CICLO CELULAR

En el ser humano comienza la vida como un óvulo fecundado (cigoto), una célula diploide de la que
se derivarán todas las células del cuerpo.

La mitosis hace posible la multiplicación exponencial de una célula madre a dos células hijas
genéticamente idénticas.

El período entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase, y es el estado en el que la célula pasa
la mayor parte de su ciclo vital.

Inmediatamente después de la mitosis, la célula entra en una fase denominada G1, en la cual NO
HAY SÍNTESIS de DNA. (Existe una varianza de tiempo en esta fase de horas a años).

Los eritrocitos y las neuronas se encuentran en una fase G0, la cual se establece en el momento en
el cual llegan a su diferenciación definitiva o final.

Los hepatocitos pueden llegar a entrar a esta fase y reintegrarse al ciclo celular en el caso de un
daño, que requiera la sustitución de la célula.

Los puntos de control determinan la cronología de cada paso de la mitosis; así como una vigilancia
y comprobación de la precisión de la síntesis de DNA, el ensamblaje de una elaborada red de
microtúbulos para el movimiento de los cromosomas.

En casos de detección de daños en el genoma, los controles mitóticos detienen la progresión del
ciclo celular hasta su reparación o se programa para una apoptosis.

Durante la fase G1 cada célula contiene una copia diploide del genoma.

Cuando el proceso de división celular comienza, la célula entra en la fase S, (fase de síntesis
programada de DNA) dando como resultado una replicación precisa del DNA de cada cromosoma.

Durante la fase S, cada cromosoma se duplica y consta de dos cromátidas hermanas, cada una
de las cuales contiene una copia idéntica de la molécula original lineal de DNA.

Las dos cromátidas hermanas se encuentran unidas en el centrómero (región de DNA que se asocia
con una serie de proteínas específicas para formar el cinetocoro.

El cinetocoro, sirve para acoplar cada cromosoma a los microtúbulos del huso mitótico.

Durante la fase S la síntesis de DNA no está sincronizada en todos los cromosomas ni en mismo
cromosoma, sino que se comienza en todos los sitios denominados orígenes de replicación de
DNA.

Los extremos de cada cromosoma (o cromátida) están formados por telómeros, compuestos por
secuencias de DNA repetitivo especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la
división celular.

El mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas requiere de la enzima telomerasa,

que garantiza la replicación de los extremos finales de cada cromosoma.

Algunas enfermedades que pueden llegar a presentarse por falta de mantenimiento de los
telómeros, replicaciones inexactas de DNA o porciones del cinetocoro son:
1. Malformaciones congénitas en niños con defectos hereditarios en los genes del punto de control
de huso mitótico en el cinetocoro.
2. Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo, por segregación anómala de los
cromosomas con centrómeros múltiples o ausentes.
3. Varios canceres por una hiperrepliación.
4. Síndrome de Roberts, retraso del crecimiento, acortamiento de las extremidades y microcefalia
en niños (fala en un gen necesario para el alineamiento y cohesión adecuados de las cromátidas
hermanas en fase S).
5. Insuficiencia ovárica prematura, causa principal de infertilidad femenina, mutación de un gen
específico de la meiosis.
6. Síndrome teloméricos, que son trastornos degenerativos, por un acortamiento anómalo de los
telómeros a defectos de los componentes de la telomerasa.
7. La varianza de genes comunes se correlaciona con el número de copias de repeticiones en los
telómeros, con la esperanza de vida y la longevidad.

Al final de la fase S, el contenido de DNA de la célula se ha duplicado y ahora la célula contiene dos
copias del genoma diploide.

La continuación, es por medio de la fase G2, que dura poco y es un crecimiento previo a la entrada
de la fase M (mitosis).

El punto critico para el final de la fase G2, es el comienzo de la condensación de los cromosomas,
permitiéndose la visibilidad en microscopio.

Las fases G1, S y G2 constituyes la interfase.

El proceso de distribuir una copia de cada cromosoma a cada célula hija se denomina segregación
cromosómica. Su importancia recae en la observación de muchos tumores que se caracterizan por
un estado de desequilibrio genético resultante de errores mitóticos en la distribución de los
cromosomas en las células hijas.

El proceso de la mitosis es continuo, pero se distingues cinco etapas:

1. Profase
2. Prometafase
3. Metafase
4. Anafase
5. Telofase

Profase: Caracterizada por la condensación gradual de los cromosomas, la formación del huso
mitótico y la aparición de un par de centrosomas.

Prometafase: La membrana nuclear se disuelve, que permite a los cromosomas dispersarse por la
célula y acoplarse. Mediante sus cinetocoros a los microtúbulos del huso mitótico.

Metafase: Los cromosomas alcanzan su máxima condensación y se alinean.

Anafase: Los cromosomas se separan en el centrómero y las cromátidas hermanas de cada

cromosoma se convierten en cromosomas hijos, dirigiéndose a polos opuestos.

Telofase: Los cromosomas comienzan a descondensarse a partir de sus estados condensados y se

comienza a formar una membrana nuclear alrededor de cada uno de los nuevos núcleos hijos.

*Para completar el proceso se requiere de la citocinesis.

SISTEMAS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El sistema de control del ciclo celular coordina los diversos pasos del ciclo. El centro de este
sistema es una serie de interruptores bioquímicos que operan en una secuencia definida y coordinan
los principales eventos del ciclo (replicación de DNA y segregación de los cromosomas duplicados)
Este sistema es dependiente de proteincinasas de activación cíclica. Mediante una activación y
la desactivación cíclica de proteínas y complejos proteicos. (iniciando o regulando la replicación de
DNA, la mitosis y la citocinesis).

La fosforilación y desfosforilación son las encargadas de la activación y desactivación de estas

reacciones coordinadas y reguladoras.

Las reacciones de fosforilación que controlan el ciclo celular son realizadas por un conjunto
específico de protincinasas; la desfosforilación depende de un grupo de proteinfosfatasas.

Las proteincinasas son presentes durante todo el ciclo celular (proliferación), siendo activadas en
ciertos momentos y desactivadas, de manera que su actividad aumenta y disminuye en forma cíclica.

La activación y desactivación de esas cinasas son dependientes de ciclinas.

Requieren de unión a las cinasas del ciclo celular para que adquieran su actividad
enzimática.

Las cinasas del sistema de control del ciclo celular se conocen como proteincinasas
dependiente de ciclinas o Cdk.

Se denominan ciclinas por el hecho que su concentración varia conforme la activación de complejos
ciclina-Cdk, permitiéndole entrar a la célula a fase S o fase M.

Para una correcta actividad de un complejo ciclina-

Cdk, se requiere que Cdk se fosforile en un sitio por una
proteincinasa específica y desfosforilada en otros sitios
por una proteinfosfatasa especifica.

La ciclina que actúa en G2 desencadenando el ingreso

a fase M se denomina ciclina M y el complejo que
forma con su Cdk se denomina Cdk de M.

Las ciclinas S y ciclinas G1/S, se unen a una proteína Cdk, próximos a G1, formando
respectivamente Cdk de S y Cdk de G1/S; desencadenando la fase S.

La concentración de cada tipo de ciclina aumenta gradualmente y

después cae bruscamente; debido a la degradación de la proteína
ciclina. (mediante complejos enzimáticos que añaden cadenas de
ubiquitina a la ciclina y la dirigen hacia el proteasoma).

La rápida eliminación de la ciclina permite restablecer el estado

inactivo de Cdk; la desactivación desencadena transiciones para salir de ciertas fases del ciclo
celular.

Mediante la acción de frenos moleculares se puede detener el ciclo celular en puntos de control
específicos, permitiéndole a la célula revise su estado interno y su medio antes de progresar a lo
largo del ciclo.

Algunos de los frenos dependen de proteínas inhibidoras de las Cdk, que bloquean el ensamblaje
o la actividad de uno más complejos ciclina-Cdk.

REGLA GENERAL: Las células se multiplicarán si son estimuladas a hacerlo por señales
extracelulares (mitógenos).

Los mitógenos son producidos por otras células y en ausencia de estas señales, el ciclo celular se
detiene en un punto de control de G1.
La diversidad en velocidades de división celular del organismo reside en la variación del tiempo que
las células pasan en G0 o en G1. Siendo su único escape la acumulación de ciclinas G1 siendo
estimuladas por los mitógenos externos.

La replicación del DNA comienza en los orígenes de replicación (secuencias de nucleótidos

dispersas a lo largo de cada cromosoma). Estas secuencias reclutan proteínas específicas que
controlan el proceso de replicación del DNA.

El complejo de reconocimiento de origen (ORC), permanece unido a los orígenes de replicación

durante todo el ciclo celular y actúa como receptor de proteínas.

La proteína reguladora Cdc6 (presente en bajos niveles) aumenta su concentración en los primeros
momentos de G1; cuando se une a los ORC en G1, promueve la unión de otras proteínas y forma
un complejo prerreplicación.

La activación de Cdk de S a fines de G1, inicia la replicación del DNA. (previamente ensamblado el
complejo prerreplicación.

Cdk de S ayuda a evitar la re-replicación del DNA.

Cdk de S contribuye a la fosforilación de Cdc6, que determina que se disocie el complejo

prerreplicación del ORC después de que un origen se ha activado.

Después de que los cromosomas se duplicaron en la fase S, permanecen unidas estrechamente

como cromátidas hermanas, mediante cohesinas.

La cohesión entre cromátidas es crucial para la correcta segregación de los cromosomas;

rompiéndose por completo justo al final de la mitosis; permitiendo que las cromátidas hermanas sean
separadas por el huso mitótico.

Los puntos de control de daño del DNA de las fases G1 y S impiden que la célula comience o
complete la fase S y replique el DNA dañado, el punto de control en G2, impide que la célula ingrese
en la fase M con DNA dañado o incompletamente replicado.

El daño del DNA causa un aumento y la actividad de p53 (proteína reguladora del gen para la
proteína p21). Al encontrar un daño en el DNA p53 se une al DNA para producir proteínas p21.

La proteína p21, se une a Cdk de G1/S y a Cdk de S, impidiéndole impulsar a la célula a fase S. La
detención de la célula en G1, da tiempo para que se repare el daño de DNA o si es muy grave inducir
a una autodestrucción por apoptosis.

Daños en la proteína p53 o en su regulación produce que las células puedan transformarse en
cancerosas.

La Cdk de M desencadena la condensación de los cromosomas replicados en estructuras

compactas, similares a bastones; que los prepara para la segregación y induce el ensamblaje del
huso mitóticos.

La síntesis de ciclinas M comienza después de la fase S; su concentración aumenta gradual y ayuda

a fijar el comienzo de la fase M; el aumento induce una acumulación de complejos Cdk de M.
aunque cuando se forman son inactivos.

La activación de la reserva de Cdk de M al final G2, es desencadenada por la activación de

proteinfosfatasa Cdc25; la activación de esta proteinfosfatasa genera una inhibición de la cinasa
Wee1 y promueve aún más la activación de Cdk de M.

Cuando la célula esta por ingresar en la fase M, los cromosomas replicados se condensa y se vuelve
visible; las condensinas ayudan a llevar a cabo esta condensación cromosómica. La Cdk de M
que inicia el ingreso en la fase M desencadena el ensamblaje de complejos de condensina en el
DNA al fosforilar algunas de las subunidades de condensina.

Las cohesina y condensinas forman estructuras anulares y ayudan a configurar los cromosomas
replicados que se separarán en la mitosis. Las condensinas se ensamblan en cada cromátida
individual al comienzo de la fase M y enrollan el DNA ayudando a que se condense cada cromátida.

El huso mitótico conduce la división nuclear (mitosis), el anillo contráctil provoca la división
citoplasmática (citocinesis).

La mitosis se divide en seis etapas:

1. Profase – los cromosomas replicados se condensan y comienzan a formarse el huso mitótico fuera
del núcleo.

2. Prometafase – se rompe la envoltura nuclear; permitiendo que los microtúbulos del huso se unan
a los cromosomas.

3. Metafase – el huso mitótico reúne a todos los cromosomas en su centro.

4. Anafase – las dos cromátidas hermanas de cada cromosoma replicado se separan en forma
sincrónica y el huso arrastra hacia los polos opuestos de la célula.

5. Telofase – reconstituye la envoltura nuclear.

6. Citocinesis - comienza en la anafase y continua en la telofase. Teniendo como punto final la

mitosis, la separación en dos células hijas.

TELOMERASA
La telomerasa es una enzima que extiende los
telómeros de los cromosomas. Es una ADN
polimerasa dependiente de ARN; puede producir ADN
usando un molde de ARN.

La enzima se une a la molécula de ARN, empieza a

añadir nucleótidos al ADN telomérico al usar el ARN
como molde principal, al final cuando tiene un largo
suficiente, la maquinaria de replicación del ADN
normal, puede sintetizar una cadena complementaria
y se produce un ADN de doble cadena.