MINERVA CHIR 2011;66:385-96

Dissezione del cavo ascellare

in pazienti con micrometastasi
nel linfonodo sentinella: nuovi orientamenti
M. BOLONDI, A. FARINETTI

® A
T C
H DI
AXILLARY LYMPH NODE DISSECTION IN PA- Dipartimento di Chirurgia I
TIENTS WITH MICROMETASTASIS IN SENTINEL Azienda Ospedaliero Universitaria
LYMPH NODE: NEW PREDILECTIONS Policlinico di Modena, Modena, Italia
IG E
Aim. Indication for axillary lymph node dis-
section (ALND) in patients with breast cancer
R M
is recommended in presence of metastasis (>2
mm size) in sentinel lymphnode (LS) or for positive in other axillary lymphnode: this re-
unidentified LS. Our study’s intent proposes sult confirms guide-lines’s accuracy, it is not
new predilections for ALND in presence of possible to avoid ALND in these patients. It
micrometastasis (size between 0.2 and 2 mm) appears that breast cancers responsible for
P A

in LS since they may not give metastatic in- metastasis in other axillary lymphnode have
volvement in other axillary lymphnodes. principally a size >1 cm, lobular infiltrated
O V

Methods. In our retrospective study we ana- and ductal infiltrated histology and II-III
lyzed 1  119 patients’s informations in a pe- grading.
riod of 7 years (2002/2009): 72 patients re-
C ER

Key words: Brest neoplasms - Axilla - Lymph

sulted positive for micrometastasis in LS. We node excision.
analyzed cancer histology, size, grading.
Y

Results. Six patients of 72 positive microme-

tastasis LS were not subjected to ALND. We
considered 66 patients: 13 patients were pos-
I l carcinoma della mammella rappresenta
IN

itive for metastasis in other axillary lymph-
node; in 9 cases T1c and in 4 cases T2 (TNM
classification); in 2 cases lobular infiltrated,
in 11 cases ductal infiltrated (histology); in 7
M
la più comune forma di cancro nella don-
na ed è tuttora associato ad un elevato tasso
di mortalità.
Lo svuotamento del cavo ascellare ha

cases were II stage, in 6 cases III stage (grad-

ing).
Conclusion. Nineteen point seven percent
of 66 patients with micrometastasis in LS is
Ringraziamenti: — A. Farinetti, Dipartimento integrato
di Chirurgia Generale e Specialità Chirurgiche, M. Saviano,
Dipartimento integrato di Chirurgia Generale e Specialità
Chirurgiche,A. Andreotti, Dipartimento integrato di Chirur-
gia Generale e Specialità Chirurgiche.
Pervenuto il 5 marzo 2010.
Accettato il 14 febbraio 2011.
Autore di contatto: M. Bolondi, Dipartimento di Chirurgia
I, Azienda Ospedaliero Universitaria, Policlinico di Modena,
Modena, Italia. E-mail: maraysa@hotmail.it
rappresentato per lungo tempo la terapia
standard per le pazienti con cancro della
mammella, in quanto lo stato istologico
dei linfonodi ascellari rappresenta il fattore
prognostico più importante per la soprav-
vivenza 1, fornisce importanti informazioni
necessarie alla programmazione di un effi-
cace terapia adiuvante e garantisce un buon
controllo loco-regionale della malattia 2-5.
La biopsia del linfonodo sentinella, in-
trodotta nella pratica clinica alla fine degli
anni ’90, è stata validata da numerosi studi
clinici 6-8 e da due trial randomizzati 9,10, ed

Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 385

BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA
è oggi riconosciuta come tecnica accurata
per valutare lo stato dei linfonodi ascellari
in donne con cancro della mammella.
Il razionale nella biopsia del linfonodo
sentinella si basa sulla conoscenza che la
diffusione metastatica nel cancro della mam-
mella è un processo ordinato e progressivo
così che se la prima stazione linfonodale
non è coinvolta dal processo metastatico,
anche le altre dovrebbero risultare indenni;
il rischio di falsi negativi è estremamente
basso e in tutte le più prestigiose Istituzioni
® A
nel mondo la biopsia del linfonodo senti-
nella ha sostituito lo svuotamento ascellare
T C
quale metodica diagnostica di routine, evi-
tando di fatto la morbilità e le sequele di
H DI
lungo periodo ad esso associate.
Pertanto l’introduzione della ricerca del
linfonodo sentinella ha consentito di rispar-
miare a molte donne la dissezione del cavo
IG E
ascellare da un lato, ma ha modificato le
indicazioni alla dissezione chirurgica dall’al-
R M
tro.
Le metodiche di ricerca delle metastasi
nel linfonodo sentinella si sono progressi-
vamente affinate fino ad arrivare ad iden-
P A
tificare non solo le normali metastasi, ma
anche le micrometastasi (metastasi con dia-
O V
metro compreso tra 0,2 e 2 mm) e le co-
sidette isolated tumor cells (ITC), ossia le
C ER
cellule tumorali isolate, cioè isole metastati-
che di cellule neoplastiche con dimensioni
Y
inferiori a 0,2 mm.
Se volessimo attenerci alle indicazioni
IN
precedenti, dovremmo pensare di avviare
alla chirurgia del cavo ascellare tutte le pa-
zienti che presentano anche solo una cellu-
la metastatica del linfonodo sentinella:
M
—— quante probabilità ci sono che siano
presenti delle metastasi nel secondo linfo-
nodo della catena linfatica se nel primo ab-
biamo solo una cellula tumorale?
—— E quante se le cellule sono più d’una
o solo un piccolo agglomerato o una micro-
metastasi?
—— Se le probabilità di trovare metastasi
nel secondo linfonodo sono prossime allo
zero, ed avendo noi asportato il primo lin-
fonodo (cioè il sentinella), che senso ha
svuotare il cavo ascellare?
—— In poche parole: qual è il limite per
386 MINERVA CHIRURGICA October 2011
poter avviare o meno una paziente alla dis-
sezione linfonodale del cavo?
Nel 2008 sull’ “Int. J. Clin. Oncol.” due
autori giapponesi, Noriaki Wada e Shige-
ru Imoto, hanno pubblicato una revisione
della letteratura più recente in merito alla
gestione delle micrometastasi nell’era del
linfonodo sentinella 11. Gli autori sottoline-
ano come fino al 1997, in letteratura non ci
fosse un accordo unanime sulla definizione
e sulle dimensioni delle micrometastasi. Nel
1997 appunto, la quinta edizione del Ame-
rican Joint Committee on Cancer Staging
Manual (AJCC), adottò il termine di micro-
metastasi per definire un singolo focolaio
di cellule metastatiche nel linfonodo, con
dimensione maggiore non superiore a 2,0
mm.
Nella sesta edizione dello stesso manuale
di stadiazione (AJCC) 12, vennero introdotte
alcune novità assai rilevanti e cioè:
—— venivano definite micrometastasi sin-
goli depositi di cellule metastatiche con di-
mensione maggiore superiore a 0,2 mm ed
inferiore o pari a 2 mm, e classificati come
pN1mi;
—— venivano invece definiti ITC, agglo-
merati di cellule metastatiche con dimen-
sione maggiore non superiore a 0,2 mm,
che abitualmente non hanno una eviden-
za istologica di attività neoplastica e quindi
classificate come pN0.
A seguito, quindi, di un progresso nella
diagnostica (un tempo le micrometastasi e
le ITC non venivano individuate) venivano
finalmente posti dei parametri per poter
valutare da un punto di vista prognostico
queste due nuove entità istologiche e per
poter dare ulteriori indicazioni dal punto di
vista terapeutico.
Rimane quindi da definire quale sia il
corretto comportamento chirurgico in pre-
senza di micrometastasi nel linfonodo sen-
tinella.
Materiali e metodi
Nel nostro studio retrospettivo abbiamo
analizzato un periodo di 7 anni, dal 1° gen-
naio 2002 al 1° gennaio 2009, includendo
DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA BOLONDI
la totalità delle pazienti sottoposte all’aspor-
tazione del linfonodo sentinella del cavo
ascellare per carcinoma mammario, presso
l’Unità di Chirurgia I dell’Azienda Ospeda-
liero Universitaria Policlinico di Modena.
Abbiamo suddiviso tali pazienti in due
gruppi:
—— donne con cavo ascellare negativo
per la presenza di altre metastasi;
—— donne con cavo ascellare positivo per
la presenza di altre metastasi.
Di questi due gruppi di pazienti, a propo-
® A
sito dei tumori responsabili della presenza
delle micrometastasi nel linfonodo sentinel-
T C
la e delle metastasi nel cavo ascellare, ven-
gono presi in considerazione:
—— l’istologia dei tumori;
H DI
—— le dimensioni dei tumori (secondo la
classificazione TNM);
—— il grado istologico dei tumori.
IG E
La corretta applicazione del metodo “lin-
fonodo sentinella” non è potuta prescin-
R M
dere dalla collaborazione tra il chirurgo, il
medico nucleare, il radiologo e l’anatomo-
patologo. Ognuna di queste competenze ha
avuto, infatti, un ruolo fondamentale nelle
P A
diverse fasi della procedura dalla corretta
identificazione, all’isolamento e all’esame
O V
istopatologico del linfonodo sentinella. Solo
attraverso l’ottimizzazione di ognuna delle
C ER
diverse fasi si è raggiunto un adeguato stan-
dard di accuratezza.
Y
La biopsia del linfonodo sentinella richie-
de una diagnosi preoperatoria di carcinoma
IN
(C5 o B5) o di lesione fortemente sospetta
(C4 o B4) con diagnosi mammografica e/o
clinica positiva per carcinoma.
In caso di diagnosi cito-istologica non
M
probativa si è fatto riferimento all’esame
istologico intraoperatorio della lesione
mammaria o si è rimandata la biopsia del
linfonodo sentinella ad un successivo inter-
vento.
La massima accuratezza della metodica si
è ottenuta per neoplasie di diametro massi-
mo di 3 cm con cavo ascellare clinicamente
negativo (N0).
Anche se la tendenza attuale è di esegui-
re la biopsia del linfonodo sentinella nei tu-
mori unicentrici, la multifocalità e/o la mul-
ticentricità della neoplasia mammaria non
Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 387
rappresentano più una controindicazione:
in tali casi è stato preferibile un inoculo pe-
riareolare del tracciante 13.
È ormai anche consolidato che una pre-
gressa biopsia escissionale non costituisce
una controindicazione alla biopsia del linfo-
nodo sentinella. Tale dato è stato particolar-
mente rilevante per evitare sovratrattamenti
per lesioni benigne (o in situ). Nei casi non
conclusivi la biopsia del linfonodo sentinel-
la è stata pertanto rimandata ad un succes-
sivo intervento sulla base dell’esame istolo-
gico definitivo della lesione mammaria 14.
La biopsia del linfonodo sentinella ha tro-
vato indicazione, in accordo con la pazien-
te, anche nei casi di carcinoma duttale in
situ esteso (maggiore di 3 cm) e/o ad alto
grado (diagnosi preoperatoria alla micro-
biopsia) per il consistente rischio di repe-
rire, in tali forme, aree di microinvasione 8.
L’applicazione della tecnica del linfonodo
sentinella è stata controindicata in pazienti
in stato di gravidanza o nel periodo dell’al-
lattamento.
La dimostrazione istopatologica dell’inte-
ressamento anche solo micrometastatico del
linfonodo sentinella richiede la dissezione
totale dell’ascella. Sono in corso studi cli-
nici randomizzati per verificare la necessità
della dissezione ascellare in caso di micro-
metastasi o di presenza di cellule tumorali
isolate nel linfonodo sentinella.
La medicina nucleare è stata la responsa-
bile unica per quanto riguarda la prepara-
zione del materiale da inoculare e dell’ac-
quisizione e interpretazione delle immagini
linfoscintigrafiche.
Le metodiche sperimentate e accreditate
per l’identificazione del linfonodo sentinel-
la hanno previsto l’utilizzo di un colorante
vitale (patent blue-V), l’uso di un tracciante
radioattivo o la combinazione di entrambi
i metodi. L’esperienza dei diversi Autori di-
mostra valori di affidabilità variabili dal 65-
90% per il colorante vitale al 94-99% per
l’uso del tracciante radioattivo combinato o
meno con il colorante. Pertanto è stato con-
sigliabile utilizzare entrambe le metodiche,
anche se in base alle recenti esperienze è
ormai chiaro che il tracciante radioattivo, in
caso di unica metodica, dà maggiori garan-
BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA
zie che giustificano i costi più elevati e gli
eventuali problemi organizzativi.
Il colorante vitale patent blue-V può es-
sere iniettato per via subdermica o peritu-
morale.
Nel caso della via subdermica, dopo l’in-
duzione dell’anestesia generale, si è proce-
duto all’iniezione subdermica di 0,2-0,4 ml
di Patent Blue-V sulla proiezione cutanea
della neoplasia e si è eseguito un delicato
massaggio dell’area iniettata per agevolare
la progressione del colorante verso il cavo
® A
ascellare. Volumi di iniezione maggiori de-
terminano un tatuaggio dell’area iniettata
T C
che tende a persistere a lungo e non age-
volano il reperimento del linfonodo senti-
nella.
H DI
Nel caso della via peritumorale sono stati
iniettati volumi maggiori in due o più punti
peri-tumorali: 1-2 ml per tumori nel qua-
IG E
drante supero-esterno; 2-3 ml per tumori
alla confluenza dei quadranti esterni o in-
R M
terni; 3-4 ml per tumori nei quadranti in-
feriori.
Anche in questo caso è stato necessario
massaggiare l’area di iniezione per ottene-
P A
re una più rapida diffusione del colorante
verso il cavo ascellare. L’intervento è potuto
O V
iniziare dopo circa 10 minuti.
La via subdermica ha offerto alcuni van-
C ER
taggi: anzitutto, il minor volume iniettato
rende più agevole l’exeresi e la valutazio-
Y
ne patologica del T, soprattutto in caso di
neoplasie di piccole dimensioni; si riduce,
IN
inoltre, il tatuaggio cutaneo per diffusione
dall’area tumorale. L’adozione della stessa
via utilizzata per l’iniezione del radiotrac-
ciante ha aumentato la corrispondenza tra
M
le due metodiche nell’identificazione del
linfonodo sentinella; infine, da un punto di
vista anatomico e fisiopatologico, mediante
la via subdermica il colorante è stato iniet-
tato direttamente nel plesso linfatico sub-
dermico che riveste la maggior importan-
za per quel che riguarda il drenaggio del
tumore verso il cavo ascellare omolaterale.
Questo plesso riceve infatti la linfa dal ples-
so papillare (superficiale) ed è direttamente
connesso con i linfatici intramammari pro-
fondi che drenano l’area tumorale, per cui
il colorante raggiunge con maggiore rapidi-
388 MINERVA CHIRURGICA October 2011
tà il linfonodo sentinella nel cavo ascellare
omolaterale.
Come tracciante radioattivo sono state
utilizzate particelle colloidali di albumina
umana, di dimensioni comprese tra 20 e 80
nanometri (Nanocoll), marcate con 99mTc.
La soluzione contenente il tracciante ra-
dioattivo (0,2 mCi di 99mTc in un volume di
0,2-0,4 ml, seguito da 0,2 ml di soluzione
fisiologica o aria) è stata inoculata mediante
ago da 25 G con iniezione sotto il derma
in corrispondenza della lesione mamma-
ria. Nelle pazienti che hanno presentato
neoplasia in sede profonda, si è proceduto
all’inoculo peritumorale del tracciante in un
volume di 0,5 ml, mantenendo invariata la
dose di 99mTc.
Nel caso di pazienti obese si consiglia di
aumentare la dose a 0,3-0,4 mCi. L’inoculo
intratumorale è sconsigliato.
È stato possibile eseguire la linfoscinti-
grafia il giorno precedente l’intervento chi-
rurgico o il giorno stesso almeno una-due
ore prima dell’intervento.
Durante l’intervento chirurgico è stata uti-
lizzata una sonda per rilevare la radiazione
gamma. La sonda viene passata molto len-
tamente e perpendicolarmente ai linfonodi
del cavo ascellare per valutare il punto di
maggiore emissione del segnale.
La sonda per chirurgia radioguidata (RGS)
converte la radioattività rivelata sia in un se-
gnale analogico che in un segnale acusti-
co di intensità e frequenza proporzionale
all’attività presente nella regione in esame.
Per le applicazioni considerate, una son-
da deve essere caratterizzata da una elevata
sensibilità, che consente di rivelare attività
molto ridotte, e da una elevata risoluzione
spaziale, che consente di discriminare due
regioni tessutali captanti e vicine.
Per l’individuazione del linfonodo sen-
tinella il chirurgo ha praticato una piccola
incisione sulla linea ideale di incisione per
la dissezione ascellare.
La ricerca del linfonodo sentinella è avve-
nuta identificando i vasi linfatici colorati di
blu seguiti fino al primo linfonodo drenante
(che appare intensamente colorato di blu)
o/e mediante la sonda inserita in una guai-
na sterile, che mossa delicatamente all’in-
DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA BOLONDI
terno della breccia chirurgica ha permesso
di identificare il linfonodo che emetteva il
maggiore segnale.
Generalmente c’è concordanza tra i linfo-
nodi blu e radioattivi (caldi): in questo caso
il linfonodo sentinella è il primo linfonodo
blu con radioattività. In alcune circostanze
il primo linfonodo caldo non è blu a cau-
sa della possibile diversa sede di iniezione
del colorante e del radiofarmaco. In questo
caso il primo linfonodo caldo ma non blu è
classificato come linfonodo sentinella. Altre
® A
volte il primo linfonodo che sembra drena-
re i linfatici provenienti dal tumore è blu
T C
ma non caldo, mentre il primo linfonodo
caldo è situato più distalmente dal tumo-
H DI
re: in questo caso è difficile definire con
esattezza quale sia il linfonodo sentinella
ed ambedue dovrebbero essere asportati
ed esaminati. IG E
I linfonodi blu situati più distalmente ri-
spetto al primo linfonodo blu o rispetto al
R M
primo linfonodo caldo possono essere la-
sciati in situ, mentre i linfonodi caldi situati
più distalmente al primo linfonodo caldo
dovrebbero essere rimossi perché è difficile
P A
stabilire quale linfonodo caldo sia realmen-
te il linfonodo sentinella.
O V
Tutti i linfonodi classificati “sentinella”
sono stati prelevati ed esaminati istologica-
C ER
mente e nel caso dell’utilizzo del tracciante
si è iniziato da quello che presenta la mas-
Y
sima captazione.
Ogni fase della ricerca del linfonodo sen-
IN
tinella è stata accuratamente annotata, con
particolare riferimento alla sede e quantità
di colorante iniettato, al numero di impulsi
registrati dalla sonda, al numero di linfono-
M
di asportati.
Se eseguita correttamente, la tecnica del
linfonodo sentinella deve portare di norma
all’asportazione di un solo linfonodo.
Se nessun linfonodo sentinella viene evi-
denziato è necessario procedere con la dis-
sezione ascellare.
Se nella ricerca del linfonodo sentinella
il chirurgo apprezza un linfonodo clinica-
mente sospetto è opportuno che lo asporti
per poterlo esaminare.
Attualmente, per raggiungere il risultato
minimo, tenendo comunque presente che
Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 389
l’obiettivo deve essere quello di tendere ad
identificare le micrometastasi, le sezioni tis-
sutali vengono eseguite in modo da identifi-
care al meglio le metastasi con dimensione
maggiore a 0.2 mm (micrometastasi) 15-19.
L’immunocitochimica con citocheratina
è stata opzionale, secondo quanto indica-
to dalle Linee Guida Europee 20. Il Phila-
delphia consensus statement sui linfonodo
sentinella suggerisce l’uso della citocherati-
na per casi speciali con incertezza diagno-
stica sul preparato ematossilina-eosina o
come il carcinoma lobulare invasivo come
tumore primario 21.
La raccomandazione ottimale per ottene-
re la massima sensibilità prevede livelli a
distanza di 200 micron sino all’esaurimento
di ogni blocchetto, con sezioni colorate con
ematossilina-eosina, riservando una del-
le sezioni (nei casi negativi) per eventuale
immunocitochimica oppure, in alternativa,
come intervento essenziale, 4 sezioni, sem-
pre a distanza di 200 micron, colorate con
ematossilina-eosina ed in aggiunta un ulte-
riore sezione per eventuale immunocitochi-
mica 22.
In questo secondo caso, se vi è interes-
samento del livello più profondo, il linfo-
nodo sentinella deve essere esaminato in
toto. Poiché l’esaurimento completo del
blocchetto in paraffina non lascia ulteriore
materiale, è indicato iniziare ad esaminare
un limitato numero di sezioni. Qualora vi
siano possibili indicazioni di patologia di
altra natura (es.: linfoma), il linfonodo esce
dal protocollo.
Il referto ha incluso il numero totale
dei linfonodi sentinella ricevuti, l’interes-
samento macroscopico se presente, il nu-
mero di linfonodi con malattia metastatica,
e l’entità dell’interessamento metastatico
(categorie pN della 6th edition of the TNM
classification of malignant tumours). Nel
caso in cui si fossero osservati diversi foci
metastatici all’interno di un linfonodo, è
stato preso in considerazione il più ampio
di questi 23-25.
Abbiamo inoltre utilizzato la classificazio-
ne TNM per il carcinoma mammario primi-
tivo delle 72 pazienti con micrometastasi al
linfonodo sentinella (Tabella I).
BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA

Tabella I.—Classificazione TNM del carcinoma della mammella,

Tis In situ
T1 <2 cm
T1mic <0,1 cm
T1a >0,1-0,5 cm
T1b >0,5-1 cm
T1c >1-2 cm
T2 >2-5 cm
T3 >5 cm
T4 Parete toracica/cute
T4a Parete toracica
T4b Edema cute/ulcerazioni, noduli cutanei satelliti
T4c Entrambi 4a e 4b

® A
T4d Carcinoma infiammatorio
N1 Ascellari mobili
pN1mi Micrometastasi >0,2 mm ² 2 mm

T C
pN 1a 1-3 linfonodi ascellari
pN 1b Linfonodi mammari interni con metastasi macroscopica rilevata valutando il linfonodo sentinella ma non
clinicamente rilevabile,

H DI
pN1c Metastasi in 1-3 linfonodi ascellari e linfonodi mammari interni con metastasi microscopica rilevata valu-
tando il linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabile,
N2a Ascellari fissi
pN2a 4-9 linfonodi ascellari
N2b

N3a
IG E
Mammari interni clinicamente rilevabili
pN2b Linfonodi mammari interni clinicamente rilevabili, senza linfonodi ascellari
Sottoclavicolari
R M
pN3a > 10 linfonodi ascellari o sottoclavicolari
N3b Mammari interni e ascellari
pN3b linfonodi mammari interni, clinicamente rilevabili, con linfonodi ascellari o > 3 linfonodi ascellari e
mammari interni con metastasi microscopiche rilevate valutando il linfonodo sentinella ma non clinica-
P A

mente rilevabili
N3c Sopraclavicolari
pN3c Sopraclavicolari
O V
C ER

Risultati
Y

Cavo negativo
(73,6%)
Durante il periodo di 7 anni considerato,
IN

dal 1° gennaio 2002 al 1° gennaio 2009, ab-

biamo esaminato 1 119 pazienti.
In queste pazienti abbiamo riscontrato
la presenza di micrometastasi nel linfono-
M

do sentinella in 72 casi; di queste in 6 casi

(8,3% delle pazienti totali) non è stato ese-
Cavo non
guito lo svuotamento del cavo ascellare; eseguito Cavo positivo
perciò abbiamo il risultato della dissezione (8,3%) (18,1%)
del cavo ascellare in 66 pazienti: 13 di que-
ste (18,1%) risultano positive alla presen- Figura 1. — Pazienti esaminate.
za di altre metastasi nei linfonodi del cavo
ascellare, 53 pazienti (73,6%) invece risulta-
no negative alla presenza di altre metastasi L’esame istologico dei cavi ascellari ha
nei linfonodi del cavo ascellare (Figura 1). mostrato la presenza di metastasi ad altri
Abbiamo quindi escluso dallo studio le linfonodi in 13 pazienti.
pazienti in cui non è stata eseguita la disse- In 53 casi, quindi, il cavo ascellare è risul-
zione del cavo ascellare. tato negativo per la presenza di metastasi.

390 MINERVA CHIRURGICA October 2011

DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA BOLONDI

per assenza di misurazioni all’esame isto-

T1b (18,2%) T1c (56,1%) logico.
Dei 13 casi con cavo ascellare positivo
per metastasi (Figura 3):
—— 9 casi (69,2%) sono risultati essere dei
T1a T1c,
(3%) —— 4 casi (30,8%) dei T2.
Tx
T2 Abbiamo infine analizzato il tipo di tumo-
(1,5%)
(21,2%) re mammario sulla base della classificazio-
ne OMS (1982).
Figura 2. — Dimensioni dei tumori nelle pazienti dello Delle nostre 66 pazienti (Figura 4):
studio.
—— 9 sono risultati essere tumori lobulari,

® A
di cui nessuno lobulare in situ (0%) e 9 lo-
Lo studio TNM delle 66 pazienti analizza- bulari infiltranti (13,6%);

T C
te ha evidenziato (Figura 2): —— 57 sono risultati essere tumori duttali,
—— 2 casi (3%) di T1a; di cui 2 duttali in situ (3%) e 55 duttali in-
—— 12 casi (18.2%) di T1b;

H DI
filtranti (83,3%).
—— 37 casi (56.1%) di T1c; Dei 13 casi con presenza di metastasi al
—— 14 casi (21.2%) di T2; cavo ascellare (Figura 5):
—— 1 caso (1.5%) classificato come Tx a
IG E —— 2 (15,4%) erano carcinomi lobulari in-
causa di microcalcificazioni non classificate filtranti;
R M
T1c (69,2%) Carcinoma lobulari
infiltranti (15,4%)
P A
O V
C ER

T2 (30,8%) Tumori duttali infiltranti (83,3%)

Y

Figura 3. — Dimensioni dei tumori nelle pazienti con Figura 5. — Istologia dei tumori nelle pazienti con cavo
cavo positivo. positivo.
IN

Tumori duttali infiltranti (83,3%)

M

Tumori duttali in situ (3%)

Tumori lobulari Tumori lobulari in situ (0%)

infiltranti (13,6%)

Figura 4. — Istologia dei tumori nelle pazienti esaminate.

Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 391

BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA

—— 6 casi (9,1%) sono risultati essere di

II grado (39,4%) III grado (48,5%) I grado;
—— 26 casi (39,4%) sono risultati essere
di II grado;
—— 32 casi (48,5%) sono risultati essere di
III grado.
Dei 13 casi con presenza di metastasi al
I grado In situ
cavo ascellare (Figura 7):
(9,1%) (3%) —— 7 (53,8%) erano di II grado;
—— 6 (46,2%) erano di III grado.
Figura 6. — Grado istologico delle pazienti esaminate. Suddividendo pertanto le pazienti in due
gruppi, si sono ottenute:

® A
—— 53 donne con cavo ascellare negativo
III grado (46,2%) per la presenza di altre metastasi;

T C
—— 13 donne con cavo ascellare positivo
per la presenza di altre metastasi.

H DI
Di questi due gruppi di pazienti abbiamo
analizzato:
—— l’istologia dei tumori;
IG E —— le dimensioni dei tumori (secondo la
II grado (53,8%)
classificazione TNM);
—— il grado istologico dei tumori.
R M
Figura 7. — Grado istologico delle pazienti con cavo
positivo. I rispettivi risultati sono riportati in Ta-
bella II.
Dal nostro e da altri studi 26-28 può emer-
—— 11 (84,6%) erano carcinomi duttali in- gere, come dato interessante, la correlazio-
P A

filtranti. ne tra la dimensione della neoplasia e la

Per quanto riguarda il grado istologico presenza di micrometastasi nel linfonodo
O V

dei tumori, delle 66 pazienti (Figura 6): sentinella (Figura 8). Si vede come al di
—— 2 casi (3%) sono risultati essere in sotto di 1 cm, quindi nei tumori classificati
C ER

situ; come T1a e T1b, in presenza di micrometa-

Y

Tabella II.—Caratteristiche delle pazienti nei due gruppi dello studio.

IN

Gruppo delle pazienti Gruppo delle pazienti

Carattestiche con cavo ascellare negativo con cavo ascellare positivo
Totale pz
N.=66 N.=53 N.=13
Istologia dei tumori
M

Lobulare in situ 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Lobulare infiltrante 7 (13,2%) 2 (15,4%)
Duttale in situ 2 (3,8%) 0 (0,0%)
Duttale infiltrante 44 (83,0%) 11 (84,6%)
Dimensione dei tumori (TNM)
Tx 1 (1,9%) 0 (0,0%)
T1a 2 (3,8%) 0 (0,0%)
T1b 12 (22,6%) 0 (0,0%)
T1c 28 (52,8%) 9 (69,2%)
T2 10 (18,9%) 4 (30,8%)
Grado istologico dei tumori
In situ 2 (3,8%) 0 (0,0%)
Primo grado 6 (11,3%) 0 (0,0%)
Secondo grado 19 (35,8%) 7 (53,8%)
Terzo grado 26 (49,1%) 6 (46,2%)

392 MINERVA CHIRURGICA October 2011

DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA BOLONDI

100 100
90 Pazienti cavo positivo 90 Pazienti cavo positivo
Pazienti cavo negativo Pazienti cavo negativo
80 80
70 69,2
70
60 60 53,8
52,8
50 50 46,2 49,1
%

%
40 40 35,8
30,8
30 22,6 30
20 18,9 20
11,3
10 3,8 10 3,8
0 1,9 0 0 0 0
0 0
Tx T1a T1b T1c In situ Primo Secondo Terzo

® A
T2
grado grado grado
Figura 8. — Dimensione dei tumori (TNM).
Figura 10. — Grado istologico dei tumori.

T C
ding del tumore, come riportato anche in

H DI
100
90 Pazienti cavo positivo
84,6 83
un altro studio 30.
Pazienti cavo negativo
80
70 IG E
60 Discussione
50
R M
%

40 Le linee guida attuali prevedono la disse-

30 zione chirurgica del cavo ascellare in tutte le
20 15,413,2 donne con linfonodo sentinella positivo per
macrometastasi, cioè con dimensione mag-
P A

10 3,8
0
0 0 0 giore superiore a 2,0 mm, rimane tuttavia
Lobulare da affrontare quale sia il corretto approccio
O V

Lobulare Duttale Duttale

in situ infiltrante in situ infiltrante chirurgico in presenza di micrometastasi al
Figura 9. — Istologia dei tumori. linfonodo sentinella.
C ER

Diverse evidenze in letteratura supporta-

no un atteggiamento di tipo conservativo
Y

stasi nel linfonodo sentinella, non vi sia in in presenza di micrometastasi al linfonodo

nessun caso evidenza di malattia nei linfo- sentinella 31-34.
IN

nodi del cavo. Secondo molte casistiche in quasi cir-

Oltretutto i tumori maggiormente respon- ca l’80% delle pazienti con micrometastasi
sabili della presenza di metastasi in altri lin- il linfonodo sentinella è l’unico linfonodo
fonodi del cavo ascellare risultano essere compromesso, tuttavia il 20% di possibilità
M

soprattutto il carcinoma lobulare infiltrante
e il carcinoma duttale infiltrante (Figura 9),
come risultato anche da altri studi 29.
Anche per quanto riguarda il grading del
tumore, notiamo che le neoplasie responsa-
bili della presenza di metastasi in altri lin-
fonodi del cavo ascellare sono di grado II e
di grado III, ma non di grado I (Figura 10).
Possiamo quindi dedurre che i fattori pre-
dittivi per la positività del cavo ascellare in
presenza di micrometastasi nel linfonodo
sentinella siano sicuramente la dimensione
del tumore, l’istologia del tumore e il gra-
che altri linfonodi siano metastatici è co-
munque sempre troppo alta  e pertanto le
indicazioni attuali prevedono la dissezione
del cavo ascellare anche in pazienti con mi-
crometastasi nel linfonodo sentinella 35. Al
contrario questa percentuale scende drasti-
camente nel caso delle ITC.
Mancano trials randomizzati che possano
chiarire in modo definitivo quali siano le
percentuali di sopravvivenza e di recidive
ascellari in caso di sola biopsia del linfono-
do sentinella in sola presenza di microme-
tastasi 36-38.

Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 393

BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA
Cavo negativo (80,3%)
Cavo positivo (19,7%)
Figura 11. — Pazienti incluse nello studio.
® A
Il nostro studio retrospettivo si inserisce
T C
in questo dibattito analizzando una casistica
di 1119 pazienti sottoposti allo studio del
linfonodo sentinella, di cui 72 con presenza
H DI
di micrometastasi.
Abbiamo escluso le 6 pazienti in cui non
è stata eseguita la dissezione del cavo ascel-
IG E
lare: pertanto analizzando le 66 pazienti in
cui questa è stata eseguita risulta che (Fi-
R M
gura 11):
—— 53 pazienti (80,3%) presentano il cavo
ascellare negativo per la presenza di altre
metastasi;
P A
—— 13 pazienti (19,7%) presentano il cavo
ascellare positivo per la presenza di altre
O V
metastasi.
Con tali percentuali non è possibile, a
C ER
nostro giudizio, assumere una chiara po-
sizione conservativa asserendo l’inutilità di
Y
procedere alla dissezione del cavo ascellare
in presenza di micrometastasi nel linfonodo
IN
sentinella.
Questo conferma la correttezza delle at-
tuali linee guida, che prevedono la disse-
zione del cavo ascellare per queste pazienti.
M
Conclusioni
Veniamo dunque al punto centrale di tut-
ta la questione: come cambia la prognosi se
sono presenti solo delle micrometastasi?
Malgrado la tecnica della ricerca del lin-
fonodo sentinella sia recente, e malgrado lo
sia ancor di più la metodica di ricerca del-
le micrometastasi, sono stati pubblicati nu-
merosi studi che hanno evidenziato come
nelle pazienti con linfonodo sentinella po-
394 MINERVA CHIRURGICA October 2011
sitivo per micrometastasi la prognosi non è
uguale a quella di pazienti con linfonodo
sentinella negativo 27, 39-43.
In un recente trial (noto come ALMANAC
9) una certa quota di pazienti con linfonodo
sentinella positivo per micrometastasi è sta-
ta sottoposta a radioterapia anziché a disse-
zione del cavo ascellare; sono stati riportati
risultati assai incoraggianti e con ogni pro-
babilità in futuro la radioterapia rivestirà un
ruolo sempre più importante nel trattamen-
to del cavo ascellare.
Rimane quindi da definire quale sia il cor-
retto comportamento chirurgico in presenza
di micrometastasi del linfonodo sentinella,
visto che la presenza di queste è associata
ad un maggior rischio di ripresa di malattia;
i dati di cui siamo oggi in possesso ci fanno
sperare in trattamenti sempre meno invasi-
vi, ma gli attuali metodi terapeutici vanno
sostituiti con terapie che garantiscano una
efficacia almeno pari se non superiore a
quella attuale.
Riassunto
Dissezione del cavo ascellare in pazienti con mi-
crometastasi nel linfonodo sentinella: nuovi orien-
tamenti
Obiettivo. Lo svuotamento del cavo ascellare nel-
le pazienti con tumore della mammella è raccoman-
dato per metastasi nel linfonodo sentinella (LS) o
per mancata identificazione del LS. Lo scopo dello
studio è proporre nuovi orientamenti per la disse-
zione del cavo ascellare in presenza di micrometa-
stasi nel LS.
Metodi. Abbiamo analizzato 1119 pazienti in un
periodo di 7 anni (2002/2009): di queste 72 sono
risultate positive per micrometastasi nel LS. Sono
stati analizzati anche istologia, dimensioni e grado
istologico dei tumori.
Risultati. Delle 72 pazienti positive per microme-
tastasi nel LS 6 pazienti non sono state sottoposte
alla dissezione del cavo ascellare. Abbiamo preso
in considerazione 66 pazienti: 13 sono positive per
la presenza di metastasi in altri linfonodi del cavo
ascellare; i tumori responsabili sono in 9 casi T1c e
in 4 casi T2 (TNM); l’istologia è in 2 casi lobulare
infiltrante, in 11 casi duttale infiltrante; il grado isto-
logico è in 7 casi II grado, in 6 casi III grado.
Conclusioni. Delle 66 pazienti con micrometasta-
si nel LS il 19,7% (13 casi) presenta positività del
cavo ascellare: con tali percentuali, confermando
la correttezza delle linee guida attuali, non è an-
DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA BOLONDI
cora possibile rinunciare alla dissezione del cavo
ascellare. I tumori responsabili di metastasi in altri
linfonodi del cavo ascellare presentano dimensione
>1 cm, istologia di tipo lobulare infiltrante e duttale
infiltrante, grading II e III.
Parole chiave: Tumori della mammella - Ascella -
Escissione di linfonodo.
Bibliografia
  1. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor
size, lymph node status, and survival in 24.740 breast
® A
cancer cases. Cancer 1998;63:181-7.
  2. Boon Chua MB, Olivotto IA, Donald JA, Hayashi AH,
Doris PJ, Turner LJ et al. Outcomes of sentinel node
biopsy for breast cancer in British Columbia, 1996 to
T C
2001. Am J Surg 2003;185:118-26.
  3. Classe JM, Curtet C, Campion L, Rousseau C, Fiche
M, Sagan C et al. Learning curve for the detection of
H DI
axillary lymph node in breast cancer. EJSO 2003:1-8.
  4. Strickland AH, Beechey-Newman N, Steer CB, Harper
PG. Clin Rev Oncol/Hematol 2002;44:45-70.
  5. Shiver SA, Creager AJ, Geisinger K, Perrier ND, Shen
IG E
P, Levine EA. Intraoperative analysis of sentinel
lymph nodes by imprinting cytology for cancer of
the breast. Am J Surg 2002:424-7.
R M
  6. Goyal A, Newcombe RG, Mansel RE, Chetty U, Ull P,
Fallowfield L, Almanac Trialist Group. Sentinel lymph
node biopsy in patients with multifocal breast cancer.
Eur J Surg Oncol 2004;30:475-9.
  7. Sener SF, Winchester DJ, Brinkmann E, Winchester
DP, Alwawi E, Nickolov A et al. Failure of sentinel
P A
lymph node mapping in patients with breast cancer.
J Am Coll Surg 2004;198:732-6.
O V
  8. Veronesi U, Galimberti V, Mariani L, Gatti G, Paganelli
G, Viale G et al. Sentinel node biopsy in breast can-
cer: early results in 953 patients with negative sen-
tinel node biopsy and no axillary dissection. Eur J
C ER
Cancer 2005;41:231-7.
  9. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, New-
Y
combe RG, Dixon JM et al. Randomized multicenter
trial of sentinel node biopsy versus axillary treatment
in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Nat
Cancer Inst 2006;98:599-609.
IN
10. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida
S, Galimberti V et al. A randomized comparison of
sentinel node biopsy with routine axillary dissection
in breast cancer. N Engl J Med 2003;349:546-53.
11. Wada N, Imoto S. Clinical evidence of breast cancer
M
micrometastasis in the era of sentinel node biopsy.
Int J Clin Oncol 2008;13:24-32.
12. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D,
Bland KI et al. Revision of the American Joint Com-
mittee on Cancer staging system for breast cancer. J
Clin Oncol 2002;20:3628-36.
13. Mc Master KM, Wong SL, Chao C, Woo C, Tuttle TM,
Noyes RD et al. Definig the optimal surgeon experi-
ence for breast cancer sentinel lymph node biopsy:a
model for implementation of new surgical tech-
niques. Ann Surg 1997;226:271-6.
14. Naik AM, Fey J, Gemignani M, Heerdt A, Montgomery
L, Petrek J et al. The risk of axillary relapse after sen-
tinel lymph node biopsy for breast cancer is compa-
rable with that of axillary lymph node dissection:a
follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg
2004;240:462-8.
15. UE commission: European guideliness for quality as-
Vol. 66 - No. 5 MINERVA CHIRURGICA 395
surance in breast cancer screening and diagnosis –
Fourth Edition – 2006.
16. Regione Emilia Romagna – Assessorato per le po-
litiche per la salute – Protocollo diagnostico-terapeu-
tico dello screening per la diagnosi precoce del tu-
more della mammella nella Regione Emilia Romagna
– Seconda Edizione – 2004.
17. NCCN Practice Guideliness in Oncology – Invasive
Breast Cancer – version 1. 2005.
18. Istituto Oncologico Veneto –Gruppo interdisciplinare
Veneto Oncologia Mammaria – Protocollo di utiliz-
zazione del linfonodo sentinella nel carcinoma mam-
mario – ottobre 2005.
19. Cserni G, Amendoeira I, Apostolikas N, Bellocq JP,
Bianchi S, Boecker W et al. Discrepancies in current
practice of pathological evaluation of sentinel lymph
nodes in breast cancer. Results of a questionnaire-
based survey by the European Working Group for
Breast Screening Pathology. J Clin Pathol 2004;57:695-
701.
20. Perry N, Broeders M, De Wolf C, Törnberg S, Hol-
land R, von Karsa L. European guidelines for breast
screening and diagnosis. Luxemburg:European com-
munities, 2006.
21. Cserni G, Bianchi S, Boecker W, Decker T, Lacerda
M, Rank F, Wells CA; European Working Group for
Breast Screening Pathology. Improving the reproduc-
ibility of diagnosing micrometastases and isolated tu-
mor cells. Cancer 2005;103:358-67.
22. Cserni G. Complete sectioning of axillary sentinel
lymph nodes in patients with breast cancer. Analy-
sis of two different step sectioning and immunohis-
tochemistry protocols in 246 patients. J Clin Pathol
2002;55:926-31.
23. Kuehn T, BembenekA, Decker T, Munz DL, Sautter-
Bihl ML, Untch M et al. A concept for the clinical
implementation of sentinel lymph node biopsy in
patients with breast carcinoma with special regard to
quality assurance. Cancer 2005;103:451-61.
24. Turner RR, Hansen NM, Stern SL, Giuliano AE. In-
traoperative examination of the sentinel lymph
node for breast carcinoma staging. Am J Clin Pathol
1999;112:627-34.
25. Farshid G, Pradhan M, Kollias J, Grantley Gill P. Com-
puter simulation of lymph node metastases for opti-
mizing the pathologic examination of sentinel lymph
nodes in patients with breast carcinoma. Cancer
2000;89:2527-37.
26. Dabbs DJ, Fung M, Landsittel D, McManus K, John-
son R. Sentinel lymph node micrometastasis as a pre-
dictor of axillary tumor burden. Breast J 2004;10:101-
5.
27. Gipponi M, Canavese G, Lionetto R, Catturich A, Vec-
chio C, Sapino A et al. The role of axillary lymph
node dissection in breast cancer patients with sen-
tinel lymph node micrometastases. Eur J Surg Oncol
2006;32:143-7.
28. Houvenaeghel G, Nos C, Mignotte H, Classe JM,
Giard S, Rouanet P et al. Groupe des Chirurgiens de
la Federation des Centres de Lutte Contre le Cancer.
Micrometastases in sentinel lymph node in a multi-
centric study: predictive factors of nonsentinel lymph
node involvement--Groupe des Chirurgiens de la Fe-
deration des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin
Oncol 2006;24:1814-22.
29. Schwartz GF, Krill LS, Palazzo JP, Dasgupta A. Value
of intraoperative examination of axillary sentinel
nodes in carcinoma of the breast. J Am Coll Surg
2008;207:758-62.
30. Martel P, Capdet J, Méry E, Zerdoud S, Ferron G, Rafii
A et al. Critical study of our initial experience of 993
BOLONDI DISSEZIONE DEL CAVO ASCELLARE IN PAZIENTI CON MICROMETASTASI NEL LINFONODO SENTINELLA
sentinel node biopsies for breast surgery. Bull Cancer
2008;95:763-72.
31. Van der Loo EM, Hop WC, Tervoort MA, de Graaf
PW. Very slight chance of other metastases in axillary
nodes of breast cancer patients with a small sentinel
node metastasis without extranodal tumor growth.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:938-43
32. Fournier K, Schiller A, Perry RR, Laronga C. Microme-
tastasis in the sentinel lymph node of breast cancer
does not mandate completion axillary dissection.
Ann Surg 2004;239:859-63.
33. Carcoforo P, Bergossi L, Basaglia E, Soliani G, Quer-
zoli P, Zambrini E et al. Prognostic and therapeutic
impact of sentinel node micrometastasis in patients
with invasive breast cancer. Tumori 2002;88:S4-5.
34. Capdet J, Martel P, Charitansky H, Lim YK, Ferron G,
Battle L et al. Factors predicting the sentinel node
® A
metastases in T1 breast cancer tumor: an analysis of
1416 cases. Eur J Surg Oncol 2009;35:1245-9.
35. Reed J, Rosman M, Verbanac KM, Mannie A, Cheng
T C
Z, Tafra L. Prognostic implications of isolated tumor
cells and micrometastases in sentinel nodes of pa-
tients with invasive breast cancer:10-year analysis
H DI
of patients enrolled in the prospective East Carolina
University/Anne Arundel Medical Center Sentinel
Node Multicenter Study. J Am Coll Surg 2009;208:333-
40.
36. Kamath VJ, Giuliano R, Dauway EL, Cantor A, Ber-
IG E
man C, Ku NN et al. Characteristics of the sentinel
lymph node in breast cancer predict further involve-
R M
P A
O V
C ER
Y
IN
M
396 MINERVA CHIRURGICA October 2011
ment of higher-echelon nodes in the axilla: a study to
evaluate the need for complete axillary lymph node
dissection. Arch Surg 2001;136:688-92.
37. Fan YG, Tan YY, Wu CT, Treseler P, Lu Y, Chan CW et
al. The effect of sentinel node tumor burden on non-
sentinel node status and recurrence rates in breast
cancer. Ann Surg Oncol 2005;12:705-11.
38. Noguchi M. Avoidance of axillary lymph node dis-
section in selected patients with node-positive breast
cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34:129-34.
39. Nos C, Harding-MacKean C, Fréneaux P, Trie A, Fal-
cou MC, Sastre-Garau X et al. Prediction of tumour
involvement in remaining axillary lymph nodes when
the sentinel node in a woman with breast cancer con-
tains metastases. Br J Surg 2003;90:1354-60.
40. Chua B, Ung O, Taylor R, Bilous M, Salisbury E, Boy-
ages J. Treatment implications of a positive sentinel
lymph node biopsy for patients with early-stage
breast carcinoma. Cancer 2001;92:1769-74.
41. Cox CE, Kiluk JV, Riker AI, Cox JM, Allred N, Ramos
DC et al. Significance of sentinel lymph node mi-
crometastases in human breast cancer. J Am Coll Surg
2008;206:261-8.
42. Sahin AA, Guray M, Hunt KK. Identification and
biologic significance of micrometastases in axillary
lymph nodes in patients with invasive breast cancer.
Arch Pathol Lab Med 2009;133:869-78.
43. Erb KM, Julian TB. Completion of axillary dissection
for a positive sentinel node: necessary or not? Curr
Oncol Rep 2009;11:15-20.