Actualidades del WHI

1
 WHI

• Estudio clínico más grande jamás montado.

• Duración reclutamiento-cierre 13 años.
• Seguimiento total 12 años.
• Presupuesto $ 625,000,000 USD.
• 164,500 participantes reclutadas.

• 100,000 cohorte observacional.

• 64,500 estudios clínicos.

– 27,500 TH/TE.
– 45,000 calcio + vitamina D.
– 48,000 modificación alimentaria.

2 Johnson, SR. The Women’s Health Initiative. En: Wren BG. Progress In the Management of the Menopause. The Parthenon Publishing Group, 1996, 83-87.
 Women’s Health Initiative (WHI)
• Estudio patrocinado por el NIH, aleatorizado, multicéntrico, de estrógenos
equinos conjugados (EEC) y la combinación de EEC con acetato de
medroxiprogesterona (MPA).1

• Objetivo: evaluar los riesgos y beneficios a largo plazo de los EEC y la

combinación EEC/MPA en la prevención de enfermedades crónicas.1

• Distribuyó en forma aleatoria a 27,000 mujeres de 50 a 79 años (media ~63

años), reclutadas entre 1993 y 1998; originalmente fue proyectado para
concluir en 2005.1

• Detención temprana del brazo de EEC/MPA a los 5.2 años de los 8.5
planeados.2

• El brazo del estudio con EEC sólo se suspendió en marzo de 2004 (6.8
años).

1The Women's Health Initiative Study Group. Control Clin Trials 1998;19:61-109.
3 2Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 Estudio WHI:
Criterios de Elegibilidad y Exclusión
Elegibilidad
• Mujeres posmenopáusicas:
• Histerectomizadas (EEC solos).
• Útero intacto (EEC/MPA).
• Edad 50 a 79 años en la evaluación inicial.
• Capacidad y disponibilidad para dar consentimiento informado por escrito.
• Residir en el área donde fueron reclutadas para el estudio por ≥ 3 años
después de enrolarse en el mismo.
Exclusión
• Riesgos de competencia (condiciones asociadas con una sobrevida < 3
años).
• Aspectos de seguridad (vg., cáncer de mama previo [10 años], anemia [Ht] o
trombocitopenia).
• Adherencia y retención dudosas en el estudio. Síntomas menopáusicos
severos, alcoholismo, adicción a drogas, enfermedad mental, demencia.

4 The Women's Health Initiative Study Group. Control Clin Trials 1998;19:61-109.
 Estudio WHI
• Regímenes:
• EEC 0.625 mg/d + MPA 2.5 mg/d
(n = 8506) o placebo (n = 8102).
• EEC 0.625 mg/d (n = 5310) o placebo (n = 5429).

• Objetivo primario: eventos de cardiopatía coronaria (CC) (infarto al miocardio

no fatal [IM] y muerte por coronariopatía).

• Resultado adverso primario: cáncer mamario invasivo.

• Índice global: una medición del resumen de los efectos de la combinación

EEC/MPA en los resultados de las principales enfermedades encontradas en
el estudio.
• No se incluyeron síntomas menopáusicos, calidad de vida,
tromboembolia pulmonar ni función cognitiva.

5 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 WHI: Análisis Estadístico

• Comparación de objetivos presentados como tasa de daño posible (HR)

con intervalos de confianza (IC) al 95% nominal y ajustado.

• IC nominal: describe variabilidad en los estimados de riesgo que

resultarían de un ensayo con un solo objetivo.
– Más apropiado para los objetivos primarios (CC, cáncer mamario)
y el índice global.

• IC ajustado: variabilidad de estimados de riesgo corregidos para

comparaciones múltiples.
– Más apropiado para todos los demás objetivos.

6 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 WHI: Características Basales

EEC/MPA Placebo EEC Placebo

Característica n = 8506 n = 8102 n = 5310 n = 5429

Media de edad al escrutinio,a (DS) 63.2 (7.1) 63.3 (7.1) 63.6 (7.3) 63.6 (7.3)
Grupo de edad al escrutinio
50-59 años 2839 (33.4) 2683 (33.1) 1637 (30.8) 1673 (30.8)
60-69 años 3853 (45.3) 3657 (45.1) 2387 (45.0) 2465 (45.4)
70-79 años 1814 (21.3) 1762 (21.7) 1286 (24.2) 1291 (23.8)

Raza/etnicidad
Blancas 7140 (83.9) 6805 (84.0) 4007 (75.5) 4075 (75.1)
Minorías* 1366 (16.1) 1297 (16.0) 1303 (24.5) 1354 (24.9)

Uso de hormonas
Nunca 6280 (73.9) 6204 (74.4) 2769 (52.2) 2770 (51.1)
Pasado 1674 (19.7) 1588 (19.6) 1871 (35.2) 1948 (35.9)
Actual 548 (6.4) 487 (6.0) 669 (12.6) 708 (13.0)

Los datos son número y (%) de pacientes excepto donde se mencione; los grupos de EEC/MPA y placebo fueron similares.
* Negras, Hispánicas, India Americana, Iselña Asia/Pacífico, o desconocida.

7 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 WHI: Características Basales

EEC/MPA Placebo EEC Placebo

Característica n = 8506 n = 8102 n = 5310 n = 5429
Índice de masa corporal, kg/m2* 28.5 (5.8) 28.5 (5.9) 30.1 (6.1) 30.1 (6.2)
Nunca fumaron, % 49.6 50.0 51.9 50.4
Fumadoras actuales, % 10.5 10.5 10.3 10.6
Diabetes, % 4.4 4.4
7.7 7.6
Hipertensión, % 35.7 36.4
48.0 47.4
Uso de estatinas a la basal, % 6.9 6.8
Historia de IM, %† 1.6 1.9 7.4 7.9
Historia de bypass 3.1 3.2

coronario/angioplastia, %† 1.1 1.5‡ 2.3 2.1

Historia familiar de cáncer mamario, % 16.0 15.3 18.0 17.1

CABG/PTCA = bypass coronario por injerto/angioplastia transluminal coronaria percutánea.

•Los valores son medias (SD); † Incidencia global de cardiopatía previa = 7.7%; ‡P = .04 vs. EEC/MPA.

8 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 WHI: Recomendaciones del Consejo de
Vigilancia de Datos y Seguridad
El 31/05/2002 y 02/02/2004

Terminar el estudio de EEC/MPA combinados

• Exceso de casos de cáncer mamario.
• Rebasó el límite preestablecido.
• Índice global: tendencia hacia más riesgos que beneficios.
Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.

Terminar el estudio de EEC solos

• Aumento del riesgo de EVC
– No permitir rebasar el límite permitido.
– Estimación inaceptable en mujeres sanas enroladas en el estudio
de prevención.
• No incrementó el riesgo de enfermedad coronaria o cáncer mamario.
• Reducción en el riesgo de fractura de cadera.

9 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004;291:1701-12.

 Resultados WHI: Riesgo Relativo y
Atribuible Globales: EEC/MPA
Riesgo relativo Riesgo absoluto aumentado
o beneficio o beneficio

Riesgo
IC 95% atribuible por Beneficio
Riesgo 10,000 por 10,000
Evento Global Nominal Ajustado mujeres/año mujeres/año
CC1 1.24 1.00–1.54 0.97–1.60 6
Cáncer mamario2 1.26 1.01–1.54 0.97–1.59 8
EVC3 1.31 1.02–1.68 0.93–1.84 7
TEV4 2.06 1.58–2.82 1.26–3.55 18
Cáncer colorrectal5 0.63 0.43–0.92 0.32–1.24 6
Fracturas de cadera6 0.67 0.47–0.96 0.41–1.10 5
Fracturas totales6 0.76 0.69–0.83 — 47
Diabetes m.7 0.79 0.67–0.93 — 15

1Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34; 2Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53; 3Wassertheil-Smoller S, et al. JAMA. 2003;289:2673-84; 4Cushman M, et
al. JAMA. 2004;292:1573-1580; 5Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004; 6Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38; 7Margolis KL, et al. Diabetologia.
10 2004;47:1175-87.
 WHI: Resultado con EEC/MPA
Nominal
CC
Cáncer mamario

Ajustado
EVC
TEV
Cáncer endometrial
Cáncer colorrectal
Fractura de cadera
Fracturas totales 95% nCI

Muerte 95% aCI

0.5 1.0 2.0 5.0

RR
nCI = intervalo de confianza nominal; aCI = intervalo de confianza ajustado.
TEV = tromboembolismo venoso (incluye trombosis venosa profunda y EP).

11 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 Resultado del WHI: Efectos de la TH
en el Riesgo de Cáncer de Mama Invasor
Estimado de Kaplan-Meier
0.03
EEC+MPA
RR = 1.26
95% ICn = 1.01-1.54
para cáncer de mama invasivo

95% ICa = 0.97-1.59

Tasa acumulativa

0.02

Placebo

0.01

0
0 1 2 3 4 5 6 7

Tiempo (años)

12 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
 WHI + EEC + MPA: Riesgo de CC
Estimado de Kaplan-Meier
0.04

RR = 1.24
Riesgo acumulado para CC

0.03 95% nCI = 1.00–1.54

EEC/MPA
95% aCI = 0.97–1.60

0.02

Placebo
0.01

Suspensión
0
0 1 2 3 4 5 6 7

Años de seguimiento

13 Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34.

 Conclusiones del Grupo
de Escritura del WHI

• Los riesgos globales de EEC 0.625 mg/d más MPA 2.5 mg/d excedieron los
beneficios después de un seguimiento promedio de 5.2 años en mujeres
asintomáticas de 50 a 79 años en el escrutinio inicial.

• Los resultados del WHI indican que EEC 0.625 mg/d más MPA 2.5 mg/d no
debería ser iniciado o continuado para la prevención primaria de cardiopatía
coronaria.

• Los riesgos de enfermedad cardiovascular y cáncer de mama deben ser

considerados contra el beneficio en fracturas y cáncer de colon.

14 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 Resultados del WHI: Causas de Muerte*

EEC/MPA (n = 8506) Placebo (n = 8102)

Variable n (%) n (%)

Muertes totales 231 (0.52) 218 (0.53)

Muertes adjudicadas 215 (0.49) 201 (0.49)
Cardiovascular 65 (0.15) 55 (0.13)
Cáncer mamario 3 (0.01) 2 (<0.01)
Otro cáncer 104 (0.24) 86 (0.21)
Otra causa conocida 34 (0.08) 41 (0.10)
Causa desconocida 9 (0.02) 17 (0.04)

*Las causas de muerte para placebo vs. EEC/MPA no fueron estadísticamente diferentes
n = número de pacientes; % = % anualizado calculado de exposición por ∼ 60 meses.

15 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 WHI EEC Solos: Resultados del Riesgo
Relativo Global y Riesgo Atribuible

Intervalo de confianza
Riesgo atribuible por Beneficio
Riesgo 95% 95% 10,000 por 10,000
Evento Global Nominal Ajustado Mujeres/año Mujeres/año
CC 0.91 0.75–1.12 0.72–1.15 -5

Cáncer mamario 0.77 0.59–1.01 0.57–1.06 -7

EVC 1.39 1.10–1.77 0.97–1.99 +12

TEV 1.33 0.99–1.79 0.86–2.08 +7

Embolia pulmonar 1.34 0.87–2.06 0.70–2.55 +3

Cáncer colorrectal 1.08 0.75–1.55 0.63–1.86 +1

Fractura cadera 0.61 0.41–0.91 0.33–1.11 -6

Fracturas totales 0.70 0.63–0.79 0.59–0.83 -56

16 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004;291:1701-12.

 Resultados WHI: EEC Solos
Resultados primarios
CC
Cáncer mamario

EVC
TEV
Embolia pulmonar
Cáncer colorrectal
Fractura de cadera
95% nCI
Fracturas totales
95% aCI
Muerte

0.5 1.0 2.0 5.0

RR

TEV = tromboembolia venosa (incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar).

17 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004;291:1701-12.

 WHI EEC Solos: Riesgo de EVC
Estimado de Kaplan-Meier

0.05
RR = 1.39
95% nCI = 1.10–1.77
0.04 95% aCI = 0.97–1.99
Riesgo acumulado

EEC

0.03

0.02
Placebo

0.01

0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (años)

18 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.

 WHI Resultados: Efectos de los EEC
Solos en el Riesgo de EVC por Edad
Porcentaje anualizado de EVC

Subgrupo EEC Placebo RR

Edad (años)

50-59 0.16 0.16 1.08

60-69 0.49 0.30 1.65

70-79 0.71 0.57 1.25

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

RR

19 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004;291:1701-12.

 WHI Resultados:
Efecto de los EEC Solos en el Riesgo de
Cáncer Invasivo de Glándula Mamaria
Estimado de Kaplan-Meier

0.05

0.04 RR = 0.77
95% nCI = 0.59–1.01
Riesgo acumulado

0.03 95% aCI = 0.57–1.06 Placebo

0.02

EEC
0.01

0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo

20 Women’s Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.

 WHI EEC Solos: sin Efecto en
el Riesgo de CC
Estimado de Kaplan-Meier

0.05
Placebo

0.04 RR = 0.91
Riesgo acumulado

95% nCI = 0.75–1.12

95% aCI = 0.72–1.15 EEC
0.03

0.02

0.01
Suspensión

0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo (años)

21 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.

 Conclusiones del Grupo
de Escritura del WHI

• En mujeres con histerectomía, el uso de EEC solos:

– Incrementan el riesgo de EVC.
– Disminuyen el riesgo de fracturas de cadera.
– No afectan la incidencia de enfermedad coronaria.

• La posible reducción en cáncer mamario con el uso de EEC solos requieren

más estudios.

• Los EEC no se recomiendan para prevención de enfermedades crónicas.

22 Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004;291:1701-12.

 WHI: Aumento en el Riesgo de
Tromboembolismo Venoso

HR (95% CI)

EEC+MPA1 2.06 (1.57, 2.70)

EEC solos2 1.33 (0.99, 1.79)

0.5 1.0 2.0 5.0

RR

1Cushman M, et al. JAMA. 2004;292:1573-80.

23 2Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.
 Análisis Crítico

• La edad promedio al escrutinio fue 63 años; el estudio se detuvo cuando 2/3 de

las pacientes tenían ≥ 68 años.

• Los resultados no pueden extrapolarse a la población típica usuaria de TH.

• La mayoría de mujeres inician TH para aliviar los síntomas menopáusicos.
• Mujeres con síntomas menopáusicos severos fueron
excluidas del estudio.
• 75% de usuarias de TH inician la terapia dentro de los 5 años de la
menopausia; edad media de menopausia, 51 años.
• La edad de menopausia de las pacientes en el WHI no ha sido reportada
aún.

Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33; Newton KM, et al.
J Womens Health 1997;6:459-65;o The Women's Health Initiative Study Group. Control Clin Trials. 1998;19:61-109;
McKinlay SM, et al. Maturitas. 1992;14:103-15; Brett KM, Chong Y. Hormone Replacement Therapy: Knowledge and
24 Use in the United States. Hyattsville, Md: National Center for Health Statistics; 2001:1-29.
 Análisis Crítico
• 36% padecía hipertensión.

• 49% eran o habían sido fumadoras.

• 34% obesas, con IMC > 30 kg/m2.

• + de 1,200 habían tenido problema CV.

• 400 mujeres habían tenido un IM o un proceso de revascularización previo.

• Tasa de deserción excedió la proyección del diseño del estudio en más de

100%.

25
 Análisis Crítico
Cáncer mamario

• Los detalles acerca de las pacientes con cáncer

mamario son limitados (edad de presentación, años desde la menopausia,
estadio, estatus de receptores).

• No incrementó en riesgo de cáncer mamario entre mujeres sin uso previo de

TE/TH.

• El seguimiento no fue lo suficientemente largo para comparar tasas de

mortalidad por cáncer mamario con EEC/MPA y placebo.

• El riesgo atribuible después de 5 o más años de uso permanece bajo (< 0.5%
por año).

26
 ¿Entiendo qué es el Riesgo Relativo
y el Riesgo Absoluto?

No. de pacientes (anualizado %)

Estrogeno + Progestina Placebo RR 95% IC

Resultados (n = 8506) (n = 8102)

Cáncer mamario 166 (0.38) 124 (0.30) 1.26 1.00 – 1.59

WHI.ppt

El promedio de seguimiento del estudio fue de 5.2 años.

EEC/MPA. La incidencia de cáncer mamario en este periodo fue = 166 / 8506 = 0.01928 =
1.928% Incidencia por año = 1.928% / 5.2 años = 0.38%

Placebo. La incidencia de cáncer mamario en este periodo fue = 124 / 8102 = 0.01530 = 1.530%
Incidencia por año = 1.530% / 5.2 años = 0.30%

27
 ¿Entiendo qué es el Riesgo Relativo
y el Riesgo Absoluto?
No. de pacientes (anualizado %)
Estrogeno + Progestina Placebo RR 95% IC

Resultados (n = 8506) (n = 8102)

Cáncer mamario 166 (0.38) 124 (0.30) 1.26 1.00 – 1.59

La proporción de riesgo (HR) es una medida del riesgo relativo (RR).

RR = Incidencia de enfermedad en el grupo tratado (expuesto)

Incidencia de enfermedad en el grupo control (no expuesto)

RR = 0.38 / 0.30 = 1.26

Un riesgo relativo de 1.26 corresponde a un 26% de aumento en la incidencia de cáncer

mamario en las mujeres tratadas con EEC/MPA comparadas con las tratadas con placebo.
28
 ¿Entiendo qué es el Riesgo Relativo
y el Riesgo Absoluto?
No. de pacientes (anualizado %)

Estrogeno + Progestina Placebo RR 95% IC

Resultados (n = 8506) (n = 8102)

Cáncer mamario 166 (0.38) 124 (0.30) 1.26 1.00 – 1.59

El cálculo del riesgo atribuible es solamente la diferencia de frecuencias.

RA = (0.38 - 0.30) = 0.08% … “menos del 0.1%”

El riesgo de cáncer mamario aumenta menos de 0.1% por año de uso de TH.

RA = (0.38 - 0.30) = 0.08% = 0.8 por 1,000 = 8 por 10,000

29
 ¿Cuál es el Número Necesario
de Pacientes Tratadas para Aumentar
1 Caso de Cáncer Mamario?
Número necesario (riesgo) = 1 / RA (formato decimal)= 1 / (0.0038 - 0.0030) =

1 / 0.0008 = 1250.

1 caso extra de cáncer mamario por cada 1250 mujeres con TH por año.

Edad Probabilidad de desarrollar cáncer de mama dentro de 10 años

(años)
20 0.05% (1 en 2044)
0.08%
30 0.40% (1 en 249)
40 1.49% (1 en 67)
50 2.77% (1 en 36)
60 3.45% (1 en 29)
70 4.16% (1 en 24)

30 American Cancer Society, Surveillance Research, 2001. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002.
 Características Basales:
Nurse’s Health Study (NHS) vs. WHI

WHI1 NHS2,3
(n = 16,608) (n = 121,700)
Media de edad o rango de edad
al reclutamiento (años) 63 30-55
Fumadoras 49.9% 6.9%
(pasadas y actuales)
Índice de masa corporal (IMC) 28.5 kg/m2* 25.1 kg/m2
Usuarias de aspirina 19.1% 43.9%

• Las tasas de hipertensión y diabetes fueron similares

*34.1% tuvieron BMI ≥ 30 kg/m2.

1Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
2Grodstein F, et al. Ann Int Med 2000;133:933-41.
31 3Grodstein F, et al. N Engl J Med 1996;335:453-61.
 Riesgo Relativo en el NHS y el WHI
NHS*1-3
Fractura cadera †

Cáncer de colon

Mortalidad

WHI‡4
Fractura cadera

Cáncer de colon 95% nCI

Mortalidad 95% aCI

0.1 0.5 1.0 2.0

RR

*Uso actual vs. nunca usuarias. †Actividad baja y uso de hormonas comparado con actividad baja y no
uso de hormonas (referido). ‡EEC/MPA vs. placebo.

1Grodstein F, et al. Ann Intern Med 1998;128:705-12; 2Grodstein F, et al. N Engl J Med 1997;336:1769-75;
3Feskanich D, et al. JAMA;2002;288:2300-6; 4Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators.
32 JAMA 2002;288:321-33.
 Riesgo Relativo en el NHS y el WHI
NHS*1,2
CC
Cáncer de mama
Síncope
EP

WHI†3
CC 95% nCI
Cáncer de mama 95% aCI
Síncope
EP

0.5 1.0 2.0 5.0

RR
*Uso actual vs. nunca-usaron. †EEC/MPA vs. placebo.

1ColditzGA, et al. N Engl J Med 1995;332:1589-93.

2Grodstein F, et al. Ann Intern Med 2000;133:933-41.
33 3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 Estudio Tratamiento Riesgo Intervalo de
Relativo confianza

BCDDP (Proyecto para TRE 1.1 1.0-1.3

Detección y Demostración THR 1.3 1.0-1.6
de Cáncer Mamario)
Schairer et al., 2000*

USC TRE 1.06 0.97-1.15

Ross et al., 2000† THR cont. 1.09 0.88-1.35
THR cíclica 1.38 1.13-1.68
NHANES TRE/THR 0.8 0.6-1.1
Lando et al., 1999
Iowa Women’s Health TRE/THR ≤ 5 a 1.07 0.94-1.22
Study TRE/THR > 5 a 1.11 0.92-1.35
Gapstur et al., 1999
Collaborative Group TRE/THR 1.14 1.08-1.2
on Hormonal Factors
in Breast Cancer,
Beral et al., 1997
*Reciente y uso actual por 4 años.
†Por 5 años.
34
 “La verdad es que el estudio WHI fue elaborado por
cardiólogos y epidemiólogos de los Institutos Nacionales de
Salud, inicialmente sin la inclusión de endocrinólogos o
expertos en menopausia.”

35 Utian WH. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. Vol. 14, No. 6, pp. 1056/1059. 2007.
 “Existen datos importantes y relevantes que necesitan ser
clarificados, y honestamente puestos en perspectiva, y los
líderes del NIH deben dar el primer paso en una revisión
imparcial, ya que la credibilidad del mismo y su estudio WHI
están en juego. También es tiempo de que los investigadores
del WHI dejen su terca defensa e interpretación personal de
sus datos del 2002 y regresen a la integridad científica.”

36 Utian WH. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. Vol. 14, No. 6, pp. 1056/1059. 2007.
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