30. El
El espectro de 13C permitió identificar todas las señales de los átomos de carbono de los
Las señales de los átomos de carbono del grupo formilo, presentaban una constante de
acoplamiento U de aproximadamente 200 Hz, no pudiendo set medida en ninguno de los casos
la constante 2J. La atribución de las señales de protón, pudo ser efectuada con ayuda de los
datos del experimento realizado por correlación heteronuclear ‘H-1>C (HEICOR) (Figura 32).
FIGURA 32
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Los valores muy similares de a para los átomos de carbono de los dos grupos formilos
con los presentados en el caso del pirazol, nos permite proponer Ja configuración Z para el
isómero mayoritario.
La pequeña diferencia observada entre los desplazamientos químicos de de la posición
7 de los dos rotámeras, parece indicar que tanto el hidrógeno como el carbono de dicha posición
se encuentran fuera del área de influencia del agrupamiento carbonílico del grupo amida
El espectro de protón presenta las señales de los dos isómeros solapadas, a excepción
del hidrógeno del grupo formilo. Los desplazamientos de 13C para las dos configuracrones
presentan muy pequeñas diferencias, siendo significativa solamente en el caso del grupo formilo,
con unos desplazamientos de 160,0 y 164,8 ppm. Estos últimos valores son similares a ~os
presentados en los compuestos de tipo amida anteriormente estudiados, por lo que pensamos
que también en este caso el isómero mayoritario sea eJ 2. La atribución de las señales se ha
‘4H-1’uC <HETOOR).
Por último, en las tablas XXIX y XXX se presentan los datos de RMN ‘H y de ‘u3C de los
configuración más estable del compuesto. Un ejemplo similar ha sido descrito por ltai y col. (86>
trans en el primer caso y cis en el segundo, tanto en estado sólido como en solución.
En el caso del N-<1 ,2,4-triazol-4-il)formamida, única amida estudiada para este núcleo,
se observaron también por espectroscopia dos isómeros de rotación con unas poblaciones del
88 y 12%.
Empleando los mismos criterios que para la N-tormamida del pirazol, el mayor
apantallamiento de los átomos de carbono del anillo aromático y del grupo formilo, sugieren la
123
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1-’
Las barreras energéticas a la rotación del enlace de amida fueron medidas para los
N-bencil-N-<1 -pirazolil>formamida.
considerando la existencia de poblaciones iguales de los dos rotámeros, lo que introduce un error
observado un valle entre las señales, se han tomada para los protones del pírazol: 31 5o>K para
el protón del formilo, 321 0K para los protones 3,4 y 3430K para eJ protón 5 del anillo de pirazol.
Los valores obtenidos para la energía libre de activación son los que se indican en la tabla
XXX VIII.
TABLA XXXVIII
H-CO AG 1
315t= 1 6~9 Kcol moV
A0 1 16,9 Kcol maL1
321
¿C32í~ 16,9 Kcol maL1
AG
343t= 17,0 kcal mor’
para los protones H3, H, y el del grupo formilo, obteniendose los valares que se indican en la
tabla XXXIX.
TABLA XXXIX
125
Los resultados obtenidos para la N-<1 ,2,4-triazol-4-ii)formamida, en el cual se han
estudiado las dos sef~aIes observadas en el espectro de protón, se encuentran en la tabla XL.
TABLA XL
t~(Kcol/mol)
T0(K) ¿¡‘(Hz> AO
335 3169 16,8
TABLA XLI
Los valores de energía libre de activación obtenidos para la barrera de rotación de todas
FIGURA 33
Y Y
NH—CHO NH—CHO
NH—CHO
tG~343= 1 7,0 Kcol/mol A0%35= 17,7 Kcol/moi
tO133s~~ 16,8 KcaI/rrol
OHC—N—CH
2--C6H5
126
VI.- PARTE EXPERIMENTAL
127
VI’- PARTE EXPERIMENTAL
Los puntos de fusión han sido determinados en un microscopio “Reichert” modelo 723
Carlo Erba 1104, Perkin Elmer 240 y Perkin EIm& 2400 CHN.
10 Infrarrojo (KBr, película líquida sobre NaCí, y cm”>: Perkln Elmer 577, utilizando
20 RMN 1H <CDCI3, DMSOd6, CD3COD): Perkin Elmer R24 <60 MHz), Bruker WM-SY
<200 MHz), Bruker AC-200 <200,13 MHz) y Varian VXR-300 (299,95 MHz),
Los desplazamientos químicos se dan en fi <ppm), con TMS como referencia interna, con una
MHz> y Varian VXR-300 (76,43 MHz). Los desplazamientos químicos se dan en 6 <ppm), con
TMS como referencia interna, con una precisión de 0,1 ppm y de ± 0,6 Hz para las constantes
de acoplamiento.
40 Espectrofotómetro de masas Hitachi Perkin-Elmer RMV-6M a 75 ev.
Las medidas de pKa se realizaron en un pHstato Crison Micrott 2022, con una bureta
0C.
microbur 2031 y un microstirrer 2038, usando una célula termostatizada a 25
1 28
vIu1 u’- N-AMINACION DE 3-AMJNO-1 ,2,4TRIAZOL
una solución a 7O~C con agitación, de 4,7 g <56 mmoles) y 10 g de hidróxido potásIco (250
mmoles) en 400 mIde agua Terminada la adición, la temperatura se mantuvo constante durante
una hora. La solución se extrajo continuamente con acetato de etilo durante 72 h y la fase
orgán¡ca fue evaporada a vacio obteniendo una mezcla de productos en un 70%, La mezcla fue
cromatografiada en columna utilizando una mezcla de cloroformo! rnetanol 8:2 como eluyente,
1 ,5-dlamino-1,2,4-trlarol 2
Análisis Elemental:
Calculado para C
21’16N5 24,14% C 5,08% H 70,67% N
1 .3-diamlno-1 ,2,4-triazol 4
0-8”C <acetonitrilo)
P.f. = 1 66
IR <KBr)= 3410, 3300, 3180, 3100, 1760, 1650, 1560, 1500, 1450, 1340, 1250, 1220,
Análisis Elemental:
Calculado para 0
2H5N6 24,24% C 5,08% H 70,67% N
Masas (ni/z>= 99<100>, 95<6,4), 91<7,4), 85<6,9), 83(8,1), 81<7,8), 77(10,3), 73(6,6),
72(29,7), 71<10,5), 70<6,1), 69<17,2>, 65<8,6>, 57<15,2), 55(9,8), 54(6,1), 53<9,8), 51(5,6>.
129
Vllu L2.- SíNTESIS DE 1-DIACETILAMINO-5-ACETILAMINO-1 .24-TRIAZOLfl
concentrá a vacio y sobre el residuo se adicioné diclorometano hasta que precipitaron 2,8 g <12
a vacio.
RMN ‘H <DMSO-d
6, 80 MHz)= 2,15 <s, 3H), 2,30 <a, 6H), 8 (a, 1H).
Análisis Elemental:
A una mezcla de 2,5 ml de ácido nítrico fumante y 5,6 mi de anhidrido acético, sometida
temperatura durante 1 h, y pasado ese tiempo se virtió sobre hielo, precipitando 0,231 g <1,8
P.f.= >300W
IR (KBr)= 3160, 1640, 1505, 1340, 1320, 1305, 1260, 1120, 1010, 990, 865, 820, 770,
740.
RMN ‘>H <DMSO-d., 60 MHz, ppm)= 10,00 (s, 114), 3,55 (sancho, 2H).
1J= 233,4), 183,1 CC
RMN de “C (DMSO-d6, 60 MHz, ppm>= 143,2 <C3, 5, ‘uJ 14,1>.
130
VI.1 .5.- REACCION DE REDUCCION DE N-NITROPIRAZOL
5 o (44 mmoles) del producto disueltos en 150 ml de éter etflico anh,, se adicionaron
lentamente a una suspensión de 6,7 g(176 inmoles) de tetrahidruro de litio y aluminio en 150
ml de éter etflico anh. enfriada exteriormente con un baño de hielo/sal. Terminada la adición la
aluminio se destruyó con la adición gota a gota de una solución saturada de sulfato sódíco
evitando que la temperatura se eleve enfriando con un baño de hielo/sal, Las sales obtenidas
fueron filtradas y la fase orgánica lavada con una solución saturada de cloruro sódico. La
cloroformo como eluyente obteniendo 1,20 <14,5 mmoles, 32,7%) de 1-arrdnopirazol ji <7>.
1H (CDCI,, ppm)= 7,3 <d, 2H), 6,05 <t, 1H), 5,7 (m, 211, desaparece con la adición de D,0)
RMN
Masas <m/z) = 83(100>, 68<33), 54<50), 39<17).
adicionaron gota a gota sobre una suspensión de 2,36 g <62 inmoles) de tetrahidruro de litio y
de hielo/sal. La reacción se mantuvo durante Eh entre 5-1 00C, y pasado ese tiempo se destruyó
el exceso de tetrahidruro de litio y aluminio con la adición de acetato de etilo y una solución
saturada de cloruro sódico. La solución acuosa fue extraída en continuo con acetato de et¡lo y
la fase orgánica concentrada a vacio, obteniendo 0,26 g de una mezcla de triazol y 3-amino-
1 ,2,4-triazol.
Vlu2r N~AMlNOAZOLES
triazol se sintetizó por el método descrito por Wade y col. <70>. Todos los demás N-aminoazoles
que han sido empleados, se han obtenido por los métodos descritos en la literatura: 1-amino-
131
‘/1.3.- SíNTESIS DE N-AZQLIL-AMIDAS
anh., se adicionaron 2,2 ml (57 mmoles> de ácido fórmico al 98% y se mantuvo a reflujo con
agitación magnética utilizando un Dean Stark, hasta que cesó la destilación azeotrópica del agua.
AnáLisis Elemental:
Calculado para 0
4H5N,0 43,24% C 4,53% H 37,82% N
isopropílico anh. se adicionaron 0,24 ml <6 mmoles) de ácido fórmico al 98%, y se mantuvo a
reflujo con agitación magnética, utilizando un Dean Stark hasta que cesó la destilación
columna de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo
IR (Nací, pelfcula>= 3120, 2930, 2880, 1700, 1520, 1480, 1450, 1400, 1350, 1330, 1270,
Análisis Elemental:
132
Vl.3.3- SíNTESIS DE N-BENCIL-N<1 -PIRAZ0LILIFOAMAMIoA fl~
isopropilico anh.,se adicionaron 0,8 ml <20 mmoles) de ácido fórmico al 98%, y se mantuvo a
reflujo con agitación magnética, utilizando un Dean Stark, hasta que cesó la destilación
columna de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo
LA <NaCí, peílcula>= 3120, 3060, 3030, 2930, 2880, 1700, 1520, 1500, 1450, 1390, 1360,
1320, 1270, 1200, 1100, 1080, 1060, 1050, 950, 910, 740, 700.
Análisis Elemental:
reflujo con agitación magnética, utilizando un Dean Stark, hasta que cesó la destilación
triazolil)formamida.
0C <THF/etanol) Uit. 117W <87)]
P.f.= 1 15~-7
IR (KEr) = 3360, 3120, 3090, 1690, 1540, 1500, 1460, 1450. 1380, 1360, 1310, 1200,
Análisis Elemental:
Calculado para C
3H4N40 32,15% C 3,59% H 49,98% N
133
VI.3.Su” SíNTESIS DE N-i1 -INDAZOLIL)FORMAMIDA 52
anh. se adicionaron 0,77 ml <20 mmoles) de ácido fórmico al 98%, y se mantuvo a reflujo con
agitación magnética, utilizando un Dean Stark hasta que cesó la destilación azeotrópica del agua.
columna de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano 55:45.
IR <KBr)= 3180, 3060, 2980, 2920, 1700, 1680, 1620, 1520, 1500, 1460, 1420, 1390,
1380, 1360, 1305, 1290, 1215, 1200, 1130, 1110, 1050, 1000, 910, 880, 850, 840, 750,
700.
Análisis Elemental:
anh. se adicionaron 0,8 ml (21 mmoles) de ácido fórmico al 98%, y se mantuvo a reflujo con
agitación magnética, utilizando un Dean-Stark hasta que cesó la destilación azeotrópica del agua.
1325, 1295, 1240, 1200, 1150, 1110, 1010, 980, 920, 880, 800, 750.
Análisis Elemental:
Calculado paraC
8H7N3O 59,62% C 4,38% H 26,07% N
134
VI 4.- SíNTESIS DE ALQUILIDENAMINOAZOLES
enfriaron con un baño de hielo,y sobre ello se adicionaron 1,6 ml <28 mmoles> de acetaldehido
et[Iidenaminopirazol.
IR (NaCí, pelicula)= 3130, 2920, 2860, 1640, 1510, 1430, 1400, 1340, 1300, 1245, 1230,
columna de alúmina empleando como eluyente acetato de etilo, Se obtuvieron 2,2 g (13
IR (NaCí, peíicula>= 3260, 3120, 2940, 2860, 1640, 1505, 1450, 1430, 1400, 1350, 1315,
1250, 1230, 1200, 1130, 1080, 1040, 990, 960, 880, 740.
Análisis Elemental:
VI.4.3- 5fi
SíNTESIS DE 1 ~BENClLlDENAMlN0PlRAZ0L
135
mantuvo durante 6 h a reflujo, empleando un Dean-Stark para conseguir la separación
columna de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 10:1 u Se
IR (NaCí, pelicula)= 3140, 3060, 3030, 1610, 1580, 1510, 1450, 1390, 1350, 1305, 1245,
Análisis Elemental:
La solución se concentró a vacio, y el producta precipitó por tratamiento del residuo con
zol.
0C <n-pentano)
P.f. = 50~-1
IR (KBr>= 31 50, 3070, 1605, 1590, 1510, 1545, 1405, 1390, 1350, 1300, 1240, 1220,
Análisis Elemental:
Calculado para C
10H,N3E 63,49% 5 4,26% H 22,21% N
136
mantuvo durante 18 h a reflujo, empleando un Dean-Stark para conseguir la separación
columna de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo 10:1.
IR (NaCí, peilcula>= 3060, 3030, 2920, 2860, 1770, 1460, 1450, 1420, 1395, 1380, 1330,
Análisis Elemental:
1 ~BENCILIDENAMIN0-5-METlLPlRAZ0L
por cromatografía en sucesivas columnas de silicagel, empleando como eluyente una mezcla de
52
1 ~bencilidenamiflO-3-r11etilPlrBZOl
= 57O9O~ (n-hexano/acetato de etilo>
IR <KBr)= 3120, 2020, 2980, 2920, 1600, 1510, 1440, 1420, 1360, 1330, 1240, 1220,
Análisis Elemental:
137
1-bencllldenarnlno-5-metiipirarol ¡fi
IR (Nací, película)= 3060, 3020, 2920, 1620, 1560, 1530, 1450, 1400, 1380, 1340, 1325,
1240, 1230, 1200,1120, 1075, 1040, 985, 960, 920, 875, 750.
Análisis Elemental:
columna de alúmina utilizando cloroformo como eluyente. Se obtuvo 1 g <9 minoles, 38,2 %)
de 4-etilidenamino-1 ,2,4-triazol.
RMN ‘H <CDCI3, 60MHz, ppm)= 8,7 (s, 2H>, 8,4 (q, 1H>, 2,15 <d,SH).
IR (KBr>= 3120, 3100, 2920, 2850, 1630, 1495, 1450, 1430. 1360, 1350, 1320, 1275,
RMN ‘H <CDCI3, 60 MHz, ppm)= 8,2 <s, 2H), 2,3-2,5 <in, 4H), 1,7 <m, 6H).
138
VI.4,9.- SíNTESIS DE 1 -BENCILIDENAMINO-1 .2.4-TRIAZOL 2.& <16)
1,47 g <17,5 mmoles> de 1-amino-1,2,4-triazol y 2,25 ml <21,9 mmoles) de benzaldehí-
Análisis Elemental:
La mezcla de reacción se dejó enfriar, precipitando 4,1 g (24 mmoles, 96,0%) del
producto.
0-70W <tolueno) Uit. 1 69-70W (88)1
1 68
P.f. =
IR<KBrJ= 3090,1600,1580, 1490,1465, 1450,1400,1310,1290,1215,1160,1055,980,
139
La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo se trató con éter etílico
IR <KBr)= 3050, 3000, 2960, 2920, 1650, 1600, 1570, 1560, 1520, 1450, 1410, 1380,
1370, 1350, 1330, 1300, 1150,1070, 1035, 990, 980, 970, 875, 770, 740,
4,3 g <38 mmoles) de N-<1 -plrazolil>formamlda disueltos en 550 ml de éter etílico anh.,
fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada de 14,7 g <387 mmoles> de hidruro de
litio y aluminio en 100 ml de éter etílico anh,, enfriando externamente con un baño de hielo. La
El exceso de hidruro de litio y aluminio se destruyó con una solución saturada de cloruro
sódico que se adicionó gota a gota, evitando que la temperatura se elevase con un baño de
hielo.
Las sales formadas se filtraron y lavaron con diclorometano, los líquidos filtrados se
decantaron, la solución orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y concentró a vacio. EL
producto obtenido fue purificado por destilación a vacio empleando una columna de fracciona-
IR <Nací, pellcuIa)= 3240, 3110, 2960, 1510, 1470, 1445, 1395, 1315, 1200, 1170, 1085,
0,45 g <2,8 mmoles) de N-<1 -indazolil)forrnamida disueltos en 100 mIde éter etflico anh,
fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada de 1 g <26 mmoles> de hidruro de litio
y aluminio en 25 ml de éter etílico anh., enfriando externamente con un baño de hielo. La mezcla
140
¿
El exceso de hidruro de litio y aluminio se destruyó con una solución saturada de cloruro
sódico, que se adicionó gota a gota evitando que la temperatura se elevase con un baño de
hielo.
Las sales formadas se filtraron y lavaron con éter etílico, los líquidos filtrados se
decantaron, y la solución orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y concentró a vacio. El
producto obtenido fue purificado por cromatografía en columna de silicagel, empleando una
mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo 1:1 como eluyente, Se obtuvieron 0,28 g <1,9
IR <NaCí, pelicula)= 3270, 3070. 3000, 2960, 2940, 2900, 1625, 1615, 1465, 1450, 1410,
Análisis Elemental:
aluminio en 20 mIde éter etílico anh., y la mezcla se mantuvo agitando durante 3O~ El exceso
de hidruro de litio y aluminio fue destruido con la adición cuidadosa de una solución saturada de
cloruro sódíco. Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter etílico, los líquidos filtrados
fueron decantados y la fase orgánica secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio.
IR (Nací, pelicula)= 3120, 3000, 2920. 2850, 1640, 1610, 1435, 1400, 1340, 1300, 1245,
141
—a
VI.5.2.2,- SíNTESIS DE 1 -CICLOHEXiLAMINoPIRAzoL 12
anh,, fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada de 0,62 g (16 mmoles) de hidruro
de litio y aluminio en lamí de éter etílico anh,, y se mantuvieron agitando durante 30’. El
exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido con la adición cuidadosa de una solución
saturada de cloruro sádico. Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter etElico, los
líquidos filtrados fueron decantados y la fase orgánica secada con sulfato sádico anh, y
concentrada a vacio.
rol.
P.f, = 27~-9~C
IR (Nací, pelicula>= 3220, 3100, 3060, 2930, 2850, 1505, 1450. 1295, 1365, 1320, 1260,
Análisis Elemental:
fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada a reflujo de 2,45 a <65 mmoles) de
hidruro de litio y aluminio en 40 ml de éter etílico anh., y se mantuvieron a reflujo durante 301,
El exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido con a adición cuidadosa de una
solución saturada de cloruro sódico, Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter
etílico, los líquidos filtrados fueron decantados yla fase orgánica secada con sulfato sódico anh
empleando como eluyente acetato de etilo, Se obtuviewn 5,7 a (23 mmoles, 81,6%> de 1-
bencilaminopirazol.
IR (NaCí, peIi’cula>= 3240, 3060, 3040, 2920, 2860, 1500, 1460, 1400, 1350, 1315, 1210,
142
Análisis Elemental:
etílico anI~., fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada a reflujo de 1,1 g <28
durante 30u El exceso de hidruro de Jitio y aluminio fue destruido con la adición cuidadosa de
una solución saturada de cloruro sódico. Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter
etílico, los líquidos filtrados fueron decantadas yla fase orgánica secada con sulfato sódico anh.
silicagel, empleando como eluyente una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 7:3, Se
IR <NaCí, pelicula>= 3240, 3140, 3060, 2920, 2860, 1700, 1610, 1510,1400, 1350, 1320,
1300, 1225, 1200, 1160, 1100, 1090, 1050, 1020, 970, 825, 750.
Análisis Elemental:
etílico anh., fueron adicionadas lentamente a una suspensión agitada a reflujo de 0,85 g (22
durante 30’• El exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido con la adición cuidadosa de
una solución saturada de cloruro sódico. Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter
etílico, los líquidos filtrados fueron decantados vía tase orgánica secada con sulfato sódico anh.
143
IR <NaCí, pellcula)= 3220, 3040, 2930, 2860, 1700, 1570. 1500, 1460, 1420, 1380, 1360,
Análisis Elemental:
etílico anh, fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada a reflujo de 0,15 g <3,8
mmoIes) de hidruro de litio y aluminio en 2,5 ml de éter etílico anh., y se mantuvIeron a reflujo
durante 30’, El exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido con la adición cuidadosa de
una solución saturada de cloruro sódico. Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter
etílico, los líquidos filtrados fueron decantados y la fase orgánica secada con sulfato sódico ant,.
empleando como eluyente una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 2:1. Se obtuvieron
Análisis Elemental:
ant,, fueron adicionados lentamente a una suspensión agitada a reflujo de 0,18 g <4,8 mmoles)
El exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido can la adición cuidadosa de una
solución saturada de cloruro sódico, Las sales formadas fueron filtradas y lavadas con éter
etílico, los líquidos filtrados fueron decantados y la fase orgánica secada con sulfato sódico ant,.
144
y concentrada a vacio. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de silicagel,
empleando como eluyente una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo 2:1. Se obtuvieron
IR <NaCí, película>= 3230, 3060, 3030, 2920, 2860, latO, 1560, 1500, 1450, 1400, 1380,
Análisis Elemental:
durante 30’ a temperatura ambiente, El exceso de hidruro de litio y a~umlnio fue destruido con
la adición de acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico, Las sales formadas
fueron filtradas, los líquidos fIltrados decantados, y la fase orgánica secada con sulfato sódico
ant,, y concentrada a vacio. El residuo fue purificado por cristalización en acetato de etilo,
IR <KEr)= 3200, 3100, 3030, 2995, 2920, 2850, 1660, 1500, 1450, 1380, 1340, 1300,
RMN 1H <CDCI
3, 60 MHz, ppm) = 8,2 (s, 21-1), 5,9 (sancho, 1 HL 3,2 <m, 1 H>, 1,0-1,8 <ni. 1 OH)
ant,,, fueron adicionados Jentamente a una suspensión agitada de 0,56 g <14,7 mmolesl de
t,idruro de litio y aluminio en ‘lo mide tetrahidrofurano ant,, y se dejaron agitando durante 30’
a temperatura ambiente. El exceso de hidruro de litio y aluminio fue destruido con la adición
de acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico. Las sales formadas fueron
filtradas, los líquidos filtrados decantados, y la fase orgánica secada con sulfato sódico anh, y
146
concentrada a vacío. E~ residuo fue purificado por cromatografía en columna de alúmina,
empleando como eluyente acetato de etilo. Se obtuvieran 0,9 g <8 mmoles, 88,4%> de 4-
etiiamino-1 ,2,4-triazol.
RMN ‘H <COCí3, 60 MHz, ppm)= 8,3 (a, 2H>, 6,4 (t, 114), 3.1 <qd, 1H), 1,1 (t, 3H).
solución se dejó enfriar y el exceso de borohidruro sódico fue destruido por adición de una
solución de hidróxido sódico al 5%. Las sales fueron filtradas, el tetrahidrofurano concentrado
a vacío y la solución acuosa extraida con cloroformo, La fase orgánica se secó con sulfato
sódico y concentró a vacio, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de silicagel
con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1,4 g (8 mmoles, 71,0%> de 1-bencilamino-
1 ,2,4-triazoi.
0-SW
P.f.= 66
IR <KBr>= 3180, 3105, 3060, 3030, 2920, 2860, 1535, 1505, 1495, 1440, 1395, 1340,
1280, 1245, 1225, 1205, 1135,1080, 1010, 970, 950, 890, 800, 750, 700.
Análisis Elemental:
Calculado para C
9H>0N4 62,05% 0 6,78% H 32,16% N
no ant,,, se adicionaron lentamente a una suspensión de 0,22 o <5,8 mmoies) de hidruro de litio
de hidruro de litio y aluminio, fue destruida por la adición de acetato de etilo y una solución
saturada de cloruro sódico, Las sales formadas fueron filtradas, y la solución fue extraída con
cloroformo, La fase orgánica fue lavada con una solución saturada de cloruro sódico, secada con
sulfato sódico anh. y concentrada a vacio, Se obtuvIeran 0,61 o (3,5 mmoles, 60,3%) de 4-
bencilamino-1 ,2,4-triazol.
146
P.f, = 11 00-2W <acetato de etilo) Uit, 1 080C <90)]
IR <KBr>= 3160, 3080, 3030, 2840, 1605, 1560, 1495, 1450. 1350, 1305, 1250, 1210,
Análisis Elemental:
30’mi y el exceso de hidruro de litio y aluminio, fue destruido por (a adición de acetato de etilo
y una solución saturada de cloruro sódico. Las sales formadas fueron filtradas, y la soluclón fue
extraida con cloroformo La fase orgánica fue lavada con una solución saturada de cloruro
sódico, secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio, Se obtuvieron 1,4 g <6,9 mmoIes,
0,5 ml de ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 0,33 g <3
fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraida con doroformo. La
fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio, obteniendose 0,23 g
147
IR <KBr)= 3400, 3320, 3200, 2940, 1630, 1560, 1520, 1436, 1400, 1350, 1270, 1210,
1000, 930.
1,36 mide ácido bromhfdrico en solución acuosa al 48%, fueron adicknados 81,049
reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraida con
cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio. El
residuo fue purificado por cromatografía en columna de silicagel, utilizando una mezcla de éter
etílico/etanol 95:5 como eluyente, Se obtuvieron 0,84 g (7,6 mmoles, 80,8%> de 5-amino-1-
P.f. = 450-7W
IR <KBr>= 3320, 3210, 2980, 2940, 1630, 1560, 1510, 1450, 1425, 1385, 1360, 1315,
Análisis Elemental:
Calculado para C
6H9N3 54,03% 0 8,16% 14 37,80% N
reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraída con
cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vado, El resi-
duo fue purificado por cromatografla en columna de silicagel, utilizando una mezcla de acetato
1350, 1260, 1240, 1220, 1170, 1120, 1050, 930, 900, 865.
148
Análisis Elemental:
reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sádico y extraída con
cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio. La
mezcla de productos fue separada por cromatografía en columna de silicagel, utilizando una
5-amino-1-benciiplrazol 2Q <91)
Rto.= 58,3%
IR <KBr)= 3430, 3200, 3150, 1635, 1560, 1510, 1500, 1455, 1420, 1240, 1220, 1125,
Ato, = 27,5%
P.f.= 140W
IR <KBr)= 3400, 3320, 3180, 3020, 1650, 1610, 1570, 1530, 1520, 1495, 1450, 1420,
1360, 1245, 1200, 1110, 1070, 1030, 1000, 945, 840, 730,
Análisis Elemental:
149
Vi.65,- REACCION EN MEDIO ACIDO DE 1-o-FLUOROBENCILAMINOPiRAZOL
2,73 mIde ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 2g <10
de reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sédico y extraida con
acetato de etilo, La fase orgánica fue secada con sulfato sódico ant,. y concentrada a vacío. La
mezcla de productos fue separada por cromatografía en columna de silicagel, utilizando acetato
Rto.= 47,1%
IR (NaCí, pellcuia>= 3420, 3350, 3300, 3200, 2930, 1630, 1610, 1560, 1510, 1420, 1360,
1300, 1225, 1160, 1135, 1100, 1050, 1020, 930, 820, 750.
Análisis Elemental:
Rto.= 18,0%
0-30C
P.f.= 151
IR (KBr>= 3430, 3340, 3200, 2940, 2860, 1610, 1575, 1510, 1420, 1360, 1230, 1160,
Análisis Elemental:
Calculado para C
27H23N0E3 66,39% C 4,75% ¡-4 17,20% N
lEO
VI.6.6.- REACCION EN MEDIO ACIDO DE 1-EENCiLAMiNO-3.5-DiMETJLPIRAZOL
REACCION A 150W
0,3 mi de ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 0,41 g <2
mezcla de reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraída
con cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh, y concentrada a vacio. h
mezcla de productos obtenida fue separada por cromatografía en columna de silícagel, utilizando
1-bencil-3,5-dimetiipirazol 22(94>
Rto.= 36,9%
IR <NaCí, pelicula)= 3030, 2920, 2860, 1550, 1500, 1420, 1380, 1260, 1320, 1270, 1220,
1 -bencii4-bromo-3,5-dimetilpirazol 22
Rto,= 9,5%
IR <NaCí, pelicula)= 3070, 3040, 2930, 2860, 1610,1550, 1600, 1480, 1460, 1430, 1390,
1360, 1320, 1300, 1290, 1220, 1160, 1120, 1070, 1030, 840, 730, 700.
Análisis Elemental:
3,5-dimetilpirazol ¡a
Rto,= 30,6%
REACCION A 140W
con cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico ant,. y concentrada a vacio. La
151
mezcla de productos obtenida fue separada por cromatografía en columna de silicagel, utilizando
1 -bencilldenamino-4-bromo-3,5-dlmetilpirazoi ~Q
Rto.= 3,6%
Pl. = 320-5W
IR <NaCí, película> = 3070, 3030, 2930, 2860.
1560, 1480, 1450, 1390, 1370, 1335, 1315,
1250, 1210, 1180, 1160, 1140, 1070, 1015,
990, 960, 840.
Análisis Elemental:
Calculado para C
12H12N3Br 51, 82% C 4,35%H 15,11%N
1-benciiidenamino-3,E-dlmetilplrazoI ~J.
Rto.= 4,5%
1-bencil-4-bromo-3,5-dlmetilpirazol 22
Rto.= 6,8%
1 -bencii-3,5-dimetlIpirazoI 22 <94>
Rto.= 32,4%
0,5 mide ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 0,37 g (2
de reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraida con
cloroformo. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anh. y concentrada a vacio. La
mezcla de productos obtenida fue separada por cromatografía en columna de silicagel, utilizando
1 -benc)i-4-bromo-5-metilplrSZOl ~ñ
Rto,= 19,2%
0C
P,f. — 49~-51
152
u
IR <KEr)= 3120, 3090, 3070, 3040, 2930, 2860, 1610, 1540, 1500, 1460, 1440, 1400,
1360, 1320, 1220, 1200, 1180, 1100, 1040, 1030, 935, 870.
Rto.= 49,0%
0,56 mIde ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 0,4 g <2
de reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sádico y extraída con
cloroformo, La fase orgánica fue secada con sulfato sódico ant,. y concentrada a vacío. La
mezcla de productos obtenida fue separada por cromatografía en columna de silicagel, utilizando
5-amino-1-benciI-3-metilpirazoi ~ <91)
Rto,= 35,4%
IR <NaCí, peIícula>= 3400, 3310, 3180, 2920, 1630, 1560, 1510, 1500, 1450, 1390, 1360,
Rto.= 39,0%
P.f. = 1 530-50C
IR <KBr) = 3400, 3300, 3200, 2920, 2860, 1630, 1580, 1520, 1500, 1450, 1400, 1 360,
1320, 1270, 1140, 1070, 1030, 1000, 955, 900, 840, 800.
Análisis Elemental:
Calculado para C
2,l-130N8 75,30% C 6,64% H 18,17% N
153
VI69.- REACCION EN MEDIO ACiDO DE 1-METILAMINOINDAZOL
0,17 mIde ácido bromhídrico en solución acuosa al 48%, fueron adicionados a 0,17 g
reacción fue neutralizada con una solución saturada de bicarbonato sódico y extraída con
cloroformo La fase orgánica fue secada con sulfato sódico anhu y concentrada a vacía. El
residuo fue purificado por cromatografía en columna de silicagel, utilizando como eluyente
P,f. = 1 660-80C
IR (KBr)= 3410, 3280, 3080, 2920, 2850, 1640, 1620, 1560, 1510, 1430, 1380, 1370,
1 345, 1280, 1240, 1225, 1160,1 030, 990, 930, 880, 760.
Análisis Elemental:
Calculado para C
5H,N3 65,29% C 6,16% H 28,55% N
154
VIL-CONCLUSIONES
165
VII,- CONCLUSIONES
habiendo sido sintetizados por primera vez los compuestos 1,3- y 1 ,5-diamlno-1 ,2,4-trlazoI, los
a grupo amino.
a la 3.
tratamiento con los ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico y trifluaroacét¡co, pero rio ha
0C han sido necesarias para
sucedido con ácido acético glacial. Temperaturas por encima de 80
dicha transposición.
fenilmetano, han sido aislados con importantes rendimientos en las reacciones de transposición
presentan un grupo metilo en posición 3, no sufren dicha reacción de transposición yen su lugar
análoga al pirazol.
10’ Se han calculado los valores de las barreras de rotación de los compuestos N-(1-pirazo-
iliformamida, asignandose los rotámeros mayoritarios en solución a partir de los datos obtenidos
1 57
VIII.- BIBLIOGRAFíA
158
Vlliu BIBLIOGRAFíA
6’ T. ltoh, K. Nagata, M. Okada, yA. Ohsawa; Cheni. Pharm. Bulí,, 38, 1524 (1990).
15’ H. Emilsson, 1<. Luthman y H. Selander; Eur, J. Med Chem., 21. 235 <1 986).
31’ M. Somei, M. Matsubara, Y, Kanda yM. Natsume; Chem. Pharm. Bulí, 25. 2522 (1978>
35’ U. L. Barascut, A. M. Claramunt y U. Elguero; Buil, Soc. Chim Fr., 1649 <1973>.
36’ E. Pedroso; Tesis Doctoral. Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Central de Barcelona
<1976>.
41’ H. A. Staab, T. Sampe y C. Krieger; AngeW. Chem. lnt. Ed. Engí,, 22. 731 <1983).
1 60
42’ F. L, Scott y R, N. Butíer; J. Chem. Soc. 8, 919 (1967).
43~ A. M. Herbst y J. E, Kllngbeil; .J. Org. Chem., 23. 1912 <1958).
54’ 0. Sanz; Tesis Doctoral. Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid
<1986>.
81’ P. Cabildo, A. M. CIaramunt y U. Elguero; Org. Magn., Res. 22, 603 <1984).
161
86’ H. Gúnter; NMR Spectroscopy, Ed. John Wiley & Sons, New York.
(1989).
80’ M. Oki; AppIications of Dynamic NMR Spectroscopy to Organio Chemistry, Ed. VCH <1985),
83’ J. Elguero, C, Marzin y L, Pappalardo; Buil, Soc, Chlm. Pr., 1137 <1974).
84’ J. Elguero, C. Marzin y M. E, Peek; Org, Magn. Res,, fi, 445 (1975),
162
87’ Dictionary of Organic Compounds, Ed, Eyre y Spottiswoode (1965).
92’ R, J. J. Dorgan, J. Parrick y C, A, Hardy; J. Chem. Soc. Perkin Trana. 1,938 (1980>y
95’ G. Tarragó, A. Ramdani, J. Elguero y M. Espada; J. Heterocyclic Chem., 17, 137 <1980>.
163