Sie sind auf Seite 1von 16
Bibliotheca Hevertica 13 DIE VITAMIN B12- HOCHDOSISTHERAPIE Dr. med. Dietrich Göthel Arzt und Apotheker
Bibliotheca Hevertica 13
DIE VITAMIN B12-
HOCHDOSISTHERAPIE
Dr. med. Dietrich Göthel
Arzt und Apotheker
Dr. med. Dietrich Göthel Die Vitamin B12-Hochdosistherapie: Grundlagen und therapeutische Möglichkeiten bei Schmerzen,

Dr. med. Dietrich Göthel

Die Vitamin B12-Hochdosistherapie:

Grundlagen und therapeutische Möglichkeiten bei Schmerzen, Neuropathien, kognitiven Störungen, Depressionen, Fatigue und Schlafstörungen

September 2017

Bibliotheca Hevertica 13

Hevert-Arzneimittel GmbH & Co. KG In der Weiherwiese 1 55569 Nussbaum info@hevert.de

Für die Richtigkeit der Ausführungen übernehmen wir keine Haftung, da der Autor grundsätzlich seine unabhängige Meinung und Erfahrung darstellt. Es gelten die Informatio- nen der medizinischen Fach- bzw. Gebrauchsinformationen. Diese finden Sie im Fachkreisportal auf

www.hevert.de

(Benutzername und Passwort: vademecum)

bzw. Gebrauchsinformationen. Diese finden Sie im Fachkreisportal auf www.hevert.de (Benutzername und Passwort: vademecum)

3

DIE VITAMIN B12-HOCHDOSISTHERAPIE

Grundlagen und therapeutische Möglichkeiten bei Schmerzen, Neuropa- thien, kognitiven Störungen, Depressionen, Fatigue und Schlafstörungen

Die Therapie mit Vitamin B12 in hohen Dosen (500 – 3000 µg) hat sich, weltweit betrachtet, seit vielen Jahren in der Praxis, aber auch in Studien bewährt. Zu den Indikationen zählen unter anderem neuropathische sowie muskuloskelettale Schmer- zen, Depressionen, kognitive Störungen, chronische Müdigkeit und Schlafstörungen. Dabei sind die therapeutischen Erfolge weitgehend unabhängig davon, ob zuvor ein klassischer B12-Mangel besteht oder nicht. Ausgehend von der physiologischen Bedeutung von Vitamin B12, erläutert der Artikel anhand von Studiendaten die Wirkungen der B12-Hochdosistherapie und skizziert das Potenzial dieser Therapie, auch in Kombination zum Beispiel mit klassischer Schmerzmedikation, inklusive kon- kreter Konsequenzen für die Praxis.

Vitamin B12 ist evolutionär das älteste und komplexeste Vitamin und war vermutlich schon im Stoffwechsel der Früh- formen des Lebens von Bedeutung (35). Das Molekül enthält im Zentrum ein Kobaltatom, das dem Vitamin auch seinen Namen gegeben hat – Cobalamin (Abb. 1).

Vitamin B12 kann nur von Bakterien und Mikroorganismen synthetisiert werden, nicht aber von höher entwickelten Or- ganismen (74). Der Mensch muss daher Vitamin B12 mit der Nahrung aufnehmen. In tierischen Nahrungsmitteln kommt Cobalamin als Adenosylcobalamin, Methylcobalamin und Hy- droxocobalamin vor.

Methylcobalamin und Hy- droxocobalamin vor. Abb. 1: Strukturformel Vitamin B12 Der Rest (R)

Abb. 1: Strukturformel Vitamin B12

Der Rest (R) entscheidet darüber, um welche Cobalaminform es sich handelt:

- Hydroxylgruppe (-OH):

Hydroxocobalamin

- Methylgruppe (-CH 3 ):

Methylcobalamin

- Adenosylgruppe (-C 15 H 23 N 6 O 5 S):

Adenosylcobalamin

- Cyanidgruppe (-CN):

Cyanocobalamin

Allerdings wird unabhängig vom (R) des applizierten Vitamins intrazel- lulär Hydroxocobalamin (in Lysosomen) sowie Methyl- oder Adenosyl- cobalamin gebildet.

Wegen der besseren Lagerungsstabilität wird in pharmazeu- tischen Präparaten meistens das chemisch stabilere Cyanoco- balamin verwendet. Es wird intrazellulär zu den natürlichen Cobalamin-Verbindungen verstoffwechselt (62). Neben den Wirkungen im Stoffwechsel, die durch Vitamin B12 als Co- enzym katalysiert werden, können hohe Dosierungen von Vitamin B12 verschiedene Krankheiten (z. B. Schmerzen, Neu- ropathien) positiv beeinflussen. Auch bei zellulären Verwer- tungsstörungen des Cobalamins, bei denen ein funktioneller Mangel entsteht, ist meistens eine hochdosierte Zufuhr von Vitamin B12 erforderlich.

Physiologische Bedeutung von Vitamin B12

Vitamin B12 ist am Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinstoffwech- sel beteiligt und beeinflusst die Funktion von Nukleinsäuren, Proteinen und Wachstumsfaktoren. Es ist, zusammen mit Fol- säure und Vitamin B6, in die Übertragung von Methylgruppen involviert. Methylierungsreaktionen spielen zum Beispiel bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin, aber auch bei der Synthese und im Stoffwechsel von Aminosäuren, Neu- rotransmittern und Phospholipiden sowie bei der Energiege- winnung im Citratzyklus eine wichtige Rolle. Methylierungs- reaktionen sind auch an der Genexpression und Epigenetik beteiligt (138). Als Coenzym ist Vitamin B12 für zwei Enzyme essentiell: Methionin-Synthase und Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase (112).

Methionin-Synthase Das Enzym Methionin-Synthase katalysiert die Umwandlung von Homocystein zu Methionin (Abb. 2). Die Reaktion findet im Cytosol nach Bindung von Methylcobalamin an das En- zym statt. An dieser Reaktion ist auch Folsäure beteiligt. Sie überträgt in ihrer aktiven Form eine Methylgruppe auf Ho- mocystein, das dadurch in Methionin umgewandelt wird. Bei einem Mangel an Cobalamin und Folsäure steigen die Blutspiegel von Homocystein an und die Zellen verarmen an Methionin. Da Homocystein gefäß- und neurotoxisch ist, ist eine gute Versorgung mit Cobalamin und Folsäure wichtig, um einen Anstieg von Homocystein zu vermeiden. Aus Me- thionin wird u. a. S-Adenosylmethionin (SAM) gebildet. SAM ist der wichtigste Methyldonator im Stoffwechsel und in den überwiegenden Teil der Methylierungsreaktionen involviert.

4

Methyl- SAM transferasen U. a. Adrenalin, Melatonin, Cholin, Carnitin, Kreatin, S-Adenosyl-Methionin Universeller
Methyl-
SAM
transferasen
U. a. Adrenalin, Melatonin,
Cholin, Carnitin, Kreatin,
S-Adenosyl-Methionin
Universeller Methylgruppendonator
Phosphatidylcholin,
basisches Myelinprotein,
Methyl-Cytosin in der DNA
(Genregulation)
SAH
Methylierungszyklus
Methionin
S-Adenosyl Homocystein
Homocystein
THF
Methionin-Synthase
B 12 Cobalamin
Cystathionin-β-Synthase (CBS)
h
Pyridoxalphosphat
Thymidin-Synthese
5-Methyl-THF
Cystathionin
DNA
Methylen-Tetrahydrofolat-
Nicht reversibel
Reduktase (MTHFR)
Adenosin, Guanosin
Cystein
5, 10-Methylen-THF
Purin-Nukleotide
DNA, RNA
N10-Formyl-THF

Abb. 2: Die Rolle von Vitamin B12 im Methylierungszyklus

THF

Abb. 2: Die Rolle von Vitamin B12 im Methylierungszyklus THF DHF Folsäure Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase Durch das

DHF

2: Die Rolle von Vitamin B12 im Methylierungszyklus THF DHF Folsäure Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase Durch das Enzym

Folsäure

Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase Durch das Enzym wird in der Matrix der Mitochondrien Me- thylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA verstoffwechselt, das als Vor- stufe der Synthese von Fettsäuren und dem Häm-Protein dient. Das Enzym wird durch Adenosylcobalamin aktiviert. Bei einem Vitamin B12-Mangel kommt es daher zur Akkumulation von Methylmalonsäure (112). Dies führt u. a. zu Störungen in der Synthese ungeradzahliger verzweigter Fettsäuren und trägt auch zu Myelinisierungsstörungen bei Vitamin B12-Mangel bei

(81).

Intrazelluläre Aktivierung von Vitamin B12 Die Zelle kann, je nach Bedarf, aus Vitamin B12-Analoga die Coenzym-aktiven Verbindungen Methyl- oder Adenosyl- cobalamin synthetisieren. Die Synthese verläuft, unabhängig vom zugeführten Cobalamin-Derivat, über Hydroxocobalamin. So wird, zum Beispiel nach der Aufnahme von Cyanocobalamin in die Zelle, im Cytosol die Cyanogruppe unter Bildung von Hydroxocobalamin entfernt. An diesem Prozess sind u. a. Lyso- somen (Zellorganellen mit hydrolytischen Enzymen) beteiligt. Hydroxocobalamin wird dann in weiteren Schritten zu den aktiven Coenzymen verstoffwechselt. Bei ausreichender Funk- tion dieser zellulären Prozesse haben die Applikation von Methyl- oder Adenosylcobalamin daher keinen Vorteil gegen- über Cyanocobalamin (88). Bei schweren neurodegenerativen Erkrankungen können die Lysosomen-abhängigen Reaktionen jedoch beeinträchtigt sein (z. B. 94). Dies kann eine Therapie- resistenz gegenüber Vitamin B12 erklären.

Pharmakokinetik von Vitamin B12

Bei Gesunden wird etwa 50 % des mit der Nahrung aufgenom- menen Vitamin B12 absorbiert (16). Nahrungscobalamin wird im Speichel und im Magen an ein spezielles Transportprotein (Haptocorrin) gebunden. Im Dünndarm erfolgt dann die Bin- dung an den sog. Intrinsischen Faktor. Dieser wird im Magen gebildet und ermöglicht die Aufnahme von Cobalamin durch die Darmwand. Im Blut wird Vitamin B12 gebunden an Trans- cobalamin (stoffwechselaktive Fraktion: 20 %) und Haptocor- rin (stoffwechselinaktive Fraktion: 80 %) transportiert (Abb. 3). Die Verbindung von Cobalamin und Transcobalamin wird als Holo-Transcobalamin bezeichnet. Niedrige Blut-Spiegel von Holo-Transcobalamin sind ein frühes Zeichen für einen Vitamin B12-Mangel (Normalwerte für Holo-Transcobalamin:

20–125 pmol/l). Holo-Transcobalamin kann über einen spezi- ellen Transcobalamin-Rezeptor in die Zellen aufgenommen werden (46). Neben der rezeptorvermittelten Absorption kann die Aufnahme von Vitamin B12, zumindest in vitro, auch über rezeptorunabhängige Prozesse erfolgen (7). Ob dieser Absorp- tionsweg auch bei der Hochdosistherapie mit Vitamin B12 eine Rolle spielt, müssen weitere Untersuchungen zeigen.

Der Gesamtkörperpool an Vitamin B12 liegt beim Menschen bei etwa 5 mg. Da der Tagesbedarf eines Erwachsenen nur wenige µg beträgt, macht sich ein Vitamin B12-Mangel durch Absorptionsstörungen oder unzureichende Zufuhr meist erst nach mehreren Jahren bemerkbar (70). Ein funktioneller Vita- min B12-Mangel, zum Beispiel bei Belastungen mit oxidativem Stress, kann sich hingegen sehr schnell entwickeln. Ein Mangel an Vitamin B12 ist durch einen Anstieg der Methylmalonsäure (sehr spezifisch) und Homocysteine (weniger spezifisch) ge- kennzeichnet (103).

5

Bei der Substitution von Vitamin B12 sind die erreichbaren Blut- spiegel von der Dosierung und der Applikationsform abhängig. Nach einer parenteralen Applikation werden deutlich höhere Plasmaspiegel erzielt als nach oraler Substitution. Nach In- jektion von 1 mg wird beim Menschen bis zu 150 µg im Körper aufgenommen (18). In Studien wurden nach intramuskulärer Applikation von 2 mg Cyanocobalamin nach weniger als einer Stunde maximale Plasmaspiegel von 73,4 ng/ml (55 nmol/l) er- reicht. Im 24-Stunden-Urin wurden 82 % des applizierten Coba- lamins wieder ausgeschieden (71). Bei intakter Nierenfunktion werden selbst bei Injektionen von 500 µg Methylcobalamin pro Tag Serumspiegel von permanent 7 ng/ml nur selten über- schritten (90).

Vitamin B12-Mangel

Klassischer Vitamin B12-Mangel Ein Mangel an Vitamin B12 kann viele Ursachen haben. Neben Defiziten bei der Nahrungszufuhr, zum Beispiel bei strenger vegetarischer oder veganer Ernährung, können auch Magen- Darm-Erkrankungen (z. B. chronische Gastritis, Morbus Crohn, Zöliakie), aber auch bestimmte Arzneimittel (z. B. Metformin, Antazida, Protonenpumpenhemmer) die Absorptionsmecha- nismen für Cobalamin beeinflussen. Bei einem Mangel an Vita- min B12 (Serumspiegel unter 150 pmol/l bzw. unter 200 pg/ml) stehen Störungen der Blutbildung (Megaloblastische Anämie) und/oder des Nervensystems (Neurodegeneration, Demyelini- sierung) im Vordergrund, die von unspezifischen Symptomen wie Schwäche, Erschöpfung, Schmerzen, Depressionen und Gedächtnisstörungen begleitet werden können (119).

In der Regel dauert es mehrere Jahre, bis ein durch verminder- te Zufuhr von Vitamin B12 entstehender Cobalamin-Mangel symptomatisch wird. Durch eine frühzeitige hochdosierte Substitution mit Cobalamin sind die Zeichen und Symptome des Vitamin B12-Mangels meistens reversibel. Zur Therapie des Vitamin B12-Mangels wurde in Studien oft folgendes Schema verwendet: 1000 µg i.m. pro Tag über 1 Woche, danach 1000 µg i.m. 1-mal pro Woche über mehrere Wochen und danach die gleiche Dosis 1-mal im Monat (z. T. lebenslang) (51). Auch die orale Substitution ist wirksam, bei neurologischen Symptomen ist jedoch eine parenterale Applikation vorzuziehen (6).

Um einen gesunden Menschen vor einem Mangel zu schützen, wird eine tägliche Zufuhr von 2,5–4 µg Vitamin B12 empfoh- len (118). Eine optimale Wirkung auf den Stoffwechsel und die Stabilität des Genoms erfordert jedoch etwa 7 µg/Tag (8, 38). Die Empfehlungen zur Zufuhr von Vitamin B12 beim Gesunden sollten daher angehoben werden (108).

Funktioneller Vitamin B12-Mangel Im Vergleich zum klassischen Vitamin B12-Mangel tritt der funktionelle Vitamin B12-Mangel (auch als metabolischer Vitamin B12-Mangel oder Cobalamin-Resistenz bezeich- net) erheblich häufiger auf. So ist zum Beispiel bei 7–30 % der Senioren, bei älteren Diabetikern sogar bei über 80 %, ein funktioneller Cobalamin-Mangel nachweisbar (110, 113, 114). Der funktionelle Mangel ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die Serumspiegel von Cobalamin im Normalbe- reich (250–1100 pg/ml) befinden, die Vitamin-B12-abhängigen Stoffwechselmetaboliten, Methylmalonsäure (MMA über 251 nmol/L) und auch Homocystein (Hcy über 10 µmol/L), jedoch erhöht sind (21, 51). Die Grenzwerte sind nicht exakt definiert.

sind (21, 51). Die Grenzwerte sind nicht exakt definiert. Aufnahme B12-Protein-Komplex aus Nahrung Magen Spaltung

Aufnahme

B12-Protein-Komplex aus Nahrung

exakt definiert. Aufnahme B12-Protein-Komplex aus Nahrung Magen Spaltung (Pepsin) Bindung an R-Proteine Bildung von

Magen

Spaltung (Pepsin) Bindung an R-Proteine Bildung von Intrinsic Factor

(Pepsin) Bindung an R-Proteine Bildung von Intrinsic Factor Dünndarm Spaltung (Pankreas-Enzym) Bindung an Intrinsic

Dünndarm

Spaltung (Pankreas-Enzym) Bindung an Intrinsic Factor Absorption an Darmschleimhaut Bildung von Transcobalamin

Absorption an Darmschleimhaut Bildung von Transcobalamin Blut B12-Transcobalamin-Komplex Zellen Umwandlung zu:

Blut

B12-Transcobalamin-Komplex

Bildung von Transcobalamin Blut B12-Transcobalamin-Komplex Zellen Umwandlung zu: Methylcobalamin Adenosylcobalamin Abb.

Zellen

Umwandlung zu:

Methylcobalamin

Adenosylcobalamin

Abb. 3: Absorption von Vitamin B12

6

Störungen

kognitive

Fatigue

Die klinische Bedeutung des funktionellen Vitamin B12- Mangels wird kontrovers diskutiert. Ein funktioneller Cobala- minmangel kann mit Erschöpfung, verminderter Leistungs- fähigkeit und neurokognitiven bzw. neuropsychiatrischen Störungen sowie weiteren unspezifischen Symptomen, aber auch, wie ein klassischer Vitamin B12-Mangel, mit Neuropathi- en und Anämie assoziiert sein (26, 119). Auch Gebrechlichkeit bei älteren Menschen wurde mit einem funktionellen Coba- laminmangel (Methylmalonsäure über 270 nmol/l) in Zusam- menhang gebracht (77). Bei vielen Patienten mit funktionel- lem Cobalaminmangel finden sich, auch ohne entsprechende Symptome, elektroenzephalographische Auffälligkeiten (56).

Zu den Ursachen eines funktionellen Vitamin B12-Mangels ge- hören genetische Polymorphismen (MTHFR-Polymorphismus C677T), Funktionsstörungen des Transcobalamin-Rezeptors, der Lysosomen, der Cobalamin-abhängigen Enzyme und auch zellulärer oxidativer Stress. Cobalamin ist oxidationsemp- findlich und praktisch nur in reduzierter Form (Cob(I)alamin, Cob(II)alamin) als Coenzym und als Antioxidans wirksam (58, 112). Bei oxidativem Stress wird Cob(III)alamin nicht mehr in ausreichendem Umfang reduziert. Alter, Alterserkrankungen, Diabetes, Entzündungen und andere Erkrankungen, die mit oxidativem Stress verbunden sind, aber auch Rauchen, Alkohol und starke körperliche Anstrengungen (Ausdauersport) haben ein Risiko für einen funktionellen Vitamin B12-Mangel (45, 63). Bei solchen Belastungen ist der Bedarf an Vitamin B12 erhöht. Selbst ein Serumspiegel von Cobalamin im höheren Normal- bereich (z. B. 800 pg/ml) schützt bei älteren Patienten mit zum Beispiel Entzündungserkrankungen oder Diabetes (d. h. unter erhöhtem oxidativen Stress) nicht vor einem Anstieg von Methylmalonsäure und/oder Homocystein (113, 114).

Ein funktioneller Cobalamin-Mangel kann mit Vitamin B12 in hohen Dosierungen behandelt werden. Neben einer oralen Therapie mit 0,5–2 mg Cyanocobalamin pro Tag kann initi- al auch eine parenterale Therapie sinnvoll sein: zum Beispiel 1000 µg Vitamin B12 pro Tag (i.m.) über 1 Woche. Ab der 2. Woche 1-mal wöchentlich über einige Wochen und schließlich 1-mal pro Monat über mehrere Monate. Durch eine ausschließ- lich orale Substitution ist es bei Patienten mit Cobalamin- Verwertungsstörungen oft nicht möglich, erhöhte Spiegel von Methylmalonsäure und von Homocystein zu normalisieren (49, 110, 111). In solchen Fällen ist ein parenterales oder auch kombiniertes orales und parenterales Applikationsschema indiziert. Die Behandlung sollte über mindestens 3 Monate erfolgen. In Studien lag die Erfolgsquote bei über 80 % (113).

Die hochdosierte Vitamin B12-Therapie

Die Hochdosistherapie mit Vitamin B12 umfasst in etwa Dosie- rungen von 500–3000 µg pro Applikation. Nach der Exposition von Vitamin B12 kann in vitro ein substanzieller Anteil an frei- em, nicht protein-gebundenem Cobalamin am intrazellulären Cobalaminpool nachgewiesen werden (98). Pharmakologische und klinische Wirkungen von Vitamin B12 in hohen Dosierun- gen sind daher auch dann zu erwarten, wenn sich die Serum- spiegel von Cobalamin, Methylmalonsäure und Homocystein im Normbereich befinden (110). Im Vergleich zur peroralen Therapie werden durch eine parenterale Applikation des Vita- mins deutlich höhere Plasmaspiegel erzielt. Daher kann eine parenterale Behandlung initial zur Aufsättigung oder Stoff- wechselaktivierung, aber auch bei Therapieresistenz nach ora- ler Applikation sinnvoll sein (111). Die Wirkungen von Vitamin B12 in hohen Dosierungen sind in der Qualität nicht grundsätz- lich verschieden von den physiologischen Wirkungen bei nah- rungsüblichen Dosierungen, sie werden aber, unabhängig von der Coenzymfunktion, durch zusätzliche Wirkungen ergänzt.

periphere Neuropathie

Muskel-Skelett-Schmerzen

Schlafstörungen

diabetische

Neuropathie

Enzymaktivierung Durch den Zusatz von Vitamin B12 zu einer Cobalamin-haltigen Zellkultur konnte – auch bei einem physiologischen Cobala- minstatus – die Expression und die Aktivität des Enzyms Me- thionin-Synthase gesteigert werden (13, 41, 55). Experimentell wurde die Aktivität des Enzyms um den Faktor 2–3,5 erhöht (93). Bei Störungen der Enzymfunktion sind meistens hohe Vi- tamin-Dosierungen erforderlich, um die Enzyme zu aktivieren

(107).

Genexpression, epigenetische Wirkung Cobalamin interagiert mit dem Nukleinsäurestoffwechsel, es moduliert die Genexpression und fördert die Stabilität des Genoms (38). Über Vitamin B12-abhängige DNA-Methyltrans- ferasen werden das Methylierungsmuster der DNA und damit die Genexpression und Transkription von Genen beeinflusst (96). Auch Interaktionen mit Ribonukleotiden (RNA) sind nach- gewiesen und lassen auf eine Bedeutung von Vitamin B12 bei der epigenetischen Regulation schließen (61). Die sich hieraus ergebenden therapeutischen Möglichkeiten bzw. möglichen Risiken sind derzeit noch nicht im Detail bekannt.

7

Antioxidative Wirkung Oxidativer Stress spielt im Alter und in der Pathophysiologie vieler Krankheiten eine Rolle. Bei einem Cobalaminmangel sind im Blut die Marker für oxidativen Stress (z. B. Malondialdehyd) erhöht und die der antioxidativen Abwehr (z. B. Glutathion) vermindert (67, 85). Vitamin B12 ist ein wirksamer Radikalfän- ger und ein aktives Antioxidans zum Beispiel für Superoxid- Radikale (u. a. 61). Dadurch wird die Zelle vor oxidativem Stress geschützt und die Aktivierung von redoxsensitiven Signalmo- lekülen, wie zum Beispiel Nukleärer Faktor kappa B (NF-κB), vermindert (131). Dies kann Entzündungen vorbeugen bzw. hemmen. Bei oxidativem Stress ist der Bedarf an Vitamin B12 erhöht (114).

Zytokin-Balance Vitamin B12 fördert speziell die Balance zwischen dem proin- flammatorischen Zytokin Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und dem regenerationsfördernden epidermalen Wachstums- faktor (Epidermal Growth Factor, EGF). Bei einem Vitamin B12- Mangel wird TNF-α überexprimiert, während EGF vermindert ist. Diese Dysbalance ist besonders stark im Zentralnerven- system ausgeprägt und kann zur Entwicklung von verschiede- nen Neuropathologien beitragen. Durch eine Normalisierung des Cobalaminstatus kann die Zytokin-Balance wieder her- gestellt werden (95, 105). Auch bei Erwachsenen, mit Vitamin B12-Spiegeln im Normbereich, ist TNF-α mit dem Vitamin B12- Status invers assoziiert (2). Bei Erkrankungen, bei denen TNF-α pathophysiologisch relevant ist (z. B. Entzündungen, Neuro- pathien) kann daher eine adjuvante Behandlung mit hochdo- siertem Vitamin B12 möglicherweise eine Therapieoption sein.

Neurotransmitter-Balance Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) und eine exzessive Freisetzung ist mit einer Vielzahl von Neuropathologien assoziiert. Die Hem- mung der übermäßigen Freisetzung hat daher eine potenziell neuroprotektive Wirkung. Vitamin B12 kann Nervenzellen vor einer Glutamat-induzierten Neurotoxizität schützen (1). Gam- ma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS. Vitamin B12 ist für eine gute Verfüg- barkeit von GABA im ZNS erforderlich. Bei einem Vitamin B12- Mangel kommt es zu einer Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Neurotransmittern mit dem Risiko von neu- ropsychiatrischen Störungen (28). Auch die Synthese von Ace- tylcholin kann durch Vitamin B12 aktiviert werden (122). Dies könnte einige der kognitiven, vegetativ stabilisierenden und immunmodulatorischen Wirkungen von Vitamin B12 erklären.

Entzündungs-Balance Bei Entzündungen steigt die Konzentration der Cobalamin- Transportproteine im Serum an (z. B. 102). Dadurch erhöht sich die Verfügbarkeit der Zellen an Vitamin B12. Dies lässt eine potenzielle Bedeutung von Cobalamin bei der Regulation ent- zündlicher Prozesse vermuten (112, 139). Über verschiedene Me- chanismen kann Cobalamin sowohl akut eine angemessene Entzündungsantwort fördern als auch gleichzeitig einer Chro- nifizierung entgegenwirken (140, 141). Die Wirkungen auf den Entzündungsstoffwechsel sind vielfältig und betreffen u. a. die Regulation des Transkriptionsfaktors NF-κB, die Synthese von Stickstoffmonoxid, Tumor-Nekrose-Faktor-alpha und Acetyl- cholin sowie die Redox-Balance (139). In Tiermodellen war die entzündungshemmende Wirkung von Vitamin B12 vergleich- bar mit der von Phenylbutazon (42).

Analgetische Wirkung Vitamin B12 kann sowohl auf peripherer als auch auf zentral- nervöser Ebene Schmerzsignale beeinflussen. Experimentell hemmt Vitamin B12 sowohl sensorische Nerven (39) als auch die evozierte nozizeptive Aktivität in Thalamusneuronen (54). Zu den weiteren Wirkungsmechanismen zählen auch die Glu- tamat-Gamma-Balance (1), die Hemmung der Enzymaktivität für Schmerzmediatoren (iNOS, COX-2) und der Freisetzung pro- inflammatorischer Zytokine (101). Auch die neuroregenerative Wirkung von Vitamin B12 kann dazu beitragen, die Schmerz- schwelle zu erhöhen. So hemmt es die spontane ektopische Entladung und verbessert die Nervenleitung (146). Die analge- tische Wirkung von hochdosiertem Vitamin B12 konnte experi- mentell in verschiedenen Schmerzmodellen bei nozizeptiven, neuropathischen und entzündungsbedingten Schmerzen be- stätigt werden. Dabei zeigten sich auch starke synergistische Wirkungen mit den Vitaminen B1 und B6 sowie mit Arzneimit- teln der Schmerztherapie (z. B. 110, 116, 136).

Neuroprotektive und neuroregenerative Wirkungen Vitamin B12 besitzt neuroregenerative Wirkungen und fördert die Regeneration von Axonen und Neuronen nach Verletzun- gen bzw. Schädigungen (59). Hinsichtlich der Wirkungsmecha- nismen scheinen die Remyelinisierung, die Balance zwischen TNF-α und EGF, die Minderung der Glutamattoxizität sowie die Aktivierung von speziellen für die Neuroregeneration rele- vanten Signalwegen (z. B. Phospholipid-3-Kinase in Verbindung mit Akt und weiteren Kinasen) besonders relevant (z. B. 1, 76, 91, 95, 104). Darüber hinaus sind auch Methylierungsreaktionen (Stabilisierung des Myelin-Basisproteins) und die Stimulation der Protein- und Lezithin-Synthese in Schwann’schen Zellen an der neuroprotektiven und neuroregenerativen Wirkung von Vitamin B12 beteiligt (112). Die neuroregenerative Wirkung ist wahrscheinlich ursachenunabhängig.

8

Studien und Praxis: Indikationen für die adjuvante Therapie mit Vitamin B12

Neuropathische Schmerzen

Diabetische Polyneuropathie Die meisten Studien zur Therapie mit Vitamin B12 als Mono- oder als Kombinationstherapie mit anderen Vitaminen der B-Gruppe finden sich bei der Indikation „Diabetische Polyneu- ropathie“. Unter Studienbedingungen wurde in der Monothe- rapie überwiegend Methylcobalamin verwendet, während in Kombinationstherapien mit Vitamin B1 und B6 hauptsächlich Cyanocobalamin eingesetzt wurde. Bei der Monotherapie mit Vitamin B12 wurde den Patienten das Vitamin sowohl oral, pa- renteral als auch intrathekal verabreicht. Auch die initial paren- terale Applikation gefolgt von einer peroralen Erhaltungsthe- rapie wurden unter Studienbedingungen überprüft (143). Bei der parenteralen Applikation wurden meistens 3-mal 500 µg pro Woche über durchschnittlich 4 Monate injiziert. Bei ora- ler Applikation waren es 1500 µg/Tag über etwa 3 Monate. Die Studien wurden sowohl in offenem Design (60, 64, 123, 124, 145) als auch randomisiert, plazebokontrolliert und zum Teil als Doppelblindstudie (25, 30, 144) durchgeführt. Im Ergebnis konnten im Vergleich zu Plazebo mehr Patienten mit einer diabetischen Polyneuropathie von der Behandlung mit Vitamin B12 profitieren und die Zeichen und Symptome wurden durch Vitamin B12 stärker gemindert. Oft wurde bei den Therapieer- gebnissen das Signifikanzniveau erreicht. Neben den Schmer- zen wurden auch Taubheit, Parästhesie und Nervenleitungsge- schwindigkeit gebessert, die Vibrationsschwelle gesenkt und auch vegetative Störungen vermindert. In der Kombination mit den Vitaminen B1 und B6 sind bei Patienten mit diabeti- scher Polyneuropathie synergistische Wirkungen zu erwarten. Die Dosierung von Vitamin B12 lag in Kombinationspräparaten mit Vitamin B1 und B6 meist zwischen 250 und 2500 µg/Tag (32, 121, 128). Die Präparate wurden über mehrere Wochen bis Monate appliziert. Neben subjektiven Symptomen wurde auch die Nervenleitungsgeschwindigkeit gebessert (121, 128).

Neuropathien unterschiedlicher Genese Auch bei Neuropathien, die durch unterschiedliche Patholo- gien hervorgerufen wurden, war Vitamin B12 in Pilotstudien wirksam. Therapieerfolge bei der Monotherapie mit Vitamin B12 zeigten sich zum Beispiel bei Spinalkanalstenose (134), bei postherpetischen Neuropathien (142) sowie bei Neuropathien einzelner Hirnnerven, wie zum Beispiel der Nervus trigeminus- Neuralgie (125). Auch bei diesen Neuropathien kann ein Kombinationspräparat aus Vitamin B1, B6 und B12 indiziert sein. So wurde bei Patienten mit akuten Neuralgien (u. a. Nervus trigeminus) der Vitamin B-Komplex (B1: 100 mg, B6: 100 mg, B12: 1–5 mg) 1-mal täglich bzw. alle 3 Tage über einen Zeitraum von 2–4 Wochen injiziert. Die Schmerzen konnten dadurch sig- nifikant vermindert werden (48, 115, 120).

Kombination von Vitamin B12 mit anderen Arzneimitteln bei neuropathischen Schmerzen Zu den Arzneimitteln, die besonders häufig in der Therapie von Neuropathien eingesetzt werden, gehören Antikonvulsiva wie zum Beispiel Pregabalin. Die Ergebnisse von zwei multizentri- schen offenen Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass durch die Kombination von Pregabalin mit Vitamin B12 die er- forderliche Dosis von Pregabalin gesenkt und die Symptome der Neuropathie gebessert werden können (29, 97). Durch die Reduktion des Arzneimittelbedarfs konnten auch Nebenwir- kungen der Arzneimittel reduziert werden.

Therapie mit Vitamin B12 und dem Vitamin B-Komplex bei neuropathischen Schmerzen in der Praxis

Nach den Ergebnissen der Therapiestudien mit Vitamin B12 bei Neuropathien sind sowohl parenterale als auch orale Applikationsschemata wirksam. Besonders bei Hinweisen auf einen Vitamin B12-Mangel sollte die Therapie initial mit einer parenteralen Applikation begonnen werden (Aufsätti- gungsphase). Nach beginnender Besserung kann dann der Wechsel auf eine perorale Therapie (Erhaltungsphase) er- folgen:

Parenterale Therapie (i.m, i.v.): z. B. 3-mal 500 µg Cyanocobalamin/Woche über mehrere Wochen

Orale Therapie (p.o.): z. B. 1500 µg Cyanocobalamin/Tag über mehrere Monate

Auch wenn Vergleichsstudien fehlen, so kann die Wirksam- keit von Vitamin B12 durch die Kombination mit den Vitami- nen B1 und B6 bei speziellen Pathologien, wie zum Beispiel diabetische Polyneuropathie, wahrscheinlich verbessert werden. Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden (Analgetika, NSAR, Antikonvulsiva, Antidepressiva), haben im Gegensatz zu den B-Vitaminen keine neuroregene- rative Wirkung. Vitamin B12 sollte daher die therapeutischen Möglichkeiten erweitern können.

Muskel-Skelett-Schmerzen

Schmerzen des Bewegungsapparates, wie zum Beispiel Rückenschmerzen und Arthrose, gehören zu den häufigsten Schmerzindikationen. Oft besteht neben den somatischen Schmerzen eine Schädigung der Nervenfasern im Gewebe (neuropathische Komponente), die die Behandlung erschwert. Die Integration von Vitamin B12 oder dem Vitamin B-Komplex (B1, B6, B12) in das Therapiekonzept kann die Wirksamkeit ver- bessern.

9

Rückenschmerzen Bereits in den 1970er Jahren wurde über therapeutische Erfolge von Vitamin B12 bei Patienten mit Rückenschmerzen berichtet. Durch die parenterale hochdosierte Therapie mit Vitamin B12 (5000 µg/Tag) über mehrere Tage wurden bei ca. 50 % der Pa- tienten die Beschwerden erheblich gebessert (47). Dieses posi- tive Ergebnis konnte auch in zwei Studien mit doppelblindem, randomisiertem, plazebokontrolliertem Design bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen bestätigt werden. Die Pa- tienten wurden über 2 Wochen entweder mit 1000 µg/Tag oder mit 3-mal 500 µg/Woche mit Vitamin B12 (Cyanocobala- min, Methylcobalamin) behandelt. In beiden Studien konnten sowohl die Schmerzen als auch die Funktionalität signifikant gebessert werden. Der Schmerzmittelbedarf war bei den Pa- tienten unter der Therapie mit Vitamin B12 erheblich vermin- dert (19, 78). Auch der Vitamin B-Komplex aus den Vitaminen B1, B6 und B12 wurde bei Patienten mit Rückenschmerzen in randomisierten kontrollierten Studien erfolgreich eingesetzt. In den Komplex-Präparaten wurde Vitamin B12 ebenfalls sehr hoch dosiert (1000–5000 µg) und parenteral (i.m.) über einige Tage (7–10 Tage) appliziert. Bereits nach 3 Tagen zeigte sich eine gute analgetische Wirkung. Die Wirksamkeit der Analgetika/ NSAR wurde durch die Kombination mit den B-Vitaminen ver- bessert (73, 80, 83). Auch zeigte sich bei Patienten mit chroni- schen Rückenschmerzen unter der Therapie mit dem Vitamin B-Komplex eine remissionsstabilisierende Wirkung (106).

Arthrose Bei der Therapie der Arthroseschmerzen wurde unter Studien- bedingungen Vitamin B12 in einer Kombination mit den Vita- minen B1 und B6 eingesetzt. Auch hierbei wurde Vitamin B12 hoch dosiert (Cyanocobalamin 1000–5000 µg). Die Wirksam- keit des B-Komplexes in Kombination mit Diclofenac wurde im Vergleich zur Monotherapie mit Diclofenac bewertet. Die Stu- dien wurden überwiegend in randomisiertem doppelblindem Design durchgeführt (72, 84, 87). Im Ergebnis konnten mit der NSAR-Vitamin-Kombination gegenüber Diclofenac bzw. Plaze- bo die Schmerzen signifikant vermindert und die Funktionali- tät signifikant erhöht werden. Eine Beobachtungsstudie bestä- tigt die Ergebnisse (82).

Therapie mit Vitamin B12 und Vitamin B-Komplex bei Muskel-Skelett-Schmerzen in der Praxis

Bei Schmerzen des Bewegungsapparates können hochdo- siertes Vitamin B12 und der Vitamin B-Komplex aus B1, B6 und B12 die Schmerztherapie mit NSAR und Analgetika un- terstützen und zur Minderung der Schmerzen und zur Ver- besserung der Funktionalität beitragen. Bei akuten Schmer- zen kann durch eine parenterale Therapie mit Vitamin B12 (>1000 µg) oft ein schneller Wirkungseintritt erzielt werden. Bei chronischen Verläufen und längerer Behandlungsdauer ist die orale Applikation zu bevorzugen. Die Dosierungen soll- ten bei Vitamin B1: 100–200 mg, bei Vitamin B6: 50–100 mg und bei Vitamin B12: >500 µg pro Tag betragen. Bei längerer Therapie ist die Dosierung von Vitamin B6 auf 50 mg/Tag zu begrenzen (bei hohen Dosierungen: Neuropathie-Risiko).

Kognitive Störungen: Mild Cognitive Impairment

(MCI)

Leichte kognitive Beeinträchtigungen (Mild Cognitive Impair- ment, MCI) werden als subjektive und objektivierbare kogniti- ve Leistungsverschlechterung bei erhaltener Alltagskompetenz definiert. Da MCI das Demenzrisiko erhöht, ist eine Stabilisie- rung des Krankheitsverlaufs ein vorrangiges Ziel. Der Einfluss von Vitamin B12 bzw. der B-Vitamine auf MCI wird kontrovers diskutiert. Ein Mangel/funktioneller Mangel an Vitamin B12 ist durch einen Anstieg von Methylmalonsäure und meist auch Homocystein gekennzeichnet. Beide Stoffwechselprodukte sind in höheren Konzentrationen neurotoxisch und hohe Spie- gel wurden bei älteren Menschen in mehreren Studien, aller- dings nicht in allen, mit kognitiven Störungen assoziiert (Über- sicht: 133). Auch die Studienergebnisse zur Therapie von MCI mit Vitamin B12 sind heterogen. In Studien mit randomisiertem kontrolliertem Design konnte bei unterschiedlichen Patienten- gruppen (ältere gesunde Frauen, Patienten mit Demenz) durch Vitamin B12 die kognitive Leistungsfähigkeit verbessert werden. Das Signifikanzniveau wurde allerdings nicht immer erreicht (14, 65). Vieles spricht dafür, dass eine positive Wirkung von Vitamin B12 auf die Gedächtnisleistung sowohl von der Dauer der Störung (unter 6–12 Monaten) als auch von der Schwere der kognitiven Defizite abhängt. Diese Erkenntnisse sprechen für ein „Zeitfenster“, in dem eine Therapie mit Vitamin B12 bei älteren Menschen kognitive Störungen bessern kann (44, 75). Auch sind hohe Dosierungen von Vitamin B12 (650–1000 µg/ Tag) und lange Behandlungszeiträume (über 6–12 Monate) er- forderlich (36, 37). Erhöhte Homocysteinspiegel sollten gesenkt werden, da bei einem Homocystein-Spiegel unter 13 µmol/l sowohl die Progression der Hirnatrophie verlangsamt als auch der kognitive Leistungsabfall vermindert wird (109).

Therapie von kognitiven Störungen mit B-Vitaminen in der Praxis

Entscheidend für den Erfolg einer Behandlung mit Vitamin B12 ist vermutlich der Zeitpunkt des Beginns der Therapie:

Je früher, desto besser. Niedrige Cobalamin-Spiegel sollten auf Werte über 400 pg/ml eingestellt werden, da bereits bei Spiegeln zwischen 187–256 pg/ml das Risiko für einen Rück- gang der kognitiven Leistungsfähigkeit erhöht sein kann (86). Bei Homocystein ist ein Wert von unter 13 µmol/l (bes- ser unter 10 µmol/l) anzustreben. Vitamin B12 sollte in ho- her Dosierung (650–1000 µg/Tag) und über lange Zeiträume (6–12 Monate) eingenommen werden. Bei einer Hyperhomo- cysteinämie ist Vitamin B12 mit Folsäure (ca. 0,5–5 mg/Tag) und Vitamin B6 (50 mg/Tag) zu kombinieren. Zur Diagnose des MCI und Verlaufskontrolle kann der „Mini Mental Status Test“ hilfreich sein, der auch in deutscher Sprache verfügbar ist.

10

Depressive Verstimmung, Depression

Bei depressiven Patienten sind häufig niedrige Serum-Spiegel von Vitamin B12 und Folsäure feststellbar. Ein niedriger (un- ter 150 pmol/l) bis suboptimaler (150–400 pmol/l) Vitamin B12-Status erhöht nicht nur das Risiko, an einer Depression zu erkranken, er ist auch mit der Schwere der depressiven Stö- rungen korreliert (4, 40, 126). Auch niedrige Folsäure-Spiegel wurden mit depressiver Stimmung, der Dauer und Schwere der depressiven Episoden und einer verminderten Wirksam- keit der Therapie mit Antidepressiva assoziiert (u. a. 10, 68). Da eine Hyperhomocysteinämie das Depressionsrisiko erhöht, wird angenommen, dass Methylierungsreaktionen, die neben der Umwandlung von Homocystein zu Methionin u. a. auch für die Synthese von Neurotransmittern relevant sind, bei de- pressiven Patienten defizitär sind (9). Durch die Kombination von Vitamin B12 und Folsäure konnten speziell bei einer Lang- zeittherapie (4 Wochen bis 2 Jahre) einige Patienten erheblich profitieren. In der Kombination mit Antidepressiva war unter Studienbedingungen bereits nach 4–12 Wochen ein Therapie- erfolg nachweisbar (3).

Adjuvante Therapie von Depressionen mit B-Vitaminen in der Praxis

In Studien bei Patienten mit Depression wurde Vitamin B12 in Dosierungen von 500–1000 µg/Tag eingesetzt. Ein sehr breiter Dosisbereich findet sich in den Studien bei Folsäure (0,2 mg bis 30 mg), wobei 0,8 mg pro Tag in den meisten Fäl- len ausreichend sein sollten (135). Zusätzlich kann bei erhöh- ten Homocysteinspiegeln auch die Substitution von Vitamin B6 (50 mg/Tag) sinnvoll sein. Sowohl Cobalamin als auch Fol- säure können die Therapie mit Antidepressiva unterstützen und einer Therapieresistenz entgegenwirken (22, 23). Vita- min B12 und Folsäure sollten über mehrere Monate substi- tuiert werden.

Chronische Erschöpfung, Schlafstörungen

Patienten mit chronischer Erschöpfung haben selten einen ausgeprägten Vitaminmangel, dennoch finden sich bei einem Teil der Patienten erhöhte Spiegel von Homocystein und Me- thylmalonsäure (66, 99), was auf einen funktionellen Vitamin B12-Mangel hinweist. Es besteht eine positive Korrelation zwi- schen der Höhe des Homocysteinspiegels in der Cerebrospinal- flüssigkeit und der Schwere der Müdigkeit und Erschöpfung (99), zum Teil auch eine Korrelation mit dem Vitamin B12-Status (28, 33).

Zur Therapie der chronischen Erschöpfung mit Vitamin B12 fin- den sich neben Erfahrungsberichten aus den 1950er und 1960er Jahren nur wenige Studien. In einer Studie mit doppelblindem cross-over Design wurde Vitamin B12 (Hydroxocobalamin) parenteral in hoher Dosierung eingesetzt (5000 µg 2-mal pro Woche). Im Vergleich zu Plazebo zeigte sich nach zweiwöchiger Vitamin B12-Therapie bei der Mehrzahl der Patienten eine deut- liche Besserung der Symptome einschließlich Appetit, Stim- mung, Energie/Erschöpfung, Schlaf und allgemeines Wohlbe- finden. Bei letzterem wurde auch das Signifikanzniveau erreicht (p<0,006) (33). Diese positiven Ergebnisse konnten auch unter Praxisbedingungen bei einer großen Zahl von Patienten mit Erschöpfungssymptomen (n>2000, nicht näher spezifiziert) bestätigt werden. Die Patienten erhielten Vitamin B12 (Cyano- cobalamin) parenteral in hohen Dosierungen (2500–5000 µg 2- bis 3-mal pro Woche) injiziert. Bereits nach 2–3 Wochen konnte bei den meisten Patienten das Befinden gebessert wer- den. Die Erfolgsquote wurde mit 50–80 % angegeben. Niedri- gere Dosierungen waren offenbar nicht wirksam (66).

Die Pathophysiologie der chronischen Erschöpfung bzw. des chronischen Erschöpfungssyndroms (CFS) ist komplex. B-Vita- mine bzw. Vitamin B12 haben jedoch auf eine Vielzahl der be- kannten Störungen beim CFS eine regulierende Wirkung. Dazu gehören entzündungsfördernde Zytokine, mitochondriale Dys- funktion, Redox-Balance, Homocystein, Nervenzellstoffwech- sel, Mikrozirkulation, Blut-Hirn-Schranke etc.

Vitamin B12 ist darüber hinaus an der Synthese des Schlafhor- mons Melatonin beteiligt und steuert wahrscheinlich auch chronobiologische Prozesse. Bei einem Mangel an Vitamin B12 ist die Verfügbarkeit des Methyldonators S-Adenosylmethionin (SAM) reduziert und damit auch die Synthese von Melatonin vermindert. Vitamin B12 scheint zudem die Sensibilität gegen- über exogenen (z. B. Lichtexposition) und endogenen (z. B. Me- latonin) Zeitgebern zu erhöhen. Dadurch werden sowohl der Nachtschlaf als auch die Tagesvigilanz gefördert.

Zur Verbesserung der Schlaf-Wach-Rhythmik wurde in Studien Vitamin B12 peroral in hohen Dosierungen und z.T. über meh- rere Monate appliziert (z. B. Methylcobalamin 1000–3000 µg/ Tag) (43, 50, 79, 92, 143). Durch die Therapie mit Vitamin B12 konnten die circadiane Rhythmik restauriert und Erschöpfung, Tagesmüdigkeit und Schlafstörungen gebessert werden.

11

Therapie von chronischer Erschöpfung mit B-Vitaminen in der Praxis

Bei chronischen Erschöpfungszuständen, die durch Erho- lungs- und Entspannungsmaßnahmen nicht regenerierbar sind, sollte auch an einen Mangel bzw. funktionellen Mangel an B-Vitaminen gedacht werden. Da Vitamin B12 mit vielen der bislang bekannten pathophysiologischen Veränderun- gen beim chronischen Erschöpfungssyndrom interagiert, ist in solchen Fällen ein Therapieversuch indiziert. Die Erkennt- nisse zur Wirksamkeit von Vitamin B12 bei chronischen Er- schöpfungszuständen aus Studien sind begrenzt. Studien und Erfahrungsberichte weisen jedoch darauf hin, dass für eine therapeutische Wirkung hohe Dosierungen von Vitamin B12 erforderlich sind (z. B. >2500 µg 2- bis 3-mal pro Woche, i.m./i.v.). Bei positivem Verlauf konnte eine Wirkung meist innerhalb von 1–2 Wochen beobachtet werden. Bei erhöh- ten Homocysteinspiegeln sollte Vitamin B12 mit Folsäure (0,8–5 mg/Tag) und gegebenenfalls auch mit Vitamin B6 (50 mg/Tag) kombiniert werden. Patienten mit Erschöpfung leiden oft auch unter Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit. Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus können ebenfalls durch Vitamin B12 (1000–3000 µg/Tag p.o.) günstig beein- flusst werden.

Toxizität und Anwendungsrisiken hoher Dosierungen von Vitamin B12

Für Vitamin B12 ist kein anerkannter Wert für eine verträgliche Höchstdosis definiert. Bei einer hochdosierten Therapie mit Vitamin B12 können die Folsäurespiegel im Serum, aber nicht in den Erythrozyten absinken (27). Bei Beginn der Therapie von neurologischen Störungen mit Vitamin B12 kann es zu einer vo- rübergehenden Verschlechterung der Symptomatik kommen, die jedoch in Studien auf das Behandlungsergebnis keinen Ein- fluss hatte (44). Selbst sehr hohe parenterale Dosierungen von Cobalamin-Derivaten sind meistens gut verträglich. Leichte Bradykardie, leichter Anstieg der Leberenzyme, Hypokaliämie sowie eine rötliche Verfärbung des Urins wurden beobachtet. Auch Hautverfärbungen/Rashes sowie in Einzelfällen Atemnot, Gesichtsödem, Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen sind möglich (u. a. 15, 52, 129, 130). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<50 ml/min/1,73 m 2 ) ist bei der Hochdosis- therapie mit Cyanocobalamin eine Akkumulation von Cyanid nicht auszuschließen (117).

Die Vitamine B12, B9 (Folsäure) und B6 haben, als Teil des Me- thylgruppen-Stoffwechsels, auch eine modulierende Wirkung auf die Genexpression und ein Mangel kann zu Schäden an der DNA führen (5, 20). Die Vitamine können daher auch zur Prä- vention von Tumorerkrankungen beitragen (24, 53, 57, 137). Die stimulierende Wirkung auf den Zellstoffwechsel kann jedoch bei Exposition mit diesen Vitaminen in höheren Dosierungen über längere Zeit, insbesondere bei Patienten mit bereits be- stehenden Präkanzerosen, z. B. in der Lunge bei Rauchern (B12, B6) oder bei Patienten mit Adenomen im Kolon (B9), mögli- cherweise das Risiko für eine Krebserkrankung erhöhen (12, 31, 53, 69). Insgesamt ist die Datenlage widersprüchlich (132).

Bereits an Krebs erkrankte Patienten sollten nicht in hoher Do- sierung mit Vitamin B12 und Folsäure behandelt werden, da eine proliferationsfördernde und prognoseverschlechternde Wirkung möglich ist. Auch der Therapieerfolg einer Chemothe- rapie kann gefährdet werden (z. B. 31, 34, 127).

Hohe Blutspiegel von Vitamin B12 ohne Substitution – Interpretation in der Praxis

Bei Patienten mit Nieren- und Lebererkrankungen, Krebs- und Bluterkrankungen, aber auch bei Diabetikern mit Nie- reninsuffizienz, die nicht mit Vitamin B12 substituiert sind, werden oft hohe Plasmaspiegel von Cobalamin (über 600– 800 pmol/l) gemessen (z. B. 11, 17). Mögliche Ursachen sind eine vermehrte Bildung von Transcobalamin und Haptocor- rin, eine verstärkte Sättigung der Transportproteine, eine er- höhte Freisetzung von Vitamin B12 aus Geweben und apop- totischen bzw. nekrotischen Zellen sowie eine verminderte renale Elimination. Trotz der hohen Vitamin B12-Plasmaspie- gel kann intrazellulär ein funktioneller Mangel vorliegen, der an erhöhten Konzentrationen von Methylmalonsäure und Homocystein erkennbar ist. Ein Therapieversuch mit Vitamin B12 kann klären, ob die erhöhten Spiegel gesenkt werden können. Je nach Grunderkrankung ist eine Normalisierung oft nicht möglich (89).

Fazit

Die Therapie mit Vitamin B12 in hohen Dosierungen (>500 µg/ Tag) kann bei vielen Patienten mit Cobalamin-sensitiven Indi- kationen die Behandlungsmöglichkeiten verbessern. Dazu ge- hören besonders Patienten mit Neuropathien, Muskel-Gelenk- Schmerzen, kognitiven und depressiven Störungen, aber auch mit chronischer Erschöpfung und Schlafstörungen. Cobala- min-Derivate, wie z. B. Cyanocobalamin, lassen sich gut in die Basistherapie mit anderen Arzneimitteln integrieren. Speziell in der Schmerztherapie kann die Wirksamkeit von Analgetika verbessert werden, wodurch oft eine Dosisreduktion möglich ist. Dadurch wird auch das Risiko von Nebenwirkungen der An- algetika vermindert. Durch Kombination mit den Vitaminen B1 und B6 sind synergistische Wirkungen bei der Therapie mit Vi- tamin B12 zu erwarten. Erhöhte Homocysteinspiegel erfordern eine Kombination aus Vitamin B12 und Folsäure und evtl. auch Vitamin B6. Bei Erkrankungen mit erhöhtem oxidativem Stress (z. B. Diabetes mellitus) kann eine Therapie mit Vitamin B12 das Risiko eines funktionellen Vitamin B12-Mangels und mögli- cherweise auch von Folgeschäden vermindern.

12

Literatur

1 Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokato T. Protective effects of a vitamin B12 analog, Methylcobala- min, against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol 1993, 241, 1-6.

2 Al-Daghri N, Rahman S, Sabico S, et al. Association of Vitamin B12 with proinflammatory cyto- kines and biochemical markers of related to cardiometabolic risk in Saudi subjects. Nutrients 2016, 8, 9.

3 Almeida OP, Ford AH, Flicker L. Systematic review and meta-analysis of randomized placebo- controlled trials of folate and vitamin B12 for depression. International psychogeriatrics 2015, 27, 5, 727-37.

4 Almeida OP, McCaul K, Hankey GJ, et al. Homocysteine and depression in later life. Archives of General Psychiatry 2008, 65, 1286-1294.

5 Ames BN, Wakimoto P. Are vitamin and mineral deficiencies a major cancer risk? Nat Rev Can- cer 2002, 2, 9, 694-704.

6 Andrès E, Fothergill H, Mecili M. Efficacy of oral cobalamin therapy. Expert Opinion of Pharma- cotherapy 2010, 11, 249-256.

7 Berliner N, Rosenberg LE. Uptake and metabolism of free Cyanocobalamin by cultured human fibroblasts from controls and a patient with Transcobalamin II deficiency. Metabolism: clinical and experimental 1981, 30, 3, 230-6.

8 Bor MV, Castel-Roberts K, Kauwell G, et al. Daily intake of 4 to 7 µg dietary vitamin B12 is associ- ated with steady concentrations of vitamin B12-related biomarkers in a healthy young popula- tion. Am J Clin Nutr 2010, 91, 571-577.

9 Bottiglieri T. Homocysteine and folate metabolism in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005, 29, 1103-12.

10 Bottiglieri T, Hyland K, Laundy M, et al. Folate deficiency, biopterin and monoamine metabolism in depression. Psychol Med 1992, 22, 871-876.

11 Brah S, Chiche L, Mancini J, et al. Characteristics of patients admitted to internal medicine de- partments with high serum cobalamin levels: results from a prospective cohort study. Eur J Intern Med 2014, 25, e57-e58.

12 Brasky TM, White E, Chen CL. Long-term supplemental, one-carbon metabolism-related vita- min B use in relation to lung cancer risk in the vitamins and lifestyle (VITAL) cohort. Journal of clinical oncology 2017, 22 Aug, DOI: 10.1200/JCO.2017.72.7735, published online.

13 Brunaud L, Alberto JM, Ayav A, et al. Vitamin B12 is a strong determinant of low methionine

synthase activity and DNA hypomethylation in gastroectomized rats. Digestion 2003, 68, 133-

140.

14 Bryan J, Calvaresi E, Hughes D. Short-term folate, vitamin B12 or vitamin B6 supplementation slightly affects memory performance but not mood in women of various ages. J Nutr 2002, 132, 6, 1345-1356.

15 Caballero MR, Lukawska J, Lee TH, et al. Allergy to vitamin B12: two cases of successful desensi- tization with Cyanocobalamin. Allergy 2007, 62, 1341-1342.

16 Cadogan MP. Functional implications of vitamin B12 deficiency. Journal of gerontological nur- sing 2010, 36, 6, 16-21.

17 Carmel R, Vasireddy H, Aurangzeb I, George K. High serum cobalamin levels in the clinical set- ting – clinical associations and holo-transcobalamin changes. Clin Lab Haematol 2001, 23, 6,

365-71.

18 Chanarin I. The Magaloblastic Anaemias, 2nd ed. Oxford, UK, Blackwell Scientific 1979.

19 Chiu CK, Low TH, Tey YS, et al. The efficacy and safety of intramuscular injections of methyl- cobalamine in patients with chronic nonspecific low back pain: a randomized controlled trial. Singapore Med J 2011, 52, 12, 868.

20 Choi SW. Vitamin B12 deficiency: a new risk factor for breast cancer? Nutrition reviews 1999, 57, 8, 250-253.

21 Clarke R, Refsum H, Birks J, et al. Screening for vitamin B12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr 2003, 77, 5, 1241-47.

22 Coppen A, Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders 2000, 60, 121-130.

23 Coppen A, Bolander-Gouaille C. Treatment of depression: time to consider folic acid and vita- min B12. J Psychopharmacol 2005, 19, 1, 59-65.

24 Dahlin AM, van Guelpen B, Hultdin J, et al. Plasma B12 concentrations and the risk of colorectal cancer. Int J Cancer 2008, 122, 9, 2057-2061.

25 Devathasan G, Teo WL, Mylvaganam A. Methylcobalamin in chronic diabetic neuropathy. A double-blind clinical and electrophysiological study. Clin Trials J 1986, 23, 130-140.

26 Dharmarajan TS, Adiga GU, Norkus EP. Vitamin B12 deficiency. Recognizing subtle symptoms in older adults. Geriatrics 2003, 58, 3, 30-4, 37-8.

27 Dierkes J, Domröse U, Ambrosch A, et al. Supplementation with vitamin B12 decreases homocy- steine and methylmalonic acid but also serum folate in patients with end-stage renal disease. Metabolism 1999, 48, 631-635.

28 Dommisse J. Subtle vitamin-B12 deficiency and psychiatry: a largely unnoticed but devastating relationship? Medical Hypotheses 1991, 34, 2, 131-140.

29 Dongre YU, Swami OC. Sustained-release Pregabalin with methylcobalamin in neuropathic pain: an Indian real-life experience. International Journal of General Medicine 2013, 6, 413-417.

30 Duque RRG, Renals-Chen L. A double-blind clinical trial on the efficacy of parenteral mecoba- lamin (B12) in sensorimotor and autonomic neuropathy among Filipino diabetics. Section of Neurology, Department of Medicine, University of the Philippines, Manila, Philippines, 1994.

31 Ebbing M, Bonaa KH, Nygard O, et al. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 2009, 302, 19, 2119-2126.

32 Eckert M, Schejbal P. Therapie von Neuropathien mit einer Vitamin-B-Kombination. Sympto- matische Behandlung von schmerzhaften Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit einem Kombinationspräparat aus Thiamin, Pyridoxin und Cyanocobalamin. Fortschritte der Medizin 1992, 110, 29, 544-8.

33 Ellis FR, Nasser R. A pilot study of vitamin B12 in the treatment of tiredness. Br J Nutr 1973, 30,

277-83.

34 Eren O, Ozturk M, Sonmez O, et al. Should we be more cautious about replacement of vitamin B12 in patients with cancer receiving cytotoxic chemotherapy? Medical hypotheses 2014, 83, 6,

726-729.

35 Eschenmoser A. et al. Vitamin B12: Experiments concerning the origin and structure of its mo- lecular structure. Angew Chem Int Ed Engl 1988, 27, 5-40.

36 Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, et al. Oral cyanocobalamin supplementation on older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Archives of internal medicine 2005, 165, 10,

1167-72.

37 Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B12-deficiency: a randomized, placebo- controlled trial. Am J Clin Nutr 2006, 84, 361-370.

38 Fenech M. The role of folic acid and vitamin B12 in genomic stability of human cells. Mutat Res 2001, 475, 57-67.

39 Fu QG, Carstens E, Stelzer B, Zimmermann M. B-vitamins suppress spinal cord dorsal horn no- ciceptive neurons in the cat. Neurosci Lett 1988, 95, 1-3, 192-197.

40 Gilbody S, Lightfoot T, Sheldon T. Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity. Journal of Epidemiology and Community Health 2007, 61, 631-637.

41 Gulati S, et al. Posttranscriptional regulation of mammalian methionine synthase by B12. Bio- chemical and Biophysical Research Communications 1999, 259, 436-442.

42 Hanck A, Weiser H. Analgesic and anti-inflammatory properties of vitamins. International jour- nal for vitamin and nutrition research 1985, 27, 189-206.

43 Hashimoto S, Kohsaha M, Morita N, et al. Vitamin B12 enhances the phase-response of circa- dian melatonin rhythm to a single bright light exposure in humans. Neurosci Lett 1996, 220,

129-132.

44 Healton EB, Savage DG, Brust JC, et al. Neurologic aspects of cobalamine deficiency. Medicine 1991, 70, 4, 229-45.

45 Herrmann M, Obeid R, Scharhag J, et al. Altered vitamin B12 status in recreational endurance athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2005, 15, 433-441.

46 Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determinations of Holotranscobalamin in population at risk. Clinical chemistry and laboratory medicine 2003, 41, 11, 1478-1488.

47 Hieber H. Die Behandlung vertebragener Schmerzen und Sensibilitätsstörungen mit hochdo- siertem Hydroxocobalamin. Med Monatsschr 1974, 28, 545-548.

48 Higashi R, Krymchatowski AV, Cohen JC. Evaluation of the safety and efficacy of an injectable B-vitamin combination in acute neuralgias. RBM Rev Bras Med 2007, 64, 3, 138-141.

49 Hill MH, Flatley JE, Barker ME, et al. A vitamin B12 supplement of 500 µg/d for eight weeks does not normalize urinary methymalonic acid or other biomarkers of vitamin B12 status in elderly people with moderately poor vitamin B12 status. The journal of nutrition 2013, 143, 2, 142-147.

50 Honma K, Kohsaka M, Fukuda N, et al. Effects of vitamin B12 on plasma melatonin rhythm in humans: increased light sensitivity phase-advances the circadian clock? Experimenta 1992, 48, 8, 716-20.

51 Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency – An update. Haematolo- gica 2006, 91, 1506-1512.

52 James J, Warin RP. Sensitivity to Cyanocobalamin and Hydroxocobalamin. Br Med J 1971, 2, 262.

53 Johansson M, Relton C, Ueland PM, et al. Serum B vitamin levels and risk of lung cancer. JAMA 2010, 303, 23, 2377-85.

54 Jurna I, Charlson KH, Bonke D, et al. Suppression of Thalamic and Spinal Nociceptive Neuronal Response by Pyridoxine, Thiamine and Cyanocobalamin. Annals of the New York Academy of Sciences 1990, 585, 492-495.

55 Kamely D, Littlefield JW, Erbe R. Regulation of 5-Methyltetrahydrofolate: Homocysteine methyl- transferase activity by methionine, vitamin B12, and folate in cultured baby hamster kidney cells. Proc Natl Acad Sci USA 1973, 70, 9, 2585-2589.

56 Karnaze DS, Carmel R. Neurological and evoked potential abnormalities in subtle cobalamin de- ficiency states, including those without anemia and with normal absorption of free cobalamin. Arch Neurol 1987, 147, 429-31.

57 Keum N, Giovannucci EL. Folic acid fortification and colorectal cancer risk. Am J Prev Med 2014, 46, 3 Suppl. 1, S65-72.

58 Kim J, Hannibal L, Gherasim C, et al. A human vitamin B12 trafficking protein uses glutathione transferase activity for processing alkylcobalamins. The Journal of biological chemistry 2009, 284, 48, 33418-24.

59 Kong X, Sun X, Zhang J. The protective role of Mecobalamin following optic nerve crush in adult rats. Yan Ke Xue Bao 2004, 20, 171-7.

60 Koyama K, Yoshida A, Takeda A, et al. Efficacy of Methycobalamin in subclinical uremic neuropa- thy as detected by measuring vibration perception threshold. Nephrology 1996, 2, 25-28.

61 Kräutler B. Vitamin B12: chemistry and biochemistry. Biochem Soc Trans 2005, 33, 806-810.

62 Kräutler B, Arigoni D, Golding B. (eds.) Vitamin B12 and B12-proteins. Weinheim, Germany, Wiley- VCH, 1998.

63 Kregel KC, Zhang HJ. An integrated view of oxidative stress in aging: basis mechanisms, func- tional effects, and pathological considerations. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007, 292, R18-R36.

64 Kuwabara S, Nakazawa R, Azuma N, et al. Intravenous methylcobalamin treatment for uremic

and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients. Internal Medicine 1999, 38, 6, 472-

475.

65 Kwok T, Tang C, Woo J, et al. Randomized trial of the effect of supplementation in the cognitive function of older people with subnormal Cobalamin levels. International journal of geriatric psychiatry 1998, 13, 9, 611-6.

66 Lapp CW, Cheney RR. The rationale for using high-dose cobalamin. The CFIDS Chronicle Physici- ans Forum Fall 1993, 19-20.

67 Lee YJ, Wang MY, Lin MC, et al. Associations between Vitamin B12-Status and oxidative stress and inflammation in diabetic vegetarians and omnivores. Nutrients 2016, 8, 3, 118.

68 Levitt AJ, Joffe RT. Folate, B12, and life course of depressive illness. Biol Psychiatry 1989, 25, 867-

872.

69 Lin J, Lee IM, Cook NR, et al. Plasma folate, vitamin B6, vitamin B12, and risk for breast cancer in women. Am J Clin Nutr 2008, 87, 3, 734-43.

70 Loew D. Pharmakokinetik der Cobalamine: Cyano-, Hydroxo-, Methylcobalamin. In: Rietbrock N. (Hrsg.) Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine. Steinkopff, Darm- stadt, 1991, 21- 28.

71 Loew D, Hanke E, Menke G, Rietbrock N. Zur Pharmakokinetik der Vitamine des B-Komplexes. In: Zöllner N, Fassl H, Jurna I, Pietrzik KF, Schattenkirchner M (Hrsg.) Klinische Bedeutung von Vitamin B1, B6 und B12 in der Schmerztherapie. Steinkopff, Darmstadt 1998, 21-36.

72 Magana-Villa MC, Rocha-Gouzáles HL, Fernández del Valle-Laisequilla C, et al. B-vitamin mix- ture improves the analgesic effect of Diclofenac in patients with osteoarthritis: a double blind study. Drug research 2013, 63, 289-92.

73 Marcolongo R, Fioravanti A. Vitamins B1, B6 and B12 for lumboischialgia. In: Gerbershagen HU, Zimmermann M. (eds) B-vitamins in pain, pmi Verlag, Frankfurt 1987.

74 Martens JH, et al. Microbial production of vitamin B12. Appl Microbiol Biotechnol 2002, 58, 275-

285.

75 Martin DC, Francis J, Protetch J, Huff FJ. Time dependency of cognitive recovery with cobalamin replacement. J Am Geriatr Soc 1992, 40, 168-172.

13

Attenuation of experimental autoimmune encepha-

lomyelitis and non-immune demyelination by IFN-beta plus vitamin B12: treatment to modify notch-1/sonic hedgehog balance. Journal of immunology 2004, 172, 10, 6418-26.

77 Matteini AM, Walston JD, Bandeen-Roche K, et al. Markers of B-vitamin deficiency and frailty in older women. J Nutr Health Aging 2008, 12, 303-308.

78 Mauro GL, Cataldo P, Brancato G, et al. Vitamin B12 in low back pain: a randomized, double- blind, placebo-controlled study. European review for medical and pharmacological sciences 2000, 4, 3, 53-8.

79 Mayer G, Kröger M, Meier-Ewert K. Effects of vitamin B12 in performance and circadian rhythm in normal subjects. Neuropsychopharmacology 1996, 15, 5, 456-64.

80 Medina-Santillán R, Reyes Garcia G, Sánchez Mejia JL, Mateos Garcia E. Dexamethasone alone versus dexamethasone plus complex B vitamins in the therapy of low back pain. Proceedings of the Western Pharmacology Society 2000, 43, 69-70.

81 Metz J. Cobalamin deficiency and the pathogenesis of nervous system disease. Annu Rev Nutr 1992, 12, 59-79.

82 Mibielli MA, Diamante B, Cohen JC, et al. Safety and efficacy of a B-vitamin combination in the treatment of osteoarthritis-related pain. Rev Bras Med 2007, 64, N 1/2.

83 Mibielli MA, Geller M, Cohen JC, et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monothera- py in lumbago: the DOLOR study. Current medical research and opinion 2009a, 25, 11, 2589-99.

84 Mibielli MA, Nunes CP, Cezar PHN, et al. Osteoarthritis: clinical evaluation of diclofenac com- bined with the B complex vitamins. RBM Rev Bras de Med 2009b, 66, 7, 206-212.

85 Misra UK, Kalita J, Singh SK, et al. Oxidative Stress Markers in Vitamin B12-Deficiency. Molecular neurobiology 2017, 54, 2, 1278-1284.

86 Morris MS, Selhub J, Jacques PF. Vitamin B12 and folate status in relation to decline in scores on the Mini-Mental State Examination in the Framingham Heart Study. Journal of the American Geriatrics Society 2012, 60, 8, 1457.

87 Nunes CP, Oliveira PC, Oliveira JM, et al. A double-blind comparative, placebo-controlled study in two arms of the safety and efficacy of the anti-inflammatory and analgesic action of the association of Cyanocobalamin, pyridoxin chlorihydrate, thiamin mononitrate, and Diclofenac sodium in patients with osteoarthritis. Res Bras Med 2005, 62, 11, 486-91.

76 Mastronardi FG, Min FG, Wang FG, et al

88 Obeid R, et al. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl- cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Molecular nutrition & food re- search 2015, 59, 7, 1364-72.

89 Obeid R, Kuhlmann MK, Kohler H, et al. Response of homocysteine, cystathionine, and methyl- malonic acid to vitamin treatment in dialysis patients. Clin Chem 2005, 51, 196-201.

90 Ogawa T, Tomono Y, Morishita N, et al. Pharmacokinetics of injected mecobalamin in healthy adults: Intravenous and intramuscular routes. Vitamins 1989, 63, 123-130.

91 Okada K, Tanaka H, Temporin K, et al. Methylcobalamin increases Erk1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. Exp Neurol 2010, 222, 2, 191-203.

92 Okawa M, Mishimak K, Nanami T, et al. Vitamin B12 treatment for sleep-wake disorders. Sleep 1990, 13, 1, 15-23.

93 Oltean S, Banerjee R. Nutritional modulation of gene expression and homocysteine utilization by vitamin B12. J Biol Chem 2003, 278, 20778-84.

94 Otomo A, Pan L, Hodano S. Dysregulation of the autophagy-endolysosomal system in amyo- trophic lateral sclerosis and related motor neuron diseases. Neurology research international 2012, 2012, 498428.

95 Peracchi M, Bamonti C, De Franceschi M, et al. Human Cobalamin deficiency: alterations in serum tumor necrosis factor-α and epidermal growth factor. Eur J Haematol 2001, 67, 123-7.

96 Pfohl-Leszkowicz A, Keith G, Dirheimer G. Effect of cobalamin derivatives on in vitro enzymatic DNA methylation: methylcobalamin can act as a methyl donor. Biochemistry 1991, 30, 8045-

8051.

97 Prabhoo R, Panghate S, Dewda RP, et al. Efficacy and tolerability of a fixed dose combination of methylcobalamin and Pregabalin in the management of painful neuropathy. N Am J Med Sci 2012, 4, 11, 605-07.

98 Quadros EV. Jacobsen DW. The dynamics of Cobalamin utilization in L-1210 mouse leukemia cells: a model of cellular Cobalamin metabolism. Biochim Biophys Acta 1995, 1214, 2-3, 395-403.

99 Regland B, Andersson M, Abrahamsson L, et al. Increased concentrations of homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Scandina- vian journal of rheumatology 1997, 26, 4, 301-7.

100 Reyes-Garcia G, Medina-Santillán R, Terán-Rosales F, et al. Characterization of the potentiation of the antinociceptive effect of diclofenac by vitamin B complex in the rat. Journal of pharma- cological and toxicological methods 1999, 42, 2, 73-7.

101 Sampaio A, Dalli J, Brancaleone V, et al. Biphasic modulation of NOS expression, protein and nitrite products by Hydroxocobalamin underlies its protective effect in endotoxemic shock:

downstream regulation of COX-2, IL-1β, TNF-α, IL-6, and HMGB1 expression. Mediators of In- flammation 2013, 2013, 741804.

102 Sattar MA, Das KC. Plasma vitamin B12 binding proteins correlate with disease activity in pati- ents with rheumatoid arthritis. Medical laboratory sciences 1991, 48, 1, 36-42.

103 Savage D, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and to- tal homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994, 96, 239-46.

104 Scalabrino G, Buccellato FR, Veber D, et al. New basis of the neurotrophic action of vitamin B12. Clin Chem Lab Med 2003, 41, 1435-7.

105 Scalabrino G, Carpo M, Bamonti F, et al. High tumor necrosis factor-α level in cerebrospinal fluid of cobalamin-deficit patients. Ann Neurol 2004, 56, 886-890.

106 Schwieger G. Zur Frage der Rezidivprophylaxe von schmerzhaften Wirbelsäulensyndromen durch B-Vitamine. Ergebnisse einer randomisierten Doppelblindstudie, Neurobion forte (Vit- amin B1, B6, B12) gegen Plazebo. In: Zöllner N, Fassl H, Jurna I, Pietrzik K, Schattenkirchner M. (eds.) Klinische Bedeutung von Vitamin B1, B6, B12 in der Schmerztherapie. Steinkopff, Darm- stadt, 1988.

107 Sensoy N, Soysal Y, Kakraman A, et al. Modulator effect of the methylenetetrahydrofolate re- ductase C667T polymorphism in response to vitamin B12 therapy and homocysteine metabo- lism. DNA and cell biology 2012, 31, 5, 820-825.

108 Smith AD, Refsum H. Do we need to reconsider the desirable blood levels of vitamin B12? J Int Med 2011, 271, 179-182.

109 Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B-vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One 2010, 5:e12244.

110 Solomon LR. Cobalamin responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of Cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005, 105, 978-985.

111 Solomon LR. Oral pharmacologic doses of cobalamin may not be as effective as parenteral cobalamin therapy in reversing hyperhomocystinemia and methylmalonic academia in appa- rently normal subjects. Clin Lab Haematol 2006, 28, 4, 275-8.

112 Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in patho- physiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2007, 21, 113-130.

113 Solomon LR. Diabetes as a causal of clinically significant functional cobalamin deficiency. Dia- betes Care 2011, 34, 1077-80.

114 Solomon LR. Functional cobalamin (vitamin B12) deficiency: role of advanced age and disorders

associated with increased oxidative stress. European Journal of Clinical Nutrition 2015, 69, 687-

692.

115 Sombolos K, Fragia T, Natse T, et al. The effect of long-term intravenous high dose B-complex vitamins with or without folic acid on serum homocysteine in hemodialysis patients. J Nephrol 2002, 15, 6, 671-5.

116 Sonobe M, Yasuda H, Hatanaka J, et al. Methylcobalamin improves nerve conduction in Strep- tozotocin-diabetic rats without affecting sorbitol and myo-inositol contents of sciatic nerve. Hormone and Metabolic Research 1988, 20, 11, 717-718.

117 Spence JD. B vitamin therapy for homocysteine: renal function and vitamin B12 determine car- diovascular outcomes. Clinical chemistry and laboratory medicine 2013, 51, 3, 633-637.

118 Sriram K, Louchyna VA. Micronutrient supplementation in adult nutrition therapy: practical consideration. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2009, 33, 548-562.

119 Stabler SP, Allen RH, Savage DG, et al. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990, 76, 5, 871-81.

120 Stoerger R, Mengi E, Reinhardt G. Die Beeinflussung von Schmerzzuständen bei neurologischen Erkrankungen durch Neurobion. Med Klinik 1963, 58, 2052-2054.

121 Stracke H, Lindemann A, Federlink K. A benfothiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocri Diab 1996, 104, 311-6.

122 Takashima M, Katoh Y, Takeuchi Y, Takahashi K. Effect of subchronic administration of methyl- cobalamin on the acetylcholine and choline content in the brain and locomotor activity in rats. The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1991, 45, 1, 173-75.

123 Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptylin in improving painful diabetic neuropathy. International Journal of Food Sciences and Nutrition 2009, 60, Suppl 5, 71-76.

124 Taniguchi H, Ejirik K, Baba S. Improvement of autonomic neuropathy after Methylcobalamin treatment in uremic patients on hemodialysis. Clin Ther 1987, 9, 6, 604-614.

125 Teramoto J. Effects of Methylcobalamin on neuralgia. Neurological Therapeutics 1984, 1, 2, 315.

126 Tiemeier H, van Tuijl HR, Hofman A, et al. Vitamin B12, folate, and homocysteine in depression:

the Rotterdam Study. Am J Psychiatry 2002, 159, 12, 2099-101.

127 Tisman G, Garcia A. Control of prostate cancer associated with withdrawal of a supplement containing folic acid, L-methyltetrahydrofolate and vitamin B12: a case report. Journal of medi- cal case reports 2011, 5, 413.

128 Tong HI. Influence of neurotropic vitamins on the nerve conduction velocity in diabetic neuro- pathy. Ann Acad Med Singapore 1980, 9, 1, 65-70.

129 Tordjman R, Genereau T, Guinnepain MT, et al. Reintroduction of vitamin B12 in 2 patients with prior B12-induced anaphylaxis. Eur J Haematol 1998, 60, 269-170.

130 Uhl W, Nolting A, Gallemann D, et al. Changes in blood pressure after administration of hy- droxocobalamin: relationship to changes in plasma cobalamins-III concentrations in healthy volunteers. Clin Toxicol 2008, 46, 551-559.

131 Veber D, Mutti E, Tacchini L, et al. Indirect down-regulation of nuclear NF-kappaB levels by coba- lamin in the spinal cord and liver of the rat. J Neurosci Res 2008, 86, 1380-1387.

132 Vitamo J. Vitamins and lung cancer. Proc Nutr Soc 1999, 58, 2, 329-33.

133 Vogel T, Dali-Youcef N, Kaltenbach K, Andres E. Homocysteine, vitamin B12, folate and cognitive functions: a systemic and critical review of the literature. Int J Clin Pract 2009, 63, 1061-7.

134 Waikakul W, Waikakul S. Methylcobalamin as an adjuvant medication in conservative treat- ment of lumbar spinal stenosis. J Med Assoc Thai 2000, 83, 825-31.

135 Wald DS, Bishop L, Wald NJ, et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Arch Intern Med 2001, 161, 695-700.

136 Watanabe T, Kaji R, Oka N, et al. Ultra-high dose Methylcobalamin promotes nerve regeneration in experimental acrylamine neuropathy. Journal of the neurological sciences 1994, 122, 2, 140-3.

137 Weinstein SJ, Albanes D, Selhub J, et al. One-carbon metabolism biomarkers and risk of colon and rectal cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008, 17, 11, 3233-3240.

138 Weir DG, Scott JM. The biochemical basis of the neuropathy in Cobalamin deficiency. Baillieres Clin Haematol 1995, 8, 3, 479-97.

139 Wheatley C. A scarlet pimpernel for the resolution of inflammation? The role of supratherapeu- tic dose of Cobalamin in the treatment of systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis, septic or traumatic shock. Med Hypotheses 2006, 67, 1, 124-42.

140 Wheatley C. The return of the Sarlet Pimpernel: cobalamin in inflammation II – cobalamins can both selectivelxy promote all three nitric oxide synthase (NOS), particularly iNOS and eNOS, and, as needed, selectively inhibit iNOS and nNOS. Journal of Nutritional & Environmental Me- dicine 2007a, 16, 3-4, 181-211.

141 Wheatley C. Cobalamin in inflammation III – glutathionylcobalamin and Methylcobalamin/ Adenosylcobalamin coenzymes: the sword in the stone? How cobalamin may directly regulate

the nitric oxide synthases. Journal of Nutritional & Environmental Medicine 2007b, 16, 3-4, 212-

226.

142 Xu G, LV ZW, Feng Y, et al. A single-center randomized controlled trial of local methylcobalamin injection for subacute herpetic neuralgia. Pain Med 2013, 14, 6, 884-94.

143 Yamane K, Usui T, Yamamoto T, et al. Clinical efficacy of intravenous plus oral Mecobalamin in patients with peripheral neuropathy using vibration perception thresholds as an indicator of improvement. Curr Ther Res Clin Exp 1995, 56, 656-670.

144 Yaqub BA, Siddique A, Sulimani R. Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy. Clin Neurol Neurosurg 1992, 94, 2, 105-11.

145 Yoshioka K, Tanaka K. Effect of methylcobalamin on diabetic autonomic neuropathy as as- sessed by power spectral analysis of heart rate variations. Horm Metab Res 1995, 27, 43-44.

146 Zhang M, Han W, Hu S, Xu H. Methycobalamin: A Potential Vitamin of Pain Killer. Neural Plasti- city 2013, Article ID 424651.

14

AUF DEN INDIVIDUELLEN BEDARF ABGESTIMMT Vitamin B12-Hochdosistherapie von Hevert Cyanocobalamin 3000 μg Folsäure 20
AUF DEN INDIVIDUELLEN
BEDARF ABGESTIMMT
Vitamin B12-Hochdosistherapie von Hevert
Cyanocobalamin 3000 μg
Folsäure 20 mg
Hydroxocobalamin-
acetat 1000 μg
Cyanocobalamin
3000 μg

Hevert – Ihr Vitaminspezialist

Vitamin B12 Depot Hevert i.v. i.m. s.c. Zusammensetzung: 1 Ampulle zu 2 ml enthält: Hydroxocobalaminacetat 1000 μg. Sonstige Bestandteile: Natriumacetat/Essigsäure (Acetat-Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Vitamin B12-Mangel, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann. Gegenanzeigen:

Unverträglichkeit eines Bestandteils. Nebenwirkungen: In Einzelfällen Akne, ekzematöse und urtikarielle Arzneimittelreaktionen und Überempfindlichkeitserscheinungen (anaphy- laktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen). Zul.-Nr. 6306549.00.00. Packungsgrößen: 10, 100 Ampullen. Vitamin B12 forte Hevert Injekt i.v. i.m. s.c. Zusammensetzung: 1 Ampulle zu 2 ml enthält: Cyanocobalamin 3000 μg. Sonstige Bestandteile: Ammoniumsulfat, Natriumchlorid, Salzsäurelösung, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Vitamin B12- Mangel, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann. Gegenanzeigen: Unverträglichkeit von Vitamin B12. Nebenwirkungen: In Einzelfällen Akne, ekzematöse oder urtikarielle Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen. Zul.-Nr. 6886245.00.00. Packungsgrößen: 10, 20, 100 Ampullen. Vitamin B12 plus Folsäure Hevert i.v. i.m. Zusammensetzung: 1 Ampulle Vitamin B12 Hevert zu 2 ml enthält: Cyanocobalamin 3000 μg. 1 Ampulle Folsäure Hevert zu 2 ml enthält: Folsäure 20 mg. Sonstige Bestandteile: Ammoniumsulfat, Natriumchlorid, Natriumhydroxidlösung, Salzsäurelösung, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Therapie und Prophylaxe von isolierten und kombinierten Folsäure- und Vitamin B12-Mangelzuständen, die sich klinisch in megaloblastären Anämien und/oder neurologischen bzw. psychiatrischen Störungen äußern können. Gegenanzeigen: Megaloblastenanämie infolge isolierten Vitamin B12-Mangels, isolierter Folsäure-Mangel. In Schwangerschaft und Stillzeit nicht mehr als 5 mg Folsäure pro Tag anwenden. Nebenwirkungen: Vitamin B12 und Folsäure: In Einzelfällen sind allergische Reaktionen, z. B. Erythem, Pruritus, ekzematöse oder urtikarielle Arzneimittelreaktionen, Bronchospasmus, Übelkeit oder anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock möglich. Folsäure: Bei hohen Dosen selten gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregung, Depression. Steigerung der Frequenz oder Schwere der Anfälle bei Epileptikern möglich. Zul.-Nr. 6886222.00.00. Packungsgrößen: 2x 5, 2x 10, 2x 20, 2x 100 Ampullen.

Packungsgrößen: 2x 5, 2x 10, 2x 20, 2x 100 Ampullen. Für jede verkaufte Packung spendet Hevert

Für jede verkaufte Packung spendet Hevert 1 Cent an die „Kéré Foundation e.V.“, die Bildungs- und Entwicklungspro- jekte in Burkina Faso unterstützt. www.kerefoundation.com

jekte in Burkina Faso unterstützt. www.kerefoundation.com Hevert nutzt zu 100 % Strom aus erneuerbaren Energiequellen

Hevert nutzt zu 100 % Strom aus erneuerbaren Energiequellen

Hevert-Arzneimittel GmbH & Co. KG In der Weiherwiese 1 · D-55569 Nussbaum Kostenlose Info (Mo. – Fr. 8 – 17 Uhr):

Tel.: 0800 8226282 · Fax: 0800 8226283

Werden Sie Fan von Hevert

www.hevert.de

(Mo. – Fr. 8 – 17 Uhr): Tel.: 0800 8226282 · Fax: 0800 8226283 Werden Sie

500450 · ID: 4879103 · 01/2018 · Fotos: fotolia, Hevert-Arzneimittel

HEVERT-ARZNEIMITTEL – VON NATUR AUS WIRKSAM

Gesundheit ist das höchste Gut des Menschen. Hevert hat sich deshalb seit über 60 Jahren der Naturheilkunde und der Entwicklung von natürlichen Arzneimitteln verschrieben und ist einer der führenden deutschen Hersteller von ho- möopathischen und pflanzlichen Arzneimitteln sowie von Mikronährstoffpräparaten. Weltweit gehört Hevert zu den zehn bedeutendsten Homöopathie-Herstellern. Mit über 100 Arzneimitteln verfügt das Unternehmen über ein breites Pro- duktportfolio, welches nahezu alle naturheilkundlich relevan- ten Therapiebereiche abdeckt.

naturheilkundlich relevan- ten Therapiebereiche abdeckt. Hevert-Firmensitz in Nussbaum Seit Gründung im Jahr 1956

Hevert-Firmensitz in Nussbaum

Seit Gründung im Jahr 1956 durch Dorothea und Emil Hevert ist Hevert-Arzneimittel ein unabhängiges Familienunter- nehmen. Heute wird das Unternehmen nach Leitung durch Dr. Wolfgang Hevert in dritter Generation von Marcus und Mathias Hevert geführt.

Eine große Anzahl der Rezepturen, die den Hevert-Arzneimit- teln zugrunde liegen, ist in Zusammenarbeit mit Schülern des berühmten Pastors Emanuel Felke – einer der Wegbereiter der Naturheilkunde und Mitbegründer der Komplexmittel- Homöopathie – geschaffen worden. Felke praktizierte lange Jahre in Bad Sobernheim unweit des heutigen Hevert-Firmen- sitzes.

Als naturverbundenes Familienunternehmen setzt sich Hevert-Arzneimittel aktiv für Naturheilkunde, Umweltschutz, nachhaltiges Wirtschaften und den verantwortungsvollen Umgang mit Mitarbeitern und Gesellschaft ein.

Weitere Informationen finden Sie auf unserer Internetseite. Besuchen Sie uns unter

www.hevert.de

Hevert-Arzneimittel GmbH & Co. KG In der Weiherwiese 1 · D-55569 Nussbaum info@hevert.de · www.hevert.de Kostenlose Info (Mo. – Fr. 8 – 17 Uhr):

Tel.: 0800 8226282 · Fax: 0800 8226283

Auf einen Blick

Begleiten Sie uns nach Nussbaum und Bad Sobernheim. Tauchen Sie ein in die Geschichte der Komplexmittel- Homöopathie und erleben Sie das Unternehmen Hevert- Arzneimittel hautnah auf www.hevert.de/unternehmensfilme

Arzneimittel hautnah auf www.hevert.de/unternehmensfilme Für jede verkaufte Packung spendet Hevert 1 Cent an die
Für jede verkaufte Packung spendet Hevert 1 Cent an die „Kéré Foundation e.V.“, die Bildungs-

Für jede verkaufte Packung spendet Hevert 1 Cent an die „Kéré Foundation e.V.“, die Bildungs- und Entwicklungs- projekte in Burkina Faso unterstützt. www.kerefoundation.com

Hevert nutzt zu 100 % Strom aus erneuerbaren Energiequellen

Hevert nutzt zu 100 % Strom aus erneuerbaren Energiequellen

Werden Sie Fan von Hevert

Werden Sie Fan von Hevert

QR-Code mit einem Handy einscannen und Unternehmens- filme anschauen.

Energiequellen Werden Sie Fan von Hevert QR-Code mit einem Handy einscannen und Unternehmens- filme anschauen.
Energiequellen Werden Sie Fan von Hevert QR-Code mit einem Handy einscannen und Unternehmens- filme anschauen.