ACTUALIZACIÓN

Adenomas funcionantes de la hipófisis

C. Blanco Carrera*, C. Fernández-Fernández y P. Escribano Taioli
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Acromegalia Epidemiología. Los adenomas hipofisarios constituyen el 10% de todas las neoplasias intracraneales.
- Prolactinomas Entre los funcionantes los más frecuentes son los tumores secretores de hormona de crecimiento (GH)
que causan la acromegalia, los tumores productores de prolactina (PRL) y los tumores productores de
- Enfermedad de Cushing hormona corticotropa (ACTH) que causan la enfermedad de Cushing.
Etiopatogenia. Los adenomas hipofisarios son tumores benignos de la adenohipófisis de presentación
esporádica generalmente, aunque pueden aparecer asociados a síndromes hereditarios.
Manifestaciones clínicas. Los adenomas funcionantes producen síntomas derivados de la hormona de
la adenohipófisis segregada en exceso. Además producen síntomas derivados del efecto masa y del hi-
popituitarismo asociado.
Diagnóstico. El diagnóstico se basa en las determinaciones hormonales y en las pruebas radiológicas.
Tratamiento. La cirugía, el tratamiento farmacológico y la radioterapia constituyen la base del tratamiento.

Keywords: Abstract
- Acromegaly Functioning pituitary adenomas
- Prolactinoma Epidemiology. Pituitary adenomas account for up to 10 % of all intracranial neoplasms. The most
- Cushing disease common functioning tumors are those secreting growth hormone ( GH ) that cause acromegaly, prolactin
( PRL) and adrenocorticotropic hormone ( ACTH ) that cause Cushing's disease.
Etiopathogeny. Pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary. Most of them present as
sporadic but they may be associated to hereditary syndromes.
Clinical manifestations. Pituitary adenomas produce symptoms related to the pituitary hormone secreted
in excess. They also produce symptoms due to mass effect and secondary hypopituitarism.
Diagnosis. The diagnosis is based on hormonal tests and radiological imaging.
Treatment. Surgery, drug therapy and radiotherapy are the mainstay of treatment.

Concepto (menores de 1 cm de diámetro) o macroadenomas (diáme-

Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas de la
hipófisis. Constituyen el 10% de todas las neoplasias intra-
craneales. Se clasifican según su tamaño en microadenomas
*Correspondencia
Correo electrónico: cblanco.hupa@salud.madrid.org
tro igual o superior a 1 cm). En función de su secreción
hormonal se clasifican en adenomas no funcionantes y ade-
nomas funcionantes. Estos últimos producen distintas ma-
nifestaciones clínicas en relación con la hormona de la ade-
nohipófisis segregada en exceso: hormona de crecimiento
(GH), prolactina (PRL), hormona corticotropa (ACTH),
hormona tirotropa (TSH) y hormona folículo-estimulante
(FSH) y luteinizante (LH). Los más frecuentes son los ade-
nomas secretores de PRL (40%) seguidos de la GH (30%).

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 ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS

Adenomas hipofisarios secretores de cuente, ya sea por déficit de gonadotropinas o secundario a

hormona de crecimiento: acromegalia
La acromegalia es el síndrome clínico producido por la se-
creción excesiva y persistente de GH, generalmente por un
adenoma hipofisario. Su incidencia anual es de seis casos por
millón1. Se suele diagnosticar entre la cuarta y la quinta dé-
cada de la vida.
Etiopatogenia
La GH se produce en las células somatotropas hipofisarias
en respuesta a factores estimulantes como la GHRH (hor-
mona liberadora de GH) e inhibidores como la somatostati-
na. La GH es liberada a la circulación y en el hígado estimu-
la la secreción de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1), el cual media gran parte de los efectos meta-
bólicos y somáticos de la GH.
Más del 95% de los pacientes diagnosticados de acrome-
galia tienen un adenoma hipofisario benigno secretor de GH2.
Son tumores de origen monoclonal. Desde el punto de vista
histológico, se clasifican en adenomas escasamente granula-
dos, los cuales se presentan en pacientes jóvenes y son más
agresivos, y adenomas densamente granulados, de crecimien-
to más lento y presentación más tardía. Un 25% de los ade-
nomas secretores de GH segregan también PRL. En este
grupo se incluyen los adenomas mixtos (contienen células
productoras de GH y PRL), los adenomas mamosomatotro-
pos y los adenomas de células acidófilas más primitivas que
producen más PRL que GH y son invasivos.
En menos del 5% de los casos, la causa del exceso de GH
es un tumor hipotalámico secretor de GHRH o producción
ectópica de GHRH o GH por un tumor neuroendocrino. El
carcinoma hipofisario productor de GH es muy poco fre-
cuente y se diagnostica en presencia de metástasis3.
La acromegalia generalmente se presenta de forma espo-
rádica, pero puede aparecer de forma familiar asociada a mu-
taciones germinales en el gen AIP, o asociada a síndromes
hereditarios como MEN1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1),
complejo de Carney y síndrome de McCune Albright.
cosecreción de PRL.
Las manifestaciones más características de la acromegalia
son los cambios en la fisonomía debido al crecimiento acro y de
los tejidos blandos y al depósito de mucopolisacáridos en la piel.
Los pacientes tienen prognatismo, arcos supraciliares promi-
nentes, maloclusión dentaria y diastema, piel gruesa así como
aumento en el tamaño de las manos y los pies (fig. 1). La macro-
glosia y el crecimiento de la laringe y la faringe favorecen el
síndrome de apnea obstructiva del sueño (50%). Cuando el ex-
ceso de GH se produce en la infancia o la adolescencia, antes de
la fusión de los cartílagos de crecimiento, da lugar al gigantismo.
Independientemente de la edad, el crecimiento del tejido sino-
vial induce artropatía y dolor articular y la compresión del ner-
vio mediano puede producir síndrome del túnel del carpo.
La acromegalia se asocia a resistencia a la insulina y dia-
betes en el 10-15% de los casos e hipertensión arterial (HTA)
en el 40%. La HTA y el exceso de GH pueden inducir car-
diomiopatía con hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfun-
ción diastólica y arritmias. La enfermedad cardiovascular es
la principal causa de muerte en la acromegalia6.
El exceso crónico de GH produce bocio difuso o nodular
hasta en un 50% de los casos. El riesgo de cáncer de colon
está aumentado más de 4 veces en pacientes acromegálicos.
Diagnóstico
Ante un paciente con clínica sospechosa de acromegalia está
recomendado medir los niveles de IGF-1 en plasma en pri-
mer lugar (1 +++)7 (fig. 2).

Manifestaciones clínicas
Las características clínicas de la acromegalia se deben a la
presencia de niveles elevados de GH e IGF1, los cuales indu-
cen cambios metabólicos (estimulan la lipolisis e inducen
resistencia a la insulina) y somáticos (estimulan el crecimien-
to del tejido conectivo, cartílago y vísceras).
La progresión de la acromegalia es lenta y los síntomas
aparecen de forma insidiosa, de manera que el intervalo me-
dio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de
12 años4. Por este motivo, en el momento del diagnóstico, el
75% de los pacientes han desarrollado un macroadenoma y
pueden tener síntomas compresivos, como cefalea (60%) o
alteraciones visuales (10%). La compresión de la hipófisis
normal por el adenoma hipofisario puede producir hipopi-
tuitarismo5. El hipogonadismo es la manifestación más fre- Fig. 1. Fenotipo característico del paciente acromegálico.

Medicine. 2016;12(15):838-49 839

 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

Una vez alcanzado el diagnóstico

bioquímico de acromegalia, es preci-
Sospecha de acromegalia
so realizar una prueba de imagen
para evaluar la hipófisis, dado que
IGF-1 elevada para edad y sexo
la causa más frecuente de acromega-
lia es la existencia de un adenoma
GH > 1 ng/ml tras SOG
hipofisario. La resonancia magnéti-
ca (RM) es la técnica de elección
RNM: tumor hipofisario
(1 ++++), ya que permite evaluar el
tamaño tumoral y la invasión de teji-
Cirugía transesfenoidal No candidato a cirugía
dos adyacentes. Los adenomas hipo-
fisarios hipointensos en T2 tienen
mejor respuesta terapéutica a análo-
Remisión Persistencia de acromegalia Medicación gos de somatostatina. En caso de que
la RM esté contraindicada se realiza-
rá un tomografía computadorizada
Seguimiento anual: Análogos de Agonistas (TC).
Pegvisomant
IGF-1 y GH somatostatina dopaminérgicos
Ante la presencia de un macro-
adenoma hipofisario, especialmente
RNM si recurrencia Respuesta bioquímica incompleta con dosis máxima: si impronta la vía óptica, es preciso
combinación
evaluar el campo visual, ya que la
presencia de una afectación campi-
Radioterapia esterotáxica fraccionada
métrica determina la rapidez en ini-
ciar el tratamiento.
Fig. 2. Manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con acromegalia. GH: hormona del crecimiento; RNM: Por último, es preciso evaluar la
resonancia nuclear magnética; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
existencia de comorbilidades como
la HTA, la diabetes, la enfermedad
cardiovascular, el bocio nodular, la
Los niveles de IGF-1 han de ser interpretados según los apnea del sueño y la neoplasia de colon. La asociación de
niveles normales del inmunoanálisis para su edad y sexo. Es hipercalcemia e hipofosfatemia sugiere un posible hiperpara-
el mejor método de detección, ya que sus niveles guardan tiroidismo primario en el contexto de una neoplasia endocri-
una relación lineal con los niveles de GH8. Un nivel normal na múltiple tipo 1, especialmente si hay antecedentes familia-
de IGF-1 excluye el diagnóstico de acromegalia. Puede ha- res (2++).
ber falsos positivos en la adolescencia y durante el embarazo.
Otras situaciones, como la insuficiencia renal o hepática, el
hipotiroidismo, la desnutrición, la diabetes tipo 1 mal con- Tratamiento
trolada y el uso de estrógenos orales pueden asociarse con
niveles menores de IGF-1. Los objetivos del tratamiento son el control de la masa tu-
Los niveles de IGF-1 se utilizan también en el segui- moral, así como la normalización bioquímica. La consecu-
miento como parámetro de respuesta al tratamiento. ción de niveles de IGF-1 normales para la edad y el sexo, así
En pacientes con niveles elevados de IGF-1 se recomien- como niveles de GH inferiores a 1 ng/ml se relacionan con
da confirmar el diagnóstico mediante la determinación de una reducción en el riesgo de mortalidad9.
GH tras la sobrecarga oral de glucosa (1 +++). Se considera
patológico un valor de GH mayor de 1 ng/ml en las dos Cirugía
horas siguientes a la administración de 75 g de glucosa por En la mayoría de los pacientes, la cirugía es el tratamiento
vía oral. Si se emplean métodos de determinación de GH de elección (1 +++) (fig. 2).
ultrasensibles, se ha propuesto como criterio de supresión La vía de abordaje más empleada es la transesfenoidal
valores de GH iguales o menores a 0,4 ng/ml. (microscópica o endoscópica). Si la intervención es realizada
La determinación de GH en plasma no tiene valor diag- por un cirujano experto, la tasa de curación es del 80% en el
nóstico, ya que la secreción de GH es pulsátil y aumenta en caso de microadenomas y del 40% en caso de macroadeno-
situaciones de estrés. Las guías recomiendan no usar la me- mas. Las complicaciones más frecuentes son la diabetes insí-
dición de niveles basales de GH para el diagnóstico de acro- pida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitaris-
megalia (1 +++). Sin embargo, sí es útil en el seguimiento mo. Otras complicaciones menos frecuentes son las fístulas
junto a los valores de IGF-1. del líquido cefalorraquídeo, la meningitis y el sangrado. La
Además de la evaluación del eje somatotropo, es preciso mortalidad perioperatoria es inferior al 1%.
evaluar el resto de la función hipofisaria para descartar hipo- La cirugía permite la exéresis de todo o parte del tumor,
pituitarismo, mediante la medición de ACTH, cortisol, TSH, mejorando los síntomas compresivos y la respuesta al trata-
T4L, FSH, LH, estradiol y testosterona, así como cosecre- miento médico en el caso de que la resección del tumor no
ción de PRL. haya sido completa.

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Tras la cirugía se recomienda reevaluar al paciente a las
12 semanas mediante la determinación de IGF-1 y GH en
plasma y la realización de RM de la hipófisis. En el caso de
que previamente a la cirugía hubiese afectación visual, es re-
comendable evaluar los campos visuales tras la misma. Se
considera remisión si los niveles de IGF-1 son normales para
su edad y sexo y la GH es inferior a 1 ng/ml y no hay restos
tumorales en la RM. La posibilidad de recurrencia de la
acromegalia en pacientes curados tras la cirugía es del 3-10%
en los años siguientes, por lo que precisan seguimiento a lar-
go plazo.
Tratamiento médico
En el caso de persistencia de acromegalia activa tras la ciru-
gía o si esta está contraindicada, se empleará tratamiento
farmacológico (1+++). Los fármacos utilizados son los análo-
gos de somatostatina y los agonistas dopaminérgicos (AD)
que inhiben la secreción de GH y pegvisomant que inhibe su
acción.
Análogos de somatostatina. Octreótido y lanreótido son
análogos de somatostatina que se unen a receptores específi-
cos de los adenomas somatotropos ejerciendo una actividad
antiproliferativa y antisecretora. Los tumores con más recep-
tores tipo 2 de somatostatina, los que en la histología son
densamente granulados y los que en la RM son hipointensos
en T2 responden mejor a estos fármacos. Otros factores que
determinan la respuesta al tratamiento son los menores nive-
les basales de IGF-1, así como el menor tamaño del tumor o
resto tumoral. Por ello, la resección parcial del tumor, aun-
que no consiga la curación, mejora la respuesta a estos fár-
macos10. En función de estos factores, el tratamiento con
análogos de somatostatina produce la normalización de los
niveles de IGF-1 en el 40-75% de los pacientes. El volumen
tumoral se reduce más de un 50% en el 59% de los casos11.
Se dispone de dos formulaciones de liberación retardada
y administración mensual igualmente efectivas: octreótido
LAR y lanreótido autogel. El octreótido LAR se administra
por vía intramuscular con una dosis inicial de 20 mg/mes. El
lanreótido autogel se administra por vía subcutánea profun-
da con una dosis inicial de 90 mg/mes. La dosis se ajustará en
función de los niveles de IGF-1 medidos después de al me-
nos 12 semanas del inicio del tratamiento.
Pasireótido es un nuevo análogo de somatostatina con
mayor afinidad por el receptor 5. Normaliza los niveles de
IGF-1 en el 35% de los casos.
Lo efectos secundarios más frecuentes son los calambres
abdominales, la diarrea y la flatulencia, los cuales mejoran
tras los primeros meses de tratamiento. Un 25% de los casos
desarrollan cálculos biliares con tratamiento crónico. Pasi-
reótido induce hiperglucemia en el 57% de los casos.
Los análogos de somatostatina son los fármacos de pri-
mera elección tras la cirugía en la mayoría de los casos en que
no se produce la curación. También están indicados como
fármacos de primera elección en aquellos casos en que la ci-
rugía está contraindicada (2++).
Agonistas dopaminérgicos. Los AD, especialmente caber-
golina, pueden reducir la secreción de GH normalizando los
ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS
niveles de IGF-1 hasta en un 30% de los pacientes. Sin em-
bargo, su eficacia disminuye con el tiempo y no tienen efecto
sobre el volumen tumoral.
Los AD se utilizan en la acromegalia cuando la elevación
de IGF-1 es modesta o hay hiperprolactinemia concomitan-
te. También se usan en combinación con análogos de soma-
tostatina o pegvisomant cuando el empleo de estos fármacos
de forma aislada no consigue la normalización de IGF-112
(2++).
La dosis de cabergolina varía entre 0,5 y 2 mg/semana
administrada en una o varias tomas. Con estas dosis no se
han observado anomalías valvulares como ocurre en la enfer-
medad de Parkinson, en la que se utilizan altas dosis de ca-
bergolina, pero sí pueden aparecer efectos secundarios gas-
trointestinales, cefalea y ortostatismo.
Pegvisomant. Es un antagonista del receptor de la GH que
compite con la GH endógena bloqueando la producción he-
pática de IGF-1. Consigue la normalización de IGF-1 en el
95% de los casos con la dosis adecuada13. El tratamiento
se inicia con 10 mg diarios vía subcutánea, y se va aumentan-
do progresivamente hasta conseguir el control de IGF-1
(10-40 mg/día).
No tiene efecto sobre los niveles de GH, por lo que estos
no se deben medir para monitorizar el tratamiento. Tampoco
tiene efecto reductor sobre la masa tumoral. En un 3-5% de
los pacientes el tumor crece. Esto podría ser debido tanto a
las características del propio tumor como a la reducción de
IGF-1 y la pérdida de la retroalimentación negativa. Por ello,
se recomienda realizar una RM de hipófisis entre 6 y 12 me-
ses desde el inicio del tratamiento y posteriormente de forma
anual. Otros posibles efectos secundarios son la aparición de
reacción local en el punto de inyección (2%), así como la
elevación de las transaminasas (9%) que suele ser moderada
y transitoria.
El tratamiento con pegvisomant está indicado en pacien-
tes con resistencia a los análogos de somatostatina. También
se puede usar asociado a análogos de somatostatina en aque-
llos pacientes en los que con estos no se consigue normalizar
los niveles de IGF-114 (2++).
Radioterapia
La radioterapia reduce el tamaño tumoral y la secreción de
GH pero tarda años, por lo que el paciente precisa trata-
miento farmacológico hasta que la radioterapia hace efecto.
En la actualidad, se considera un tratamiento de tercera línea
y está indicado en pacientes con persistencia de restos tumo-
rales tras cirugía y no controlados con tratamiento farmaco-
lógico. También está indicada en áreas geográficas donde el
tratamiento con análogos de somatostatina o pegvisomant
no está disponible (2++).
La radioterapia esterotáxica fraccionada tiene mayor efi-
cacia que la radioterapia convencional y menos efectos se-
cundarios. Se puede administrar en una única dosis (gamma
knife) o en dosis fraccionadas.
El 55-70% de los pacientes normalizan los niveles de
IGF-1 a los 10 años de la radioterapia15. Por otra parte, más
del 50% de los pacientes desarrollan hipopituitarismo al
cabo de 5-10 años de seguimiento. Otros riesgos más fre-
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
cuentes con la radioterapia convencional son la enfermedad
cerebrovascular, el deterioro cognitivo, la radionecrosis y los
tumores secundarios.
Adenomas hipofisarios secretores
de prolactina: prolactinomas
Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que secretan
PRL. Son los tumores hipofisarios más frecuentes (represen-
tan el 40% de todos los tumores de la hipófisis) y se diagnos-
tican con más frecuencia en mujeres (ratio 10:1)16.
Según su tamaño se clasifican en microprolactinomas
(menores de 1 cm) y macroprolactinomas (iguales o superio-
res a 1 cm). El 90% son intraselares. Los macroprolactino-
mas son más prevalentes en varones, ya que se diagnostican
más tardíamente cuando aparecen síntomas compresivos.
Habitualmente son esporádicos, pero hasta en un 30% pue-
den asociarse a síndromes hereditarios como la neoplasia endo-
crina múltiple tipo 1. Los prolactinomas malignos son excep-
cionales. Se reconocen porque presentan metástasis a distancia.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas se deben tanto a la hiperprolac-
tinemia como al efecto masa, especialmente en los macro-
prolactinomas.
La hiperprolactinemia altera la pulsatilidad de GnRH
(hormona liberadora de gonadotropinas) e inhibe la secre-
ción de LH y FSH causando hipogonadismo hipogonado-
tropo y por tanto amenorrea en mujeres, disfunción eréctil
en varones e infertilidad en ambos. El hipogonadismo se
asocia a una disminución de la masa ósea, si bien no se ha
descrito un aumento en la incidencia de fracturas. En el 70%
de las mujeres hay galactorrea (secreción de leche por el pe-
zón fuera del período posparto)17.
Por otra parte, los síntomas derivados del efecto de masa
incluyen la cefalea y las alteraciones visuales por compresión
del quiasma óptico. La compresión de la adenohipófisis nor-
mal puede producir hipopituitarismo.
En las mujeres premenopáusicas, es más frecuente el
diagnóstico de microadenomas, ya que la aparición de oli-
goamenorrea y galactorrea hacen que consulten más precoz-
mente. En varones, el 80% de los prolactinomas se diagnos-
tican por síntomas derivados de la compresión de estructuras
vecinas y/o afectación de otros ejes hipofisarios, cuando los
pacientes han desarrollado un macroadenoma.
Los prolactinomas son poco frecuentes en niños y ado-
lescentes y cursan con retraso puberal y/o clínica por efecto
de masa.
Diagnóstico
El diagnóstico del prolactinoma se basa en la evaluación de
la hiperprolactinemia, la exclusión de otras causas de hiper-
prolactinemia (diagnóstico diferencial) y la realización de
estudios de imagen18 (fig. 3).
842 Medicine. 2016;12(15):838-49
Hiperprolactinemia
Excluir causas secundarias Hiperprolactinemia
confirmada
RM de hipófisis
Normal
Microprolactinoma Macroprolactinoma
< 10 mm > 10 mm
Hiperprolactinemia Estudio neuroftálmico
idiopática
Fig. 3. Algoritmo diagnóstico y terapéutico del prolactinoma. RM: resonancia
magnética.
Evaluación de hiperprolactinemia
Se entiende por hiperprolactinemia un nivel de PRL superior
a 25 μg/l en mujeres y 20 μg/l en varones. Es una hormona de
estrés, por lo que la extracción de sangre debe realizarse 20
minutos después de haber efectuado la punción venosa.
En algunos casos, la PRL puede encontrarse anormal-
mente elevada sin que exista un aumento de su secreción, y
esto se debe a una situación que se conoce como macropro-
lactinemia, en la que los métodos de laboratorio cuantifican
una PRL de alto peso molecular (macroprolactina) como un
exceso de la misma. El diagnóstico se confirma con la deter-
minación de la hormona tras la precipitación con polieti-
lenglicol y debe excluirse en todo paciente con hiperprolac-
tinemia asintomática (2 ++)19.
Generalmente, los niveles de PRL se correlacionan con
el tamaño tumoral, de modo que cifras superiores a 250 μg/l
son muy sugerentes de macroprolactinoma. Si las cifras de
PRL son muy elevadas pueden saturar los métodos de análi-
sis, dando lugar a resultados falsamente bajos, lo cual se co-
noce como efecto gancho, que es un fenómeno que se puede
eliminar diluyendo la muestra. Se recomienda la exclusión
del efecto gancho en aquellos pacientes que presenten gran-
des macroprolactinomas y valores normales o levemente ele-
vados de PRL (1 ++++).
Diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia
Ante el hallazgo de hiperprolactinemia, deben excluirse cau-
sas fisiológicas, farmacológicas y patológicas de elevación
de la misma (tabla 1). Así, se recomienda realizar pruebas de
función hepática, renal y función tiroidea en todos los pa-
cientes con hiperprolactinemia, y descartar el embarazo en
mujeres en edad fértil (1 ++++)20.
Realización de estudios de imagen y/u otras pruebas
complementarias
Tras la confirmación de hiperprolactinemia se debe descartar
la presencia de patología en el área hipotálamo-hipofisaria.
La técnica de elección que permite una mejor caracterización
de la masa y de su relación con estructuras vecinas es la RM21.
 ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS

TABLA 1
Causas de hiperprolactinemia
Prolactinoma
Causas fisiológicas
Embarazo
Lactancia
Agonista dopominérgico
Estímulo del pezón
Respuesta No respuesta
Estrés físico o psicológico
Ejercicio físico
Seguimiento Cambiar a otro AD
Causas farmacológicas
Antipsicóticos o neurolépticos No respuesta
Antidepresivos
Antihipertensivos Cirugía
Antieméticos
Opiáceos No respuesta
Otros: estrógenos, marihuana
Radioterapia
Causas patológicas
Enfermedades hipotalámicas
Craneofaringioma, meningioma, linfoma Fig. 4. Algoritmo terapéutico del prolactinoma. AD: agonista dopaminérgico.
Sarcoidosis, histiocitosis X
Sección del tallo
Irradiación (1 ++++). Los síntomas que constituyen indicaciones de tra-
Lesiones vasculares tamiento son: hipogonadismo, galactorrea, infertilidad y dis-
Traumatismo craneoencefálico minución de la densidad mineral ósea. Los casos de mi-
Enfermedades hipofisarias croadenoma con síntomas de hipogonadismo que no deseen
Prolactinoma embarazo pueden ser tratados con anticonceptivos orales
Tumores mixtos (GH/PRL) (2 +). Por otra parte, dado que el crecimiento tumoral clíni-
Adenomas no funcionantes camente significativo en pacientes con microadenomas no
Silla turca vacía tratados es raro, los microprolactinomas asintomáticos no
Hipófisitis linfocítica requieren tratamiento (2 +)18.
Patología endocrinológica El tratamiento médico con AD es la primera opción te-
Síndrome de ovario poliquístico
rapéutica, seguida ocasionalmente del tratamiento quirúrgi-
Hipotiroidismo primario
co (cirugía transesfenoidal). Solo de forma excepcional se
Otras
emplea radioterapia (fig. 4).
Insuficiencia renal
Cirrosis hepática
Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos
Lesión en pared torácica
Los AD son los fármacos de primera elección en los prolac-
Lesión medular
tinomas en los que está indicado el tratamiento (1 ++++),
GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina.
tanto microprolactinomas como macroprolactinomas, inclu-
so en aquellos casos en los que exista déficit campimétrico.
En los macroadenomas que presenten contacto con el Las características de los principales AD se resumen en la
quiasma óptico se debe realizar una evaluación neurooftál- tabla 2.
mica que incluya campimetría, motilidad ocular extrínseca, Cabergolina es el agonista dopaminérgico de primera
fondo de ojo y OCT (tomografía de coherencia óptica). La elección tanto por su mayor eficacia, normalización de nive-
OCT permite evaluar la reversibilidad de la alteración de la les de PRL y reducción del tamaño tumoral (1++++), como
vía óptica. Asimismo, deberá solicitarse una densitometría por su mejor tolerabilidad. Al igual que el resto de los AD,
ósea en aquellos casos en los que exista una historia prolon- conviene introducirla progresivamente para evitar la apari-
gada de hipogonadismo en el momento del diagnóstico17. ción de efectos secundarios. Si la respuesta es insuficiente, se
debe aumentar la dosis hasta la máxima tolerada (1 ++++) y si
a pesar de ello la PRL permanece elevada se puede sustituir
Tratamiento por bromocriptina23.
Se han evidenciado algunos casos de valvulopatía en pa-
Los objetivos del tratamiento son22: a) disminuir las concen- cientes con enfermedad de Parkinson tratados con altas dosis
traciones de PRL y revertir la clínica; b) reducir el tamaño de AD. Las dosis de AD empleadas en pacientes con prolac-
tumoral; c) restaurar la función gonadal y otros déficits hor- tinoma son mucho menores. No obstante, se recomienda
monales hipofisarios y d) prevenir la recurrencia y progre- realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento y perió-
sión tumoral. dicamente, especialmente en los casos en que se utilicen altas
El tratamiento está indicado en todos los macroprolacti- dosis y de forma prolongada24.
nomas y en los microprolactinomas que cursan con síntomas El tratamiento médico debe mantenerse hasta la norma-
derivados de la hiperprolactinemia o deseo de embarazo lización de las concentraciones de PRL (respuesta bioquími-

Medicine. 2016;12(15):838-49 843

 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

TABLA 2
Características de los agonistas dopaminérgicos

Fármaco Características Dosis Eficacia Resistencia Embarazo Efectos adversos

Bromocriptina Ergótico Inicio: 0,62-1,25 mg/día Microadenoma: 80-90% 25-30% Más experiencia 10-25%
Agonista D2 Media: 5-15 mg/día Macroadenoma: 70% Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión
postural, somnolencia, vértigo, congestión
Antagonista D1 Máxima: 30 mg/día nasal
Abandono del tratamiento: 12%
Cabergolina Ergótico Inicio: 0,25-0,5 mg/sem Microadenoma: 80-100% 5-10% Menos experiencia 5%
Agonista D2 Media: 0,5-1 mg/sem Macroadenoma: 50-85% Parece seguro Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión
postural, somnolencia
Máxima:
Abandono del tratamiento: 3%
4,5-7 mg/sem
Quinagolida No ergótico 1º-3º día: 25 μg/día Similar a BC. 50% de < 5% No recomendado 5-10%
los pacientes resistentes
Agonista D2 3º-7º día: 50 μg/día a BC responden a Náuseas, vómitos, cefalea, hipotensión
quinagolida postural, vértigo, congestión nasal, diarrea,
> 7º día: 75 μg/día estreñimiento
Máxima: 300 μg/día Abandono del tratamiento: < 5%

ca) y la reducción del tamaño tumoral. Podría valorarse su
suspensión en aquellos pacientes que presenten durante al
menos dos años concentraciones persistentemente normales
de PRL y ausencia de tumor remanente visible en RM o
disminución notable de su tamaño inicial (2 +)25. La recu-
rrencia es frecuente, aunque menor en pacientes tratados
durante al menos dos años26 (fig. 5).
Tratamiento quirúrgico
La cirugía, habitualmente mediante abordaje transesfenoi-
dal, está indicada en los microadenomas sin respuesta al tra-
tamiento farmacológico y con manifestaciones clínicas per-
sistentes (2 +) y en los macroadenomas que presentan
resistencia al tratamiento con AD17.
La tasa de recidiva es elevada (50% a los 5 años) y en los
macroprolactinomas rara vez es curativa.
Radioterapia
El empleo de radioterapia en los prolactinomas es excepcional
y solo estaría indicado en aquellos con crecimiento persistente
del tumor después de la cirugía o el tratamiento médico (2 +)
y en los que presentan un comportamiento agresivo.
Tratamiento en el embarazo
El tratamiento con AD es preciso antes del embarazo, ya que
la hiperprolactinemia inhibe la ovulación. Además es reco-
mendable reducir el tamaño tumoral a menos de 1 cm para
evitar síntomas compresivos en caso de crecimiento del ade-
noma durante el embarazo (1 +).
Si la mujer expresa deseo gestacional, se debe suspender
el tratamiento con cabergolina e iniciarlo con bromocripti-
na, ya que la experiencia con este fármaco en el embarazo es
mayor. El empleo de bromocriptina en más de 2.500 emba-
razos no se ha asociado a un incremento del riesgo de mal-
formaciones fetales27. El riesgo de crecimiento tumoral de
los microprolactinomas es bajo durante el embarazo, por ello
se recomienda suspender la administración de bromocriptina
coincidiendo con el diagnóstico de gestación. Sin embargo,
hasta el 31% de los macroprolactinomas pueden aumentar
su tamaño, por lo que se aconseja mantener el tratamiento,

Fig. 5. Prolactinoma antes y después de 3 meses de tratamiento con agonistas dopaminéricos.

844 Medicine. 2016;12(15):838-49


especialmente en macroadenomas invasivos o próximos al
quiasma óptico. Si aparecen síntomas neurológicos o altera-
ciones visuales, se recomienda realizar un estudio oftalmoló-
gico y morfológico con RM sin gadolinio, tanto en gestantes
con micro como macroprolactinomas (1 ++). Si se produce
un aumento sintomático del tamaño tumoral, se recomienda
reiniciar el tratamiento con bromocriptina (1 ++)17.
Adenomas hipofisarios secretores
de ACTH: enfermedad de Cushing
El síndrome de Cushing (SC) se produce por la exposición cró-
nica a niveles elevados de glucocorticoides. La causa más fre-
cuente es la administración exógena de corticoides. El SC en-
dógeno es mucho menos común (incidencia 10-15/1.000.000)28.
La causa más frecuente es la liberación excesiva de ACTH
por un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing).
Etiopatogenia
En condiciones normales, la hormona liberadora de cortico-
tropina (CRH) y la vasopresina, producidas ambas en el hi-
potálamo, estimulan la secreción de ACTH por la hipófisis y
esta estimula la liberación de cortisol por la glándula supra-
rrenal. El exceso de cortisol inhibe la secreción de CRH y
ACTH. En personas sanas, el cortisol se segrega con un rit-
mo circadiano, siendo su secreción máxima entorno a las
7:00 horas y su secreción mínima a medianoche.
El SC endógeno puede ser ACTH dependiente (hiperse-
creción patológica de ACTH) o ACTH independiente (hi-
persecreción patológica de cortisol por la glándula suprarre-
nal que suprime la secreción de ACTH y CRH) (tabla 3).
El 85% de los casos de SC ACTH dependiente se deben
a la enfermedad de Cushing, producida por un adenoma hi-
pofisario secretor de ACTH (90% microadenoma y 10%
macroadenomas). El 15% restante se debe a la producción
ectópica de ACTH o CRH por tumores no hipofisarios
(60% localizados en pulmón).
Manifestaciones clínicas
Los pacientes con enfermedad de Cushing presentan obesidad
(95%) con depósito de grasa a nivel visceral (obesidad troncu-
TABLA 3
Etiología del síndrome de Cushing
ACTH dependiente: 85%
1. Enfermedad de Cushing: 70%
2. Síndrome de secreción ectópica de ACTH o CRH: 15%
ACTH independiente: 15%
1. Adenoma suprarrenal: 10%
2. Carcinoma suprarrenal: 4%
3. Hiperplasia macronodular adrenal bilateral: < 1%
4. Hiperplasia micronodular: < 1%
5. Síndrome de McCune Albright: < 1%
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina.
ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS
lar) y subcutáneo en cara (cara de luna llena) y cuello (giba de
búfalo). La disminución del tejido subcutáneo y la atrofia cu-
tánea favorecen la aparición de equimosis ante mínimos trau-
matismos y plétora facial. La presencia de estrías violáceas en
el abdomen y la raíz de los miembros, así como la atrofia y la
debilidad muscular proximal son muy características. El 80%
de las mujeres presentan oligoamenorrea y pueden tener hir-
sutismo y acné. La osteoporosis es frecuente y puede producir
fracturas patológicas y aplastamientos vertebrales. La mayoría
de los pacientes tienen síntomas neuropsiquiátricos. Aproxi-
madamente el 80% de los pacientes tienen hipertensión arte-
rial y un 60% intolerancia a la glucosa o diabetes.
La intensidad de los síntomas depende del grado y dura-
ción del hipercortisolismo, así como de la causa. En los tu-
mores secretores de ACTH ectópica la progresión es más
rápida y se asocia a hiperpigmentación e hipopotasemia. En
el carcinoma suprarrenal son más llamativos los signos de
hiperandrogenismo. Sin embargo, en la enfermedad de Cus-
hing y en algunos tumores secretores de ACTH ectópica,
como los carcinoides bronquiales, los síntomas se desarrollan
de manera lenta y progresiva y son diagnosticados después
de largo tiempo de evolución. La asociación de varios sínto-
mas aumenta la sospecha de hipercortisolismo29
En la tabla 4 se presentan los signos y síntomas con ma-
yor especificidad.
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad de Cushing requiere, en pri-
mer lugar, la demostración de hipercortisolismo endógeno y,
en segundo lugar, el diagnóstico diferencial entre las distintas
causas de síndrome de Cushing30,31. En la mayoría de los casos
es necesario realizar varias pruebas para llegar al diagnóstico.
Diagnóstico de hipercortisolismo endógeno
Las pruebas más empleadas en el diagnóstico son la supre-
sión con dosis bajas de dexametasona, la determinación de
TABLA 4
Síntomas y signos sugestivos de síndrome de Cushing
Más sugestivos de síndrome de Cushing (mayor especificidad)
Plétora facial 90%
Atrofia cutánea 85%
Hematomas fáciles 65%
Debilidad muscular proximal 60%
Estrías rojizas 60%
Disminución de la velocidad de crecimiento en niños 100%
Menos sugestivos de síndrome de Cushing (menor especificidad)
Obesidad o ganancia de peso 95%
Disminución de la libido 90%
Alteraciones menstruales 80%
Hipertensión 75%
Hirsutismo 75%
Depresión/labilidad emocional 70%
Intolerancia a la glucosa 60%
Fractura previa u osteopenia 50%
Nefrolitiasis 50%
Medicine. 2016;12(15):838-49 845
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
cortisol libre urinario (CLU) y la determinación de cortisol
nocturno en plasma o saliva.
Supresión con dosis bajas de dexametasona. En los pacien-
tes con SC, la administración de dexametasona no suprime la
secreción de ACTH y cortisol endógenos. Se administra 1 mg
de dexametasona entre las 23:00-24:00 horas del día anterior
a la extracción. Niveles de cortisol a las 8:00-9:00 horas meno-
res de 1,8 μg/dl (50 nmol/l) excluyen el SC (sensibilidad 95%).
Sin embargo, este punto de corte muestra una baja especifici-
dad, pues individuos sanos pueden tener niveles entre 1,8 y
3 μg/dl. Las concentraciones superiores a 5 μg/dl deben con-
siderarse muy sugestivas de SC (especificidad 97%). El uso de
fármacos que aumentan la concentración de proteínas plasmá-
ticas pueden aumentar las concentraciones de cortisol y pro-
ducir falsos positivos. La administración de 0,5 mg de dexame-
tasona cada 6 horas durante 48 horas y la posterior medición
de cortisol en plasma a las 6 horas de la última toma no pre-
senta ventajas respecto al test de supresión nocturna.
Cortisol libre urinario. La determinación de CLU en
24 horas es una prueba útil que refleja la secreción diaria de
cortisol. Valores elevados más de 3 o 4 veces por encima del
rango normal son diagnósticos de SC.
Un único resultado en rango normal no excluye el diag-
nóstico, especialmente en aquellos pacientes con hipercorti-
solismo intermitente (Cushing cíclico). Por esta razón, se
recomienda realizar al menos dos determinaciones.
Cortisol nocturno (plasma y saliva). En personas sanas el
cortisol se segrega siguiendo un ritmo circadiano, con va-
lores máximos a las 9:00 horas y mínimos a medianoche.
Un valor de cortisol plasmático a las 23 horas superior a
7,5 mcg/dl o en saliva superior a 3 nmol/l es sugestivo de SC.
Diagnóstico etiológico
Una vez confirmado el diagnóstico de hipercortisolismo, la
determinación plasmática de ACTH es el primer paso en el
diagnóstico etiológico, ya que permite distinguir entre SC
ACTH dependiente e independiente. En el caso de SC ACTH
dependiente, otras pruebas (prueba de supresión fuerte, CRH
y el cateterismo de senos petrosos) nos permitirán distinguir
entre el origen hipofisario y ectópico de ACTH.
Determinación de ACTH. Niveles de ACTH normales o
altos (mayores de 15 pg/ml) indican un SC ACTH depen-
diente mientras que si son bajos (inferiores a 5 pg/ml) indi-
can un SC ACTH independiente. Valores de ACTH entre 5
y 15 pg/ml pueden requerir una prueba de estímulo con
CRH para alcanzar el diagnóstico. La ausencia de respuesta
de ACTH indica SC adrenal.
Prueba de supresión fuerte con dexametasona. Los adeno-
mas hipofisarios productores de ACTH conservan mayor
grado de supresión con altas dosis de dexametasona que los
tumores ectópicos. La administración de 2 mg cada 6 horas
durante 48 horas u 8 mg en dosis única nocturna consigue una
supresión del cortisol en plasma superior al 50% en la mayoría
de los adenomas hipofisarios, aunque algunos tumores pro-
846 Medicine. 2016;12(15):838-49
ductores de ACTH ectópica pueden tener una respuesta simi-
lar. Sin embargo, una reducción del cortisol superior al 90%
sobre el valor basal sugiere microadenoma hipofisario.
Prueba de CRH. Los adenomas hipofisarios productores de
ACTH conservan cierto grado de respuesta al estímulo con
CRH, que rara vez se observa en los casos de secreción ectó-
pica. Una elevación superior a un 50% en los niveles de
ACTH y/o superior a un 20% en los niveles de cortisol, tras
la administración intravenosa de 100 μg de CRH, es muy
sugestiva de enfermedad de Cushing.
Cateterismo de senos petrosos inferiores. El cateterismo
de los senos petrosos es un método invasivo que permite dife-
renciar entre el origen hipofisario (enfermedad de Cushing) o
periférico o ectópico de la secreción ACTH en el SC ACTH
dependiente. Los senos petrosos recogen el drenaje venoso
de la hipófisis. Mediante este método se miden los niveles de
ACTH en ambos senos petrosos y en una vena periférica, tan-
to en condiciones basales como tras estímulo con CRH.
Una relación entre las concentraciones de ACTH central
y periférica superior a 2 en condiciones basales o a 3 tras
estímulo con CRH indica un origen hipofisario de la secre-
ción de ACTH (valor predictivo positivo 100%).
Un gradiente interpetroso superior a 1,4 puede ser útil
para el diagnóstico de lateralización del microadenoma, pero
solo el 60% de los casos son localizados correctamente con
este método.
Diagnóstico por imagen
En todo paciente con SC ACTH-dependiente debe realizar-
se una RM hipofisaria. No obstante, la base del diagnóstico
etiológico debe ser bioquímica y no radiológica, ya que en el
40% de los pacientes con enfermedad de Cushing no se ve
el microadenoma en la RM y hasta el 10% de la población
presenta incidentalomas hipofisarios32.
Tratamiento
La cirugía es el tratamiento de elección en pacientes con en-
fermedad de Cushing, ya que es potencialmente curativa y
corrige el hipercortisolismo en el 80% de los microadeno-
mas y en el 50% de los macroadenomas33-35 (1+++) (fig. 6). La
tasa de recurrencia a los 10 años es del 25%. El hipercortiso-
lismo crónico inhibe la función de las corticotropas norma-
les, por lo que tras la extirpación del adenoma puede haber
insuficiencia suprarrenal transitoria.
La radioterapia36se considera la segunda línea de trata-
miento en aquellos pacientes que no se han curado tras la
cirugía (2++). Normaliza los niveles de CLU en el 80% de
los casos, generalmente en los dos años siguientes a la radio-
terapia. Los pacientes precisan tratamiento farmacológico
mientras hace efecto la radioterapia para mantener los nive-
les de CLU dentro del rango normal. Una de las complica-
ciones más frecuentes es el desarrollo de hipopituitarismo.
El tratamiento médico está indicado para tratar las manifes-
taciones de SC en aquellos casos no candidatos a la cirugía, pre-
viamente a la cirugía en pacientes con sintomatología severa y
 ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPÓFISIS

Metirapona inhibe la 11 B-hi-

droxilasa y disminuye los niveles de
cortisol rápidamente39.
Enfermedad de Cushing confirmada
En altas dosis puede producir hi-
pertensión e hipocalemia secundaria a
Cirugía transesfenoidal
la elevación de 11-deoxicorticoste-
rona. El LCI699 es un inhibidor no
selectivo de la 11β-hidroxilasa y la al-
Enfermedad persistente dosterona sintetasa, aún no comercia-
Pacientes lizada. Tiene una potencia inhibitoria
no candidatos
a cirugía Remisión mayor que metirapona, y al inhibir la
Considerar segunda cirugía (particularmente si la síntesis de aldosterona no produce
inicial no fue realizada por un cirujano experto) Vigilar
recurrencia hipertensión arterial e hipopotasemia.
Mitotane inhibe múltiples pasos
Enfermedad persistente
• Radioterapia
de la esteroidogénesis y tiene activi-
• Terapia médica dad adrenolítica cuando se usa en
• Adrenalectomía bilateral altas dosis durante tiempo prolonga-
do. Su comienzo de acción es lento,
por lo que debe asociarse inicialmen-
Fig. 6. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad de Cushing. te a otros inhibidores de la esteroi-
dogénesis. Se usa principalmente en
pacientes con carcinoma suprarre-
tras la cirugía, en aquellos pacientes que presentan persistencia nal40
o recidiva del SC hasta que haga efecto la radioterapia (1++)37. Etomidato inhibe la 11β-hidroxilasa y la 17,20 hidroxila-
Los fármacos más utilizados son los inhibidores de la es- sa. Se utiliza por vía intravenosa para un control rápido de la
teroidogénesis adrenal, ya que son más eficaces en reducir los hipercortisolemia en pacientes hospitalizados.
niveles de cortisol que los fármacos que inhiben la secreción
de ACTH. Ocasionalmente se emplean bloqueadores del re- Fármacos que inhiben la secreción de ACTH
ceptor de cortisol (tabla 5).
Cabergolina. Más del 80% de los tumores corticotropos po-
Inhibidores de la esteroidogénesis adrenal seen receptores D2 de dopamina. Cabergolina en altas dosis
El más utilizado es ketoconazol, que inhibe varias enzimas normaliza los niveles de CLU en el 30-40% de los pacien-
implicadas en la esteroidogénesis. Normaliza el cortisol en la tes41. A largo plazo, la eficacia es menor, ya que algunos pre-
gran mayoría de los pacientes con SC38. También disminuye sentan fenómeno de escape.
la síntesis de andrógenos, por lo que puede producir disfun-
ción sexual en los varones. En un 5-15% de los casos hay Pasireotide. Los adenomas corticotropos expresan recepto-
elevación moderada y reversible de las enzimas hepáticas, res de somatostatina, fundamentalmente SSTR2 y SSTR5.
siendo excepcional la hepatotoxicidad grave. Pasireotide es un análogo de la somastotatina que se une a
múltiples receptores de somatostatina, con mayor afinidad
por el SSTR1 y SSTR5. Normaliza los niveles de CLU en el
TABLA 5 15-26%de los casos con dosis de 600-900 μg/12 horas sub-
Fármacos utilizados en la enfermedad de Cushing cutáneos tras 6 meses de tratamiento42.
Tratamiento médico para la enfermedad de Cushing
Antagonistas del receptor de cortisol
Dosis Efectos secundarios
Mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona
Inhibidores de ACTH
que en dosis altas bloquea el receptor del cortisol. Ocasional-
Cabergolina 1-7 mg/semana oral Astenia, náuseas
mente se ha utilizado para el tratamiento del SC. Aumenta
Pasireotide 600-900 mcg/12 h sc Gastrointestinales, hiperglucemia
los niveles circulantes de ACTH y cortisol, por lo que estos
Inhibidores de la esteroidogénesis adrenal no son útiles para monitorizar el tratamiento43.
Ketoconazol 400-1.600 mg/día oral Hepatotoxicidad En algunos pacientes el uso combinado de varios fárma-
Disfunción sexual varón cos con mecanismos de acción diferentes puede contribuir a
Metirapona Oral Hirsutismo, HTA, hipopotasemia un mejor control del hipercortisolismo con menos efectos
LC 1699 3.000 mg/día oral Hirsutismo secundarios44,45.
Mitotane 250-1.500 mg/d oral Gastrointestinales y neurológicos La adrenalectomía bilateral46 puede ser considerada en
Etomidato 0,03 mg/kg/h iv Sedación
pacientes con enfermedad de Cushing en los que persiste el
Antagonistas del receptor de cortisol hipercortisolismo tras cirugía y radioterapia y no se controla
Mifepristona 300-1.200 mg/d oral Insuficiencia adrenal adecuadamente con tratamiento médico. Controla el SC
Engrosamiento endometrial rápidamente pero produce insuficiencia suprarrenal que re-
ACTH: hormona corticotropa; HTA: hipertensión arterial; sc: subcutáneo; iv: intravenoso. quiere tratamiento con gluco y mineralocorticoides de por

Medicine. 2016;12(15):838-49 847

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

vida. La pérdida de la función inhibidora del cortisol fa- ✔

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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Protección de personas y animales. Los autores declaran

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que para esta investigación no se han realizado experimentos 265-73.
en seres humanos ni en animales. ✔
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prolactinoma y otros estados de hiperprolactinemia. Endocrinol Nutr.
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Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ✔
21. t Fernández-Rodríguez E, Bernabeu I, Casanueva FF. Adenomas
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este artículo no aparecen datos de pacientes.
✔
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Derecho a la privacidad y consentimiento informado. ✔
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Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos 2000;52:43-9.
de pacientes. ✔
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