ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de la diabetes mellitus (II).

Hipoglucemiantes no insulínicos
F.J. Ampudia-Blasco* y E. Perelló Camacho
Unidad de Referencia de Diabetes. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.

Palabras Clave: Resumen

- Diabetes mellitus tipo 2 Introducción. A pesar de los beneficios de la terapia nutricional y el ejercicio físico, el deterioro progre-
- Antidiabéticos orales sivo de la secreción de insulina hace necesario, en la mayoría de los pacientes diabéticos, el inicio del
tratamiento farmacológico. En el momento actual disponemos de diferentes grupos de tratamientos hipo-
- Metformina glucemiantes no insulínicos, con diferentes mecanismos de acción y diferentes particularidades.
Agentes orales. El fármaco de primera elección es metformina, a la que se podrá añadir un segundo o un
tercer fármaco para conseguir los objetivos de control glucémico, en función de las características de
cada paciente. Otros grupos terapéuticos disponibles para su administración por vía oral son: inhibido-
res de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
(SGLT-2), sulfonilureas, glinidas, pioglitazona e inhibidores de las _-glucosidasas.
Agonistas del receptor de GLP-1. Además, se dispone de un grupo de fármacos de administración sub-
cutánea, los agonistas del receptor del glucagon-like peptide 1 (GLP-1).

Keywords: Abstract
- Type 2 diabetes mellitus Treatment of diabetes mellitus (II). Non-insulin hypoglycemic agents
- Oral antidiabetic agents Introduction. Despite the benefits of dietary and exercise therapy, the onset of drug treatment becomes
- Metformin necessary, in most diabetic patients, due to the progressive deterioration of insulin secretion. Currently,
different modalities of non-insulin hypoglycemic agents (with diverse mechanism of action and with
distinctive features) are available.
Oral agents. Metformin is the primary drug of choice. According with the special features of the patient
and in order to achieve glycemic control targets adding a second/third drug could be indicated. Other
non-insulin oral hypoglycemic agents are: dipeptidyl peptidase-4 enzyme (DPP-4), sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2), sulfonylureas, glinides, pioglitazone and _-glucosidases inhibitors.
Receptor agonist of glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Receptor agonists of glucagon-like peptide 1 (GLP-
1), injectable drugs, are available too.

Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es una enfermedad con
una incidencia y prevalencia crecientes. En un reciente estu-
dio realizado en España se encontró una prevalencia de dia-
*Correspondencia
Correo electrónico: Francisco.J.Ampudia@uv.es
betes ajustada por edad y sexo del 13,8%, de los que aproxi-
madamente la mitad (6%) desconocían que padecían la
enfermedad1. Dado que la DM-2 es una enfermedad progre-
siva, la hiperglucemia resultante va a requerir una intensifi-
cación del tratamiento para poder mantener los objetivos
glucémicos. Aunque los fármacos orales disponibles actual-
mente para el tratamiento de la DM-2 son eficaces a corto/
medio plazo, estos suelen fracasar con el tiempo debido al
deterioro progresivo de la secreción pancreática de insulina,
haciendo inevitable el inicio del tratamiento insulínico.

Medicine. 2016;12(18):1013-25 1013

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

Agentes orales cambios en la función de la célula `, la resistencia a la insu-

El tratamiento de la DM-2 debe iniciarse con cambios en el
estilo de vida del paciente. El diseño de un plan nutricional
individualizado y el incremento de la actividad física son fun-
damentales. Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos
de la terapia nutricional y del ejercicio físico, el deterioro
progresivo de la secreción de insulina (disfunción de la célu-
la `), que ocurre en la mayoría de los pacientes, termina pro-
duciendo un incremento progresivo de los niveles de HbA1c
que hará necesario el tratamiento farmacológico. En el estu-
dio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), el
75% de los pacientes tratados con terapia nutricional fueron
incapaces de mantener una HbA1c inferior al 7% después de
3 años2. Es importante resaltar aquí que, a diferencia de los
lina no cambia de forma sustancial a lo largo del tiempo.
Grupos terapéuticos
Las características de los fármacos actualmente disponibles
para el tratamiento de la DM-2 se resumen en la tabla 1. En
general, se recomienda un tratamiento con insulina en caso
de niveles elevados de glucemia (HbA1c mayor de 8,5%) por
su mayor potencia y rapidez para reducir la hiperglucemia3,4.
En caso de un menor grado de deterioro del control meta-
bólico puede intentarse el tratamiento con fármacos orales,
en monoterapia o combinación. Sin embargo, al ser la DM-2
una enfermedad progresiva, muchos pacientes necesitarán

TABLA 1
Agentes orales y agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2

Clase Compuesto Mecanismo de acción Acción fisiológica primaria Ventajas Desventajas Coste

Biguanidas Metformina Activa AMP-kinasa Disminuye la producción hepática Extensa experiencia Efectos adversos GI (diarrea, dolor Bajo
de glucosa abdominal)
No aumento de peso
Acidosis láctica (rara)
No hipoglucemia
Deficiencia de vitamina B12
Probable descenso de
eventos CV (UKPDS) Contraindicaciones: hipoxia,
deshidratación, etc.
Sulfonilureas Glibenclamida Cierra canales KATP en Aumento de la secreción de Extensa experiencia Hipoglucemia Bajo
membrana de célula b insulina
Glipizida Disminución de riesgo de Ganancia de peso
complicaciones
Gliclazida microvasculares (UKPDS) Alteración del preacondicionamiento
cardíaco en isquemia (?)
Glimepirida
Baja durabilidad
Inhibidores de Sitagliptina Inhibe enzima DPP-4, Aumento de secreción de insulina No hipoglucemia Eficacia moderada en descenso de Elevado
DPP-4 aumenta niveles de (glucosa-dependiente) HbA1c
Vildagliptina GLP-1 y GIP No incrementan peso
Disminución de la secreción de Pancreatitis (?)
Saxagliptina glucagón (glucosa-dependiente) Excelente tolerancia
Linagliptina
Inhibidores de Dapagliflozina Inhiben el transportador Aumentar la excreción renal de No hipoglucemias Aumento de riesgo de infecciones Elevado
SGLT-2 SGLT-2 en el túbulo glucosa genitales; más raramente, infecciones
Canagliflozina contorneado proximal Disminuyen peso urinarias
Aumentan la excreción de Na
Empagliflozina Disminuye presión arterial
Disminuyen la glucotoxicidad (sistólica)
Mecanismo independiente de la
insulina
Meglitinidas Repaglinida Cierra canales KATP en Aumenta la secreción de insulina Disminuye la glucemia Hipoglucemia Elevado
(glinidas) membrana de célula b posprandial
Nateglinida Ganancia de peso
Flexibilidad
Alteración del preacondicionamiento
cardíaco en isquemia (?)
Dosificación frecuente
Tiazolidinedionas Pioglitazona Activa el factor nuclear Aumento de la sensibilidad a la No hipoglucemia Ganancia ponderal Elevado
de transcripción insulina
PPAR-a Durabilidad Edema/ICC
Aumento del colesterol Fracturas
HDL
Aumento del riesgo cáncer de vejiga
Disminunción de los (?)
triglicéridos
Disminución de los eventos
CV (ProACTIVE) (?)
Inhibidores de Acarbosa Inhiben la Retrasa la digestión/absorción No hipoglucemia Eficacia reducida en descenso de Moderado
_-glucosidasas _-glucosidasa intestinal intestinal de hidratos de carbono HbA1c
Miglitol Disminución de la glucemia
posprandial Efectos adversos GI (flatulencia)
Disminución de los eventos Dosificación frecuente
CV (STOP-NIDDM) (?)
Agonistas del Exenatida Activación de los Aumento de la secreción de No hipoglucemia Efectos adversos GI (náusea, vómitos) Elevado
receptor de GLP-1 receptores de GLP-1 insulina (glucosa-dependiente)
Liraglutida Reduce ponderal Pancreatitis (?)
Disminución de la secreción de
Exenatida LAR glucagón (glucosa-dependiente) Protección cardiovascular Hiperplasia de células C/carcinoma
(?) medular de tiroides (roedores)
Lixisenatida Retrasa vaciamiento gástrico
Administración parenteral
Aumenta la saciedad

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 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS
con el tiempo un tratamiento oral combinado para alcanzar
y/o mantener los objetivos glucémicos. En el UKPDS,
aproximadamente el 45% de los pacientes tratados con sul-
fonilureas o metformina en monoterapia fueron incapaces de
mantener una HbA1c menor del 7% después 3 años2.
A continuación se describen por separado los aspectos
más relevantes de cada fármaco oral. Posteriormente se dis-
cutirán las indicaciones y limitaciones de las diversas combi-
naciones de hipoglucemiantes orales.
Metformina
Metformina es en monoterapia el fármaco de primera elec-
ción en la DM-2. Reduce la producción hepática de glucosa
y disminuye la glucemia basal (tabla 1)5. Debe administrarse
con precaución con aclaramientos de creatinina menores de
60 ml/minuto, aunque estudios recientes sugieren que metfor-
mina es un fármaco seguro salvo cuando el aclaramiento de
creatinina es menor de 30 ml/minuto6,7. En la ficha técnica edi-
tada en nuestro país se incluye todavía que está contraindicada
con aclaramientos de creatinina inferiores a 60 ml/minuto.
Siguiendo las recomendaciones del Consenso ADA/EASD
(American Diabetes Association/European Association for the Stu-
dy of Diabetes), metformina puede utilizarse desde el inicio de
la enfermedad, conjuntamente con las medidas no farmaco-
lógicas3. Este fármaco es eficaz, seguro, al no inducir hipo-
glucemia, y de bajo coste. Además, a diferencia de otros fár-
macos, no induce ganancia de peso y, en muchos pacientes,
su uso se acompaña de reducción ponderal. Por ello, clásica-
mente ha sido utilizado preferentemente en pacientes con
sobrepeso u obesidad. Además se ha demostrado también
que metformina es eficaz en pacientes no obesos a largo pla-
zo. Adicionalmente, metformina reduce el riesgo de infarto
de miocardio (39%), la mortalidad relacionada con la diabe-
tes (42%) y la mortalidad global (36%) en pacientes obesos
con DM-28.
Como efecto secundario frecuente destaca la intolerancia
gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal),
aunque menos del 5% de los pacientes en los ensayos clíni-
cos abandonan metformina por este motivo. Para minimizar
este problema, se recomienda empezar con dosis bajas (por
ejemplo, 850 mg, medio comprimido), preferentemente des-
pués de las comidas principales, y aumentar la dosis según las
necesidades. Los pacientes ancianos más vulnerables, con
anorexia o bajo peso, insuficiencia renal o hepática, y/o des-
hidratación no son buenos candidatos al tratamiento con
metformina. En los pacientes en tratamiento crónico con
metformina deben monitorizarse los niveles de vitamina B12,
ya que este tratamiento puede inducir malabsorción de esta
vitamina. Más raramente, se ha descrito algún caso de acidosis
láctica asociado al uso de metformina, aunque este cuadro
suele ocurrir debido a una prescripción inadecuada (ancianos
institucionalizados, con pluripatología). En caso de intole-
rancia a metformina, debe iniciarse el tratamiento farmaco-
lógico con otros fármacos orales o con insulina.
Finalmente, aunque se ha considerado tradicionalmente
que metformina estaba contraindicada en pacientes diabéti-
cos con insuficiencia cardiaca congestiva, un estudio retros-
pectivo no parece confirmar esta hipótesis9. En este estudio
se incluyeron pacientes diabéticos con antecedentes de insu-
ficiencia cardiaca que fueron tratados con metformina, sulfo-
nilureas o una combinación de ambas. Frente al tratamiento
con sulfonilureas, los pacientes tratados con metformina en
monoterapia o en combinación tuvieron menor mortalidad y
menor frecuencia de hospitalizaciones. Este estudio sugiere,
contrariamente a lo que se pensaba, que metformina podría
utilizarse, preferentemente frente a sulfonilureas, en pacien-
tes con insuficiencia cardiaca.
Inhibidores de DPP-4
Estos fármacos, inhibiendo la acción de la enzima dipeptidil-
peptidasa 4 (DPP-4), incrementan los niveles circulantes del
glucagón-like peptide (GLP-1) endógeno en torno a 2-3 veces,
tanto en situación basal como posprandial. La liberación de
GLP-1 con la ingesta estimula la secreción de insulina e inhi-
be la secreción de glucagón. Este efecto inhibidor de GLP-1
sobre la secreción de glucagón es también clínicamente muy
relevante, ya que en la DM-2 se ha descrito una hipergluca-
gonemia de ayuno y una respuesta exagerada de glucagón
tras la ingesta. En pacientes con DM-2, la infusión intrave-
nosa de GLP-1 reduce la hiperglucemia, de forma glucosa-
dependiente, mediante el incremento de la secreción de in-
sulina y por la inhibición concomitante de la secreción de
glucagón (tabla 1)10. Sin embargo, este efecto dual sobre la
célula ` y la célula _ se atenúa cuando disminuyen los niveles
de glucosa circulante, lo que da como resultado una disminu-
ción de los niveles de insulina y una recuperación de la res-
puesta contrarreguladora de glucagón, disminuyendo con
ello el riesgo de hipoglucemia (fig. 1).
Entre los inhibidores de DPP-4, actualmente dispone-
mos de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y
alogliptina. Son fármacos orales, que se absorben rápida-
mente, capaces de inhibir la enzima DPP-4 más del 80%
durante más de 16 horas, después de una sola toma (salvo
vildagliptina). Aunque existen diferencias en estructura quí-
mica, selectividad in vitro por la enzima DPP-4, metabolismo
(excreción renal o hepática –linagliptina–) y potencia farma-
cológica, la eficacia, tolerabilidad y perfil de seguridad de
todos estos compuestos es muy similar. En general, estos
fármacos pueden administrarse una vez al día (salvo vilda-
gliptina, 2 veces al día), en cualquier momento del día, y an-
tes, durante o al final de las comidas.
La mayor ventaja de los inhibidores de DPP-4 es la admi-
nistración oral y la ausencia de efectos adversos. No inducen
hipoglucemias. Su uso no se acompaña de una reducción sig-
nificativa del peso corporal. Son eficaces en monoterapia y en
combinación con otros agentes orales e insulina. Las indica-
ciones actuales de estos fármacos se recogen en la tabla 2.
Recientemente se han publicado varios estudios de se-
guridad cardiovascular con inhibidores de DPP-4 (saxa-
gliptina, alogliptina, sitagliptina)11-13. Estos estudios fueron
diseñados siguiendo las recomendaciones de la Food and
Drug Administration (FDA) y de la Agencia Europea del
Medicamento (EMA). Todos ellos demostraron no inferio-
ridad (riesgo relativo menor de 1,3 del límite superior del
intervalo de confianza) respecto a placebo en la variable
principal (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no
fatal, accidente vascular cerebral no fatal, y hospitalización
por angina inestable [solo en el estudio TECOS –Trial to
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 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

de la presión arterial sistólica (en

Glucosa (mmol/l) Péptido-C (nmol/l) Glucagón (pmol/l) torno a 3-5 mm Hg). La reabsor-
17,5 3 30
Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1
ción de la glucosa se realiza a través
Infusión de GLP-1
15 de los receptores cotransportado-
2,5 25
* * res de sodio-glucosa (o SGLT),
12,5 * SGLT-1 y SGLT-2. El SGLT-2
2 *
* *
20
10 está localizado en el segmento 1
*
* 1,5 * 15 del túbulo contorneado proximal,
7,5
* es de alta capacidad y baja afinidad,
* 1 10 y es responsable de la mayor parte
5 *
* de la reabsorción (90%). El SGLT-
* * *
2,5 GLP-1 * 0,5 5
1, situado en el segmento 3 del
* *
Suero salino mismo túbulo, y expresado tam-
0 0 0
–30 0 60 120 180 240 –30 0 60 120 180 240 –30 0 60 120 180 240 bién a nivel intestinal, es un recep-
* P <0,05 Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min) tor de baja capacidad y alta afini-
dad, y contribuye en menor medida
Fig. 1. Efecto de GLP-1 sobre la secreción de insulina y glucagón. Las acciones de GLP-1 en la diabetes a la reabsorción de glucosa (10%).
mellitus 2 (DM2) son dependientes de los niveles de glucosa plasmática. La infusión de GLP-1 en pacientes
con DM2, en tratamiento con dieta, ejercicio y fármacos orales (n = 10), reduce la hiperglucemia, incremen-
Actualmente se hallan comer-
ta la secreción de insulina (péptido-C) y disminuye la secreción de glucagón. Sin embargo, cuando los nive- cializados en nuestro país dapagli-
les de glucosa se acercan al rango normal, disminuye la secreción de insulina (péptido-C) y se produce una flozina, empagliflozina y canagli-
recuperación de los niveles de glucagón, lo que favorece la restitución de la respuesta contrarreguladora, flozina. Todos estos fármacos están
evitando así una posible hipoglucemia. Modificada de Nauck MA, et al.10
indicados en el tratamiento de
adultos con DM-2. Se administran
Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sita- una vez al día por vía oral. No existen estudios comparativos
gliptin–]). Sin embargo, el estudio SAVOR-TIMI 53 (Saxa- entre los diversos fármacos de esta clase terapéutica. Sin em-
gliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients bargo, en un estudio preliminar, realizado en individuos sa-
with Diabets Mellitus Trial), saxagliptina encontró un inespe- nos, canagliflozina 300 mg al día se asoció con una mayor
rado aumento del 27% en las hospitalizaciones por insufi- excreción renal diaria de glucosa frente a dapagliflozina 10
ciencia cardiaca11. Estos episodios ocurrieron preferente- mg al día, observable a partir de las 4 horas tras su adminis-
mente en aquellos pacientes con historia previa de tración16. Además, canagliflozina 300 mg retrasó y disminuyó
insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica (filtración la excursión posprandial tras un desayuno de prueba frente a
glomerular [FG] igual o inferior a 60 ml/min/1,72 m2), o dapagliflozina, que no tuvo ningún impacto en la glucemia
con un aumento basal de propéptido natriurético cerebral posprandial16.
N-terminal (NT-proBNP)14. Estos datos no han sido con- Estos fármacos han demostrado ser eficaces en monote-
firmados con sitagliptina en el estudio TECOS13. rapia, en caso de intolerancia o contraindicación a metformi-
na, en terapia dual (en combinación con metformina, sulfo-
Inhibidores de SGLT-2 (gliflozinas) nilureas o pioglitazona), en terapia triple (con metformina
Estos fármacos actúan sobre el riñón inhibiendo la reabsor- más sulfonilureas, con metformina más pioglitazona, con
ción de glucosa por un mecanismo independiente de la insu- metformina más inhibidores de DPP-4), y en combinación
lina (tabla 1)15. Aumentando la glucosuria reducen la hiper- con insulina. En cuanto a la reducción de la HbA1c, en com-
glucemia (descenso de HbA1c 0,8-1,0%) y se asocian con binación con metformina tienen una potencia similar o supe-
pérdida de peso (aproximadamente 2-4 kg). Además, la diu- rior frente a las sulfonilureas y superior a los inhibidores de
resis osmótica inducida por la glucosa favorece la reducción DPP-4. La eficacia en la reducción de la hiperglucemia de-
pende de la función renal del pa-
TABLA 2 ciente, siendo máxima con FG ma-
Indicaciones actuales de las diferentes inhibidores de DPP-4 yor de 60 ml/min/1,72 m2 y
decreciente con FG igual o inferior
Sitagliptina Mildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina
a 60 ml/min/1,72 m2. Dapagliflo-
Modo de administración vo 1 al día vo 2 al día vo 1 al día vo 1 al día vo 1 al día
zina solo está indicada en pacien-
vo 1 al día (con SU,
reducción de dosis tes con FG superior a 60 ml/min/
Monoterapia Sí*** Sí*** Sí*** Sí*** Sí*** 1,72 m2, mientras que empagliflo-
Asociado a MET Sí Sí Sí Sí Sí zina y canagliflozina pueden utili-
Asociado a SU Sí Sí Sí No Sí zarse también, aunque a dosis bajas
Asociado a GLIT Sí Sí Sí No Sí (10 mg al día o 100 mg al día, res-
Triple terapia con MET + SU Sí Sí Sí Sí No pectivamente), en pacientes con
Triple terapia con MET + GLIT Sí No No No Sí FG entre 45-60 ml/min/1,72 m2.
Añadido a insulina Sí Sí Sí Sí Sí Respecto a los efectos secunda-
***En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es rios, estos fármacos son muy bien
adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia a metformina.
GLIT: glitazonas; MET: metformina; SU: sulfonilurea; vo: vía oral. tolerados en general. No inducen

1016 Medicine. 2016;12(18):1013-25

 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS
hipoglucemias17. En combinación con sulfonilureas o insuli-
na, será necesario ajustar las dosis de sulfonilureas o de insu-
lina para reducir el riesgo de hipoglucemias. En general, to-
dos los inhibidores de SGLT-2 aumentan la frecuencia de
infecciones genitales, especialmente en mujeres18,19. Estas
infecciones suelen ocurrir al inicio del tratamiento, son leves
y generalmente responden bien al tratamiento con antimicó-
ticos. Respecto a las infecciones urinarias, algunos metaaná-
lisis sugieren un discreto aumento pero otros no. Estos fár-
macos aumentan discretamente los niveles de colesterol
LDL (5-10%), pero también aumentan el colesterol HDL y
reducen/no modifican los niveles de triglicéridos19. Final-
mente, aunque una alerta reciente de la FDA indica un posi-
ble mayor riesgo de fracturas con canagliflozina20, los datos
disponibles no sugieren un mayor riesgo de fracturas (0,7%
con canagliflozina 100 mg frente al 0,6% con canagliflozina
300 mg frente al 0,3% con placebo), ni cambios significativos
en los marcadores de remodelado óseo o en la densidad mi-
neral ósea17.
Recientemente, se han publicado los resultados del estu-
dio EMPA-REG OUTCOME, donde se ha evaluado la se-
guridad cardiovascular de empagliflozina en pacientes con
enfermedad cardiovascular21. Este estudio, el primero de se-
guridad cardiovascular publicado con los inhibidores de
SGLT-2, demostró la no inferioridad y, más importante, la
superioridad de empagliflozina 10 mg y 25 mg frente a pla-
cebo. Estos resultados se deben fundamentalmente a la re-
ducción de las muertes por causas cardiovasculares con em-
pagliflozina en un 38%. Además, empagliflozina disminuyó
las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (35%) y la
mortalidad por todas las causas (32%). Actualmente, existe
en marcha un estudio de seguridad cardiovascular con cana-
gliflozina (CANVAS, CANagliflozin cardioVascular Assessment
Study), que tiene prevista su conclusión en el año 2017, y otro
con dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozin
Effect on CardiovascuLAR Events-TIMI 58), cuya finalización
se espera para 2019.
Sulfonilureas
Estos fármacos potencian la secreción de insulina inducida
por la glucosa (tabla 1). Han sido durante años uno de los
tratamientos de elección en los pacientes con DM-2. Tienen
una potencia similar a metformina, pero su uso induce ga-
nancia ponderal (2-3 kg) y puede provocar hipoglucemias
graves (glibenclamida, clorpropramida)22. El riesgo de hipo-
glucemias con estos fármacos está aumentado hasta en un
36% en los pacientes mayores respecto a los más jóvenes.
Entre los factores reconocidos de riesgo de hipoglucemia
destacan la insuficiencia renal o hepática, la coadministra-
ción con otros fármacos orales o insulina, el alta hospitalaria
reciente, la edad superior a 60 años, la ingesta reducida y el
uso concomitante de 5 o más fármacos. Glipizida, gliclacida
de liberación prolongada o glimepirida presentan un menor
riesgo de hipoglucemia.
Aunque en el estudio UGDP (University Group Diabetes
Program)23 se relacionó el tratamiento con sulfonilureas con
un incremento de la mortalidad cardiovascular, estos datos
no han sido confirmados posteriormente por el UKPDS8 ni
el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Prete-
rax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)24.
Sin embargo, algunos datos retrospectivos sugieren un ma-
yor riesgo de muerte global y por causas isquémicas con el
empleo de dosis elevadas de sulfonilureas de primera genera-
ción (clorpropamida, tolbutamida) (hazard ratio ajustada
[HR] 2,1; intervalo de confianza [IC]: 1,0-4,7) y glibenclami-
da (HR 1,3; IC: 1,2-1,4), pero no con metformina (HR 0,8;
IC: 0,7-1,1)25. Entre los posibles mecanismos biológicos que
podrían explicar estas diferencias, se ha observado que las
sulfonilureas alteran el proceso de preacondicionamiento
isquémico del corazón, al cerrar los canales de potasio
ATP-dependientes en el músculo cardiaco, al igual que en la
célula `. La afinidad por las células musculares parece ser
variable entre las distintas sulfonilureas, siendo mayor para
glibenclamida y menor para gliclacida26.
Glinidas o meglitinidas
Al igual que las sulfonilureas, estos fármacos (repaglinida,
nateglinida) son secretagogos, aunque actúan uniéndose a un
receptor distinto (tabla 1). Tienen una vida media más corta
que las sulfonilureas, lo que obliga a una administración más
frecuente. Ambos fármacos reducen la HbA1c, aunque solo
repaglinida tiene un efecto comparable al resto de los fárma-
cos orales27. Al igual que las sulfonilureas, el tratamiento con
meglitinidas induce ganancia ponderal, aunque el riesgo de
hipoglucemia parece ser menor.
Pioglitazona
Pioglitazona incrementa la sensibilidad a la insulina a nivel
del hígado, músculo y tejido adiposo (tabla 1). Tiene una efi-
cacia comparable a metformina y a las sulfonilureas y, al igual
que metformina, no induce hipoglucemia. En base a los efec-
tos favorables sobre la hiperglucemia y otros factores de ries-
go cardiovascular, clásicos y no clásicos, se ha sugerido que
estos fármacos podrían reducir el riesgo cardiovascular. En el
estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In
macroVascular Events), realizado en pacientes con DM-2 y en-
fermedad cardiovascular avanzada, pioglitazona no demostró
beneficios significativos frente a placebo en la variable prin-
cipal, aunque sí una reducción significativa del 16% en una
variable secundaria mayor (muerte, infarto de miocardio no
fatal o accidente vascular cerebral)28.
Los efectos secundarios más frecuentes son el edema, la
ganancia de peso y la anemia. El edema es raro (menos del
5%) y frecuentemente asociado al tratamiento con sulfonilu-
reas o insulina. La ganancia de peso es variable, aunque me-
nor en combinación con metformina. La anemia es dilucio-
nal y de escasa repercusión clínica. Sin embargo, debido al
riesgo de retención hídrica, estos fármacos están contraindi-
cados en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
moderada o grave (clases III y IV de la clasificación de la New
York Heart Association [NYHA]). El riesgo de insuficiencia
cardiaca aumenta hasta en 2,5 veces en combinación con in-
sulina29. Entre los factores de riesgo reconocidos destacan
una edad mayor de 70 años, creatinina plasmática superior a
2,0 mg/dl, aumento de peso y/o edemas con el tratamiento,
tratamiento con diuréticos de asa, con insulina, hipertrofia
ventricular izquierda y enfermedad valvular (aórtica/mi-
tral)30. Estos fármacos incrementan además el riesgo de frac-
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 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

turas al disminuir la densidad ósea, especialmente en mujeres Monoterapia o tratamiento combinado oral
posmenopáusicas31.
Rosiglitazona no tiene autorización para su comercializa- La elección de un fármaco determinado depende de la efica-
ción en Europa desde el 23 de septiembre de 2010, suspen- cia esperada, del perfil de seguridad y de la tolerabilidad, de
diéndose su distribución en España en diciembre 2010. la existencia de otros posibles efectos beneficiosos y, posible-
mente también, del coste. Como se ha comentado anterior-
Inhibidores de las _-glucosidasas mente, en el caso de metformina, inhibidores de DPP-4, in-
Estos fármacos (acarbosa, miglitol) actúan inhibiendo la ab- hibidores de SGLT-2, sulfonilureas o glitazonas, no existen
sorción de glucosa tras la ingesta a nivel del intestino proxi- datos suficientes que indiquen una mayor eficacia de un
mal, por lo que reducen la hiperglucemia posprandial. Tie- compuesto frente a otro. El consenso de la ADA-EASD 2008
nen una menor eficacia que otros fármacos orales (tabla 1), resumía de una manera sencilla y práctica el algoritmo que
aunque no producen hipoglucemias. Sin embargo, los fre- debe utilizarse en el tratamiento de la DM-23, aunque pre-
cuentes efectos secundarios gastrointestinales, como la sentaba importantes omisiones, por lo que fue recientemente
flatulencia y la distensión abdominal, son responsables de actualizado33,34. Sin embargo, en la actualidad, uno de los
la elevada frecuencia de interrupción del tratamiento consensos más utilizado en nuestro país es el elaborado por
(25-45%). Un estudio reciente (STOP-NIDDM), diseña- el Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clínicas de la
do para evaluar el papel de acarbosa en la prevención de Sociedad Española de Diabetes (SED) en colaboración con
la progresión a diabetes en individuos con intolerancia a la representantes de otras sociedades científicas afines, aunque
glucosa, demostró una reducción inesperada del 49% en el está pendiente de renovación (fig. 2)4. Al igual que otras guías
riesgo cardiovascular después de aproximadamente 3 años clínicas recientes, en esta se aconseja estratificar el trata-
de seguimiento32. Estos datos necesitan ser confirmados en miento inicial en función del nivel de la HbA1c basal y de la
otros estudios. presencia o ausencia de sintomatología4,35,36

Modificaciones del estilo de vida (MEV) (dieta y ejercicio)

HbA1c 6,5-8,5 % HbA1c > 8,5 %

Si existe intolerancia o Metformina Asintomático Hiperglucemia sintomática

contraindicación valorar:
1. SU**
2. Sitagliptina
3. TZD No se alcanza el objetivo Insulina + metformina
4. Repaglinida de HbA1c* en 3 meses
5. Inh. de las disacaridasas
Modificaciones del estilo de vida (MEV)

No se alcanza el objetivo
Metformina + SU** o glinida de HbA1c* en 3 meses
IDPPIV
TZD
Insulina basal
Análogo GLPI***

No se alcanza el objetivo
de HbA1c* en 3 meses

Metformina + insulina basal Triple terapia (MET + SU + TZD)

No se alcanza el objetivo
de HbA1c* en 3 meses SU: Sulfonilureas
IDPPIV: Inhibidores de la dipepadilpeptidasa IV
TZD: Tiazolidindionas
Metformina + insulinoterapia intensiva GLPI: Glucagon-like peptide I

Fig. 2. Algoritmo de la Sociedad Española de Diabetes (SED) para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. GLP: gucagon like peptide I; IDPPIV: inhibi-
dores de la dipeptidilpeptidasa IV; IMC: índice de masa corporal; MET: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolidindiomas. *Objetivos de HbA1c: menor de 75 años,
sin complicaciones no cormobilidad y menos de 10 años de evolución 6,5%; > 75 años; con complicaciones o comorbilidades avanzadas > 10 años de evolución 7,5 %.
**Gliclazida o glimepirida. ***Si IMC > 35kg/m2. Fuente: Menéndez Torre E, et al4.

1018 Medicine. 2016;12(18):1013-25

 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS

por vía subcutánea), incluso en

Evolución del peso Hipoglucemia combinaciones en dosis fijas con
50 metformina, no inducen ganancia
3
Sulfonilurea + metformina (n = 416) de peso ni incrementan el riesgo de
Sitagliptina + metformina (n = 389) 40
2 hipoglucemia. Estas dos últimas
32%
características, especialmente, les

Incidencia (%)
1 30 p < 0,001
confieren ventajas claras frente a
Peso (kg ± ES)

las sulfonilureas y otros fármacos

0 20
-1
10
-2
0 dor de DPP-4, incluso en dosis
-3
0 12 24 38 52
Semanas
Fig. 3. Menor ganancia ponderal y menor riesgo de hipoglucemia con la combinación de sitagliptina con
metformina frente a sulfonilureas con metformina. La adición de sitagliptina a metformina induce menor
ganancia ponderal que la asociación de sulfonilureas con metformina (-1,5 kg frente a + 1,1 kg, respectiva-
mente) y menos riesgo de hipoglucemia (4,9% frente a 32%, respectivamente). ES: error estándar. Modificada
de Nauck MA, et al42.
El tratamiento debe iniciarse precozmente, ya que un
diagnóstico temprano y un menor nivel de HbA1c al inicio
del tratamiento farmacológico se asocian con un mejor con-
trol metabólico y menores complicaciones crónicas a largo
plazo. Asimismo, debe permitir alcanzar y mantener los nive-
les de glucemia en un rango similar a los individuos no dia-
béticos (HbA1c menor de 7%). La intervención debe iniciar-
se preferentemente combinando metformina con tera-
pia nutricional y ejercicio físico. En caso de intolerancia a
metformina, deben buscarse otras alternativas terapéuticas
(fig. 2). Si el control metabólico no es adecuado o se deterio-
ra después de 3 meses, será necesario iniciar un tratamiento
combinado con otros fármacos orales o con insulina. Gene-
ralmente, se buscan asociaciones con fármacos con diferente
mecanismo de acción que puedan tener acciones sinérgicas
sobre el control glucémico. El tratamiento combinado con
insulina es de elección con HbA1c igual o superior al 8,5%
y/o el paciente presenta síntomas derivados de la hipergluce-
mia.
Terapia dual
Los fármacos orales «clásicos» para el tratamiento de la
DM-2 son eficaces a corto/medio plazo, aunque suelen fra-
casar con el tiempo debido al deterioro progresivo de la se-
creción pancreática de insulina. A continuación se describen
las características más destacadas de las asociaciones entre
diferentes fármacos orales.
Metformina más inhibidores de DPP-4
Los inhibidores de DPP-4 representan una de las novedades
terapéuticas más importantes de los últimos años. Desde su
comercialización, su uso se ha extendido gracias a que estos
fármacos son eficaces, pueden administrarse por vía oral
(a diferencia de los análogos de GLP-1 que se administran
secretagogos.
Existen numerosos trabajos
5% donde se demuestra que la combi-
nación de metformina y un inhibi-
Semana 52
submáximas, es más eficaz que do-
Sulfonilurea + metformina (n = 584)
Sitagliptina + metformina (n = 588)
sis máximas de cada uno de los fár-
macos por separado37-40. Por este
motivo, algunos autores recomien-
dan el tratamiento combinado pre-
coz, en base a que la reducción de
la glucotoxicidad y la lipotoxicidad
al inicio de la enfermedad puede
dar como resultado una mayor sos-
tenibilidad del control glucémico,
evitando/retrasando el deterioro inexorable de la función
beta pancreática41.
Frente a la combinación con sulfonilureas (glipizida, gli-
mepirida), el tratamiento combinado de metformina con in-
hibidores de DPP-4 produjo una reducción similar de HbA1c
(variable y dependiente de la HbA1c inicial), menor ganancia
de peso (-2,0-2,5 kg) y menor riesgo de hipoglucemias (6
veces) (fig. 3)42-44.
Metformina más inhibidores de SGLT-2
Los inhibidores de SGLT-2 constituyen la última novedad
en el tratamiento oral de la DM-2. Al igual que los inhibido-
res de DPP-4, estos fármacos se administran por vía oral, no
inducen hipoglucemias per se y pueden pautarse en dosis fijas
con metformina. Además, inducen una pérdida consistente
de peso (2-3 kg, o más en combinación con metformina) y de
la presión arterial sistólica (3-5 mm Hg)17. Debido a su me-
canismo de acción, independiente de la secreción/acción de
la insulina, pueden utilizarse en cualquier fase de la enferme-
dad. Por sus características, parecen estar especialmente in-
dicados en pacientes con DM-2 con sobrepeso/obesidad y
con/sin hipertensión arterial.
En pacientes sin tratamiento previo, con una HbA1c ele-
vada, el tratamiento combinado de dapagliflozina (10 mg) y
metformina fue más eficaz en la reducción de la HbA1c que
cualquiera de ellos en monoterapia (-1,98% con dapagliflo-
zina más metformina, -1,45% con dapagliflozina y -1,44%
con metformina [p < 0,0001])45. Además, la reducción de
peso fue mayor con la combinación de dapagliflozina más
metformina que con metformina en monoterapia45.
En general, la adición de un inhibidor de SGLT-2 en
pacientes con mal control previo con metformina se acom-
paña de reducciones de HbA1c de 0,6-0,7% frente a placebo
(fig. 4)18. En los estudios frente a comparador activo, la adi-
ción de un inhibidor de SGLT-2 al tratamiento previo con
metformina se acompañó de una disminución comparable

Medicine. 2016;12(18):1013-25 1019

 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

Otras asociaciones
La combinación de una sulfonilu-
Cambio desde el inicio ajustado por placebo* rea y pioglitazona, aunque no es de
(No estudios ‘Head-to-Head’)
Adición a insulina +/– primera elección, puede utilizarse
Monoterapia Adición a metformina agentes orales en caso de intolerancia o contrain-
Cana Dapa Empa Cana Dapa Empa Cana Dapa Empa
dicación a metformina. La asocia-
A1C inicial (%) 8,1 7,8 7,9 8,1 8,2 7,9 8,2 8,6 8,3 ción de metformina con glinidas
0,00 también ha demostrado ser más
Ajustado por placebo

-0,20 eficaz que la monoterapia con met-

-0,40 formina o con el secretagogo. Sin
∂A1C (%)

-0,60 -0,54 -0,55

-0,66
-0,80 -0,69 -0,71 -0,73
*
-1,00
-0,93
-1,03
-1,20
Fig. 4. Reducción de la HbA1c con inhibidores de SGLT-2. Reducción de la HbA1c con inhibidores de SGLT-2.
La figura muestra los cambios en la HbA1c para dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina, desde el
inicio del tratamiento y corregido por placebo. La figura muestra los datos disponibles de estudios en mono-
terapia, en combinación con metformina, y en combinación con insulina ± agentes orales. No se trata de
estudios comparativos head-to-head entre los diferentes inhibidores de SGLT-2. Cana: canagliflozina; Dapa:
dapagliflozina; Empa: empagliflozina.
*Cambio absoluto desde el inicio (estudio con comparador activo).
Modificada de Abdul-Ghani MA, et al71.
(dapagliflozina frente a glipizida) o superior (canagliflozina
frente a glimepirida; empagliflozina frente a glimepirida)
frente a sulfonilureas, o superior frente a inhibidores de
DPP-4 (canagliflozina frente a sitagliptina). Como benefi-
cios adicionales se observó una reducción significativa en la
frecuencia de hipoglucemias (frente a sulfonilureas), de peso
(-4-5 kg frente a sulfonilureas; -2,5 kg frente a sitagliptina) y
de la presión arterial sistólica.
Metformina más sulfonilureas
Hasta ahora era la asociación terapéutica más utilizada. El
tratamiento combinado de metformina con una sulfonilurea
es más eficaz que metformina o sulfonilurea en monoterapia.
Sin embargo, la durabilidad del efecto de esta combinación
está en cuestión. Un reciente estudio retrospectivo demues-
tra que el control metabólico con esta combinación parece
deteriorarse después de tan solo 6 meses, presentando hasta
el 85% de los pacientes una HbA1c igual o superior al 8% a
los 4 años de iniciar esta asociación.
Metformina más pioglitazona
Actualmente es la estrategia que más reduce la resistencia a
la insulina. Aunque ambos fármacos mejoran la sensibilidad
a la insulina, esta combinación presenta sinergias dado que
metformina actúa preferentemente a nivel hepático, mien-
tras que pioglitazona lo hace a nivel del tejido muscular y
adiposo. Esta asociación ha demostrado ser tan eficaz a largo
plazo como la combinación con gliclazida en la reducción de
la HbA1c (-1,0%). Actualmente se hallan disponibles en nues-
tro país varias asociaciones a dosis fijas de metformina con
pioglitazona y con alogliptina. La combinación de pioglita-
zona más metformina también ha demostrado su eficacia
frente a la monoterapia con pioglitazona o metformina.
embargo, el uso de las glinidas no
-0,62 aporta beneficios sustanciales fren-
te a las sulfonilureas y requiere la
administración del fármaco varias
veces al día, a diferencia de las sul-
fonilureas de tercera generación
(glimepiride, gliclacida de libera-
ción prolongada) que pueden ad-
ministrarse una vez al día.
Triple terapia
La combinación con 3 fármacos
orales puede considerarse en caso de pacientes con un con-
trol metabólico insuficiente pero próximo al objetivo tera-
péutico (HbA1c menor de 8%), y en algunos casos (raros) en
los que la insulinización no sea viable. En los pacientes en
tratamiento previo con glimepirida y metformina, la adición
de sitagliptina redujo la HbA1c en 0,89% frente a placebo. La
frecuencia de hipoglucemias y el incremento de peso fue
algo mayor con sitagliptina que con placebo. Asimismo, la
adición precoz de pioglitazona a la combinación de metfor-
mina con sulfonilurea o glinida también dio como resultado
un descenso significativo de la HbA1c de 1,18%, consiguien-
do después de 7 meses que un 44,4% de los pacientes con
una HbA1c inicial menor de 8,5% llegara al objetivo de
HbA1c menor de 7,0%.
Más recientemente, la adición de inhibidores de SGLT-2 al
tratamiento previo con metformina más sulfonilurea, metfor-
mina más pioglitazona o metformina más sitagliptina ha de-
mostrado reducciones consistentes de la HbA1c de 0,6-0,7%,
con reducciones asociadas de peso y presión arterial sistólica.
Frente a sitagliptina 100 mg al día, la adición de canagliflo-
zina 300 mg al día al tratamiento previo con metformina y
sulfonilureas produjo una reducción mayor de HbA1c
(-0,37%, superioridad), con mayor reducción ponderal y de
presión arterial sistólica46.
Evidencias para la intensificación precoz del
tratamiento en la diabetes mellitus 2
Diversos estudios de intervención han demostrado que median-
te la mejoría del control glucémico es posible prevenir/re-
trasar la aparición de complicaciones microangiopáticas de la
diabetes, tanto en diabetes tipo 1 como en DM-247-49. En la
DM-2, el análisis epidemiológico de los datos del UKPDS
sugiere además que disminuyendo la hiperglucemia puede

1020 Medicine. 2016;12(18):1013-25

 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS
reducirse la enfermedad cardiovascular50. Sin embargo, la
publicación de los estudios ACCORD (The Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes)51 y ADVANCE24 suscitó una
gran controversia acerca de cuáles deberían ser los objetivos
de control glucémico en los pacientes con DM-2, especial-
mente en aquellos con elevado riesgo cardiovascular52. Por
otra parte, el control intensivo de la hiperglucemia en pa-
cientes con DM-2 de reciente diagnóstico reduce el riesgo
de sufrir problemas cardiovasculares, aunque estos beneficios
parecen evidenciarse solo después de 20 años (UKPDS/Post
Trial Monitoring)53.
En consecuencia, el consenso actual confirma que el ob-
jetivo de control glucémico debe ser alcanzar y mantener una
HbA1c inferior al 7%54. Será necesario optimizar el tratamien-
to en caso de una HbA1c igual o superior al 7%, aunque po-
drán aceptarse unos objetivos menos estrictos en pacientes
con expectativa de vida reducida, enfermedades concomitan-
tes graves, con riesgo de hipoglucemia y si presentan enfer-
medad cardiovascular de base (ACCORD, ADVANCE)54.
Agonistas del receptor de GLP-1
El GLP-1 (glucagon-like peptide 1) es una hormona incretina
que estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de
glucagón de forma glucosa-dependiente, además de preser-
var la masa y función celular ` en estudios en animales. Esta
particularidad le convierte en un candidato potencial para
modificar la historia natural de la DM-2. Sin embargo, el
GLP-1 endógeno tiene una vida media muy corta de 1,5-2,1
minutos, debido a la rápida degradación que sufre por la en-
zima DPP-4. Esta circunstancia ha impulsado el desarrollo
de agonistas del receptor de GLP-1, que reproducen las ac-
ciones de esta hormona al tener una afinidad comparable por
el receptor de GLP-1 y ser resistentes a la degradación de la
enzima DPP-4. Hasta la fecha, se encuentran disponibles en
nuestro país los agonistas del receptor de GLP-1 de adminis-
tración diaria exenatida, lixisenatida y liraglutida, y de admi-
nistración semanal exenatida-LAR (long acting release), albi-
glutida y dulaglutida.
Exenatida
Exenatida tiene una estructura similar al exendin-4, un pép-
tido obtenido a partir de la glándula salivar de un lagarto que
habita en el suroeste de EE. UU. y en el norte de Méjico
(Gila Monster). Exenatida tiene una homología de hasta el
53% frente a la molécula de GLP-1 y es resistente a la acción
de la DPP-4. Reduce la glucemia en ayunas y la glucemia
posprandial, así como disminuye la ingesta calórica, de forma
similar al GLP-1. Este compuesto debe administrarse por vía
subcutánea, siendo la dosis recomendada de 10 μg, 2 veces al
día.
Exenatida es eficaz en monoterapia y en asociación con
agentes orales. En combinación con sulfonilureas, metformi-
na o ambas, la adición de exenatida en pacientes con DM-2
y mal control glucémico, durante 30 semanas, dio como re-
sultado un descenso de la HbA1c de 0,8%, aumentando la
proporción de pacientes con una HbA1c menor del 7% en un
41%, 46% y 34%, respectivamente. El efecto secundario más
frecuente fueron las náuseas, aunque generalmente de intensi-
dad leve-moderada. La adición de exenatida en pacientes tra-
tados también con sulfonilureas se acompañó de un incremen-
to de la frecuencia de hipoglucemias leves (28-36% de los
pacientes). Asimismo, se observó una reducción significativa
de peso en combinación con metformina de 2,8 kg, y de 1,6 kg
en asociación con sulfonilureas o sulfonilureas-metformina.
Los estudios de extensión, abiertos, de 82 semanas de dura-
ción, en pacientes en tratamiento con exenatida y metformi-
na demuestran un descenso mantenido de la HbA1c y una
reducción progresiva de peso de hasta 5,3 kg al final del pe-
riodo de seguimiento55.
También se ha comparado la adición de exenatida frente
a la introducción de la insulina en pacientes con DM-2,
inadecuadamente controlados con agentes orales. En un es-
tudio realizado en pacientes tratados con metformina y sul-
fonilureas (HbA1c inicial de 8,2-8,3%), la asociación de exe-
natida frente a la adición de insulina glargina, durante 26
semanas, produjo un descenso de HbA1c similar (-1,1%), ma-
yor reducción de la glucemia posprandial y menor disminu-
ción de la glucemia en ayunas56. El tratamiento con exenatida
se asoció con una menor frecuencia de hipoglucemias noc-
turnas (0,9 frente a 2,4 eventos/paciente-año con insulina
glargina), menor ganancia ponderal (-2,3 kg frente a +1,8 kg
con insulina glargina), pero mayor frecuencia de efectos gas-
trointestinales (náuseas, vómitos y diarreas). El porcentaje de
pacientes que se retiraron del estudio antes de la finalización
del mismo fue también mayor con exenatida (19,4% frente a
9,7% con insulina glargina).
En otro estudio conceptualmente similar, se comparó
durante 52 semanas la adición de exenatida frente a la insu-
lina aspart bifásica, 2 veces al día, al tratamiento previo con
metformina y sulfonilureas, en pacientes con DM-2 y mal
control glucémico (HbA1c basal aproximadamente 8,6%)57.
Los pacientes que recibieron exenatida consiguieron una re-
ducción similar de la HbA1c (-1% frente a -0,9% con aspart
bifásica), con mayor reducción de la glucemia posprandial y
una reducción comparable de la glucemia basal. La ganancia
de peso fue menor con exenatida (-2,75 kg frente a +2,75 kg
con aspart bifásica), pero mayor la frecuencia de náuseas
(33%), el efecto secundario más frecuente con exenatida, y el
porcentaje de abandonos (21,3% frente a 10,1% con aspart
bifásica).
Otros estudios han evaluado también la adición de exe-
natida al tratamiento previo con insulina basal y metformina.
Un estudio de prueba de concepto demostró beneficios de
las combinación de exenatida con insulina glargina y metfor-
mina en la reducción de las excursiones glucémicas pospran-
diales. Datos preliminares confirman beneficios a largo plazo
(24 meses) de la combinación de exenatida con insulina glar-
gina en pacientes con DM-2 y mal control metabólico, con
independencia de la secuencia de tratamiento, con reduccio-
nes significativas en HbA1c (-0,7%, p < 0,001) sin ganancia
significativa de peso (+0,7 kg, p = 0,640) ni aumento del ries-
go de hipoglucemias.
Medicine. 2016;12(18):1013-25 1021
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

Liraglutida miento previo con liraglutida. La adición de insulina basal

dio como resultado una reducción adicional de -0,5% de la
HbA1c, sin un incremento importante en el peso (diferencia
Liraglutida es un análogo de GLP-1 de larga duración, estruc-
+0,74 kg) ni en la frecuencia de hipoglucemias graves.
turalmente muy similar a GLP-1 (97%). Posee una cadena
Entre los efectos adversos, destacan los efectos gastroin-
lateral de ácido palmítico que le confiere la propiedad de unir-
testinales (náuseas, vómitos y diarrea) que aparecen de forma
se a la albúmina con alta afinidad. Esta característica le permi-
dosis-dependiente. Se ha descrito que pueden ocurrir hasta
te ser resistente al clivaje de la enzima DPP-4 y, además, al
en un 19% de los pacientes tratados con la dosis máxima de
reducir su aclaramiento renal aumentar su vida media (13 ho-
1,8 mg al día y en combinación con metformina. Sin embar-
ras). Esta ventaja permite una única administración diaria por
go, la incidencia de estos efectos no deseables disminuye con
vía subcutánea. Liraglutida puede mejorar significativamente
el tiempo y en la mayoría de los casos desaparece en las pri-
el control glucémico, con un bajo potencial de inducir hipo-
meras 12 semanas del tratamiento. El índice de abandonos
glucemia debido a su mecanismo de acción glucosa-depen-
comunicados por esta causa es muy bajo (2,8% de los pacien-
diente y, al mismo tiempo, preservar potencialmente la fun-
tes)64. En cualquier caso, la frecuencia de náuseas fue menos
ción de las células `. Además, liraglutida tiene efectos positivos
persistente con liraglutida que con exenatida (3% frente a
sobre otros factores de riesgo cardiovascular debido a la dismi-
9%, respectivamente)59.
nución sostenida del peso corporal, reducción de la presión
Se han notificado casos aislados de pancreatitis aguda
arterial sistólica y otros marcadores de riesgo cardiovascular.
(menos de 0,2%) durante los ensayos clínicos a largo plazo
Liraglutida ha sido aprobada por la EMA para el tratamiento
con liraglutida61. Sin embargo, esta cifra es similar o incluso
de la DM-2 en combinación con metformina o una sulfonilu-
inferior a la esperada en pacientes con DM-2 que presentan
rea, así como en combinación con metformina más una sulfo-
un riesgo de pancreatitis aguda de 3 veces superior al de la
nilurea o una glitazona, incluso con insulina.
población sin diabetes.
Liraglutida ha sido evaluada extensamente en el progra-
ma LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)58,59 Los
diversos estudios demuestran que liraglutida (dosis entre
0,6-1,8 mg) es eficaz (descensos de HbA1c entre 1,1-1,4%) y
Exenatida-LAR (semanal)
bien tolerada en las distintas fases de la DM-2, tanto en mo-
Exenatida-LAR es un agonista del receptor de GLP-1 de li-
noterapia como en combinación con 1-2 agentes orales. Li-
beración prolongada. Gracias a su unión a polímeros auto-
raglutida ha demostrado ser más eficaz que sitagliptina en
biodegradables se consigue una liberación prolongada de
combinación con metformina (diferencia estimada -0,60%,
exenatida, lo que permite una administración semanal. Exe-
p < 0,0001)60, y también frente a exenatida en combinación
natida LAR (2 mg), que debe reconstituirse con anterioridad
con agentes orales (metformina, sulfonilureas o ambos) (di-
a su administración, bien utilizando una jeringuilla adaptada
ferencia estimada -0,33%, p < 0,0001)59. En comparación
o una pluma inyectora, está indicado en el tratamiento de
con insulina glargina, liraglutida fue capaz de reducir más la
adultos obesos con DM-2, en combinación con metformina,
HbA1c (1,33% frente a 1,09%; diferencia -0,24%; p = 0,0015)58,
sulfonilureas o pioglitazona, y en terapia triple con metfor-
aunque la glucemia basal alcanzada en el grupo de glargina
mina más sulfonilureas o metformina más pioglitazona.
(133 mg/dl frente a 138 mg/dl con liraglutida) y la no dife-
Exenatida LAR, al igual que otros agonistas del receptor de
rencia en la frecuencia de hipoglucemia sugiere una posible
GLP-1, consigue reducciones de HbA1c entre 1-1,5%, asocia-
infratitulación de la insulina glargina en este estudio. Al igual
das a pérdida de peso (3-4 kg) y disminución de la presión ar-
que exenatida, liraglutida no aumenta el riesgo de hipogluce-
terial sistólica (4-5 mm Hg) y diastólica (1-2 mm Hg)65.
mia salvo en asociación con sulfonilureas, por lo que se reco-
Exenatida LAR es más eficaz que los inhibidores de DPP-4
mienda reducir la dosis de estos fármacos a la mitad cuando
(sitagliptina) o pioglitazona en combinación con metformi-
se combinen con liraglutida61.
na66, y también frente a la adición de insulina basal en com-
Respecto a la pérdida de peso (-3 kg), esta es similar a la
binación con metformina ± sulfonilureas67. Tiene una efica-
observada con exenatida59 y mayor frente a otras alternativas
cia superior a exenatida, 10 mcg 2 veces al día, aunque menor
terapéuticas (insulina, sulfonilureas, glitazonas, sitaglipti-
que liraglutida 1,8 mg al día.
na)58,60,62,63. La reducción en el peso corporal ocurre princi-
Exenatida LAR tiene una excelente tolerancia gastroin-
palmente a expensas del tejido graso, particularmente de la
testinal y la frecuencia de náuseas es menor que con exenati-
grasa visceral, y no de masa magra. Más recientemente, lira-
da 2 veces al día. Se ha comunicado la presencia de nódulos
glutida ha sido también evaluada como fármaco antiobesidad
en el lugar de inyección hasta en el 16% de los pacientes65.
en pacientes obesos no diabéticos. En estos pacientes, lira-
Estos nódulos subcutáneos son transitorios y desaparecen
glutida (dosis entre 1,2-3 mg) ha demostrado ser capaz de
con el tiempo.
inducir una pérdida ponderal de forma dosis-dependiente
(entre -4,8 kg y -7,2 kg) y significativamente superior a pla-
cebo (-2,8 kg) y a orlistat (-4,1 kg).
En los últimos años se están explorando los beneficios
Lixisenatida
potenciales de la coadministración de liraglutida con insulina
Lixisenatida es un análogo de GLP-1 similar a exenatida, de
basal (detemir). Recientemente, se han comunicado los re-
administración subcutánea una vez al día (iniciar con 10 mcg, y
sultados de la combinación secuencial de detemir al trata-
a las 2 semanas aumentar a 20 mcg al día), y de mejor toleran-

1022 Medicine. 2016;12(18):1013-25

 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS
cia gastrointestinal que exenatida68. Puede administrarse antes
del desayuno o de la cena, con una eficacia y tolerancia similar.
Tiene una eficacia no inferior a exenatida (HbA1c -0,4-0,6%),
aunque menor que liraglutida, y reduce el peso algo menos
que exenatida y liraglutida (2-3 kg)68. Por sus propiedades
farmacocinéticas, tiene una acción preferente en la glucemia
posprandial, particularmente en la comida siguiente a su ad-
ministración, y menor sobre la glucemia basal, a diferencia de
otros agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada
(liraglutida, exenatida-LAR) que reducen tanto la glucemia
basal como las glucemias posprandiales (aunque menos).
Puede utilizarse en combinación con agentes orales
como terapia dual (metformina, sulfonilureas o pioglitazona)
o en triple terapia (metformina más sulfonilureas), y en com-
binación con insulina basal. Esta última opción resulta parti-
cularmente interesante frente a la adición de insulina pran-
dial, cuando la titulación de la insulina basal es la adecuada
(glucemia basal optimizada) y no se alcanzan los objetivos de
HbA1c.
El reciente estudio ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in
Acute Coronary Syndrome), confirmó la seguridad cardiovascu-
lar de lixisenatide frente a placebo (no-inferioridad), en pa-
cientes adultos con un síndrome coronario agudo reciente
(menos de 180 días). Tampoco se detectó en este estudio un
incremento de pancreatitis, cáncer de páncreas, otros cánceres,
o mayor frecuencia de episodios de insuficiencia cardiaca.
Albiglutida
Albiglutida es una agonista del receptor de GLP-1 de admi-
nistración semanal. Se trata de una molécula de gran tamaño,
compuesta por un dímero de GLP-1 nativo unido a una mo-
lécula de albúmina. Por su tamaño, no atraviesa la barrera
hematoencefálica. Tiene una vida media de 5 días. Como
característica principal, tiene mejor tolerancia gastrointesti-
nal (náuseas, vómitos) que otros agonistas del receptor de
GLP-1. La dosis inicial es de 30 mg a la semana, aunque
puede aumentarse a 50 mg semanal. Puede utilizarse en mo-
noterapia, en caso de intolerancia o contraindicación a met-
formina, o en terapia combinada con agentes orales o insuli-
na. Tiene una eficacia algo menor a liraglutide (diferencia del
0,2%), y su uso se acompaña de menores pérdidas de peso
(diferencia +1,5 kg)69. Puede utilizarse con independencia del
índice de masa corporal (IMC) inicial, y en pacientes con
insuficiencia renal.
Dulaglutida
Dulaglutida es una agonista del receptor de GLP-1 de admi-
nistración semanal. Resulta de la fusión de dos moléculas de
GLP-1 unidas a un fragmento Fc de IgG4, que les hace re-
sistente a la degradación por DPP-2, y aumenta su vida me-
dia, permitiendo la administración semanal. La dosis inicial
es de 0,75 mg a la semana, pudiendo aumentar a 1,5 mg se-
manal. Puede utilizarse en monoterapia, en caso de intole-
rancia o contraindicación a metformina, o en terapia combi-
nada con agentes orales o insulina70. La eficacia en
monoterapia es superior a metformina y sitagliptina. En te-
rapia dual o triple terapia, la eficacia de dulaglutida es com-
parable a liraglutida, y superior frente a exenatida diario o
insulina glargina. La reducción de peso con dulaglutida es
similar a liraglutida o exenatida diario, y superior a insulina
glargina. En relación con el descenso de la presión arterial
sistólica, la reducción es comparable a liraglutida. Una de las
mayores ventajas de dulaglutida es el dispositivo, de fácil uti-
lización y con liberación automática de la dosis.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Bibliografía
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✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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