Alergia a los antibióticos betalactámicos

capítulo 70
M.J. Torres Jaén, M. Blanca, E. Moreno, J. Fernández

Las reacciones alérgicas a los antibióticos betalactámicos (BL) Todos los BL poseen al menos una cadena lateral que es la res-
son la causa más frecuente de reacciones adversas a fármacos ponsable de las diferencias dentro de cada grupo, las cefalos-
mediadas por un mecanismo inmunológico específico(1,2). De porinas y los carbapenémicos tienen dos cadenas laterales. Es
éstos, las penicilinas son el grupo más involucrado y mejor estu- importante conocer qué diferentes grupos pueden tener cade-
diado debido a su alto consumo y la estabilidad química de los nas laterales idénticas, como ocurre entre una penicilina y una
conjugados que se forman. Recientemente, en un estudio de cefalosporina, la AX y el cefadroxilo, e incluso entre diferentes
farmacovigilancia realizado en Francia sobre reacciones graves cefalosporinas. En las Tablas I y II se describe la clasificación actual
a fármacos, se ha obtenido que, de los 100 primeros pacien- de las diferentes penicilinas y cefalosporinas. Para un análisis
tes incluidos, 55 habían tenido una reacción confirmada grave más didáctico de las reacciones alérgicas a los BL se describi-
tras la administración de un antibiótico BL, 15 fueron con cefa- rán por separado las reacciones alérgicas a las penicilinas, a las
losporinas y 40 con amoxicilina (AX)(3). cefalosporinas y a otros antibióticos BL.
En los últimos años, se ha mejorado el proceso de produc-
ción de los BL, limitando la cantidad de productos contaminan-
tes, disminuyendo, no sólo su alergenicidad, sino también su REACCIONES ALÉRGICAS A LAS PENICILINAS
inmunogenicidad. Sin embargo, el número de reacciones alér-
gicas no ha disminuido de forma paralela y esto es, probable- Las penicilinas, y los antibióticos BL en general, se consi-
mente, debido a que el número de sujetos expuestos a estos deran, inmunológicamente, haptenos, ya que son estructuras
fármacos ha aumentado y a la variedad en la estructura química de baja masa molecular que necesitan unirse a moléculas trans-
de los BL, necesaria para aumentar su espectro antibiótico, lo portadoras para adquirir un completo poder inmunógeno.
que implica la aparición de nuevos determinantes antigénicos Muchas pueden ser las proteínas, solubles o de membrana, can-
que pueden ser reconocidos por el sistema inmune(4-7). Además, didatas a unirse a los BL en el organismo. En los estudios de
existe otro aspecto que puede influir en la aparición de reaccio- Lafaye se observó que, en los pacientes no alérgicos que toma-
nes alérgicas a los BL, y es la variabilidad de su consumo, en un
mismo país con el tiempo y en el mismo periodo de tiempo de
O O
unos países a otros, con el denominador común de un alto con- R-C-NH S R1-C-NH S
sumo de AX y la progresiva desaparición de la bencilpenicilina CH3
(BP)(8). A B A B
N CH3 N CH2-R2
La familia de los BL está formada por antibióticos naturales O O
y semisintéticos que inhiben fundamentalmente algún paso COOH COOH
de la síntesis de la pared celular bacteriana. Según su estructura Penicilinas Cefalosporinas
química, se clasifican en dos clases mayores, las penicilinas y las
cefalosporinas, y en cuatro clases menores, monobactámicos, R’
O
carbapenémicos, oxacefémicos y clavámicos. R1-C-NH
A B S-R
En la Figura 1 se observa la estructura química de los BL. N
A
Todos se caracterizan por poseer un anillo común de cuatro car- O
N
bonos denominado anillo betalactámico (A) que da nombre al C O O
SO3H
grupo. Las penicilinas poseen, además, un anillo tiazolidínico (B) OH
Carbapenemas Monobactamas
de cinco carbonos, las cefalosporinas, un anillo de dihidrotia-
zina (B) y los carbapenémicos (B), un anillo de cinco carbonos. FIGURA 1. Estructura química general de los grupos princi-
pales de antibióticos betalactámicos.
Los monobactámicos tan sólo poseen un anillo, que es el BL.
1396 Alergia a los antibióticos betalactámicos

TABLA I. Clasificación de las penicilinas TABLA II. Clasificación de las cefalosporinas

Grupo Tipo de penicilina Generación Tipo de cefalosporina

Naturales Penicilina G Cefalosporinas de 1ª generación Cefadroxilo

Penicilina V Cefalexina
Aminopenicilinas Amoxicilina Cefalotina
Ampicilina Cefapirina
Bacampicilina Cefazolina
Cefprozilo
Antiestafilocócicas o resistentes Meticilina
Cefradina
a la penicinilasa Cloxaciclina
Dicloxacilina Cefalosporinas de 2ª generación Cefaclor
Cefamandol
Carboxipenicilinas o antipseudomonas Carbenicilina
Cefmetazol
Ticarcilina
Cefminox
Ureidopenicilinas Azlocilina Cefonicid
Mezlocilina Ceforanida
Piperacilina Cefotetán
Otras Amdinocilina Cefotiam
Temocilina Cefoxitín
Cefuroxima
Cefuroxima axetilo
Loracarbacef
ban penicilina, existía una importante unión de ésta con la albú-
Cefalosporinas de 3ª generación Cefdinir
mina(9). La unión del antibiótico a grupos amino de proteínas
Cefetamet pivoxilo
autólogas induce en las mismas una modificación conformacio- Cefixima
nal que hace que el sistema inmune las reconozca como extra- Cefodizima
ñas(10). El conjugado hapteno-proteína necesita ser procesado Cefoperazona
por las células presentadoras de antígenos, induciendo una res- Cefotaxima
puesta por parte de las células T. Las rutas de degradación de Cefpodoxima proxetilo
los antibióticos BL, una vez introducidos en el organismo, se han Ceftizoxima
descrito fundamentalmente para las penicilinas y las cefalospo- Cefpiramida
rinas, desconociéndose, en la actualidad, lo que ocurre con Cefsulodina
los otros grupos. Ceftazidima
Ceftibuteno
Ceftriaxona
Rutas de degradación y formación de determinantes
antigénicos Cefalosporinas 4ª generación Cefepima
Cefpiroma
Las penicilinas han sido los antibióticos más estudiados y, por
esta razón, su inmunoquímica es bastante conocida y sirve como
modelo para el estudio de otros fármacos. Como se ha especi- la realización de pruebas cutáneas. La ruta propuesta de forma-
ficado anteriormente, todas las penicilinas contienen un anillo ción de este determinante antigénico, bien directamente o a tra-
BL, un anillo tiazolidínico y una cadena lateral unida al anillo BL. vés del metabolito intermedio, el bencilpenicilénico, se describe
Los fármacos pueden ser reactivos o inertes y, en el caso de los en la Figura 2.
BL, su característica fundamental es que su anillo BL es intrínsi- Además del BPO, existen otros múltiples determinantes meno-
camente reactivo, sin necesidad de un metabolismo previo. Esto res, que también se forman y que son capaces de producir res-
es debido a que la inestabilidad de esta estructura hace que, en puestas mediadas por IgE en humanos. Dada su importancia,
solución, rápidamente se abra, permitiendo al grupo carbonilo cuando se evalúan pacientes con reacciones alérgicas a los BL
formar uniones de tipo amida con los grupos amino de los resi- en las pruebas cutáneas, además del PPL, se debe utilizar la mez-
duos de lisina de las proteínas cercanas(11). Como aproximada- cla de determinantes menores (MDM). La MDM, inicialmente
mente el 95% de las moléculas de penicilina se unen a proteí- desarrollada y analizada, consistía en bencilpenicilina, su pro-
nas de esta manera, el determinante antigénico formado, el ducto de hidrólisis alcalina, el bencilpeniciloato, y su producto
bencilpeniciloil (BPO), se ha denominado determinante antigé- de hidrólisis ácida, el bencilpeniloato(2), y los sujetos alérgicos a
nico principal de las penicilinas. Dicho determinante se ha sin- las penicilinas reaccionan frente a ellos en una menor propor-
tetizado a partir de la unión a una molécula transportadora débil- ción que frente al PPL(12).
mente inmunogénica que era la polilisina para formar el A pesar de que gran parte de los trabajos publicados seña-
conjugado bencilpeniciloil-polilisina (PPL), que está actualmente laban al grupo BPO como determinante fundamental, desde el
disponible comercialmente y que se utiliza de forma habitual en principio se sabía que algunas penicilinas eran más inmunóge-

CH2-CO-NH S N
CH3
N CH3
Bencilpenicilina COOH
S
CH2-CO-NH-CH
O C NH
HN
COOH
Determinante bencilpeniciloil
SH
CH3
NH2-CH-C
CH3
COOH
Proteína
FIGURA 2. Probable ruta de formación de los determinantes de las penicilinas, en este caso concreto, de la bencilpenicilina.
nas que otras. Atsumi demostró que los anticuerpos frente al BP
producidos in vitro podían agruparse, según sus especificidades,
en poblaciones bien diferenciadas(6). Posteriormente, Nishida
demostró que la variabilidad de la estructura química de la cadena
lateral y las sustituciones en el benceno contribuían, de forma
importante, al reconocimiento del anticuerpo(7). Mediante la pro-
ducción de anticuerpos monoclonales frente al BP, de Haan
demostró la existencia de al menos tres determinantes antigé-
nicos en dicha estructura: el anillo de tiazolidina, la cadena late-
ral y el nuevo determinante antigénico(13). La cadena lateral es
la estructura que marcará las diferencias entre las distintas peni-
cilinas, y el nuevo determinante antigénico se define como la
estructura química formada por la unión entre el grupo carbo-
nilo del anillo BL con un grupo amino de una proteína transpor-
tadora. Este último epítopo es común para todos los BL que se
unan a proteínas.
Mediante la producción de anticuerpos monoclonales frente
a una aminopenicilina, la AX, se ha determinado que, si bien
la estructura de la cadena lateral es la que induce la mayor parte
de los anticuerpos, para que exista un reconocimiento óptimo
se necesitan, además, otras estructuras de los antibióticos, indi-
cando que los determinantes antigénicos no están tan bien defi-
nidos como anteriormente se había descrito. A partir de estu-
dios de inhibición, los patrones de reconocimiento de estos
anticuerpos se pueden agrupar en: anticuerpos selectivos frente
a la cadena lateral de la AX, anticuerpos que reconocen de forma
selectiva la cadena lateral de la AX pero necesitan de parte de
la región nuclear de la molécula para tener un reconocimiento
óptimo, anticuerpos que reconocen la cadena lateral de la AX
con reactividad cruzada con la de otras penicilinas y cefalospo-
rinas y anticuerpos que reconocen la región nuclear del antibió-
tico, con lo que se produce una reactividad cruzada entre los
diferentes BL(14). Estos patrones de reconocimiento se han con-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1397
S
CH3
CH2
NH CH3
O O
COOH
Ac. bencilpenamaldil
CH3 HS
CH2-CO-NH-CH CH3
CH3 O C NH CH3
HN
COOH
Proteína Determinante bencilpenamaldil
CH2-CO-NH-CH-CHO
O C
HN
Determinante bencilpenaldil
firmado igualmente en una población de pacientes con reacción
inmediata a penicilinas(15).
Clasificación de las reacciones alérgicas
La clasificación clásica de las reacciones alérgicas a los BL
se realiza basándose en el intervalo de tiempo transcurrido entre
la toma del fármaco y la aparición de la reacción(2):
• Inmediatas. Ocurren en la primera hora tras la administra-
ción del fármaco. Las manifestaciones clínicas más frecuen-
tes son: anafilaxia, hipotensión, edema laríngeo,
urticaria/angioedema y sibilancias. Este tipo de reacciones
suelen estar mediadas por anticuerpos IgE específicos.
• Aceleradas. Ocurren entre 1 a 72 horas tras la toma del fár-
maco. La clínica es urticaria/angioedema, edema laríngeo y
sibilancias. El mecanismo implicado en este tipo de reac-
ciones no está suficientemente aclarado.
• Tardías. Ocurren a partir de las 72 horas posteriores a la toma
del fármaco. No está establecido el límite máximo del inter-
valo aunque éste puede ser de hasta varias semanas. Las
manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas: exantema,
nefritis, anemia, neutropenia, trombocitopenia, enfermedad
del suero, fiebre, dermatitis exfoliativa y síndrome de Ste-
vens-Johnson. Este tipo de reacciones suelen estar mediadas
por linfocitos T.
Esta clasificación ha sido muy útil, no sólo para la evaluación
clínica de los pacientes, sino también para la interpretación de
los mecanismos responsables. Dado que los mecanismos que
inducen la mayoría de las reacciones alérgica a las penicilinas
están mediados por anticuerpos IgE o por células T, desde un
punto de vista más práctico, se ha propuesto otra terminolo-
gía que clasifica las reacciones en inmediatas y no inmediatas.
• Reacciones inmediatas. Las manifestaciones clínicas apare-
cen inmediatamente después de la administración del medi-
1398 Alergia a los antibióticos betalactámicos
camento (como máximo, 1 hora) y varían desde reacciones
leves, como la urticaria, a graves, como el choque anafilác-
tico. Estos síntomas se producen por una liberación rápida
de histamina y otros mediadores inflamatorios a partir de la
interacción del conjugado hapteno-transportador. con anti-
cuerpos IgE específicos en la superficie de los mastocitos y
basófilos.
• Reacciones no inmediatas. Aunque Levine consideró como
reacciones mediadas por células T aquellas que aparecen a
partir de 72 horas de la toma del medicamento, numerosos
estudios han mostrado que pueden aparecer síntomas tales
como urticaria o exantema no mediados por IgE después de
un periodo variable de tiempo, que va desde horas a días o
incluso semanas tras la administración controlada de BL. Por
ello, parece razonable agrupar las reacciones aceleradas y
tardías bajo un mismo epígrafe de reacciones no inmediatas
ya que ambas están mediadas por células y no por anticuer-
pos IgE. En este grupo se incluyen una amplia variedad de
manifestaciones clínicas que van desde exantemas maculo-
papulosos a enfermedades cutáneas descamativas graves,
como el síndrome Lyell, aunque, afortunadamente, la mayo-
ría son relativamente benignas como urticarias o exantemas.
Reacciones inmediatas
Estas reacciones están mediadas por anticuerpos IgE especí-
ficos y, a pesar de no ser las más frecuentes, constituyen el por-
centaje más alto de estudio en los servicios de alergología. La
evaluación diagnóstica de estos pacientes se basa en una des-
cripción detallada de los síntomas, que se puede obtener de los
propios pacientes, de familiares en el caso de los niños, o de
informes clínicos. Existen dos datos fundamentales que siempre
se deben intentar recoger: el tiempo transcurrido entre la toma
del fármaco y la reacción y el tipo de síntomas. Lo primero es
necesario para clasificar las reacciones en inmediatas y no inme-
diatas y lo segundo para definir el tipo de reacción. La urticaria
se define como la aparición de habones pruriginosos rápida-
mente transitorios rodeados de una zona de eritema y que ocu-
rre en cualquier zona de la superficie corporal, y se considera
una anafilaxia cuando aparecen dos o más de los siguientes sín-
tomas: picor sistémico o palmo-plantar, eritema generalizado,
dificultad respiratoria o al tragar, síntomas cardiovasculares (hipo-
tensión) y/o pérdida de conocimiento(16).
Un punto importante en la anamnesis es el tiempo trans-
currido entre la aparición de la reacción y el estudio, ya que la
sensibilidad de los métodos diagnósticos en las reacciones inme-
diatas disminuye con el tiempo. Además, se debe preguntar la
edad, sexo, historia de atopia, presencia de alergia a otros fár-
macos, historia familiar de alergia, fármacos que esté tomando
el paciente, última tolerancia a los BL, dosis y vía por la que el
fármaco indujo la reacción, cuánto tiempo llevaba tomándolo
antes del comienzo de la reacción, el tratamiento recibido para
la reacción y si había presentado episodios previos similares(17).
Sin embargo, la realización de una historia clínica detallada
muchas veces es dificultosa y, además, los síntomas clínicos de
urticaria y anafilaxia se solapan. La importancia de distinguir
entre ambas categorías es porque las reacciones más graves se
suelen asociar a positividad en las pruebas cutáneas con los deter-
minantes menores mientras que las urticarias lo hacen con el
PPL(11,18). Otra dificultad estriba en la diferenciación de las reac-
ciones inmediatas de las aceleradas; así, en algunos artículos,
pacientes que fueron diagnosticados de anafilaxia por la histo-
ria clínica tuvieron una prueba de exposición positiva de 1 a 6
horas tras la administración del fármaco(19,20). Todo esto indica
que la historia clínica, en múltiples ocasiones, es difícil de reali-
zar y aún más cuando la reacción ocurrió hace bastante tiempo,
por lo que otros métodos diagnósticos son necesarios: prue-
bas cutáneas, determinación de anticuerpos IgE específicos in
vitro y pruebas de exposición.
Pruebas cutáneas
De forma obligatoria, hay que comenzar realizando una
prueba intraepidérmica (prick) y, si la respuesta es negativa, se
realizará una prueba intradérmica. Hoy por hoy, las pruebas epi-
cutáneas en parche no aportan ninguna información en las reac-
ciones inmediatas. La prueba intradérmica se realiza inyectando
de 0,02-0,05 mL de la solución del hapteno. Ambas pruebas se
suelen realizar en el antebrazo. Las contraindicaciones de la rea-
lización de estas pruebas son las típicas de la realización de las
pruebas cutáneas con medicamentos.
Los haptenos comercialmente disponibles en la actualidad
son el PPL y MDM (Diater, Madrid, España). Aunque el número
de determinantes menores de penicilina era inicialmente mayor,
la inestabilidad de alguno de ellos ha restringido la composición
del MDM comercial a una mezcla de BP y ácido bencilpenici-
loico(2,12,21,22). La aparición de reacciones selectivas hace que otros
determinantes sean necesarios, siendo el más útil la AX seguida
de la ampicilina (AMP), y éstos se obtienen de los preparados
comerciales para uso intravenosos.
Las dosis máximas aceptadas para pruebas intraepidérmica
e intradérmicas son PPL 5 x 10-5 mMol/L, MDM 2 x 10-2 mMol/L
(diluciones máximas que se pueden conseguir con los prepa-
rados comerciales) y para AX y AMP 20 mg/mL. En pacientes
con reacciones graves, las pruebas intradérmicas se deben
comenzar a diluciones seriadas de incluso 1.000 veces para evi-
tar riesgos.
Las lecturas se realizarán a los 15-20 minutos. Se considera
positiva una prueba intraepidérmica cuando se produce una
pápula mayor de 3 mm acompañada de eritema(16). En la prueba
intradérmica, la pápula se marca al inicio y 20 minutos después,
considerándose positiva cuando se muestra un aumento de 3
mm en el diámetro(16).
Durante la realización de las pruebas cutáneas, particular-
mente en las intradérmicas, pueden aparecer reacciones sisté-
micas, especialmente cuando se realizan pruebas con múlti-
ples preparados a la vez. Los síntomas típicos incluyen prurito
sistémico, habones, con o sin angioedema, inyección conjunti-
val, eritema y afonía. En general, estos síntomas aparecen de
inmediato a la realización de la prueba cutánea y enseguida se
pueden controlar con la administración de tratamiento. Aunque
en los estudios más antiguos el porcentaje de reacciones sisté-

micas era del 11%, en la actualidad suele ser más bajo, en torno
al 3%(16). Este descenso se debe, sobre todo, a la realización pre-
via de una prueba intraepidérmica y a la utilización de dilucio-
nes seriadas en las pruebas intradérmicas, sobre todo en los casos
más graves y al cambio en la respuesta, que se ha desplazado a
la AX.
Con respecto a la sensibilidad y especificidad de las pruebas
cutáneas con penicilina, se consideraba que, en más del 70%
de los pacientes con reacciones alérgicas inmediatas a las peni-
cilinas, las pruebas cutáneas con PPL eran positivas, y esta afir-
mación ha seguido considerándose cierta en múltiples estudios,
sobre todo americanos(2,20,23-25). Sin embargo, en Europa, y más
concretamente en nuestro país, esto no puede considerarse
válido. Recientemente se ha publicado que sólo el 22% de los
pacientes finalmente diagnosticados como alérgicos a penicilina
tenían unas pruebas cutáneas positivas al PPL(26). Además, el
21% de los pacientes eran positivos al MDM, el 43% a la AX y
el 33% a la AMP. La sensibilidad total, usando los cuatro hapte-
nos, era de un 70%. En el mismo estudio, la especificidad de las
pruebas cutáneas era del 98-99%. Es, por lo tanto, importante
mencionar que el 30% de los pacientes realmente alérgicos
no pudieron ser diagnosticados por pruebas cutáneas.
Algunos estudios retrospectivos han demostrado que, a mayor
intervalo entre la reacción inicial y el estudio, existe una menor
posibilidad de encontrar una prueba cutánea positiva(27). La exis-
tencia de pacientes con reacciones selectivas a la AX hizo que
un grupo de autores reevaluaran la evolución de la sensibili-
dad mediante la realización de un estudio prospectivo de pacien-
tes alérgicos a penicilina y con pruebas cutáneas positivas(28).
Encontraron que, tras cinco años de seguimiento, sólo un 40%
de los pacientes con pruebas cutáneas positivas al PPL y/o MDM
seguían presentando pruebas cutáneas positivas, mientras que
el 100% de los pacientes con reacciones selectivas a la AX tenían
pruebas negativas. Aún no se puede saber si estos pacientes con
pruebas cutáneas negativas tolerarían el fármaco de forma inde-
finida sin problemas, ni el porcentaje de pacientes cuyas prue-
bas cutáneas se volverían positivas tras uno o más contactos con
una penicilina. A pesar de que no existen datos prospectivos
se recomienda que, en los pacientes con historia clínica muy
sugestiva y con estudio negativo, incluyendo las pruebas de pro-
vocación, se repita todo el estudio transcurrido un mes, antes
de que se pueda asegurar que el fármaco puede tomarlo sin pro-
blemas. Algunos estudios indican que, entre un 1 y un 16%
de los sujetos, se pueden resensibilizar tras la readministración
de un BL, durante el estudio alergológico(29-33), y este margen
tan amplio en las cifras de resensibilización puede ser debido a
la edad de la población, los criterios de inclusión y el tiempo
transcurrido entre la reacción y el inicio del estudio.
Determinación de anticuerpos IgE específicos in vitro
Se han descrito múltiples métodos para el diagnóstico de los
pacientes alérgicos a la penicilina, aunque no todos han sido
estandarizados. La ventaja fundamental que tienen estos méto-
dos sobre las pruebas cutáneas es que el paciente se expone a
un menor riesgo, son útiles en los sujetos con enfermedades
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1399
cutáneas y pueden, ocasionalmente, ser positivas en pacientes
con pruebas cutáneas negativas. Sin embargo, estos métodos
suelen ser más caros y tienen menos sensibilidad.
Cuantificación de anticuerpos IgE específicos
Existen múltiples métodos para la cuantificación de anticuer-
pos IgE específicos a BL pero los más usados son los inmunoaná-
lisis, como el radioinmunoanálisis (RIA), el enzimoinmunoanálisis
(ELISA), o el fluoroinmunoanálisis (FEIA), siendo los más validados
el RIA, fundamentalmente el radioallergosorbent test (RAST), y el
FEIA mediante el método CAP-System(34-38). Todos ellos se basan
en la detección de complejos hapteno-molécula transportadora-
anticuerpo. La desventaja del RIA es que utiliza reactivo isotópico
que necesita un laboratorio y un equipamiento especial. En este
capítulo nos centraremos en el sistema FEIA, que es el método
comercial disponible en los laboratorios de nuestro país como
Pharmacia CAP System FEIA (Pharmacia, Uppsala, Suecia). La fluo-
rescencia del eluido se mide en un contador de fluorescencia (Fluo-
roCount 96) y, para clasificar los resultados, la fluorescencia de
las muestras de los pacientes se comparan con estándares que se
han usado en paralelo. El rango va desde 0,35 a 100 kUA/L, con
un punto de corte de más de 0,35 kUA/L para los resultados posi-
tivos y menos de 0,35 kUA/L para los negativos.
La sensibilidad de esta técnica varía en los diferentes estudios
y parece que en los últimos años esta sensibilidad está disminu-
yendo. En los estudios más antiguos, la sensibilidad del BPO y del
amoxiciloil en los pacientes con pruebas cutáneas positivas con
AX, PPL o MDM fue del 74%, y en los pacientes con pruebas cutá-
neas positivas con AX y negativas con PPL y MDM (grupo selec-
tivo), la sensibilidad fue del 41%. Un 42% de los pacientes diag-
nosticados por provocación tenían CAP positivo(37). En otro estudio,
más reciente, y en pacientes con pruebas cutáneas positivas al
menos con un hapteno (MDM, PPL, BP, AMP, AX y cefalospori-
nas), la sensibilidad del CAP fue del 37,9%(39). En ambos estudios
la especificidad fue del 90 al 100%. Podemos concluir afirmando
que la sensibilidad del CAP en el momento actual es menor de lo
previamente pensado, sin alcanzar, en términos globales, el 40%.
Es importante destacar que los estudios existentes que com-
paran las pruebas cutáneas y los métodos de determinación de
IgE específica in vitro no son totalmente equivalentes. Así, las prue-
bas cutáneas con MDM no tienen un equivalente en el RAST y
CAP y los sujetos con MDM positivo y PPL negativo en las pruebas
cutáneas puede que sólo tengan PPL positivo en el inmunoanáli-
sis(19,40). Con respecto a los pacientes con respuesta selectiva a la
AX, aquellos con pruebas cutáneas exclusivamente positivas con
AX suelen tener el inmunoanálisis positivo exclusivamente con
AX(19), siendo, probablemente, estos métodos los más precisos para
la identificación de las reacciones selectivas a la cadena lateral.
Estudio de activación de los basófilos mediante
citometría de flujo
Este método se basa en la medición por citometría de flujo
del marcador CD63 en los basófilos circulantes. Esta molécula
de activación aparece tras la incubación de los basófilos de san-
gre periférica con el fármaco y otros alérgenos in vitro(39,41,42).
1400 Alergia a los antibióticos betalactámicos
Anamnesis, firma del consentimiento y extracción de sangre
Prick con PPL/MDM
30 min –
Intradermo con PPL/MDM
30 min –
Provocación hasta 106 BP
1 semana
Prick con fármaco implicado
30 min –
Intradermo con fármaco implicado
30 min –
Provocación con fármaco implicado
–
No alérgico o re-evaluación en un mes
En caso de CAP positivo se considerará al paciente alérgico o se realizarán pruebas cutáneas para confirmar el diagnóstico. No se realizarán pruebas de provocación.
FIGURA 3. Algoritmo diagnóstico de las reacciones alérgicas por penicilinas.
Esta técnica tiene varias denominaciones comerciales, como
Basotest, FAST o Flow-CAST y, aunque los datos preliminares
resultan prometedores, aún necesita más validación.
Pruebas de exposición a simple ciego controladas
con placebo
Dado que la sensibilidad de las pruebas cutáneas y los méto-
dos in vitro disponibles en la actualidad no son óptimas, se nece-
sitan de otros métodos que confirmen si el paciente es alér-
gico o no a un determinado fármaco. El único método disponible
en la actualidad es la prueba de exposición a simple ciego con-
trolada con placebo bajo un estricto control médico(16,43). El
paciente con una reacción inmediata a un derivado penicilénico
puede ser alérgico a varias penicilinas, a un subgrupo de fárma-
cos con cadenas laterales similares o simplemente a un único
fármaco. El porqué ocurre esto es algo que aún queda por acla-
rar. Lo lógico, por lo tanto, es comenzar la exposición con la
BP y, si es positiva, el paciente se clasifica como alérgico a todas
las penicilinas, y si esta evaluación es negativa se probará el fár-
maco implicado, que habitualmente es una aminopenicilina. Si
esta segunda evaluación es positiva, el paciente se clasifica como
selectivo y, si es negativa, como no alérgico.
El fármaco se administra a dosis crecientes hasta alcanzar la
dosis terapéutica con un intervalo de unos 60 minutos entre
dosis si la tolerancia es buena. Un protocolo para seguir podría
ser la administración intramuscular de BP, comenzando con 103
IU hasta alcanzar 106 IU (como alternativa se puede administrar
penicilina V por vía oral) y la administración de AX por vía oral
comenzando con 5 ó 50 mg hasta alcanzar una dosis de 500 ó
1.000 mg acumulada.
Aunque por la historia clínica se considere la posibilidad de
una reacción inmediata, puede ocurrir que no lo sea y el paciente
+
+ Alérgico con reactividad cruzada
+
+
+ Alérgico con reacción selectiva
+
puede reaccionar con un intervalo de horas o días tras la admi-
nistración del fármaco, por lo que se debe dejar pasar una semana
para la administración de un fármaco diferente en la prueba de
exposición, para así evitar confusión. Existe una asociación directa
entre la dosis a la que el paciente reacciona y el tipo de reacción;
cuanto mayor es la dosis a la que el paciente reacciona mayor es
el intervalo entre la administración del fármaco y el comienzo de
los síntomas o, lo que es lo mismo, en las reacciones no inme-
diatas se necesita mayor dosis para producir la reacción(43). Estos
pacientes que responden a dosis altas y con un intervalo de tiempo
superior a una hora suelen tener urticarias aceleradas que con-
funden en la anamnesis, en las que hasta ahora no se ha demos-
trado un mecanismo mediado por IgE y que, normalmente, sue-
len tener pruebas cutáneas negativas(20,43). Es, por lo tanto,
fundamental, no confundir a los pacientes con urticarias acele-
radas, que suelen tener pruebas cutáneas y CAP negativos, con
las verdaderas urticarias inmediatas mediadas por IgE. Ésta es una
causa frecuente de disparidad de resultados entre grupos.
En los pacientes de alto riesgo siempre debe analizarse el
riesgo-beneficio para valorar si se debe realizar el estudio. Exis-
ten dos tipos de pacientes de alto riesgo: aquellos con enferme-
dades previas, edad elevada o toma de medicación concomi-
tante, y aquellos que han presentado reacción muy grave, como
el choque anafiláctico. En caso de necesidad de tratamiento con
el fármaco implicado, una opción razonable es plantear una
desensibilización.
Algoritmo diagnóstico
En la Figura 3 se describe el algoritmo que se propone para
el diagnóstico de los pacientes con reacciones inmediatas a las
penicilinas y que nos permite, no sólo analizar si el paciente pre-
senta una reacción alérgica inmediata a las penicilinas sino, ade-

más, saber si tiene una reacción selectiva. El primer paso consiste
en realizar una historia clínica detallada, explicar al paciente todas
las pruebas que se van a realizar, firmar el consentimiento infor-
mado y la extracción de muestras de sangre para la determina-
ción de IgE específica y, en algunos laboratorios, para la determi-
nación de la activación de basófilos mediante citometría de flujo.
Si la reacción es clara y algunos de los métodos in vitro es posi-
tivo se considera al paciente alérgico, lo que no evita la necesi-
dad de confirmar el diagnóstico mediante pruebas cutáneas.
El segundo paso consiste en la realización de pruebas cutá-
neas con PPL y MDM y, si éstas son negativas, se procederá a
la prueba de exposición con BP a dosis crecientes. Si es posi-
tiva se considera al paciente alérgico a todo el grupo de peni-
cilinas (pacientes con reactividad cruzada). Si todo es negativo,
en el plazo de una semana se realizarán pruebas cutáneas con
el fármaco implicado a una dosis no irritante y siempre que se
disponga del mismo en forma soluble. Si las anteriores son nega-
tivas se procederá a la exposición con el fármaco a dosis crecien-
tes. Si las pruebas cutáneas o la exposición son positivas se con-
sidera al paciente con alergia selectiva al fármaco implicado y si
son negativas se considera al paciente no alérgico. Solamente
en el caso de pacientes con historia muy clara y con un intervalo
de más de dos años entre el estudio y la reacción se repetirá el
estudio completo al mes para valorar la posibilidad de una resen-
sibilización. Si vuelve a ser negativo se considerará al paciente
como no alérgico
No se debe olvidar que los algoritmos no son de obligado
cumplimiento sino que son pautas diagnósticas que se deben
adaptar, tanto a las necesidades del paciente, como a las circuns-
tancias de trabajo de quien realiza el estudio. Así, en el caso
de que la reacción inicial del paciente fuera muy poco probable,
se puede realizar el diagnóstico en un sólo día realizando prue-
bas cutáneas con PPL, MDM y el fármaco implicado y, si son
negativas, realizar la exposición tan sólo con el fármaco impli-
cado. Ya que el porcentaje de pacientes realmente alérgicos es
bajo y que en múltiples ocasiones los que acuden a los servicios
de alergia tienen una historia clínica muy poco sugerente, el rea-
lizar las pruebas en un solo día es rápido y de gran utilidad. En
otras ocasiones, en los pacientes con reacciones muy graves o
con múltiples factores de riesgo se puede decidir realizar única-
mente las pruebas cutáneas sin plantearnos la realización de
pruebas de exposición.
La ventaja de realizar el algoritmo completo es que, al detec-
tar, pacientes con reacciones selectivas a determinadas penici-
linas con buena tolerancia a otras, nos permite encontrar alter-
nativas adecuadas en pacientes con determinadas enfermedades,
como la fibrosis quística, trasplante de médula ósea, infecciones
graves con microorganismos específicos o SIDA. La prohibición
de todo el grupo implica más riesgo que beneficio por las poten-
ciales consecuencias adversas de infecciones no tratadas o la
elección de fármacos más tóxicos.
Reacciones no inmediatas
En este grupo se incluirían todas aquellas reacciones que no
están mediadas por la IgE, que ocurren con un intervalo supe-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1401
rior a una hora tras la toma del fármaco y que incluirían las reac-
ciones aceleradas y tardías inicialmente descritas por Levine(44).
Las manifestaciones clínicas incluyen: exantema maculopapu-
loso, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-John-
son, necrólisis epidérmica tóxica, exantema fijo medicamentoso,
dermatitis exfoliativa, síndrome de hipersensibilidad o exantema
cutáneo con eosinofília y síntomas sistémicos (DRESS), seudolin-
foma, eccema localizado o generalizado, síndrome del baboon,
dermatitis de contacto inducida sistémicamente, pustulosis aguda
exantemática, púrpura, vasculitis leucocitoclástica, dermatosis
liquenoide y fotosensibilización(45).
Por suerte, las reacciones más comunes no suelen ser graves
e incluyen los exantemas maculopapulosos, seguidos de las urti-
carias(46). En ambos tipos de reacciones, las aminopenicilinas son
los fármacos más frecuentemente implicados, induciendo, fun-
damentalmente, reacciones específicas de cadena lateral(47-49).
Aunque estas reacciones pueden estar producidas por cuadros
virales, pueden aparecer reacciones alérgicas verdaderas durante
un tratamiento con una aminopenicilina, siendo reacciones repro-
ducibles(50,51) que se pueden inducir tras la readministración del
fármaco implicado(47,48). Además, la aplicación del mismo en la
piel puede producir eritema localizado e induración, a menudo
asociado con la formación de vesículas y ampollas(48-50).
El mecanismo propuesto para este tipo de reacciones es una
respuesta mediada por células T(51,52) y en las biopsias cutáneas
se ha demostrado la presencia de un infiltrado inflamatorio con
linfocitos T CD4 y CD8(48-50). Además, se han podido obtener célu-
las T específicas y clones de células T, tanto de piel afectada como
de sangre periférica de pacientes con estas lesiones(53-55). El feno-
tipo expresado por los linfocitos de sangre periférica en los pacien-
tes con reacciones agudas por fármacos se correlaciona con la
clasificación de Levine, con un patrón Th1 en las reacciones no
inmediatas y un patrón Th2 en las inmediatas(48).
La evaluación clínica de los pacientes con reacciones no inme-
diatas por fármacos es más difícil que en el caso de las reaccio-
nes inmediatas, por diversos motivos. El intervalo de tiempo pro-
longado entre la toma del fármaco y la reacción hace que mucha
información se olvide por parte del paciente o que, incluso, no
esté recogida en los informes clínicos, dificultando encontrar
una relación causal con la toma del fármaco. La gran diversidad
de cuadros clínicos complica la anamnesis mucho más si no se
está evaluando al paciente en fase aguda, lo que ocurre en la
mayoría de los casos. Los cuadros cutáneos son, muchas veces,
indistinguibles de cuadros virales e incluso no se puede descar-
tar que la reacción se haya producido por la coexistencia de fár-
macos e infección por virus. Por todo ello, en este tipo de reac-
ciones la anamnesis se ha de hacer de una forma especialmente
cuidadosa intentando recoger la mayor cantidad de información
posible. La evaluación diagnóstica de estos pacientes incluye la
realización de pruebas cutáneas y de exposición, ya que el papel
de los métodos diagnósticos in vitro es muy controvertido.
Pruebas cutáneas
Levine describió, ya hace años, la existencia de pacientes con
pruebas cutáneas intradérmicas tardías positivas, consistentes
1402 Alergia a los antibióticos betalactámicos
en eritema e induración variable, en pacientes con exantema
cutáneo(11). Desde entonces, numerosos estudios han descrito
la utilidad, como método diagnóstico, de las pruebas intraepi-
dérmicas(48,56) e intradérmicas(54-56) en las reacciones no inmedia-
tas por fármacos. En función de la bibliografía consultada, se
recomienda la utilización de un tipo de prueba u otra. Sin
embargo, en múltiples artículos se ha demostrado que la sen-
sibilidad de las pruebas cutáneas intradérmicas es mayor que la
de las pruebas epicutáneas en parche(57-59). Además, las pruebas
cutáneas intradérmicas tienen ventajas sobre las epicutáneas en
parche ya que el paciente puede ir monitorizando de visu su pro-
pia respuesta, permiten valorar también la respuesta inmediata
y son más fáciles de preparar que las epicutáneas en parche. El
hecho de que se siga recomendando de primera intención la
realización de pruebas epicutáneas en parche probablemente
sea debido a que estos protocolos están realizados por derma-
tólogos y son protocolos generales para cualquier fármaco,
muchos de ellos no solubles y, por lo tanto, imposibilitando la
realización de pruebas intradérmicas.
La mayoría de los estudios encuentran que los pacientes con
reacciones no inmediatas presentan pruebas cutáneas positivas
tardías, en intradermorreacción o epicutáneas en parche, con la
AX o AMP y negativas con el PPL y MDM(47,60,61). Además, muchos
de estos pacientes toleran la administración de BP. El porqué la
mayoría de estos pacientes son selectivos a las aminopenicilinas
es algo que aún no tiene respuesta.
La utilidad de la realización de las pruebas intraepidérmicas
(prick) en las reacciones no inmediatas es muy discutida, y su
único valor es descartar la existencia de reacciones inmediatas.
Las pruebas intradérmicas se realizan exactamente igual que en
el caso de las inmediatas y a las mismas concentraciones, con la
única salvedad de que, tras la lectura a los veinte minutos, se
deben dejar marcadas para realizar una lectura a las 48 y a las
72 horas. En este caso, se mide el grado de eritema y de indu-
ración.
Las pruebas epicutáneas en parche se pueden realizar de dos
formas: a) empapando los parches con la misma solución de
hapteno y a las mismas concentraciones que las usadas para las
pruebas intradérmicas, o bien, b) mezclando el fármaco en polvo
con vaselina a la concentración del 5% p/p(59). En todos los casos,
el tiempo de oclusión es de 48 horas y se realizan lecturas a las
48 y 72 horas. Los resultados se valorarán de la siguiente forma:
a) un eritema débil se considera una respuesta dudosa; b) eri-
tema y edema discretos se considerará una reacción positiva
débil (+); c) eritema, infiltración, pápula y vesículas una reacción
positiva fuerte (++); d) eritema intenso, infiltración, pápulas y
vesículas coalescentes se considerará una respuesta extremada-
mente positiva (+++).
En todas las pruebas positivas, es opcional realizar una biop-
sia cutánea para confirmar el infiltrado inmunológico. Por otro
lado, aunque se ha descrito alguna reacción sistémica con la rea-
lización de las pruebas cutáneas(59,62), la posibilidad es mucho
menor que en el caso de las reacciones inmediatas.
Hoy en día se desconoce a ciencia cierta cuál es la sensibili-
dad de las pruebas cutáneas en las reacciones no inmediatas y
varía desde el 65%(47) al 100%(48,60), siendo, en todos los casos,
la sensibilidad de las pruebas cutáneas intradérmicas mayor que
la de las epicutáneas en parche(47,48,50). La especificidad de las
pruebas cutáneas, tanto intradérmicas como epicutáneas en par-
che, en los pacientes con reacciones no inmediatas es muy buena,
con pocas posibilidades de encontrar una respuesta falsamente
positiva. Además, se acepta que la sensibilización de las prue-
bas cutáneas permanece durante muchos años en estos pacien-
tes(47,48), describiéndose en algunos estudios un porcentaje mínimo
de negativización(56,59).
Métodos in vitro
No existe en la actualidad ningún método disponible con
una sensibilidad suficiente como para recomendar su uso. Los
métodos más utilizados son:
Prueba de transformación linfocitaria (TTL)
Consiste en la incubación de los linfocitos con determinada
concentración del fármaco para, posteriormente, medir la pro-
liferación celular mediante la incorporación de timidina tritiada.
En un principio se pensó que solamente proliferarían los linfoci-
tos de los pacientes con reacciones no inmediatas pero, en nues-
tra experiencia y en la de otros, también pueden responder
pacientes con reacciones inmediatas(63,64). Además, los sujetos
expuestos, pero no alérgicos, también pueden tener un TTL posi-
tivo, sugiriendo que puede existir un reconocimiento inmunoló-
gico sin necesidad de respuesta clínica(63). La evidencia de reac-
ciones específicas a la cadena lateral es muy limitada con el uso
del TTL y requiere una posterior confirmación(63,64).
Biopsias cutáneas
La utilidad fundamental de las biopsias cutáneas es que,
mediante técnicas inmunohistoquímicas, se pueden analizar las
células que infiltran los tejidos afectados así como los marcado-
res que expresan, no sólo estas células infiltrantes, sino también
las del endotelio vascular. Se pueden obtener muestras, tanto
de la reacción en fase aguda de las pruebas cutáneas, como
de la reacción tras la exposición controlada. Ayuda a entender
los mecanismos implicados en este tipo de reacciones pero no
distingue claramente el agente etiológico.
Pruebas de exposición a simple ciego controladas
con placebo
Estas pruebas sólo se realizarán en el caso de exantemas
maculopapulosos y urticarias, estando totalmente contraindica-
das en casos más graves, como exantemas descamativos, DRESS
y otros. Se realizarán siguiendo el mismo protocolo que en el
caso de las reacciones inmediatas, con dos modificaciones. Por
un lado, el paciente debe seguir observación domiciliaria durante
los días posteriores a la prueba de exposición y debe tener un
teléfono de contacto donde poder avisar en caso de presentar
cualquier síntoma. Además, dado que las reacciones inmedia-
tas son dependientes de la dosis, no hay que llegar a la dosis
máxima del fármaco en estudio en el primer día de la exposición
controlada y esto es especialmente recomendable en los pacien-
 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1403

O
R1-C-NH S

N CH2-R2
O O O
R1-C-NH S R1-C-NH S
COOH
O C O C
N CH2 Derivados cefalosporil HN CH2-R2
NH NH
(CH2)4 (CH2)4
COOH COOH
CH CH
Derivados cefalosporil
O C NH O C NH

O O
R1-C-NH CH2 R1-C-NH-CH-CH-NH2
C O C O
(CH2)4 (CH2)4
CH CH
O C NH3 O C NH

FIGURA 4. Probable ruta de formación de los determinantes de las cefalosporinas.

tes con reacciones más graves. Esto hace que la exposición en
pacientes con reacciones no inmediatas sea más larga que en
pacientes con reacciones inmediatas.
Algoritmo diagnóstico
El algoritmo de las reacciones no inmediatas es, básicamente,
igual al de las reacciones inmediatas con algunas peculiaridades.
Así, en este tipo de reacciones, la prueba intraepidérmica puede
ser opcional y siempre hay que realizar una lectura tardía de
las pruebas cutáneas a las 48 y 72 horas. Por ello, las pruebas
de tolerancia no se realizan en el mismo día de las pruebas cutá-
neas, sino una vez aclarado que las pruebas cutáneas son nega-
tivas.
Peculiaridades de las reacciones selectivas
Tras la aparición de nuevas penicilinas y, sobre todo, las ami-
nopenicilinas, se empezaron a describir reacciones selectivas a
dichos BL. Estas reacciones podían ser inmediatas y no inmedia-
tas, por lo que incluyen mecanismos tanto mediados por IgE
como por células T. En Canadá existía evidencia de reacciones
IgE específicas frente a determinantes únicos de las penicilinas
semisintéticas(65) y en Suecia se publicó la aparición de respues-
tas específicas a la penicilina V(66). Un estudio llevado a cabo
en España en pacientes alérgicos a los BL mostró que el medi-
camento más relevante para el diagnóstico de las reacciones a
la penicilina era la BP y que la AX no estaba implicada en nin-
guno de los sujetos estudiados(67). Estos datos son bastante dife-
rentes a los observados por otros autores en una población simi-
lar y en años posteriores, describiendo, por primera vez, la
existencia de reacciones selectivas a la AX en pacientes que,
habiendo padecido una anafilaxia por dicho BL, toleraban la
administración de BP(68). Con esto se demuestra la importancia
de la estructura química de la cadena lateral de la AX, en este
caso, a la hora de la inducción de anticuerpos IgE que van a de-
sencadenar la reacción alérgica. De forma general, y basándo-
nos en las estructuras químicas que se han descrito en este capí-
tulo, los anticuerpos IgE frente a penicilinas pueden ser especí-
ficos a la porción nuclear del BL, que es común a todas las
penicilinas y produce reactividad cruzada, o a la cadena lateral
de los BL, produciendo reacciones selectivas.
REACCIONES ALÉRGICAS A LAS CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas son antibióticos BL, de uso creciente, que
se clasifican en generaciones, basadas en su espectro de activi-
dad, aunque también tiene algo que ver con el momento en el
que se dieron a conocer y en el que no influye la estructura quí-
mica de sus dos cadenas laterales. Actualmente se distinguen
cuatro generaciones, tal como se describe en la Tabla II.
Rutas de degradación y formación de los determinantes
antigénicos
El conocimiento que tenemos en la actualidad sobre el meta-
bolismo y la degradación de las cefalosporinas es muy escaso y
bastante más limitado que en el caso de las penicilinas. A seme-
janza de lo que ocurre con las penicilinas, se presupone la exis-
tencia de un determinante cefalosporil producido por el ataque
nucleofílico al anillo BL de la molécula de cefalosporina por el
grupo amino de las proteínas plasmáticas o de las membrana
celulares(69,70). El conjugado obtenido por esta vía y, a diferencia
de las penicilinas, es inestable y sufre un proceso de fragmenta-
ción múltiple en la porción dihidrotiazina. Esto da lugar a la for-
mación de un gran número de productos de degradación, más
aún si tenemos en cuenta la gran variedad de cefalosporinas con
estructuras diferentes. Esto complica, en gran medida, el aisla-
miento y caracterización de los posibles determinantes antigé-
nicos de las cefalosporinas. En la Figura 4 se detalla la ruta pro-
1404 Alergia a los antibióticos betalactámicos
puesta de formación de los determinantes de las cefalosporinas.
No obstante, aunque no se conoce bien la estructura de los posi-
bles determinantes antigénicos, en diferentes trabajos experi-
mentales se ha demostrado que las cefalosporinas pueden gene-
rar estructuras capaces de inducir una respuesta inmunológica
específica. La mayoría de estos estudios han analizado la res-
puesta mediada por anticuerpos específicos IgE.
Así, Nagakura y cols., en ratones, mediante la producción
de anticuerpos monoclonales frente a la cefalexina, encuentran
que son estructuras importantes en el reconocimiento de la
IgE específica: la cadena lateral, el núcleo cefémico abierto y la
unión cefema-proteína(71).
Pham y Baldo, mediante estudios de inhibición cuantitativa
y utilizando el suero de sujetos alérgicos al cefaclor, encuentran
diferentes patrones de reconocimiento de la IgE específica. La
mayoría de los sueros reconocían la molécula completa del cefa-
clor, sugiriendo la participación de la molécula completa en la
formación del determinante antigénico. En otros casos, los anti-
cuerpos IgE específicos reconocían por igual el cefaclor y otras
cefalosporinas con variaciones en la cadena lateral R1 o en la sus-
titución R2(72).
En un estudio publicado recientemente, Zhao y cols., anali-
zando los sueros de pacientes con antecedentes de reacciones
alérgicas a los BL, encontraron un porcentaje importante de sue-
ros que reaccionaban de manera cruzada con la BP y la cefalo-
tina. La BP y la cefalotina tienen una cadena lateral similar, pero
no idéntica, en la posición R1. Los estudios de inhibición cuanti-
tativa mostraron reactividad cruzada entre la cefalotina y otras
cefalosporinas, con cadena lateral idéntica, como la cefaloridina
y también con otros compuestos no BL con la misma cadena
lateral. Los autores, finalmente, atribuyen al grupo metileno
de la cadena lateral de la BP y de la cefalotina (posición R1) un
papel importante en la formación del determinante alergénico,
aunque también sugieren un reconocimiento adicional, más
débil, de otras estructuras vecinas, como el grupo amida unido
e incluso parte o todo el anillo BL(73).
Los datos aportados por los estudios anteriores sobre los
posibles determinantes antigénicos son, en cierto modo, espe-
culativos. Sin embargo, la estructura exacta de los determinan-
tes sigue siendo desconocida en la actualidad. En un estudio pre-
liminar sobre los posibles determinantes antigénicos de las
cefalosporinas, Venelmalm parte del hecho de que las cefalos-
porinas, como el cefaclor y la cefalexina, que tienen un grupo
alfa-amino en la cadena lateral en C7, experimentan un proceso
de aminólisis complejo con múltiples productos de degradación
intermedios pero que, finalmente, dan lugar a un producto de
degradación pirazinónico. Con el fin de analizar la respuesta a
este posible determinante de las cefalosporinas, este compuesto
pirazinona fue sintetizado en el laboratorio y conjugado con poli-
lisina. El conjugado pirazinona-polilisina fue analizado con el
suero de 31 pacientes con sospecha de hipersensibilidad a anti-
bióticos BL. De los 31 sueros, 15 mostraron un resultado posi-
tivo al cefaclor con el método comercial CAP FEIA System (Phar-
macia, Uppsala, Suecia) y 9 de ellos (60%) reconocieron, además,
el conjugado pirazinona-polilisina. Así pues, este compuesto
pirazinona podría ser un hapteno de cefalosporinas como el cefa-
clor o la cefalexina, que es reconocido por los anticuerpos del
suero de algunas personas alérgicas al cefaclor(74).
Otro estudio sobre los posibles determinantes antigénicos de
las cefalosporinas ha sido realizado recientemente en nuestro país
por investigadores del grupo de Blanca. Este trabajo se basa en
la demostración de que, en la ruta metabólica de las cefalospo-
rinas, el producto final está formado por la cadena lateral R1 y
parte del anillo BL. Estas estructuras pueden producirse de forma
sintética en el laboratorio a partir del aminoácido alanina, al que
se le añaden diferentes R1. En concreto, se prepararon 6 com-
puestos con las cadenas laterales de 6 cefalosporinas diferentes.
Para analizar la respuesta de los anticuerpos IgE específicos a estos
compuestos se realizaron inhibición del RAST utilizando el suero
de pacientes con reacciones anafilácticas por dos cefalospori-
nas con cadenas laterales similares (cefuroxima y ceftriaxona). Los
resultados revelaron que estas estructuras sintetizadas, que repre-
sentan un fragmento del propuesto cefalosporil, eran reconoci-
das por la IgE dirigida frente a las dos cefalosporinas y que la
especificidad se relacionaba tanto con la cadena lateral como con
el fragmento BL, el cual permanecía unido a la proteína transpor-
tadora en el proceso de conjugación(75).
Así pues, los anticuerpos IgE que reaccionan con las cefalos-
porinas han demostrado detectar un amplio rango de especifi-
cidades incluyendo, desde estructuras tan pequeñas como una
porción de una cadena lateral, en el caso del grupo metileno en
la bencilpenicilina y la cefalotina, hasta la cadena lateral com-
pleta, la cadena lateral y parte del anillo BL e incluso la molécula
entera de la cefalosporina. La hipótesis más aceptada es que la
parte fundamentalmente responsable de la especificidad de
las cefalosporinas radica en la cadena lateral R1 y en parte de
la molécula de BL.
El abordaje de estudio de las reacciones alérgicas a cefalos-
porinas se realiza de la misma forma que en el caso de las peni-
cilinas, dividiéndolas en reacciones inmediatas y no inmediatas.
Reacciones inmediatas
Aunque no se conocen bien los determinantes antigénicos
de las cefalosporinas, en el diagnóstico de las reacciones media-
das por anticuerpos IgE específicos pueden ser de ayuda, ade-
más de la historia clínica, métodos in vitro, como la determina-
ción de IgE específica, y métodos in vivo, como las pruebas
cutáneas y las pruebas de exposición controlada. La obtención
de una historia clínica detallada resulta fundamental a la hora
de evaluar a un paciente con sospecha de hipersensibilidad a
fármacos, máxime cuando se desconoce la naturaleza exacta de
las estructuras que desencadenan la supuesta reacción inmuno-
lógica. Mediante la historia clínica se puede determinar si la reac-
ción fue inmediata o no inmediata de acuerdo con el periodo
de latencia entre la administración del antibiótico y la apari-
ción de los síntomas. En general, los pacientes con reacciones
inmediatas desarrollan sus síntomas con un intervalo de tiempo
menor de una hora tras la toma del fármaco y se caracterizarán
por cuadros de urticaria, con o sin angioedema, broncoespasmo,
o bien, anafilaxia.

Uno de los aspectos más importantes en la anamnesis es
conocer el tiempo transcurrido desde que ocurrió la reacción y
hasta el estudio, ya que está demostrado que la sensibilidad
de los métodos diagnósticos disminuye con el tiempo. Otro dato
importante para la historia clínica es la tolerancia previa del anti-
biótico sospechoso o de otros BL así como si ha habido una expo-
sición posterior con buena tolerancia a otros antibióticos de este
grupo. Esto puede ayudar a conocer cuál fue el antibiótico que
pudo sensibilizar al paciente y, en el caso de tolerancia posterior
a un BL diferente, considerar la posibilidad de una reacción espe-
cífica a cefalosporinas sin reactividad cruzada con otros BL(16).
Sin embargo, en muchas ocasiones es difícil obtener una his-
toria clínica detallada, sobre todo cuando la reacción ocurrió
hace mucho tiempo.
Pruebas cutáneas
No existe un acuerdo general sobre qué reactivos deben ser
utilizados en la evaluación de las reacciones inmediatas a cefalos-
porinas. Teniendo en cuenta que los determinantes antigénicos
de las cefalosporinas producidos por su degradación son desco-
nocidos, habitualmente se utilizan los antibióticos completos dilui-
dos en suero salino. Esto es posible para las cefalosporinas inyec-
tables, sin embargo resulta más complicado en el caso de las
cefalosporinas orales. Las concentraciones utilizadas varían entre
los 0,5 mg/mL y los 25 mg/mL dependiendo del preparado y de
los diferentes estudios publicados(76-78). No obstante, en el último
documento de consenso elaborado por el European Network Drug
Allergy (ENDA), la concentración recomendada es 2 mg/mL para
la mayoría de las cefalosporinas inyectables(17). Esta concentración
no es irritante y ha demostrado ser útil para el diagnóstico de las
reacciones inmediatas producidas por estos compuestos(79,80). De
cualquier forma, son necesarios más estudios para poder estan-
darizar las pruebas cutáneas con cefalosporinas.
Además de las cefalosporinas, en las pruebas cutáneas se
deben incluir también los determinantes de las penicilinas (PPL,
MDM, AX y AMP) ya que podrán detectar aquellos casos en que
la reacción sea debida a determinantes comunes con las penici-
linas (anillo BL o cadena lateral similar). Al igual que en el caso
de las penicilinas, las pruebas cutáneas se realizarán inicialmente
mediante la técnica de punción (prick) y, si la respuesta es nega-
tiva, se procederá a realizar una prueba intradérmica(17).
No hemos encontrado ningún estudio que aborde de manera
específica la sensibilidad y especificidad de las pruebas cutáneas
en los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a cefalos-
porinas. En la serie de Romano y cols., de los 30 pacientes diag-
nosticados de alergia a las cefalosporinas 29 (96,6%) fueron
diagnosticados a través de las pruebas cutáneas(80). Dávila y cols.
estudiaron a 42 pacientes con antecedentes de reacciones a las
cefalosporinas, 15 de los cuales fueron diagnosticados de hiper-
sensibilidad mediante la realización de pruebas cutáneas y prue-
bas de exposición controlada. En 13 (86,7%) de los 15 pacien-
tes, las pruebas cutáneas fueron positivas para uno o más
determinantes de las penicilinas y/o de las cefalosporinas y 2
pacientes (13,3%), con un resultado negativo en las pruebas
cutáneas, presentaron una reacción inmediata en la prueba de
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1405
exposición controlada con el fármaco implicado en la reacción(81).
De los pacientes que presentaron una reacción en la prueba de
exposición controlada, en uno de los casos el fármaco implicado
fue el cefonicid y, en el otro, la cefixima. En este último paciente
no se realizaron pruebas cutáneas con el antibiótico responsa-
ble de la reacción ya que está formulado para administración oral
y no es soluble en agua. Esto podría justificar la menor sensibi-
lidad de las pruebas cutáneas en esta serie. Por otro lado, el
número de pacientes también es muy bajo para poder sacar con-
clusiones sobre la sensibilidad de las pruebas cutáneas.
Tampoco hemos encontrado estudios que hayan analizado
la posible pérdida de sensibilidad de las pruebas cutáneas con
cefalosporinas con el tiempo transcurrido desde la reacción
inicial. Sin embargo, es de suponer que, al igual que con las peni-
cilinas, a mayor intervalo de tiempo transcurrido entre la reac-
ción inicial y el estudio existirá una menor posibilidad de encon-
trar una prueba cutánea positiva. Así, en los pacientes con historia
muy sugestiva y estudio, negativo, sobre todo si el tiempo trans-
currido desde la reacción es superior a dos o tres años, se reco-
mienda repetir de nuevo las pruebas cutáneas y la prueba de
exposición controlada pasadas 4 semanas del estudio inicial.
Determinación de la IgE específica in vitro
Se utilizan los mismos métodos que en el caso de las peni-
cilinas.
Cuantificación de anticuerpos IgE específicos
En varios de los trabajos publicados se han realizado inmu-
noanálisis para la detección de IgE específica frente a cefalospo-
rinas(72,73,82). Las técnicas más utilizadas han sido el RIA y el FEIA.
Estos estudios han sido útiles, sobre todo, a la hora de estudiar
las bases moleculares del reconocimiento de las diferentes cefa-
losporinas por la IgE específica de pacientes alérgicos a cefalos-
porinas. En este sentido, existen distintos trabajos del grupo
de Baldo, quienes, utilizando técnicas de RIA, han estudiado la
especificidad de la respuesta de anticuerpos IgE específicos frente
a cefalosporinas, como el cefaclor o la cefalotina(72,73). El princi-
pal inconveniente que tiene este tipo de estudios es que utilizan
un RIA de sepharosa que no se encuentra totalmente validado,
ni disponible en el mercado actualmente, lo que dificulta la inter-
pretación de los resultados.
Como herramienta diagnóstica, la determinación de IgE espe-
cífica ha demostrado tener una sensibilidad inferior a las prue-
bas cutáneas. En las dos series de pacientes publicadas por
Romano y cols. se realizó un RIA con las diferentes cefalospori-
nas acopladas a polilisina (no comercial)(79,80). En el estudio en el
que se incluyeron 12 pacientes con reacciones inmediatas a cefa-
losporinas sólo 5 pacientes presentaron un resultado positivo en
el RIA. En la serie posterior con 30 pacientes, únicamente 9
pacientes fueron positivos para la cefalosporina implicada. En
otros casos publicados de reacciones aisladas a diferentes cefa-
losporinas, la determinación de IgE específica se ha realizado
mediante prototipos con el sistema CAP System RAST FEIA.
Sin embargo, este método sólo está disponible comercialmente
para la cuantificación de IgE específica frente al cefaclor.
1406 Alergia a los antibióticos betalactámicos

Estudio de activación de los basófilos mediante Historia clínica

citometría de flujo
En nuestro país, Sanz y cols. han realizado un estudio en
RAST-FEIA-CAP
pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a antibióticos
BL. El ensayo se realizó con 58 pacientes con reacciones de hiper- Pruebas cutáneas + Hipersensibilidad
sensibilidad a diferentes BL, en 6 casos secundarias a la admi- determinantes penicilinas a betalactámicos
nistración de cefalosporinas. La sensibilidad de la técnica (FLOW- –
CAST) fue del 50% con una especificidad del 93,3%. En este Pruebas cutáneas + Hipersensibilidad
estudio, 3 de los 6 pacientes (50%) con reacciones a cefalospo- cefalosporinas a cefalosporinas
rinas mostraron un resultado positivo(39). –
En otro trabajo del grupo de Blanca, publicado recientemente,
Pruebas de exposición
encuentran que la sensibilidad de una técnica de activación de cefalosporina implicada
los basófilos (Basotest) en los pacientes con pruebas cutáneas
– +
positivas era del 50,9%, en los pacientes con pruebas cutáneas
negativas y CAP/RAST positivo del 60%, y en aquellos diagnos- No alergia Hipersensibilidad
a cefalosporinas
ticados por provocación y con pruebas cutáneas y CAP/RAST
negativos, del 14,3%. En este estudio destaca la gran sensibili-
dad de la técnica en los pacientes alérgicos a las cefalosporinas
Valorar exposición controlada
ya que la técnica fue positiva en el 77,7% de los pacientes(83). penicilina o cefalosporina
diferente cadena lateral
Pruebas de exposición a simple ciego controladas
con placebo
Las pruebas de provocación o exposición controlada se rea- Negativa + Penicilina + Cefalosporinas
lizarán en los pacientes con resultados negativos en las pruebas
cutáneas y siempre y cuando no exista ninguna contraindicación Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad
absoluta o relativa para ello. En general, las pruebas de exposi- selectiva cruzada cefalosporinas
ción controlada están contraindicadas en mujeres embarazadas
y en pacientes con enfermedades subyacentes como infeccio- FIGURA 5. Algoritmo diagnóstico de las reacciones alérgicas
nes agudas, asma no controlada, enfermedad cardiaca, renal o por cefalosporinas.
hepática, o cualquier otra enfermedad donde la exposición puede
provocar una situación en la cual el control es difícil, así como importante en la que sea necesaria la utilización de antibióticos
en pacientes con antecedentes de anafilaxia grave en relación de amplio espectro podría considerarse la posibilidad de admi-
con el fármaco a estudiar(84). El protocolo a seguir variará depen- nistrar una cefalosporina diferente a la que produjo la reacción.
diendo de las diferentes cefalosporinas utilizadas. En pacientes con pruebas cutáneas y prueba de exposición nega-
tiva pero con una historia clara, sobre todo si el intervalo de
Algoritmo diagnóstico tiempo transcurrido entre la reacción y el estudio fue muy pro-
En la Figura 5 se propone un algoritmo para el estudio de longado, se repetirá el estudio completo al mes para valorar la
las reacciones inmediatas a cefalosporinas. El primer paso con- posibilidad de una resensibilización. Si vuelve a ser negativo,
sistirá en realizar una historia clínica detallada, explicar al paciente se considerará al paciente como no alérgico.
todas las pruebas que se van a realizar, firmar el consentimiento
informado y extracción de muestras de sangre para CAP. Reacciones no inmediatas
En un segundo paso se procederá a la realización de prue- Además de las reacciones de hipersensibilidad inmediata o
bas cutáneas, para las cuales se utilizarán, tanto los determinan- mediadas por la IgE los fármacos, en general, pueden ser res-
tes de las penicilinas, como la cefalosporina implicada en la reac- ponsables de otra serie de reacciones no inmediatas. Dentro de
ción y otras cefalosporinas inyectables diluidas en suero salino. estas reacciones se incluye un grupo heterogéneo de cuadros
En primer lugar, se realizarán las pruebas cutáneas con los deter- producidos por mecanismos diferentes y no del todo conocidos
minantes de las penicilinas. Si se obtiene un resultado positivo en muchos casos. De ellas, los exantemas maculopapulosos son
se considerará al paciente alérgico a los antibióticos BL. Poste- las reacciones más frecuentes en relación con la administra-
riormente se procederá a realizar las pruebas cutáneas con las ción de cefalosporinas(85-87). Se han descrito también diferentes
cefalosporinas. Si el resultado de éstas es positivo para más de casos de dermatitis de contacto ocupacional por cefalosporinas
una de ellas y las pruebas con los determinantes de las penici- como la ceftriaxona o ceftiofur, que tuvieron lugar en trabaja-
linas fueron negativas, se puede plantear la opción de realizar dores de la industria farmacéutica(88,89). La frecuencia de reaccio-
una prueba de exposición controlada con bencilpenicilina. En el nes cutáneas más graves es muy baja y sólo se han publicado
caso de obtener un resultado positivo, únicamente con la cefa- casos aislados de dermatitis exfoliativa o de síndromes de Ste-
losporina implicada, y en pacientes con una enfermedad de base vens-Johnson(90,91).

Estas reacciones no inmediatas están mediadas por linfoci-
tos T y, aunque son pocos los estudios sobre este tipo de cua-
dros, la respuesta parece ser específica a las cefalosporinas, sin
reactividad cruzada con las penicilinas(51,92). La reactividad cru-
zada en las reacciones no inmediatas por fármacos parece dife-
rir de la reactividad cruzada en las reacciones inmediatas. En par-
ticular, los linfocitos T parecen requerir una estructura central
idéntica, mientras que los linfocitos B pueden reconocer estruc-
turas más pequeñas, como la cadena lateral(93).
Por último, además de las reacciones anteriores con afec-
tación predominantemente cutánea, las cefalosporinas pueden
producir otro tipo de reacciones no inmediatas, como fiebre
medicamentosa, prueba de Coombs positiva y, más raramente,
hemólisis y otras reacciones específicas de órgano, como las
nefritis intersticiales(94).
La evaluación clínica de los pacientes con reacciones no inme-
diatas a fármacos es más complicada que la de las reacciones
inmediatas. Ello es debido, fundamentalmente, a la gran diver-
sidad de síndromes clínicos, que se engloban dentro de las reac-
ciones no inmediatas, producidos por mecanismos diferentes.
Así, las pruebas cutáneas sólo han demostrado ser útiles en cua-
dros de dermatitis de contacto y en determinados pacientes con
reacciones o exantemas maculopapulosos. En este tipo de reac-
ciones han demostrado su utilidad, tanto las pruebas epicutá-
neas en parche, como las intradérmicas en lectura tardía, aun-
que estas últimas parecen tener mayor sensibilidad diagnóstica(59).
Las pruebas intradérmicas y epicutáneas en parche se realizan y
valoran exactamente igual que en el caso de las penicilinas. En
todas las pruebas positivas es opcional una biopsia cutánea para
confirmar el infiltrado inmunológico.
En cuanto a los métodos in vitro, en las reacciones no inme-
diatas por fármacos, en general, no se dispone de ninguna téc-
nica con una sensibilidad suficiente como para recomendar su
uso. La prueba de transformación linfocitaria ha sido utilizada
en algunos casos publicados de reacciones con cefalosporinas
mostrando una estimulación positiva con varios BL. Sin embargo,
hay que tener en cuenta que un resultado positivo no siempre
implica respuesta clínica, sino más bien la confirmación de la
presencia de linfocitos que reconocen al fármaco(63).
Por último, las pruebas de exposición controlada están con-
traindicadas en la mayoría de las reacciones no inmediatas debido
a la potencial gravedad de muchas de ellas. Entre estas reaccio-
nes se encuentran: erupciones bullosas generalizadas, pustulo-
sis exantemática aguda generalizada, necrólisis epidérmica tóxica,
síndrome de Stevens-Johnson, síndromes de hipersensibilidad a
fármacos con eosinofilia (DRESS), vasculitis sistémica, enferme-
dad autoinmunitaria inducida por fármacos, manifestaciones
específicas de órgano, como citopenias, hepatitis, nefritis y neu-
monitis. En el caso de las reacciones exantemáticas con pruebas
cutáneas negativas sí puede estar indicado realizar una prueba
de exposición controlada con el fármaco ya que, en muchos
casos, el exantema puede haber sido secundario a una infección
viral y no a la administración del antibiótico.
Como hemos visto anteriormente en estas reacciones no
inmediatas, la respuesta inmunológica, en muchos casos, es
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1407
específica únicamente frente al antibiótico implicado en la reac-
ción. En estos casos y siempre que la situación del paciente lo
justifique, podría realizarse una prueba de exposición contro-
lada con otros BL negativos en las pruebas cutáneas(95).
Dentro de las reacciones no inmediatas, merece atención
especial el caso del cefaclor ya que, desde 1970, se han publi-
cado casos de cuadros similares a la enfermedad del suero (SSLR)
tras la administración del mismo. La incidencia es de un 0,024
a un 0,2% por curso de tratamiento con cefaclor(96). Los sínto-
mas clínicos suelen aparecer a la primera o segunda semana tras
el comienzo del tratamiento. Se caracteriza por la aparición de
fiebre (75-100%), exantema (eritema multiforme > 90%) y artro-
patía (> 75%). Los síntomas pueden empeorar a pesar de dejar
el tratamiento y se necesitan de unas 2 a 8 semanas para resol-
ver el cuadro cutáneo. A pesar de que los síntomas sean simila-
res a los de la enfermedad del suero, no se han encontrado inmu-
nocomplejos circulantes ni depósitos de IgM, IgA, IgE o
complemento en el endotelio vascular. Aunque ciertas caracte-
rísticas puedan sugerir un mecanismo de hipersensibilidad tipo
III, el comienzo a la semana, la presencia de eritema multiforme
y la tardanza en la resolución del exantema las asemeja a las
reacciones no inmediatas por anticonvulsivantes y sulfamidas.
Estos fármacos producen reacciones tardías por biotransfor-
mación a metabolitos potencialmente tóxicos.
Kearns y cols. han estudiado la patogenia de las reacciones
a cefaclor, mediante el ensayo de la citotoxicidad linfocitaria in
vitro, utilizando tanto el fármaco como sus metabolitos. Para
ello obtuvieron linfocitos de sangre periférica del paciente some-
tido a estudio y los incubaron con cefaclor y con o sin microso-
mas hepáticos de ratón. Posteriormente, cuantificaron el por-
centaje de muerte linfocitaria, encontrando un mayor porcentaje
de muerte celular en los pacientes con SSLR sin hallar diferen-
cias entre los pacientes con reacciones de hipersensibilidad y los
controles. Los pacientes con SSLR eran más jóvenes (3,8 años)
que los pacientes con hipersensibilidad (122 años). Cuando el
ensayo se realizaba sin la presencia de microsomas hepáticos,
no se producía muerte celular, por lo que la biotransformación
del cefaclor parece ser un pre-requisito para la producción de
SSLR en individuos susceptibles(97).
Peculiaridades de las reacciones selectivas
a cefalosporinas
En relación con las cefalosporinas se han descrito reacciones
de hipersensibilidad inmediata o mediadas por IgE selectivas al
antibiótico que desencadenó dicha reacción. Existen casos publi-
cados de reacciones selectivas a diferentes cefalosporinas, como
la cefazolina, la cefuroxima, la ceftriaxona o la cefixima(76-78,98).
En la mayoría de los casos, la respuesta selectiva se confirmó
mediante pruebas cutáneas positivas sólo con la cefalosporina
implicadas en la reacción, RAST y tolerancia a otros BL (inclu-
yendo cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación).
La respuesta selectiva podría explicarse por la reactividad con la
molécula entera, como ha sido demostrado con el cefaclor(72).
Las respuestas negativas en las pruebas cutáneas con otras cefa-
losporinas diferentes a la implicada en la reacción parecen cons-
1408 Alergia a los antibióticos betalactámicos

Penicilina H H H
NH2
H H H
NH2
H H H
N S CH3 N S CH3 N S CH3
OH
1
H H H CH3 CH3 CH3
R N S CH3 O N O N O N
O COOH O COOH O COOH
CH3
O N
O COOH Bencilpenicilina Amoxicilina Ampicilina

CH3 CO2H
Cefalosporina COH3 CH3 O
NH2 N N
HHH HHH HHH
1
H H H N S N S H2N N N S
R N S
O N O O N S O N +
Cl O NH2 N
O O O
O N R2 CO2- CO2- CO2-
O
O
CO2- Cefaclor Cefuroxima Ceftazidima

COH3 OCH3 OCH3

N N OH N
HHH HHH HHH HHH
H2N N N S CH3 H2N N N S N S CH2SO3H H2N N N S CH3
S O N S NN S O N O CH3 O N S NN S O N +
O O O O N
CO2- N CO2- O CO2- N N CO2-
OH
Ceftriaxona O Cefotaxima Cefonicid Cefepima
FIGURA 6. Estructura química de las penicilinas y cefalosporinas de uso más frecuente.

tituir un buen indicador de tolerabilidad a las mismas(99). Se requie-
ren, no obstante, estudios con poblaciones mayores, que per-
mitan la prescripción de rutina, para pacientes alérgicos a cefa-
losporinas, de cefalosporinas y/o penicilinas alternativas
seleccionadas en base la negatividad de las pruebas cutáneas
o del RAST.
REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE PENICILINAS
Y CEFALOSPORINAS
Poco después de la introducción de las cefalosporinas en el
mercado, comenzaron a aparecer reacciones alérgicas. Dado que
las cefalosporinas poseen un anillo BL común con las penicili-
nas, la primera posibilidad que se planteó fue que estas reaccio-
nes surgieran por reactividad cruzada con ellas. Inicialmente,
la reactividad a cefalosporinas en pacientes alérgicos a penicili-
nas se sobrestimó, ya que las primeras cefalosporinas lanzadas
al mercado estaban contaminadas con penicilinas, por lo que se
estaban detectando pacientes alérgicos a las penicilinas y no a
las cefalosporinas.
Los primeros estudios realizados en animales de experimen-
tación con técnicas de transferencia cutánea pasiva y anticuer-
pos hemaglutinantes encontraron reactividad cruzada entre
las penicilinas (bencilpenicilina) y las cefalosporinas (cefalospo-
rina C, cefalexina, cefalotina, cefaloridina)(100). La mayoría de los
datos de reactividad cruzada de que se dispone en humanos
provienen de la evaluación de sujetos alérgicos a penicilinas a
los cuales se les administran cefalosporinas, encontrando inci-
dencias muy dispares, que van de un 8 a un 50%. Lo más pro-
bable es que la incidencia real se sitúe entre un 10 a un 15%.
En un estudio publicado por Blanca y cols. se evaluó a un
grupo de 19 pacientes alérgicos a las penicilinas que tenían un
resultado heterogéneo en la reactividad cutánea (un 52% de los
pacientes tenían pruebas positivas a BPO, un 63% a MDM, un
10% a AMP y un 15% a AX). Se analizó, en todos los pacien-
tes, la existencia de reactividad cruzada con cefalosporinas y para
ello se les administró cefamandol por vía parenteral y, si éste era
tolerado, se les administraba también cefaloridina. Tan sólo dos
pacientes (10,5% del total) reaccionaron con el cefamandol y
ninguno de los diez restantes reaccionaron con la cefaloridina.
Cuando se analizó un grupo (pool) de sueros positivos de estos
pacientes, así como tres sueros individuales, todos fueron inhi-
bidos por el cefamandol. Por lo cual, la reactividad cruzada in
vitro fue mayor que la encontrada in vivo (10,5%). Esto puede
ser debido a la diferente concentración del hapteno, a una dife-
rente densidad hapteno-proteína y a una diferente hapteniza-
ción del medicamento in vivo e in vitro(82). En la Figura 6 se deta-
lla la estructura química de las penicilinas y cefalosporinas más
relevantes en el estudio de reactividad cruzada en la actualidad.
Desde un principio, se intuyó la importancia de la cadena
lateral de las cefalosporinas y penicilinas a la hora de evaluar la
existencia de reactividad cruzada. Los anticuerpos anti-BPO reac-
cionan bien con algunas cefalosporinas que tienen cadena late-
ral similar en posición R1 a la bencilpenicilina (cefalotina y cefa-
loridina) pero poco con otras cefalosporinas con cadena lateral
diferente (cefuroxima y cefotaxima). Asimismo, se comprobó
que los anticuerpos frente a la cefazolina reaccionaban poco con
la cefalotina y la cefaloridina, pero los dirigidos frente a estas
dos últimas si reaccionaban bien entre sí, al tener la misma cadena
lateral. No obstante, la reactividad encontrada con anticuerpos
IgG no es totalmente extrapolable a la IgE(101).
Investigadores del grupo de Blanca evaluaron la reactividad
cruzada entre la AX y el cefradoxilo, penicilina y cefalosporina
con idéntica cadena lateral. Para ello, estudiaron a 21 pacientes
con reacciones inmediatas selectivas a la AX. Se define un

paciente con reacción selectiva a AX como aquel que, habiendo
tenido una reacción inmediata con AX (urticaria/angioedema o
anafilaxia/choque anafiláctico), presenta pruebas cutáneas nega-
tivas con BPO y MDM y RAST negativo frente a BPO con buena
tolerancia ala bencilpenicilina. Además, estos pacientes han de
tener pruebas cutáneas y/o RAST positivos frente a AX o AMP
y, si lo anterior es negativo, pruebas de exposición controlada
con AX positivas. En este grupo de pacientes, el 71% tenían
pruebas cutáneas positivas con AX y el 42% con AMP. A todos
los pacientes se les administró cefadroxilo y 8 (el 38%) presen-
taron una respuesta positiva, y ninguno reaccionó al cefaman-
dol, que tiene una cadena lateral diferente a la AX y al cefadro-
xilo. La reactividad cruzada entre dos cefalosporinas que
comparten la misma cadena lateral sería entonces de un 38%(102).
La falta de existencia de una reactividad del 100% probable-
mente sea debida a que, para que el reconocimiento sea óptimo,
además de la cadena lateral son necesarias otras estructuras de
la molécula de la cefalosporina.
La reactividad cruzada entre la AX y el cefadroxilo fue ana-
lizada también en otro estudio realizado en nuestro país por Sas-
tre y cols.(103). En este trabajo, 16 pacientes diagnosticados de
hipersensibilidad selectiva a la AX fueron expuestos a dosis tera-
péuticas de cefadroxilo, presentando únicamente 2 pacientes
una reacción inmediata tras la administración del cefadroxilo.
Así pues, la reactividad cruzada en este caso fue del 14%.
Audicana y cols. obtienen resultados similares a los encon-
trados por Blanca y cols.(104). Estos autores estudiaron la respuesta
a la cefalexina y ceftazidima en 34 pacientes alérgicos a peni-
cilina. El diagnóstico de alergia a penicilina se realizó mediante
pruebas cutáneas y/o RAST positivos y se confirmó mediante
pruebas de provocación en los casos negativos. En el 78% de
los pacientes el medicamento implicado fue una aminopenici-
lina. Cinco pacientes presentaron pruebas cutáneas positivas con
la cefalexina, de los cuales cuatro tenían pruebas cutáneas posi-
tivas a AMP/AX y uno presentaba un RAST positivo frente a
AMP/AX. Ningún paciente reaccionó con la ceftazidima y todos
toleraron su administración. De los datos, se deduce que un 14%
del total de pacientes alérgicos a la penicilina y un 31% de los
alérgicos a la AMP tenían reactividad cruzada con la cefalexina.
Teniendo en cuenta que la cefalexina y AMP comparten la cadena
lateral, ésta es un factor que hay que tener en cuenta cuando
se evalúa la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalospori-
nas ya que la reactividad cruzada se duplica cuando comparten
la misma cadena lateral(104).
La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas con
diferente cadena lateral ha sido evaluada en otros estudios más
recientes. Novalbos y cols. analizaron la reactividad cruzada entre
penicilinas y cefalosporinas en 41 pacientes diagnosticados de
hipersensibilidad a las penicilinas. En 31 de los 41 pacientes estu-
diados, el medicamento implicado había sido la AX, presentando
15 pacientes una respuesta selectiva en las pruebas cutáneas
con AX. En este caso, fue analizada la reactividad cruzada con
cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación, con
una cadena lateral diferente a la de la penicilina que había cau-
sado la reacción (cefazolina, cefuroxima y ceftriaxona). Todos los
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1409
pacientes tuvieron un resultado negativo en las pruebas cutá-
neas realizadas con estas cefalosporinas y toleraron las dosis tera-
péuticas de los tres antibióticos(105).
En otro estudio publicado recientemente de Romano y cols.
se evaluó la reactividad cruzada con cefalosporinas en un grupo
de 128 pacientes alérgicos a las penicilinas. A todos ellos se le
realizaron pruebas cutáneas con diferentes cefalosporinas (cefa-
lotina, cefamandol, cefuroxima, ceftriaxona, ceftazidima y cefo-
taxima). De los 128 pacientes, 14 (10,9%) tuvieron un resultado
positivo en las pruebas cutáneas con cefalosporinas, 9 de ellos
con cefalotina y cefamandol presentando, los 5 restantes, patro-
nes más diversos. Un total de 90 pacientes, con resultado nega-
tivo en las pruebas cutáneas con cefalosporinas, y 7 de los 9
positivos con cefalotina y cefamandol, fueron provocados con
cefuroxima y ceftriaxona sin experimentar ninguna reacción. La
reactividad cruzada global mediante pruebas cutáneas sería del
10,9%, aunque considerando las penicilinas y cefalosporinas de
segunda y tercera generación con cadena lateral diferente la
reactividad disminuye al 3,4%. La tolerancia de la cefuroxima
y la ceftriaxona en pacientes con pruebas cutáneas positivas con
cefalotina y cefamandol apoyaría la importancia de la cadena
lateral en la reactividad entre cefalosporinas(106).
Podemos concluir afirmando que la reactividad cruzada in
vivo entre penicilinas y cefalosporinas con diferente cadena late-
ral es aproximadamente de un 10%. Esta reactividad puede
aumentar a más de un 30% cuando las cadenas laterales son
idénticas. Los estudios in vitro pueden sobrestimar la presencia
de reactividad cruzada(82). La reactividad cruzada con las cefa-
losporinas de segunda y tercera generación parece ser mucho
menor aún. Así, en los trabajos referidos anteriormente, nin-
guno de los pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a peni-
cilinas reaccionan con cefalosporinas de segunda generación,
como la cefuroxima, o de tercera generación, como la ceftria-
xona o la ceftazidima(104-106).
Tras las penicilinas, las cefalosporinas son el grupo de anti-
bióticos BL que con mayor frecuencia inducen una respuesta
alérgica selectiva. Las reacciones alérgicas a cefalosporinas se
han valorado fundamentalmente en sujetos alérgicos a penicili-
nas pero, a medida que su consumo va en aumento, cada vez
encontramos a más pacientes que consultan por haber pre-
sentado una reacción alérgica a cefalosporinas.
La reactividad cruzada entre cefalosporinas seguirá los mis-
mos principios que en las penicilinas. Sin embargo, al disponer
las cefalosporinas de 2 estructuras de cadena lateral, la situa-
ción se complica más que en el caso de las penicilinas. La reac-
tividad cruzada podría deberse a cadenas laterales iguales en R1
(por ejemplo, cefaclor y cefalexina o cefotaxima y ceftriaxona) o
similares (cefaclor y cefadroxilo) o podría afectarse por el reco-
nocimiento en R2 (cefalexina y cefradina, cefalotina y cefota-
xima)(107). Sin embargo, como se ha comentado anteriormente,
dado que las cefalosporinas, en su proceso de degradación,
sufren una fragmentación múltiple a nivel de la porción dihidro-
tiazina, la sustitución R2 se perdería, permaneciendo únicamente
sin alterar la cadena lateral acil R1. Así pues, no parece probable
que dicha sustitución contribuya a la formación de los deter-
1410 Alergia a los antibióticos betalactámicos
minantes antigénicos de las cefalosporinas ni a la reactividad
cruzada entre las mismas.
Son muy escasos los estudios que analizan la reactividad cru-
zada in vivo entre las cefalosporinas. En un primer estudio, rea-
lizado en 1997 por Romano y cols., se encontró que un 50% de
los pacientes alérgicos a las cefalosporinas tenían reactividad
cruzada con penicilinas y la otra mitad eran selectivos a las cefa-
losporinas, tolerando la administración de penicilinas. En este
último grupo existían dos subgrupos que correspondían al 50%
cada uno(79):
• Pacientes que respondían solamente a una cefalosporina, la
cual había sido la responsable de la inducción de la reacción
alérgica.
• Pacientes que reaccionaban a varias cefalosporinas, además
de la reactividad frente a la cefalosporina inductora.
En un segundo estudio de estos mismos autores, realizado
en la misma población de pacientes pero cinco años después,
los porcentajes encontrados eran diferentes(80). En este caso se
evaluaron 30 pacientes con reacciones inmediatas por cefalos-
porinas inyectables (cefuroxima, ceftazidima, ceftriaxona y cefo-
taxima). Se encontró un aumento importante de las reacciones
selectivas a las cefalosporinas, hasta un 87%, de las cuales un
58% eran selectivas a una única cefalosporina y el resto reac-
cionaba cruzadamente a otras cefalosporinas. Tan sólo un 13%
de los pacientes presentaban reactividad cruzada con las peni-
cilinas. En los 11 pacientes (42,3%) que reaccionaban con varias
cefalosporinas, la reactividad cruzada podría explicarse por la
presencia de cadenas laterales idénticas (ceftriaxona y cefota-
xima) o muy similares (ceftriaxona y cefuroxima). La marcada
diferencia en el porcentaje de positividad con los determinantes
de penicilina entre los dos estudios (50 y 13,3%) podría deberse
a que, en el último, los pacientes habían tenido reacción sólo
con cefalosporinas de tercera generación, mientras que en el
primero estaban implicadas también cefaloporinas de primera
generación, de estructura más parecida a la de la penicilina.
La reactividad cruzada entre cefalosporinas con cadenas late-
rales iguales o similares ha sido también puesta de manifiesto
en otros casos publicados. La mayoría de ellos hacen referen-
cia a reacciones inmediatas producidas por cefalosporinas de
segunda y tercera generación en las que se demuestra una reac-
tividad, tanto con la cefalosporina que produjo la reacción, como
con otras con una cadena lateral similar o idéntica. Tal es el caso
de las reacciones por ceftriaxona con reactividad cruzada con la
cefotaxima, que tiene una cadena lateral idéntica en R1 o las
reacciones por cefuroxima con reactividad cruzada con la cefo-
taxima con cadenas laterales muy similares(108,109). Recientemente
se ha evaluado la reactividad cruzada en 24 pacientes españo-
les con reacciones inmediatas a cefalosporinas y RAST positivo.
En este grupo, las cefalosporinas implicadas fueron: cefaclor
(N = 7), cefonicid (N = 1), cefotaxima (N = 2), ceftazidima (N =
2), ceftriaxona (N = 3) y cefuroxima (N = 9). De ellos, 19 pacien-
tes (90,5%) tuvieron pruebas cutáneas negativas con determi-
nantes mayores y menores de bencilpenicilina, y toleraron su
administración, y dos (9,5%) tuvieron pruebas cutáneas a estos
determinantes. El primer grupo, con reacciones selectivas, se cla-
sificaron en dos: aquellos que sólo reaccionaron con la cefalos-
porina implicada (63,2%) y aquellos que reaccionaron a más de
una cefalosporina. Los estudios in vitro con RAST e inhibición
del RAST confirmaron que la cadena lateral de las cefalospori-
nas en posición R1 es crítica para el reconocimiento(110).
OTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Carbapenémicos
Dentro de este grupo se incluyen fármacos como el imipe-
nem, que se formula junto a la cilastatina, el meropenem y el
ertapenem. Son antibióticos de amplio espectro, utilizados fun-
damentalmente para el tratamiento de infecciones graves poli-
microbianas o en el caso de infecciones por microorganismos
resistentes. Estos fármacos tienen una estructura similar a la
de las penicilinas, con un anillo BL unido a un anillo tiazolidina
modificado con 2 cadenas laterales. De acuerdo con esto, habría
que esperar una reactividad cruzada importante entre estos pre-
parados y las penicilinas. Existen, sin embargo, pocos datos publi-
cados sobre reacciones alérgicas en relación con carbapenémi-
cos. En uno de los primeros estudios realizado por Saxon y cols.,
la reactividad cruzada con el imipenem, en pacientes con aler-
gia a la penicilina, fue de un 47%. Este estudio fue realizado en
40 pacientes con antecedentes de reacciones por penicilinas, de
los cuales 19 presentaban un resultado positivo en las pruebas
cutáneas con los determinantes de las penicilinas. Nueve de
los sujetos alérgicos (47%) y uno con pruebas cutáneas nega-
tivas mostraron un resultado positivo en las pruebas cutáneas
con imipenem(95). La mayoría de los trabajos publicados poste-
riormente en relación con los carbapenémicos se han basado en
la frecuencia de reacciones en pacientes con historia de reacción
a las penicilinas, aunque sin confirmación de la alergia mediante
estudio alergológico. En un estudio retrospectivo, McConnell y
cols. revisaron las historias de 63 pacientes con antecedentes de
reacciones alérgicas a las penicilinas que habían recibido imipe-
nem(111). De las 63 historias evaluadas, sólo en 6 casos la reac-
ción con penicilinas fue considerada como clara o definitiva, aun-
que en ningún caso se confirmó mediante pruebas cutáneas u
otras pruebas alergológicas. La incidencia de reacciones con car-
bapenémicos en el global analizado fue del 9,5% (6 pacientes)
y en el de reacciones claras por penicilinas de un 33% (2 de
6). En otro análisis retrospectivo, más reciente, se comparó la
incidencia de reactividad cruzada asociada con el tratamiento
con carbapenémicos en pacientes con historia de alergia a las
penicilinas frente a pacientes sin antecedentes(112). Fueron ana-
lizados 211 sujetos, de los cuales 100 tenían antecedentes de
alergia a las penicilinas (auto-diagnosticada o documentada por
el centro). La incidencia de reacciones a los carbapenémicos en
los pacientes con historia alergia a penicilinas fue del 11%, cinco
veces superior a la de los sujetos sin antecedentes de hipersen-
sibilidad a las penicilinas. Es decir, la reactividad cruzada parece
acercarse más a la encontrada entre las penicilinas y las cefalos-
porinas. En cualquier caso, los resultados de estos estudios deben
tomarse con bastante reserva, ya que en ningún caso se con-

firmó el diagnóstico de hipersensibilidad mediante estudio aler-
gológico.
En cuanto a la frecuencia de reacciones específicas produci-
das por los antibióticos de este grupo parece ser baja, aunque
también existen pocos datos publicados. En una revisión sobre
la seguridad del meropenem, realizada sobre cerca de 5.000
pacientes, la frecuencia de reacciones cutáneas fue del 1,4%,
en forma de exantemas, similar a la encontrada con el otro car-
bapenémico, el imipenem, y con las cefalosporinas(113).
La reactividad cruzada entre los dos preparados, imipenem
y meropenem, aunque se asume que sea elevada, tampoco está
descrita. En un caso publicado de anafilaxia por imipenem, las
pruebas cutáneas fueron realizadas con el imipenem, imipenem-
cilastatina, cilastatina y meropenem, siendo positivas únicamente
con el imipenem(114). En otro caso publicado recientemente, una
paciente toleró un curso de tratamiento con meropenem tras
haber presentado una reacción que se relacionó con el trata-
miento con imipenem(115). En este caso no se realizaron pruebas
cutáneas y la justificación para la administración de meropenem
fue la situación de gravedad en la que se encontraba la paciente.
En cuanto a la evaluación de los pacientes con reacciones
a los carbapenémicos, en las reacciones inmediatas mediadas
por anticuerpos IgE específicos, además de la historia clínica
detallada, pueden resultar útiles las pruebas intraepidérmicas y,
en caso de negatividad, la intradermorreacción. La concentra-
ción utilizada en la reacción anafiláctica descrita con imipenem
fue de 1 mg/mL, tanto para el imipenem como para el merope-
nem(114). En este caso también se detectó IgE específica mediante
una técnica de enzimoinmunoanálisis utilizando imipenem aco-
plado a HSA. Además, no se encontró reactividad cruzada in
vitro con varias cefalosporinas analizadas.
Existen también casos aislados descritos de reacciones no
inmediatas, en forma de dermatitis de contacto. En ellos el diag-
nóstico se realizó basándose en un resultado positivo en las prue-
bas epicutáneas en parche con los antibióticos a diferentes con-
centraciones (5, 10, 20% en vaselina)(115,116). En uno de los casos,
la realización de una prueba intradérmica con imipenem a una
concentración de 2,5 mg desencadenó una reacción sistémica
en forma de edema facial y lagrimeo(115).
Monobactámicos
El aztreonam es el principal representante de este grupo
de antibióticos BL, que, a diferencia de otros BL, contiene sólo
un anillo monocíclico. Lo estudios iniciales in vitro realizados por
Adkinson y cols. no demostraron reactividad cruzada significa-
tiva con las penicilinas, sugiriendo que la reactividad sería pro-
ducida más por la cadena lateral que por la estructura nuclear(117).
Así, la cadena lateral es inhibida completamente por la ceftazi-
dima, que es el único BL con la misma cadena lateral que el aztre-
onam. Desde el punto de vista clínico, se han descrito, sobre
todo, reacciones selectivas al aztreonam(118,119) y los pacientes
alérgicos a BL no pertenecientes al grupo de los monobactá-
micos toleran habitualmente la administración del mismo(120).
Existe publicado un caso de sensibilización al aztreonam con
reactividad cruzada con la ceftazidima(121). En este caso, la reac-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1411
ción producida fue un exantema y el estudio alergológico mos-
tró unos resultados positivos en las pruebas cutáneas intradér-
micas, con persistencia de la reacción a las 24 horas, en las prue-
bas epicutáneas en parche, tanto con el aztreonam como con
la ceftazidima. La reacción producida por el aztreonam consis-
tió en un exantema tras una primera dosis de aztreonam. El
paciente toleró otros BL, entre los que se incluyeron la AX y 3
cefalosporinas (cefadrina, cefuroxima y ceftriaxona).
Clavámicos
El ácido clavulánico es un BL derivado del ácido 6-aminope-
nicilánico, que pierde la cadena lateral en C6, con un anillo secun-
dario oxazolidina en lugar del anillo tiazolidina de las penicili-
nas. El ácido clavulánico es un inhibidor de la betalactamasa, por
lo que se formula junto con la penicilina. Se ha visto que tiene
escaso poder inmunogénico, aunque se une a proteínas for-
mando conjugados hapteno-proteínas. Este comportamiento
poco usual se atribuye a la complejidad química, que resulta en
una multitud de pequeños haptenos(122). Aunque no se conocen
los haptenos que pueden inducir las reacciones con este fár-
maco, no parece que tengan reactividad cruzada con los deter-
minantes de las penicilinas. Así, sólo existen descritos casos ais-
lados de reacciones específicas a este compuesto(123,124).
REACCIONES ALÉRGICAS A LAS PENICILINAS
EN LA INFANCIA
El diagnóstico de las reacciones alérgicas a penicilinas en los
niños sigue la misma guía práctica que en adultos. Las entidades
clínicas varían desde la urticaria al choque anafiláctico, aunque
un porcentaje elevado de los niños tienen un estudio negativo y
toleran el fármaco(125). Esto indica que la reacción, a menudo urti-
caria, fue inducida por otro agente, como una enfermedad viral(126).
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