BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas (BZD) son un grupo de psicofármacos ampliamente prescritos

desde su introducción en la práctica clínica a principios de los años 1960. Estos
fármacos cuentan con una alta eficacia terapéutica en el tratamiento de la ansiedad.
Su mecanismo de acción sobre el Sistema Nervioso Central a nivel molecular es
bien conocido, sin embargo siempre ha existido preocupación entre distintos
sistemas de salud por los efectos de adicción farmacológica que
provocan. Adicionalmente a su acción ansiolítica, y debido a que reducen la
excitabilidad neuronal, a las BZD se les han dado otras aplicaciones en la práctica
clínica como: anticonvulsivos, relajantes musculares e inductores del sueño. Desde
hace algunos años determinadas asociaciones públicas han expresado su
preocupación sobre la posible prescripción excesiva de este grupo de fármacos y
los psiquiatras, a su vez, han advertido sobre el riesgo que tienen para producir
efectos secundarios graves, así como producir dependencia farmacológica (sobre
todo las BZD con una potencia alta y vida media corta).
Estructura química
Químicamente están constituidas por un sistema anular heterocíclico formado por
la unión de un anillo bencénico (A) y un anillo (B) que contiene dos átomos de
nitrógeno, este es el anillo diacepínico, las benzodiacepinas importantes contienen
un sustituyente 5 arilo en el anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las diferentes
sustituciones en los radicales originan las distintas benzodiacepinas con predominio
de algunas propiedades: ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivantes o antagonistas
del receptor.
Mecanismo de acción
No se conoce con exactitud la fisiopatología de la ansiedad aunque se relaciona
con alteraciones bioquímicas sobre el sistema límbico. Se ha descrito la relación
entre la ansiedad y un aumento de la actividad noradrenérgica, un aumento de la
actividad serotonérgica y una disminución de la actividad gabaergica.
Las BZ son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: ácido gamma amino
butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión gabaérgica
inhibitoria, las BZ necesitan una transmisión gabaérgica intacta para producir sus
acciones farmacológicas. La acción del GABA permite la entrada del ion cloro dentro
de las neuronas, lo que produce la hiperpolarización de la neurona. Como
consecuencia, esta se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores, por lo
que se produce un estado de inhibición neuronal. Es posible potenciar este efecto
mediante la acción facilitadora de las benzodiacepinas, que se ejerce sobre el sitio
benzodiacepinico del complejo receptorial GABA A , efecto que se produce en
ausencia de GABA.
Se han reconocido 3 subtipos de receptores para benzodiazepinas que se
diferencian en su estructura, ubicación y afinidad de ligandos:
· BZ1: tiene alta afinidad por el zolpidem y se encuentra en mayor densidad en
cerebelo, corteza cerebral, hipocampo y células cromafines de la glándula
suprarrenal.
· BZ2: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y se localiza principalmente en
médula espinal, corteza cerebral, hipocampo y células cromafines de la glándula
suprarrenal.
· BZ3: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y no se encuentra asociado al
receptor GABAA. Se localiza en hígado, riñón, testículo y suprarrenal. A nivel del
SNC se encuentra en las membranas mitocondriales y se cree que estaría
involucrado en el efecto hipnótico y sedante de esteroides neuroactivos.
Biosíntesis del GABA:
El GABA se sintetiza en la terminación axonal y se almacena al igual que otros
neurotransmisores en pools o vesículas sinápticas. Se sintetiza utilizando una vía
alternativa del ciclo del ácido cítrico o de Krebs. La glucosa es captada por el axón
y en el proceso glucolítico se produce ácido pirúvico. El piruvato es sustrato de la
acetilcoenzima-A mitocondrial, ingresando así al ciclo del ácido cítrico. Reacciones
enzimáticas encadenadas van produciendo ácido oxalacético y alfacetoglutárico,
que por transaminación produce ácido glutá- mico que sale del ciclo por un shunt o
vía colateral alternativa. Extramitocondrialmente, por acción de la enzima ácido
glutámico decarboxilasa (GAD), el ácido glutámico se transforma en ácido gamma
amino butírico (GABA) con liberación de CO2. Por otro lado el ciclo de Krebs
continúa en la mitocondria formandose ácido succínico, acetilcoenzima A,
oxalacético, etc
Una vez formado el GABA se almacena en vesículas sinápticas axoplasmáticas, de
donde se libera al espacio intersináptico por un proceso de exocitosis. El GABA
interacciona con receptores específicos en la membrana neuronal postsináptica.
Luego de interaccionar con el receptor, la mayor parte de las moléculas de GABA
sufren un proceso de recaptación activa en las terminales gabaérgicas y gliales
(recaptación axonal y glial). El GABA recaptado por las terminaciones nerviosas
puede ser reutilizado incorporandose a las vesículas sinápticas o metabolizado. El
GABA es sustrato de la enzima GABA transaminasa (GABA-T) que por
transaminación lo transforma en ácido succínico semialdehído (SSA). Este sufre
oxidación por medio de la enzima succinilsemialdehído deshidrogenasa (SSDH) y
se transforma en ácido succínico. El ácido succínico en la mitocondria reingresa al
ciclo de Krebs, pudiendo por esta vía contribuir a la síntesis de nuevo
neurotransmisor. Algunas drogas interfieren con el GABA, facilitando o amplificando
sus acciones. Las BZ como vimos son gaba-agonistas indirectas. Otras drogas
como el ácido valproico, que es un agente antiepiléptico inhibe a la GABA-T y a la
SSDH, de ese modo, al inhibir la degradación del GABA aumenta la cantidad de
GABA disponible para ser liberado incrementando sus efectos inhibitorios, aunque
éste no es el único mecanismo de la acción antiepiléptica del valproato.
Receptores GABA:
El GABA en el espacio intersináptico interacciona con sus receptores específicos.
Han sido identificados por lo menos dos receptores con propiedades diferentes: el
Receptor GABA-A y el Receptor GABA-B. El receptor GABA-A sería el más
importante, es postsináptico y predomina a nivel cerebral supraespinal. Cuando se
activa este receptor se desencadenan efectos inhibitorios por hiperpolarización.
Opera con apertura de canales de cloro y aumento de la conductancia a este ion.
El receptor GABA-B es también inhibitorio pero predomina a nivel espinal y es
preferentemente presináptico. Se ha postulado que la activación del receptor GABA-
B puede reducir la liberación de neurotransmisores excitatorios como aspartato y
glutamato. El receptor GA-BA-B no tiene receptor para BZ.
El receptor GABA-A, es el más importante en cantidad y por su amplia distribución
y es el que posee un sitio aceptor para BZ. Este receptor es postsináptico y de
membrana. Es una molécula compleja formada por cuatro monómeros y cada uno
de estos monómeros posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio receptor
específico para el GABA, 2-Un sitio receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de
cloro (canal iónico). El ionoforo de cloro sería también el receptor para barbitúricos,
picrotoxina y el etanol. El rol de una proteína llamada GABA modulina fue
descartado en la actualidad.
El sitio de unión específico a las BZD en el receptor GABAA es llamado sitio de
unión benzodiacepínico, y está constituido de manera principal por el aminoácido
histidina en la posición 101 de la subunidad α1 y en sitios homólogos de las
demás subunidades α1. La substitución de este aminoácido por algún otro en
esta posición evita el efecto farmacológico de las BZD. Los ligandos de estos
sitios no están limitados a los fármacos de estructuras benzodiacepínicas. Otros
fármacos como el zolpidem y la zopliclona se unen también a este sitio
benzodiacepínico. El mecanismo de activación del receptor GABAA, tanto por
benzodiacepinas como por no benzodiacepinas, aparentemente es el mismo

El acoplamiento de las BZD a su sitio de unión en el receptor GABAA genera un

incremento en la frecuencia de apertura del canal iónico con respecto a cuando
el receptor GABAA se encuentra sólo en presencia del neurotransmisor GABA. En
otras palabras, las BZD potencian el efecto del neurotransmisor GABA sobre sus
receptores ionotrópicos, lo que permite una mayor entrada del ion cloro a las
neuronas favoreciendo la hiperpolarización de su potencial de membrana; la
neurona se vuelve menos susceptible a los estímulos activadores (menos
excitable) y se produce un estado de inhibición neuronal. El efecto de las BZD
sobre el receptor GABAA se conoce como modulación alostérica ya que modifica
la disposición tridimensional del receptor, potenciando así el efecto de apertura
del canal de Cl- por la acción del GABA.

La acción farmacológica que llevan a cabo las BZD depende del tipo de subunidad
α que contenga el receptor GABAA. El sitio receptor a benzodiacepinas de la
subunidad α1 es el más abundante en el Sistema Nervioso Central, y regula las
acciones anticonvulsivas, hipnóticas y sedantes de las BZD; esta subunidad se
expresa principalmente en las cortezas del cerebro y del cerebelo. El sitio
receptor a BZD de la subunidad α2 regula las acciones ansiolíticas y su expresión
predomina en la amígdala del lóbulo temporal (particularmente en el núcleo
central), el hipocampo y el cuerpo estriado. El sitio benzodiacepínico de la
subunidad α3 se conoce también como receptor periférico, la acción
farmacológica de las BZD sobre esta subunidad está relacionada con el efecto
relajante muscular. La localización de las subunidades α1, α2 y α3 son
principalmente sinápticas, mientras que la subunidad α5 (relacionada también
con el efecto relajante muscular) tiene una localización predominantemente
extrasináptica.

FARMACOCINETICA DE LAS BENZODIAZEPINAS

Todas las benzodiazepinas tienen el mismo mecanismo de acción y efectos
adversos similares; sin embargo, difieren marcadamente en sus características
farmacocinéticas. Son justamente estas diferencias las que les otorgan
características particulares que definirán la elección de un fármaco sobre otro.
Conocer entonces la farmacocinética de las benzodiazepinas tiene una indiscutible
importancia clínica.
ABSORCION

La mayoría de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se absorben

adecuadamente luego de su administración oral, especialmente cuando el
estómago se encuentra vacío. Con el estómago lleno la absorción oral se retrasa,
aunque la tasa de absorción total no disminuye. Los antiácidos pueden alterar la
absorción de las benzodiazepinas por lo que se recomienda que sean ingeridas
lejos de la administración de los mismos. El pico plasmático luego de la
administración oral se logra entre la media y la sexta hora post-ingesta Este hecho
tiene importancia clínica. Por ejemplo, en un paciente que presenta dificultad para
dormirse (insomnio de conciliación) se requerirá de una droga de comienzo de
acción temprano (diazepam), mientras que si buscamos una droga para un paciente
que se despierta una vez alcanzado el sueño, preferiremos una benzodiazepina
cuyo pico plasmático esté más alejado en el tiempo (clonazepam). Debe tenerse en
cuenta que, al igual que con otros fármacos, la benzodiazepina que se absorba
antes tendrá un pico plasmático mayor que aquella que tiene su pico plasmático
más tardío.
Existen presentaciones de benzodiazepinas para administración sublingual
(clonazepam, alprazolam, lorazepam). Su velocidad de absorción es apenas
ligeramente superior a la oral, por lo que su utilidad queda reducida a aquellos
pacientes que tienen dificultad para tragar (ej: postquirúrgicos) o para aquellos que
tienen el estómago ocupado por haber ingerido una comida recientemente, y
requieren una rápida absorción del fármaco, dado que, como se explicó
previamente, el estómago lleno retrasa la absorción de las benzodiazepinas. La
absorción por vía intramuscular es dispar respecto de cada droga y del sitio de
aplicación. En general se acepta que deben administrarse en músculos con buena
irrigación, como el deltoides. Lorazepam y midazolam se absorben bien por esta
vía. El diazepam tiene absorción intramuscular errática. Por vía intravenosa las
benzodiazepinas son administradas con frecuencia para la sedación pre-anestésica
(midazolam) y para el tratamiento de las convulsiones (lorazepam, diazepam). En
psiquiatría, esta vía queda reducida para casos de emergencia, como por ejemplo
el tratamiento de la distonía laríngea por antipsicóticos que no respondió al
tratamiento con anticolinérgicos. Debe recordarse que toda vez que se administren
benzodiazepinas por vía intravenosa la infusión debe ser lenta ( 1 a 2 minutos) para
prevenir el riesgo de depresión respiratoria que existe con la infusión en bolo.
Además, el diazepam debe administrarse sin diluir porque en solución, la droga
precipita.
DISTRIBUCION

Para poder comprender la forma en que las benzodiazepinas comienzan a actuar

en el SNC debemos repasar algunos conceptos de farmacocinética. Las
benzodiazepinas responden a una cinética bicompartimental. Una vez que la droga
ingresó al organismo se distribuye por el plasma y otros tejidos bien perfundidos
como el sistema nervioso central (SNC) donde alcanza concentraciones similares a
las del plasma, buscando un equilibrio de concentración. En esta primera fase,
denominada fase a, el mayor porcentaje de la disminución de la droga en plasma
corresponde a su distribución constituyendo la metabolización un porcentaje
mínimo. Transcurrido un determinado tiempo, la concentración en plasma
disminuye al punto que equipara a la de los tejidos periféricos. Es entonces cuando
la eliminación del compartimento central (plasma) depende fundamentalmente de
los procesos de metabolización y excreción de la droga. A este segundo momento
se lo denomina fase b. Es importante recalcar que cuando una benzodiazepina se
administra en dosis única, la velocidad con la que esta ingrese a biofase (latencia
de acción) y se elimine de este compartimento (duración de acción) depende
fundamentalmente de la fase a. Por lo tanto, aquellas drogas que sean más
liposolubles tendrán una latencia menor y a la vez una duración de acción también
menor por pasar con más facilidad las barreras biológicas. Además, en esta
circunstancia la vida media de la droga tiene poca importancia para predecir la
duración de acción del fármaco porque esta variable no depende del metabolismo
de la droga. (Droga es administrada por vía endovenosa)
Cuando la droga se administra en forma oral, otras son las variables que deberán
tenerse en cuenta para predecir la velocidad de comienzo de acción de una
benzodiazepina.
Unión a proteínas:
Las benzodiazepinas se unen en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas,
aunque no se describen interacciones de importancia con otras drogas en relación
a esta característica farmacocinética. Las diferencias existentes en el porcentaje de
unión a proteínas entre cada una de las benzodiazepinas depende
fundamentalmente de la liposolubilidad de cada compuesto.
Liposolubilidad:
Si bien existen diferencia entre ellas, todas las benzodiazepinas son altamente
liposolubles. Atraviesan la placenta y pasan a leche materna.
METABOLISMO

Las benzodiazepinas se metabolizan a través del sistema microsomal hepático

donde sufren procesos de desmetilación e hidroxilación (reacciones de fase I) para
formar productos farmacológicamente activos. Estos a su vez son posteriormente
conjugados con ácido glucurónico (reacción de fase II) para formar metabolitos más
hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de vista farmacodinámico y son
excretados rápidamente por la orina. Tanto el oxazepam como el temazepam y el
lorazepam no sufren reacciones de fase I y son directamente conjugados con ácido
glucurónico para formar metabolitos inactivos. Esto tiene importancia clínica para
los pacientes con hepatopatías crónicas como cirrosis, o en pacientes ancianos,
donde las reacciones de fase I son las más afectadas.
Algunos de los metabolitos intermedios de las benzodiazepinas como el
desmetildiazepam (nordiazepam) o el desalquilflurazepam, tienen una vida media
larga (72 y 100 horas respectivamente) y cuando sus drogas madres son
administradas en dosis repetidas estos metabolitos representan el compuesto activo
predominante en el plasma.
ELIMINACION

Los compuestos glucuronizados se eliminan fácilmente por filtración glomerular.