Casos clínicos

Sepsis

TOR-10/16

PERMANYER
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 TORAYMYXIN, TERAPIA PARA LA ELIMINACIÓN DE ENDOTOXINAS

TORAYMYXIN reduce los niveles de endotoxinas y mejora la hemodinámica de

pacientes con sepsis severa o shock séptico2,3,7
Proyecto de base de datos web colaborativa que permite
la introducción y análisis de datos de los pacientes incluidos Los niveles de mediadores inflamatorios y los factores de coagulación se reducen
tras la hemoperfusión con TORAYMYXIN2,3,7,8

Criterio de selección de pacientes2,3,7,9,10

Su experiencia en el uso de TORAYMYXIN
puede ser muy valiosa
TORAYMYXIN, dispositivo para hemoperfusión
con Polimixina-B para el tratamiento de la sepsis
por microorganismos Gram negativos.
• Shock séptio de origen abdominal, biliar y urológico (probable Gram negativo).
• Actividad endotoxina (EAA) > 0.6 EU/ml (no imprescindible).
• Ausencia de mejora o empeoramiento después de 6 horas de correcto
tratamiento intensivo.
• Fallo mutiorgánico persistente después de 6 horas de tratamiento inicial
adecuado (2 ó más órganos afectados).
• Tiempo de evolución del shock séptico no superior a 12h(inicio tratamiento
6-12h desde el ingreso en Críticos).

Correcto control del foco de infección

Contribuye a la estabilidad hemodinámica2,3,7
(Incremento de la PAM, reducción de la necesidad de fármacos vasopresores)
Unirse al registro EUPHAS-2 Favorece la recupración del daño orgánico2,3,7
(www.euphas2.eu) permite: (Mejora de la funcionalidad pulmonar, PaO2/FiO2)
• Compartir su experiencia Reduce la mortalidad3,4
• Publicar sus resultados (Reducción de un 43% RR:0,57;IC95%:0,45-0,72; p<0,00001)
• Investigar en el tratamiento de la sepsis La experiencia de uso en España corrobora su utilidad en pacientes con sepsis9,10

Referencias:
1. Instrucciones de uso.
2. Candel FJ, Martínez-Sagasti F, Borges M, Maseda E, Herrera-Gutiérrez M, Garnacho-Montero J, et al. La depuración de endotoxina como tratamiento coadyuvante en la sepsis grave por microorganismos gramnegativos. Rev Esp
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de uso.
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Blood purification coadyuvante
and mortality en laa meta-analysis
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trial (Evaluating
4. Zhou
study F et al.
protocol forBlood purification
a randomized and mortality
controlled in sepis:
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6.5.Spectral
Klein DJ, FosterInc.
Medical D, Schorr
SPECTRALCA, Kazempour
ANNOUNCES K, Walker
RESULTSPM,OFDelinger RP. The EUPHRATES
DSMB MEETING; trial (Evaluating
Toronto, Ontario, March 10,the UseSPECTRAL
2015. of PolymyxinONBTRACK
Hemoperfusion in a Randomized
FOR POTENTIAL controller trial of
COMMERCIALIZATION INAdults Treated
THE FIRST for Endotoxemia
HALF and Septic
OF 2016; Toronto, shock);
Ontario,
study protocol
JANUARY 26, 2015.for randomized
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Esteban J, E,
Martínez-Sagasti
Fever R, Alsina F,L,Herrera-Gutiérrez M, Martí F, Candel
Antigas A. inmmunomodulation FJ, Belda
in sepsis: the J, et of
role al.endotoxin
Direct hemoperfusion with polymyxin
removal by polymyxin B-immobilized
B-immobilized cartridge
cartridge. in severe
Mediators sepsis2013,2013:507539.
InBamm due to intestinal perforation: hemodynamic findings and clinical
considerations
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finding and clinical consideratiosn in anticoagulation therapy. Rev Esp Quimioter 2013; 26(2):151-8. y respiratorios del tratamiento mediante hemoperfusión con polimixina B en pacientes con shock séptico de origen
abdominal.
10. Navarro RevR,Esp Anestesiol
Guerrero Reanim.N,2013;60(6):344-7.
M, Gonzáez Quevedo L, García A, Ramasco F. Descripción de los efectos hemodinámicos y respiratorios del tratamiento mediante hemoperfusión con polimixina B en pacientes con shock séptico de origen
abdominal. Rev Exp Anestesiol Reanim 2013; 60(6):344-7.
Este producto cumple con la legislación vigente de productos sanitarios.

0123

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 Casos clínicos
Sepsis de origen
abdominal
(tratamiento con Toraymyxin®)

Nieves Carbonell Monleón

Mónica Crespo Gómez
José Ferreres Franco
Manuel E. Herrera-Gutiérrez
Sandra Mulet Mascarell
María Rodríguez Gimillo
Susana Sancho Chinesta
Gemma Seller-Pérez

PERMANYER
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 © 2016 P. Permanyer
Mallorca, 310 - 08037 Barcelona (Cataluña). España
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 Autores

Nieves Carbonell Monleón Sandra Mulet Mascarell

Unidad de Cuidados Intensivos Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Clínico Universitario Hospital Clínico Universitario
Valencia Valencia

Mónica Crespo Gómez María Rodríguez Gimillo

Servicio de Medicina Intensiva Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Universitario Dr. Peset Hospital Clínico Universitario
Valencia Valencia

José Ferreres Franco Susana Sancho Chinesta

Unidad de Cuidados Intensivos Servicio de Medicina Intensiva
Hospital Clínico Universitario Hospital Universitario Dr. Peset
Valencia Valencia

Manuel E. Herrera-Gutiérrez Gemma Seller-Pérez

Unidad de Cuidados Intensivos Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Regional Universitario Carlos Haya Hospital Regional Universitario Carlos Haya
Málaga Málaga

III
 Abreviaturas

ADE amplitud de distribución eritrocitaria

APACHE II acute physiology and chronic health evaluation II
Cr creatinina
CHCM concentración de hemoglobina corpuscular media
CPK creatinfosfocinasa
CPRE colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
DA dopamina
ev. endovenoso
FiO2 fracción de oxígeno inspirada
Hb hemoglobina
HCM hemoglobina corpuscular media
HDFVVC hemodiafiltración venovenosa continua
HP-PMX hemoperfusión con filtros de polimixina B
IDV índice de dependencia vascular
II índice inotrópico
NA noradrenalina
Na/K sodio/potasio plasmático
PCR proteína C reactiva
PCT procalcitonina
PMX perfusión de polimixina
SOFA sequential organ failure assessment
TA tensión arterial
TAM tensión arterial media
TC tomografía computarizada
TDE tratamiento de depuración extrarrenal
TP tiempo de protrombina
UCI Unidad de Cuidados Intensivos
VCM volumen corpuscular medio
Vpm volumen plaquetar medio

V
 Índice

Caso clínico 1

Alternativas de anticoagulación en pacientes con contraindicación

para anticoagulación convencional del circuito adsorbente
M.E. Herrera-Gutiérrez y G. Seller-Pérez 1

Caso clínico 2

Hemoperfusión con polimixina B: terapia de rescate en shock séptico

refractario secundario a colangitis aguda grave
N. Carbonell Monleón, M. Rodríguez Gimillo, S. Mulet Mascarell y J. Ferreres Franco 3

Caso clínico 3

Shock séptico secundario a perforación intestinal en paciente

oncológica tratada con hemoperfusión con polimixina B
S. Sancho Chinesta y M. Crespo Gómez 9

Caso clínico 4

Shock séptico de foco abdominal en paciente con perforación

de asa intestinal tras eventroplastia
M. Crespo Gómez y S. Sancho Chinesta 13

VII
 Caso clínico 1

Alternativas de anticoagulación
en pacientes con contraindicación
para anticoagulación convencional
del circuito adsorbente
M.E. Herrera-Gutiérrez y G. Seller-Pérez

◾◾CASO CLÍNICO
Mujer de 85 años. Antecedentes de diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca e insuficiencia venosa crónica. Tras realizarse una colonoscopia para
estudio de rectorragia, comienza con dolor abdominal difuso y vómitos, ausencia de depo-
siciones y distensión abdominal. Acude al hospital 48 h después de comenzar con la sinto-
matología, y en una ecografía de abdomen se objetiva abundante cantidad de líquido libre
y asas intestinales con abundante gas en su interior.
En la exploración, la paciente presenta hipotensión y mala perfusión distal. En la ana-
lítica se detecta una acidosis metabólica grave con un exceso de bases –10,6. Se decide
intervención quirúrgica urgente por sospecha de perforación intestinal con peritonitis difu-
sa. Se realiza intervención de Hartmann y lavado de la cavidad, y durante la intervención
la paciente requiere perfusión de noradrenalina (NA) a dosis altas.

◾◾ EVOLUCIÓN
A su llegada a la Unidad de Cuidados Intensivos, la paciente presenta un estado
de shock con anuria y necesidad de NA a dosis de 2,2 μg/kg/min y dobutamina a dosis de
7 μg/kg/min, junto a un índice cardíaco de 2,1 l/m2 y un lactato sérico de 5,7 mm/l. APACHE II
(acute physiology and chronic health evaluation II) al ingreso de 29 y SOFA (sequential
organ failure assessment) de 14.
Ante la situación de shock se decide tratamiento de depuración extrarrenal (TDE) con
una pauta de adsorción seguida de TDE convencional de mantenimiento. Se realizan dos
sesiones separadas 24 h de una terapia de adsorción con filtros de polimixina B (Toraymy-
xin®) aplicados mediante un monitor Prismaflex (Baxter®), y entre ambas sesiones se man-
tiene con hemofiltración veno-venosa continua a dosis de 40 ml/kg/h.
La primera sesión se realizó aplicando anticoagulación con heparina Na a 5 U/kg/h, pero
ante la presencia de sangrado persistente, coagulopatía grave y caída de plaquetas desde
281.000 iniciales hasta 106.000 en el momento de iniciar la segunda sesión, y siguiendo el
protocolo de nuestra unidad, realizamos esta segunda sesión aplicando una anticoagulación
con epoprostenol a 5 ngr/kg/min. La sesión se realizó sin problemas, sin presencia de san-
grado y cumpliendo con la duración prevista (150 min).
Pese a que se detectó mejoría inicial (desde el inicio del tratamiento hasta el final de la
segunda sesión el lactato mejoró desde 5,7 hasta 1,7 mm/l y el índice cardíaco ascendió de
2,1 a 3,96 l/m2), la paciente sufrió un rápido deterioro posterior, falleciendo al tercer día de
estancia en situación de shock refractario. No se pudo aislar ningún germen en el campo
quirúrgico ni en los hemocultivos extraídos.

1
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

◾◾DISCUSIÓN
La adsorción mediante membranas de polimixina-B (Toraymyxin®) es un tratamiento
orientado a disminuir la concentración plasmática de endotoxinas producidas por gérmenes
gramnegativos. El objetivo que persigue este tratamiento es evitar una activación excesiva
del sistema de defensa y evitar la progresión a fracaso multiorgánico que esta activación
puede producir. Una eliminación eficaz del foco, seguida de la eliminación de las endotoxi-
nas circulantes, se ha mostrado eficaz en diferentes trabajos para lograr este objetivo. Sin
embargo, para que el tratamiento sea eficaz, debe ser empleado de forma precoz, antes de
que las endotoxinas hayan provocado la respuesta inflamatoria exagerada. Nuestra pacien-
te llegó al hospital con un importante retraso desde el origen del cuadro, lo que definitiva-
mente debió influir en la evolución de este pese a detectar una respuesta inicial positiva al
tratamiento de depuración.
Aunque se trata de una técnica de fácil aplicación, uno de los aspectos más comprome-
tidos en su manejo radica en mantener el circuito permeable el tiempo necesario para
realizar un tratamiento eficaz. De hecho, los requisitos de anticoagulación de estos circuitos
son elevados, aconsejándose de forma general una dosis de heparina sódica de 3.000 U en
bolus y 20 U/kg de peso/h de mantenimiento, que deben ajustarse en función del estado
clínico de cada paciente. En pacientes con sepsis aguda, la presencia de coagulopatía y
trombopenia es frecuente, lo que hace necesario reducir las dosis, llegando en algunos casos
a descartar su uso. Nosotros aplicamos a esta paciente el protocolo de anticoagulación que
tenemos disponible para otras técnicas de depuración, y siguiéndolo empleamos epoprostenol
a dosis de 5 ngr/kg/min con muy buen resultado, sin problemas de coagulación y pudiendo
finalizar la sesión en el tiempo programado y sin coágulo del sistema, y esto pese a que
este fármaco es significativamente menos potente que la heparina a las dosis mencionadas.

Recordar que…

• La terapia con adsorción mediante polimixina B busca disminuir

los niveles plasmáticos de endotoxinas para evitar que se
active el sistema de defensa contra la inflamación, por lo
que su aplicación debe ser precoz y antes de que esta activación
se haya presentado.
• Aunque esta membrana requiere una anticoagulación intensa
para asegurar la permeabilidad del filtro el tiempo suficiente,
en pacientes con trastornos de la coagulación se pueden
aplicar otras alternativas que han mostrado su utilidad en el
paciente crítico y asegurar así una permeabilidad suficiente
de los circuitos evitando el riesgo de sangrado.

◾◾BIBLIOGRAFÍA
Candel FJ, Martínez-Sagasti F, Borges M, et al. La depuración de endotoxina como tratamiento co-
adyuvante en la sepsis grave por microorganismos gramnegativos. Rev Esp Quimioter. 2010;23(3):
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2006;30(7):314-21.
Maynar J, Martínez-Sagasti F, Herrera-Gutiérrez M, et al. Direct hemoperfusion with polymyxin B-immo-
bilized cartridge in severe sepsis due to intestinal perforation: hemodynamic findings and clinical
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Takeyama N, Noguchi H, Hirakawa A, et al. Time to initiation of treatment with polymyxin B cartridge
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2
 Caso clínico 2

Hemoperfusión con polimixina B: terapia

de rescate en shock séptico refractario
secundario a colangitis aguda grave
N. Carbonell Monleón, M. Rodríguez Gimillo, S. Mulet Mascarell y J. Ferreres Franco

◾◾HISTORIA CLÍNICA
Paciente varón, de 72 años, que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
procedente de Urgencias con diagnóstico de shock séptico de origen biliar.

Antecedentes personales
Fumador de 50 paquetes/año y consumidor ocasional de alcohol. Hipertensión arterial.
Hepatitis colestásica en seguimiento por la Unidad de Hepatología. Carcinoma urotelial de
uréter derecho y vejiga, pT3 N0 M0 de alto grado, con ingreso reciente programado para
nefroureterectomía derecha. La semana anterior se le realizó una tomografía com-
putarizada (TC) abdominal con contraste endovenoso (ev.) y gastrografín oral para
descartar metástasis, en la que destacó una marcada dilatación de la vía biliar intra- y
extrahepática con colédoco de hasta 13 mm, con discreto contenido hiperdenso en porción
distal y con leve cantidad de líquido libre de predominio en hemiabdomen derecho y pelvis
(Fig. 1 A).
No refiere medicación habitual. Peso: 50 kg. Talla: 175 cm. IMC: 16,5.

Enfermedad actual
El paciente consulta por sensación de plenitud digestiva dos días antes tras ingesta de
una comida copiosa que se había acompañado posteriormente de dolor abdominal, oliguria
con coluria, debilidad generalizada, somnolencia y sensación distérmica.
A su llegada a Urgencias, el paciente se encuentra ictérico y somnoliento, y presenta:
tensión arterial sistólica (TAs), 65 mmHg; frecuencia cardíaca (FC), 120 lpm (ritmo sinusal);
saturación de oxígeno (SatO2), 84% (fracción de oxígeno inspirada [FiO2] 21%), que mejora
hasta 95% con mascarilla FiO2 50%; temperatura axilar (T.ª), 38,5 ºC, y anuria pese a repo-
sición con 1.500 ml de cristaloides y dopamina (7 µg/kg/min).
Se extraen hemocultivos y se administran 2 g de ceftriaxona. En la analítica de sangre
destaca: leucocitos, 36,2 × 109/l con desviación izquierda; proteína C reactiva (PCR), 246 mg/l,
y procalcitonina (PCT), 100 ng/ml; creatinina, 2,1 mg/dl; bilirrubina total, 5,8 mg/dl; directa de
5,5 mg/dl; glutámico oxalacetato transaminasa (GOT), 238 U/l; transaminasa glutámico pirúvico
(GPT), 153 U/l; índice internacional normalizado (INR), 2,24; índice Quick, 36%, y plaquetas,
174 × 109/l. En la gasometría se observa: pH, 7.42; pCO2, 25 mmHg; bicarbonato (Bic), 16 mmol/l;
potasio (K), 3,2 mmol/l; sodio (Na), 137 mmol/l; glucemia, 49 mg/dl, y lactato, 6,6 mmol/l.
Se le realiza una ecografía abdominal (Fig. 1 B), donde se observa vesícula hidrópica
con múltiples litiasis en su interior y marcada dilatación de la vía biliar intra- y extrahepática

3
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

A B

Figura 1. A: TC abdominopélvica con contraste ev. y gastrografín oral. B: ecografía abdominal.

con colédoco de hasta 14 mm con múltiples litiasis en su interior. No presenta cambios

respecto a la TC reciente.
Dada la situación clínica de shock séptico con fracaso multiorgánico (daño renal agudo
nivel KDIGO = 2, coagulopatía de consumo, disfunción hepática), el paciente es ingresado
en la UCI. Ante los hallazgos clínico-radiológicos compatibles con colangitis aguda grave
(grado III) secundaria a coledocolitiasis, se realiza una colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) urgente (Fig. 2). Durante la misma, se evidencia una pequeña ulce-
ración de 5 mm en la incisura angularis en fase de cicatrización con abundantes defectos
de repleción que ocupan desde colédoco proximal hasta colédoco distal. Se realiza esfinte-
rotomía biliar y esfinteroplastia con salida inicial de múltiples litiasis marronáceas y ne-
gruzcas de 5-13 mm y, posteriormente, de contenido purulento y bilis a través de la papila.
Durante el procedimiento y ante persistencia de hipotensión arterial pese a dopamina a
dosis alfa, se administran 1.000 ml más de cristaloides y 100 ml de albúmina al 20%.

Figura 2. Colangiopancreatografía retrógrada

endoscópica.

4
 Terapia de rescate en shock séptico refractario secundario a colangitis aguda grave

Tabla 1. Datos analíticos antes y después de HP-PMX

22 de febrero 23 de febrero 24 de febrero 25 de 26 de 3 de marzo 15 de marzo
Ingreso Primera dosis Segunda dosis febrero febrero Alta Alta
de PMX de PMX de la UCI hospitalaria

Leucocitos × 109/l 36,21 31,69 21,51 25,01 29,97 17,74 4,35

Neutrófilos (%) 94,40 95,70 97,20 98,40 90,20 91,40 74

PCR (mg/l) 246 290 245 108 60 85 24

PCT (ng/ml) > 100 62 46 39 21 4 –

Lactato (mmol/l) 6,6 2,2 2,2 2 1,6 0,9 –

Hb (g/dl) 7,9 7,7 7,2 8,2 8,5 9,3 9,8

Plaquetas × 109/l 174 65 25 42 37 119 83

TTPA (s) 76 81 36 – – 37 40

Índice Quick (%)/ 36/20 32/15 79/13 95/13 96/13 68/14 97/14
TP (s)

Fibrinógeno (g/l) 5,54 5,69 5,60 – – – 6,12

Urea (mg/dl) 45 50 60 82 141 158 42

Creatinina (mg/dl) 2,1 2,12 1,44 1,45 2,19 2,59 1,17

Na (mmol/l)/ 139/4,2 138/4,1 141/3,6 141/3,3 143/3,3 147/5 141/3,8

K (mmol/l)

Glucosa (mg/dl) 61 104 119 144 159 99 125

◾◾TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Tras ingreso en la UCI, se procede a canalización de vía central sustituyendo dopamina
por noradrenalina (NA), llegando a dosis de 2 µg/kg/min, así como actocortina 200 mg/día.
Se escala antibioterapia empírica a meropenem (2 g ev. cada 8 h en perfusión extendida) y
amikacina 1,5 g ev. primer día.
Se realiza ecocardiografía transtorácica, que muestra: fracción de eyección cardía-
ca del ventrículo izquierdo, 43% (Simpson); integral velocidad tiempo (VTI), 17 cm/s; des-
plazamiento sistólico de anillo tricuspídeo (TAPSE), 2 cm; insuficiencia aórtica (IAo) ligera;
diámetro de la vena cava inferior espirado de 2,2 cm sin colapso inspiratorio, y saturación
venosa central del 64%. Se asoció dobutamina (5 mg/kg/min) con buena respuesta. Du-
rante las primeras horas de ingreso se informa telefónicamente desde el Servicio de Micro-
biología de la presencia de bacilos gramnegativos en sangre.
Dada la situación de shock séptico refractario y bacteriemia por gramnegativos, se de-
cide iniciar hemoperfusión con filtros de polimixina B (HP-PMX), que se aplican durante
2 h en dos días consecutivos y con un intervalo de 24 h según el protocolo establecido.
Debido al fracaso multiorgánico y oligoanuria, se instaura terapia de hemodiafiltración ve-
novenosa continua (HDFVVC) concomitante con la terapia de HP (dosis 30 ml/kg/h con
extracción para balance neutro) y que se mantiene posteriormente por la situación de fra-
caso renal establecido. En la tabla 1 se recogen los datos analíticos previos a la aplicación
de HP-PMX y tras la misma. Desde el punto de vista hemodinámico, el índice inotrópico (II)
y el índice de dependencia vascular (IDV) (IDV = II/TAm), pese a su elevado valor inicial, se
redujeron notablemente tras la aplicación del primer y segundo filtro de PMX (215 > 152 >

5
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

42 y 3,07 > 2,02 > 0,52, respectivamente). No observamos cambios substanciales en el valor
de la PO2/FiO2 en relación con la HP-PMX, manteniéndose los primeros días un cociente en
torno a 200.
El paciente presenta mejoría progresiva clínico-hemodinámica sin llegar a precisar in-
tubación orotraqueal, aunque requirió ocasionalmente ventilación mecánica no invasiva. Se
objetivó crecimiento de Klebsiella pneumoniae de perfil multisensible in vitro en 2/2 hemo-
cultivos y en líquido biliar (muestra obtenida durante CPRE). Dado que el enfermo estaba
afebril y con normalización de datos analíticos de infección-inflamación, se desescaló
el tratamiento antibiótico a monoterapia con ertapenem al tercer día. Toleró la retirada
de fármacos vasoactivos al cuarto día del ingreso, mejoría del daño renal con recupe-
ración de la diuresis y retirada de HDFVVC tras tres días. Presentó repunte de cifras
analíticas de función renal (creatinina y urea), que se atribuyó a un posible componente
prerrenal tras fase poliúrica y se manejó de forma conservadora. Asimismo, presentó una
casi completa normalización de los niveles de enzimas de citólisis y bilirrubina, consiguió
mantener normoglucemia y normalizó también las alteraciones de coagulación. Fue dado
de alta de la UCI tras nueve días, y del hospital a su domicilio tras 21 días de ingreso hos-
pitalario.

◾◾DISCUSIÓN
La HP-PMX como técnica de depuración sanguínea forma parte de las estrategias in-
munomoduladoras en el manejo de la sepsis. Su utilidad radica en adsorber, a través de la
PMX incorporada a las fibras de poliestireno del filtro, citocinas liberadas durante la res-
puesta inmune y sobre todo endotoxinas (lipopolisacárido que forma parte de la pared
bacteriana de las bacterias gramnegativas con un papel fundamental en la patogénesis del
shock séptico). También fija linfocitos-monocitos, ayuda en la recuperación de la inmuno-
parálisis y reduce la actividad de factores circulantes proapoptoicos implicados en el desa-
rrollo de fracaso renal agudo séptico1.
En 2013 se publicaron los resultados de un metaanálisis de 16 estudios aleatorizados
sobre el beneficio de las terapias de depuración sanguínea como tratamiento coadyuvante
en el manejo de la sepsis, que mostraba un beneficio de la purificación extracorpórea en
términos de mortalidad relacionada con la misma, sobre todo con HP-PMX y plasmaféresis2. 
En la práctica clínica, la HP-PMX tiene su principal aplicación tras cirugía abdominal en
situación de shock séptico refractario, escenario donde hay más literatura, sobre todo pro-
cedente de Japón. Los principales ensayos clínicos, el italiano EUPHAS (JAMA, 2009) y el
francés ABDO-MIX (Intensive Care Med, 2015), con sus respectivas limitaciones, muestran
resultados contradictorios en términos de mortalidad, si bien este último excluyó pacientes
con shock refractario de la cohorte.
En el EUPHAS 2, registro europeo-asiático basado en la práctica clínica real para validar
resultados e identificar subgrupos de pacientes con mayor beneficio, se vió que la tasa de
supervivencia se relacionaba con la mejoría del sequential organ failure assessment cardio-
vascular con la HP-PMX, y que se beneficiaban más los cuadros de shock séptico por
gramnegativos de foco abdominal con respecto a otros orígenes (mortalidad a los 28 días
con HP-PMX de 35 vs. 49%). El grupo de infección no abdominal representaba un grupo
muy heterogéneo sobre el que no se podían sacar conclusiones claras, aunque se observó
que el subgrupo de neumonía no obtenía beneficio (probablemente en relación con la im-
posibilidad de drenaje del foco séptico)3.
Actualmente se piensa que la clave a la hora de seleccionar a los pacientes que se
beneficien de la HP-PMX puede estar en la medición de niveles de actividad de endotoxina
(elevados en el 50% de pacientes con shock séptico). Los resultados de ensayos clínicos
actualmente en curso (el EUPHRATES, en Norte América, y el suizo/europeo ENDOX) ayu-
darán a clarificar este aspecto, que desde un punto de vista fisiopatológico parece crucial. Los
niveles de endotoxina > 0,6 se asocian con mayor necesidad de vasopresores (la endotoxina

6
 Terapia de rescate en shock séptico refractario secundario a colangitis aguda grave

induce la expresión de óxido nítrico sintasa, lo que provoca la elevación de óxido nítrico
e hiposensibilidad a vasopresores). A mayor dosis (necesidad de un equivalente de dosis
de NA ≥ 1 mg/kg/min)4 y mayor duración de vasopresores, así como el grado de resistencia
a esta terapia, conlleva una mortalidad particularmente elevada ≥ 80%. Recientemente, un
estudio monocéntrico italiano retrospectivo de 52 pacientes con shock séptico «refractario»
y fracaso multiorgánico, en el contexto de enfermedad médica y quirúrgica, mostraba bene-
ficio en términos de mortalidad (29% a los 30 días) utilizando HP-PMX como tratamiento de
rescate en las primeras 12 h5. También parece que a mayor repercusión hemodinámica y
vasoplejia inicial puede haber mayor beneficio6.
En nuestra unidad médica polivalente se han realizado un total de 13 tratamientos en
cinco años, todos ellos como terapia de rescate en situación de shock séptico refractario a
vasopresores con bacteriemia confirmada por bacilos gramnegativos (origen biliar, pancreá-
tico, tiflitis y urinario). La mortalidad en la UCI de los mismos ha sido del 38,5% (5/13 pa-
cientes). El principal efecto secundario fue plaquetopenia grave, pero resultó autolimitada
en el tiempo y sin sangrado acompañante. Pese a la limitación de no disponer de niveles
plasmáticos de endotoxina, consideramos que se trata de resultados prometedores si tene-
mos en cuenta que se trata de pacientes con muy mal pronóstico condicionado por su
motivo de ingreso.

Recordar que…

• La optimización hemodinámica con resucitación inicial con

fluidos y vasopresores precozmente, así como la antibiotera-
pia adecuada en la primera hora de diagnóstico del shock
séptico y el drenaje de posible foco, entran dentro del mane-
jo clínico inicial de esta entidad según la evidencia actual.
• La HP-PMX representa una alternativa dentro de la terapia
coadyuvante de la sepsis. Se necesitan más estudios para
llegar a establecer el perfil de paciente sobre el que sentar
una clara recomendación de uso. El shock séptico refracta-
rio o con altos requerimientos de fármacos vasoactivos, de
foco abdominal con bacteriemia por gramnegativos, es el
escenario más favorable en la actualidad. Posiblemente la
determinación de endotoxemia contribuirá en breve a la
toma de decisiones sobre su aplicación.

◾◾BIBLIOGRAFÍA
1. Esteban E, Ferrer R, Alsina L, Artigas A. Inmunomodulation in sepsis: the role of endotoxin re-
moval by polymyxin B-immobilized cartridge. Mediators Inflamm. 2013;2013:507539.
2. Zhou F, Peng Z, Murugan R, Kellum JA. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of
randomized trials. Crit Care Med. 2013;41:2209-20.  
3. Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in the Abdominal Sepsis 2 Collaborative Group. Polymyx-
in  B  hemoperfusion  in clinical practice: the picture from an unbound collaborative registry. Blood
Purif. 2014;37 Suppl 1:22-5.
4. Brown SM, Lanspa MJ, Jones JP, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy.
Chest. 2013;143(3):664-71.
5. Monti G, Terzi V, Calini A, et al. Rescue therapy with polymyxin B hemoperfusion in high-dose va-
sopressor therapy refractory septic shock. Minerva Anestesiol. 2015;81(5):516-25. 
6. Sugiura M, Mitaka C, Haraguchi G, Tomita M, Inase N. Polimyxin B-immobilized fiber column hemo-
perfusion mainly helps to constrict peripheral blood vessels in treatment for septic shock. J Intensive
Care. 2015;3:14.

7
 Caso clínico 3

Shock séptico secundario a perforación

intestinal en paciente oncológica tratada
con hemoperfusión con polimixina B
S. Sancho Chinesta y M. Crespo Gómez

◾◾HISTORIA CLÍNICA
Paciente de 55 años con antecedentes de artrosis y osteoporosis, diagnosticada ocho
meses antes de adenocarcinoma ileocecal, por lo que se le realizó hemicolectomía derecha
y fue tratada posteriormente con ocho ciclos de quimioterapia (último ciclo un mes antes).
Acude a Urgencias por presentar desde hace 48 h dolor abdominal difuso y ausencia de
deposiciones. Empeoramiento clínico en las últimas horas con aumento del dolor en hemiabdo-
men derecho, mal estado general y fiebre termometrada de 38 ºC; no refiere náuseas ni vómitos.
A su llegada a Urgencias, la paciente presenta hipotensión arterial (tensión arterial [TA]
no detectable), taquicardia, taquipnea, oligoanuria, hipotermia, signos de hipoperfusión distal,
abdomen distendido, timpánico y doloroso, y ausencia de peristaltismo. Ante la dificultad para
canalizar vías periféricas, se canaliza vía central subclavia derecha, se extraen hemocultivos
y se inicia fluidoterapia intensa (2.000 cc de cristaloides), antibioterapia empírica con ertape-
nem y analgesia con dolantina. Ante la persistencia de hipotensión arterial, se inicia trata-
miento con fármacos vasoactivos a dosis crecientes (noradrenalina [NA] hasta 0,45 µg/k/min).
Se realiza ecografía abdominal, en la que se observa líquido libre y presencia de bur-
bujas en cavidad peritoneal, y posteriormente una tomografía computarizada abdominal,
la cual muestra neumoperitoneo y dilatación de asas de delgado.
Ante la sospecha de cuadro oclusivo versus proceso peritonítico, se contacta con cirugía
general y se decide intervención quirúrgica urgente. En esta se objetiva salida de abun-
dante material intestinal, carcinomatosis peritoneal con múltiples implantes en raíz de
mesogastrio, Douglas, asas de intestino delgado y epiplón que ocasionan obstrucción intes-
tinal a nivel de la anastomosis con importante dilatación del intestino delgado, que presen-
ta perforación libre en su borde antimesentérico. Se realiza resección de la perforación,
ileotransversostomía derivativa y lavado de la cavidad con abundante suero fisiológico.
Tras la intervención, la paciente ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
sedada, intubada y estable hemodinámicamente (TA, 134/81 mmHg con perfusión de fár-
macos vasoactivos). Dada la gravedad de la paciente y al tener antecedentes de neoplasia
ileocecal y administración de quimioterapia en el último mes, se amplía la cobertura anti-
biótica sustituyendo ertapenem por meropenem.

◾◾PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Bioquímica en sangre
Se detecta: glucosa, 139 mg/dl; urea, 50 mg/dl; creatinina, 1,18 mg/dl; bilirrubina total,
1,38 mg/dl; Alt (transaminasa glutámico pirúvico), 64 UI/l; Ck total, 330 UI/l; amilasa,
20 UI/l; proteínas totales, 4,1 g/dl; albúmina, 2,2 g/dl; calcio, 6,5 mg/dl; sodio, 135 meq/l;

9
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

Tabla 1. Evolución de la TA y dosis de NA

Urgencias Poscirugía Inicio 1h 2h 5h 24 h 48 h 72 h
PMX PMX PMX PMX PMX PMX PMX

TA (mmHg) 62/33 110/50 122/75 159/85 169/89 140/70 135/70 130/80 150/85

NA (µg/k/min) 0,09 0,47 0,82 0,82 0,82 0,35 0,23 0,10 0

potasio, 3,7 meq/l; cloro, 108 meq/l; procalcitonina (PCT), 130,3 ng/ml, y proteína C reacti-
va (PCR), 222 mg/l.

Coagulación
Plaquetas, 423 × 10e9/l; tiempo de protrombina, 16 s; índice Quick, 55%; cociente in-
ternacional normalizado, 1,42; TTPS, 29 s; TTPR, 0,98 ratio, y fibrinógeno, 609 mg/dl.

Hemograma
Hematíes, 4,26 × 10e12/l; hemoglobina, 13,5 g/dl; hematocrito, 39,7%; volumen corpus-
cular medio (VCM), 93,1 fl; hemoglobina corpuscular media (HCM), 31,8 pg; concentración
de hemoglobina corpuscular media (CHCM), 34,1 g/dl; amplitud de distribución eritrocitaria
(ADE), 15; leucocitos, 15 × 10e9/l; neutrófilos absolutos, 13,4 × 10e9/l; linfocitos absolutos,
1,5 × 10e9/l; monocitos absolutos, 0,1 × 10e9/l; eosinófilos absolutos, 0 × 10e9/l; basófilos
absolutos, 0 × 10e9/l; neutrófilos, 89,2%; linfocitos, 9,9%; monocitos, 0,8%; eosinófilos, 0%;
basófilos, 0,1%; plaquetas, 423 × 10e9/l, y volumen plaquetar medio (Vpm), 7,4 fl.

Gasometría venosa (FiO2, 0,65)

pH, 7.23; pCO2, 48,5 mmHg; láctico, 1,2 mmol/l; HCO3, 20,3 mmol/l.

◾◾TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Durante las primeras horas de estancia en la UCI, la paciente presenta mala evolución,
con hipotensión arterial que persiste a pesar de sobrecarga de fluidos, por lo que precisa
aumento de fármacos vasoactivos (NA hasta 0,82 µg/k/min); también presenta insuficiencia
respiratoria y fracaso de coagulación, con aumento de PCT, PCR y leucocitosis, por lo que,
al tratarse de una perforación de intestino delgado con un candida score de 3, se asocia
tratamiento antifúngico con caspofungina (retirada a los cinco días tras descartar infección
fúngica). A las 24 h de ingreso en la UCI, ante la persistencia de inestabilidad hemodiná-
mica con tendencia hipotensiva a pesar de fármacos vasoactivos a dosis elevadas y corti-
coides a dosis de shock séptico, con insuficiencia respiratoria y fracaso de coagulación, con
un sequential organ failure assessment de 7 y un acute phystology and chronic health
evaluation II de 24, y presencia de bacilos gramnegativos en los hemocultivos y en líquido
peritoneal (posteriormente se aísla Escherichia coli multisensible tanto en sangre como en
líquido peritoneal), se decide hemoperfusión con cartucho de polimixina B, pudiendo dis-
minuir la NA a la mitad de dosis tras la primera sesión (Tabla 1 y Fig. 1). En las siguientes
48 h la paciente presenta mejoría progresiva, que permite disminuir los fármacos vasoacti-
vos hasta su retirada, con recuperación de la función respiratoria y de la coagulación,
permaneciendo afebril con disminución de reactantes de fase aguda (Tabla 2), con retirada
de la sedación e inicio de destete de la ventilación mecánica y extubación al quinto día. La
paciente es dada de alta de la UCI a la sala de cirugía general al séptimo día.

10
 Shock séptico secundario a perforación intestinal en paciente oncológica tratada con hemoperfusión con polimixina B

140

120

100

80
TAM
NA
60

40

20

ias ug
ía X X X X X X X
enc ir PM PM PM PM P M PM PM
rg sc cio 1h 2h 5h 4h 8h h
U Po In
i 2 4 72

Figura 1. Evolución de la TAM (mmHg) y dosis de NA (ml/h).

Tabla 2. Evolución de la leucocitosis, PCR y PCT

Leucocitos (× 109/l) PCR (mg/dl) PCT (ng/ml)

Urgencias 15 299,7 130,3

Poscirugía 19,7 295,4

24 h PMX 14,2 237,4 48,22

48 h PMX 9,6 67,6 12,61

72 h PMX 9,5 20,3

96 h PMX 12,7 12,3

Durante su estancia en la sala mantiene buena evolución, inicia ingesta oral y movili-
zación, por lo que puede ser dada de alta a su domicilio tras 13 días de ingreso hospitalario.

◾◾DISCUSIÓN
A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas, el tratamiento antibiótico y las téc-
nicas quirúrgicas, el porcentaje de pacientes con infección abdominal que precisa ingreso en
la UCI sigue siendo elevado, con una mortalidad que se sitúa en torno al 23%, siendo factores
de mal pronóstico la edad y las comorbilidades (malnutrición, diabetes mellitus, inmunosu-
presión, cirrosis hepática, EPOC, insuficiencia renal aguda y la presencia de neoplasia activa)1.
La infección abdominal secundaria a perforación intestinal con frecuencia es producida
por bacilos gramnegativos, los cuales son productores de endotoxinas, que, en altas con-
centraciones, pueden causar shock séptico y aumento de la mortalidad. La hemoperfusión
con cartuchos de polimixina elimina estas endotoxinas mediante un mecanismo de adsor-
ción, habiéndose demostrado que disminuye la necesidad de fármacos vasoactivos, mejora
el intercambio gaseoso y disminuye la mortalidad2.

11
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

En un estudio reciente (ABDOMIX)3 no parece existir una mejoría clínica de los pacien-
tes a los que se realiza hemoperfusión con polimixina, e incluso se objetiva un incremento
de la mortalidad a los 28 días. No obstante, el análisis del registro EUPHAS 2 concluye que
la hemoperfusión con cartuchos de polimixina B presenta mejoría clínica sin que se produz-
can eventos adversos significativos4.

Recordar que...

• El shock séptico de origen abdominal por bacilos gramnega-

tivos secundario a perforación intestinal tiene una elevada
morbimortalidad.
• La hemoperfusión con cartuchos de polimixina B disminuye
la necesidad de fármacos vasoactivos y mejora el intercam-
bio gaseoso.
• La hemoperfusión con cartuchos de polimixina B está indi-
cada en el shock séptico de origen abdominal producido por
bacilos gramnegativos que no mejora tras un correcto con-
trol del foco ni con la administración del tratamiento antibió-
tico empírico adecuado.

◾◾BIBLIOGRAFÍA
1. Guirao X, Arias J, Badía JM, et al. Recomendaciones en el tratamiento empírico de la infección in-
traabdominal. Rev Esp Quimioter. 2009;22(3):151-72.
2. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal
septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(23):2445-52.
3. Payen MD, Guilhot J, Launey Y, et al. Early use of Polymyxin B hemoperfusion in patients with
septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med.
2015;41(6):975-84.
4. Cutuli SL, Artigas A, Fumagalli R, et al. Polymyxin-B hemoperfusion in septic patients: analysis of a
multicenter registry. Ann Intensive Care. 2016;6(1):77.

12
 Caso clínico 4

Shock séptico de foco abdominal

en paciente con perforación
de asa intestinal tras eventroplastia
M. Crespo Gómez y S. Sancho Chinesta

Paciente de 63 años que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en situación

de shock séptico refractario tras intervención quirúrgica urgente por perforación de asa
intestinal, con evolución inicial catastrófica, y fracaso hemodinámico, respiratorio y renal.

◾◾HISTORIA CLÍNICA
Paciente varón de 63 años, con antecedentes médicos de hipertensión, dislipemia y
cardiopatía isquémica crónica, con varias intervenciones abdominales previas.
El paciente es intervenido por eventración de manera programada. En la sala de hospita-
lización presenta mala evolución, por lo que se le realiza una tomografía computarizada (TC)
abdominal que evidencia perforación intestinal. Se decide intervención quirúrgica urgente,
que objetiva perforación de asa de delgado. Se realiza resección intestinal y anastomosis
yeyunoileal terminoterminal.
Ingresa en la UCI como posquirúrgico urgente. Acute physiology and chronic health
evaluation II (APACHE II) de 19.

◾◾PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Shock distributivo con disfunción cardíaca aguda, noradrenalina (NA) a 0,6 µg/kg/min,
dopamina (DA) a 10 µg/kg/min, índice cardíaco de 2,5 l/min/m2, resistencias venosas peri-
féricas indexadas de 1.200 dinas/m2, parámetros de precarga en límite superior, índice de
extracción de oxígeno aumentado (30%), lactato de 3,8 y hemoglobina (Hb) de 10,8 g/dl.
Relación PaO2/FiO2, 100; acidosis metabólica (pH inicial, 7.09); urea, 64 mg/dl; creatinina
(Cr), 2,41 mg/dl; creatinfosfocinasa (CPK), 16.156 UI/l; proteína C reactiva (PCR), 271 mg/l;
leucocitos, 2,8 × 109; plaquetas, 191.000, e INR, 2,10.

◾◾TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
En el momento del ingreso se extraen hemocultivos, urinocultivo, broncoaspirado y
cribado de multirresistentes. Se administra tratamiento empírico con meropenem, vancomi-
cina y anidulafungina, y corticoides (hidrocortisona 50 mg/6 h por vía endovenosa) por
fracaso hemodinámico refractario.
A las 12 h de su ingreso, se inicia hemoperfusión con cartucho de Toraymyxin® duran-
te 2 h. El tratamiento se realiza sin incidencias (no aumento de frecuencia cardíaca, no
sangrados, no descenso de la tensión arterial ni coagulación del filtro) a 100 ml/min de
velocidad, sin bolus de heparina previo, a 10 UI/kg/h durante la terapia. Posteriormente,

13
Casos clínicos: sepsis de origen abdominal (tratamiento con Toraymyxin®)

Evolución de PCT (ng/ml)

40

30

20

10

0
Inicio 2.º día 4.º día 6.º día

Figura 1. Evolución de los niveles de procalcitonina (PCT) (ng/ml) en sangre.

Tabla 1. Comparación del SOFA al inicio del tratamiento con Toraymyxin® y a las 72 h
Tiempo de evolución Inicio A las 72 h

SOFA 11 11

Cardiovascular 4 4

Score inotrópico 70 44

Renal 2 1

Respiratorio 4 3

iniciamos hemodiafiltración venovenosa continua con fIltro de polisulfona de fresenius de

1,8 metros2 y equipo Multifiltrate Fresenius®, a dosis de 35 ml/kg/día, con heparina inicial-
mente. Durante el segundo día de ingreso en la UCI se completa la segunda hemoperfusión
con cartucho de Toraymyxin®, también sin incidencias.
Se objetiva trombopenia progresiva, hasta 69.000 a las 72 h, que requiere transfusión
de plaquetas por caída hasta 32.000, lo que condiciona la retirada de heparina en circuito
de hemodiafiltración venovenosa continua.
A las 72 h objetivamos descenso en el score inotrópico (NA µg/kg/min x 100 + DA µg/kg/min
× 1), pasando de 70 a 44, mejoría de la relación PaO2/FiO2 de 100 a 190, descenso de las
proteínas inflamatorias (PCT y PCR), destacando leucocitosis en aumento (Fig. 1 y Tabla 1).
Se realiza TC de control a la semana y se objetiva colecistitis gangrenosa, resuelta
mediante colecistostomía percutánea. Se realiza traqueostomía percutánea y destete de
ventilación mecánica. Se completan siete días de tratamiento con hemodiafiltración, con
recuperación progresiva de la función renal al alta.
Los cultivos extraídos a su ingreso fueron negativos; no se extrajeron muestras abdo-
minales durante la cirugía. El paciente presentó traqueobronquitis por Pseudomonas aeru-
ginosa, con buena respuesta a colistina, y a destacar insuficiencia suprarrenal primaria
posterior que requirió administración de corticoides . Finalmente, el paciente fue dado de
alta hospitalaria.

◾◾DISCUSIÓN
Las técnicas de hemoperfusión con cartucho de polimixina (Toraymyxin®) han sido re-
lacionadas con la disminución de la mortalidad de los pacientes en shock séptico con infección

14
 Shock séptico de foco abdominal en paciente con perforación de asa intestinal tras eventroplastia

documentada o sospechada por gérmenes gramnegativos1, teniendo como base fisiopato-

lógica la adsorción de endotoxina y citocinas plasmáticas2.
Existe heterogeneidad en los estudios publicados; las actuales guías vigentes recomien-
dan medidas de soporte y corticoides en shock séptico refractario3. Los datos del estudio
EUPHAS4 con reducción de la mortalidad en los pacientes tratados con cartucho de polimi-
xina no se corroboran con los datos del reciente estudio francés del grupo Abdomix5. Son
necesarios nuevos estudios que otorguen mejoría consistente en cifras de mortalidad en los
pacientes con shock séptico tratados con hemoperfusión con cartucho de Toraymyxin®,
estando actualmente a la espera de los resultados del estudio EUPHRATES6.
En nuestro caso fue una terapia de rescate, y la mejoría hemodinámica respiratoria y
renal del paciente fue evidente . Sí que observamos una caída en la cifra de plaquetas con
repercusión (no sangrados pero necesidad de transfusión), quizás relacionada con la hepa-
rina administrada durante la hemoperfusión y hemodiafiltración posterior, a evaluar en
futuros trabajos que utilicen citrato como anticoagulante, dato también observado en el
recién publicado registro multicéntrico EUPHAS7.
Nuestros cultivos fueron negativos en el momento del ingreso, sin posibilidad de deter-
minar nivel de endotoxina en sangre, dato relacionado con la gravedad y mortalidad de los
pacientes en shock séptico8.

Recordar que...

• El shock séptico refractario tiene una mortalidad muy elevada.

• Las técnicas de hemoperfusión con polimixina reducen la
cantidad de endotoxina y citocinas inflamatorias.
• Es crucial aplicarlas dentro de las 12-24 h primeras horas de
evolución, tras un control de foco, tratamiento antibiótico y
reanimación adecuados.
• No hay que olvidar el inicio precoz de las técnicas de reemplazo
renal, que pueden hacerse en tándem o tras finalizar la sesión
de hemoperfusión, en función de la necesidad del paciente.

◾◾BIBLIOGRAFÍA
1. Zhou F, Peng Z, Murugan R, Kellum JA. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis
of randomized trials. Crit Care Med. 2013;41(9):2209-20.
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4. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal
septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(23):2445-52.
5. The ABDOMIX Group, Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion
in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care
Med. 2015;41(6):975-84.
6. Klein DJ, Foster D, Schorr CA, Kazempour K, Walker PM, Dellinger RP. The EUPHRATES trial (Evalu-
ating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized controlled trial of Adults Treated for
Endotoxemia and Septic shock): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014;15:218.
7. The EUPHAS 2 Collaborative Group, Cutuli SL, Artigas A, Fumagalli R, et al. Polymyxin-B hemoper-
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15