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LA INMUNIDAD INNATA

La INMUNIDAD INNATA es aquella que reacciona inicialmente contra cualquier antígeno independientemente de la clase del mismo, desde el primer contacto con este. Tiene como características fundamentales el ser INMEDIATA, INESPECÍFICA y NO GENERA PROCESOS DE MEMORIA. Su función se encuentra controlada por cerca de 1.100 genes lo que hace que la respuesta tenga variaciones importantes dependiendo de cada especie y dentro de una especie específica que haya diferencias entre los diferentes miembros de la misma. Conviene en este punto mencionar algunas de estas diferencias:

1. Algunas especies son resistentes a algunas infecciones mientras que otras no. Por ejemplo el resfriado común no es mortal en humanos, pero si lo es en cánidos. La tuberculosis es más común en personas de raza blanca, etc.

2. Dependiendo de la carga de genes cada persona puede producir mayor o menor cantidad de radicales libres, puede fabricar procesos de memoria más fácilmente que otros, puede tener respuestas inflamatorias más agresivas, etc.

puede tener respuestas inflamatorias más agresivas, etc. Figura 5. Inmunidad Innata. Características básicas de la

Figura 5. Inmunidad Innata. Características básicas de la respuesta.

Previamente se hizo referencia a los elementos constitutivos de la inmunidad innata, dándole un valor muy importante a las barreras tisulares fijas de las cuales ya se hizo una descripción en el capítulo anterior. Conviene sin embargo enfatizar más en las características particulares de las mucosas, dada su particular condición de ser espacios abiertos expuestos continuamente al paso de antígenos.

Figura 6. Imagen de la mucosa intestinal donde se observan los diferentes niveles de defensa

Figura 6. Imagen de la mucosa intestinal donde se observan los diferentes niveles de defensa como son la presencia de una flora bacteriana normal que limita el crecimiento de algunos patógenos intestinales, las vellosidades intestinales, el epitelio intestinal con las células M, desprovistas de vellosidades y que captan antígenos trasportándolos a la submucosa donde los ponen en contacto con los nódulos linfoides y las células de Langerhans que tienen una actividad similar a los macrófagos.

La mucosa del tubo digestivo tiene una capacidad de defensa bien desarrollada fundamentada en los siguientes elementos:

1. La saliva tiene actividad bactericida.

2. La presencia de las amígdalas que contienen nódulos de tejido linfoide.

3. En el estómago es determinante su pH ácido.

4. La actividad peristáltica del intestino.

5. La presencia de defensinas en las criptas liberadas por las células de Paneth, que también se denominan criptidinas y que tienen por acción inducir la destrucción del antígeno por estallido.

6. La presencia de moco con inmunoglobulina A.

7. La presencia de nódulos linfoides en la submucosa conocidos como MALT (mucosa associated lymphoid tissue).

8. La presencia de una flora bacteriana normal que controla el crecimiento de algunas cepas patógenas.

9. La presencia de las llamadas células M, las cuales no tienen vellosidades para la absorción, facilitando la transferencia de antígenos hacia la submucosa, donde son puestas en contacto por las células APC, facilitando su destrucción y los procesos de memoria.

En el árbol respiratorio la capacidad de defensa es similar identificándose los siguientes elementos:

1. La tos que expulsa las secreciones presentes en la vía bronquial.

los bronquios fuentes, movilizando el moco, que posteriormente será deglutido y destruido por la acción del ácido clorhídrico o expulsado por el reflejo de la tos.

3. La mucina, que es el moco producido por las células caliciformes, que se encuentran intercaladas entre las células ciliadas. El moco tiene una fase sol líquida que permite el movimientos de los cilios y una fase gel, adherente que fija los antígenos que ingresan con el aire. Dentro de la secreción mucosa se encuentra la inmunoglobulina A, la cual tiene la capacidad de opsonificar una gran cantidad de antígenos, facilitando su destrucción.

4. La submucosa respiratoria contiene grandes cantidades de células de Langerhans y nódulos linfoides (MALT).

de células de Langerhans y nódulos linfoides (MALT). Figura 7. Gráfico de la mucosa respiratoria. Explicación

Figura 7. Gráfico de la mucosa respiratoria. Explicación en el texto.

En cuanto al aparato genitorurinario, se produce por parte del epitelio plano moco e inmunoglobulinas específicamente Ig A. Contribuyen al control de antígenos el pH de la orina y la hipertonicidad del riñón, dada principalmente por las asas de Henle en la medula renal.

CÓMO SE IDENTIFICA EL ANTÍGENO EN LA INMUNIDAD INNATA

La gran mayoría de los componentes de los antígenos expresados en sus membranas no están presentes en los seres humanos, haciendo posible que el organismo los identifique y desencadene procesos de defensa con el simple contacto del antígeno con las membranas de las diferentes células y tejidos. Estos componentes de los antígenos son conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP. Generalmente están constituidos por combinaciones de lípidos con carbohidratos o proteínas siendo los mas comunes los siguientes:

a) El ARN bicatenario que se encuentra en los virus,

b) Las secuencias de ADN no metilado que se encuentra en las bacterias,

c)

Los

exclusivamente por algunos microorganismos.

complejos

de

lípidos,

carbohidratos

y

proteínas

que

son

sintetizados

Adicionalmente existen receptores de daño tisular conocidos como los DAMP (patrones moleculares asociados a lesión), que se activan cuando hay daño tisular o cuando las células resultan lesionadas por agentes diferentes a los patógenos, como sucede con sustancias químicas, efectos de la exposición a radiaciones ultravioleta o estados de hipoxia entre otros. Las células que mueren de manera natural o por apoptosis, no suelen activar los receptores DAMP.

Todas estas moléculas son identificadas por medio de receptores especializados que se encuentran localizados en las membranas de los diferentes tipos de fagocitos, en las células que constituyen los epitelios, en el citoplasma y núcleo de la gran mayoría de células del organismo e incluso en la sangre y líquidos extracelulares, conocidos como PRR

(pattern recognition receptors) y son de varios tipos dependiendo de su origen o del patrón que reconozcan. Los más importantes son:

1. Receptores Toll (TLR del 1 al 9). Se encuentran en las membranas de fagocitos

incluidas APC, asesinas naturales, células del intestino y algunas células linfoides. Reconocen moléculas de carbohidratos y proteínas de diferentes microorganismos tanto bacterianos como virales, moléculas derivadas de destrucción del antígeno y detritus celulares orgánicos.

2. Receptores NLR (NOD 1 y 2). Son intracelulares y detectan productos microbianos

o productos derivados del daño celular. La gran mayoría identifica bacterias o flagelos de ellas.

3. Lectinas. Son moléculas que actúan como receptores de carbohidratos que se encuentran en las células como receptores de membrana o son secretadas como parte de la respuesta inflamatoria y se encuentran en la sangre. Pueden ser de varios tipos, siendo las más importantes las ficolinas, que las produce el hígado y pueden reconocer bacterias, virus u hongos, las colectinas que reconocen carbohidratos presentes en varios grupos de patógenos y los surfactantes (SP), que pueden identificar patógenos como el Haemophilus influenzae, el M. Tuberculosis o algunas especies de Pneumocystis, especialmente en el pulmón; aunque también pueden estar en el corazón e intestino.

4. Receptores RIG ( RIG-1 o MAD – 5). Identifican partículas virales específicamente.

5. Receptores solubles: Generalmente se encuentran en el plasma siendo los más conocidos: Las pentraxinas que identifican compuestos lípido – proteicos de bacterias, de estas se destaca la proteína C reactiva (PCR), que es producida por

el hígado como respuesta al estado inflamatorio, las colectinas que identifican

moléculas de carbohidratos, las ficolinas que identifican componentes de la pared bacteriana y el factor C3 del complemento, que generalmente se deposita sobre las superficies bacterianas opsonificándolas. Pueden también encontrarse en algunos tejidos, identificando los mismos componentes.

CÓMO SE DESTRUYE EL ANTÍGENO EN LA INMUNIDAD INNATA

Una vez el antígeno es reconocido por alguno de estos PRR, el sistema innato se activa buscando la destrucción del antígeno, para lo cual puede recurrir a cualquiera de las siguientes opciones:

destrucción dentro de fagosomas). Gran parte de estos receptores activados inducen la liberación de IL 1, IL 8, Interferones, Factor de necrosis tumoral (TNF) y quimioquinas. 2. Activar el complemento que destruirá el antígeno por lisis (estallido), o en su defecto lo opsonificará (la opsonificación impide la movilidad del antígeno facilitando que sea fagocitado).

3. Destrucción por medio de sustancias inductoras de lisis como son las defensinas, catilicidinas o lisozimas, las cuales se encuentran generalmente en los gránulos de los fagocitos, como sucede con las dos primeras o, en las secreciones corporales como sucede con la lisozima que se encuentra en las lágrimas o, son inducidas en la respuesta inflamatoria, encontrándose en el plasma y en los tejidos inflamados.

EL PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

La fagocitosis es la capacidad que tienen algunas células del sistema inmune para englobar un antígeno, introducirlo dentro de su citoplasma en una estructura llamada fagosoma y posteriormente destruirlo. Algunas de estas células fagocíticas además de destruir el antígeno, tienen la posibilidad de identificar la estructura molecular del antígeno destruido, la cual puede ser entregada a otras células para generar procesos de memoria. Estos fagocitos como ya fue comentado previamente, se conocen como células APC (células presentadoras de antígenos).

Para poder destruir un elemento extraño, las células encargadas de la fagocitosis, llevan a cabo una secuencia que se presenta a continuación:

1. Marginación

2. Adherencia

3. Emigración

4. Fagocitosis y degradación

1. MARGINACIÓN.

Es el fenómeno por medio del cual los fagocitos se localizan sobre los endotelios cercanos al sitio donde está el antígeno, al resultar atraídos por algún tipo de factor quimiotáctico (PAMP). Esta fase es de suma importancia y se lleva cabo así: el fagocito por ejemplo un neutrófilo, es atraído por factores quimio atrayentes que hacen que se fijen a la pared de los vasos por medio de unas moléculas denominadas selectina P y selectina E, en el caso de

los endotelios, que se enlazan con mucinas en la superficie de los neutrófilos.

2. ADHERENCIA.

Una vez se ha producido la unión entre las mucinas leucocitarias y las selectinas endoteliales, se inicia el deslizamiento del fagocito a lo largo de la pared del vaso, lo que le permite identificar y captar una serie de sustancias denominadas factores quimiotácticos de leucocitos, como son endotoxinas, el factor del complemento (C5a), leucotrienos B4, las citocinas IL 1, FNT (Factor de necrosis tumoral) y fragmentos de colágeno. Estos mediadores estimulan receptores específicos de la membrana de los fagocitos como es la proteína ELAM-I (molécula de adherencia de neutrófilos inducida por IL 1), o ICAM -1 en el endotelio, permitiendo la unión del fagocito a los endotelios. Se han descrito estados patológicos en los cuales el enfermo produce factores de adherencia de baja calidad, lo que se traduce en infecciones bacterianas a repetición.

La forma como estos elementos estimulan el movimiento y la dirección que debe seguir el fagocito, obedece a la presencia de receptores de membrana sensibles a estos, sumado a

la concentración de los mismos en el sitio de la lesión, lo que hace dirigirse a las células como "ciegos sin ojos pero videntes por atracción química".

3. EMIGRACIÓN Y QUIMIOTAXIS. El fenómeno de quimiotaxis puede ser entendido como el desplazamiento unidireccional de una célula que obedece a una atracción de tipo químico.

El desplazamiento y salida del vaso sanguíneo, se lleva cabo por medio de la emisión de seudópodos que se introducen entre las uniones intercelulares hasta completar su paso. En los estados inflamatorios severos, probablemente esto no suceda, puesto que las lesiones del endotelio facilitan el paso no solo de leucocitos, sino de otro tipo de células como por ejemplo los glóbulos rojos.

Los neutrófilos son las primeras células en llegar al foco de la infección (6 a 24 h), seguidos por los monocitos (24 -48 h). Este patrón digamos "habitual", se altera en por lo menos tres eventos: 1. Infecciones por pseudomonas, en las que los neutrófilos predominan por un período mayor de tiempo (3 a 4 días), 2. Infecciones virales, en las que predominan los linfocitos y 3. Las reacciones por hipersensibilidad, en las que predominan los eosinófilos.

hipersensibilidad, en las que predominan los eosinófilos. Figura 8 . Marginación, Adherencia. Migración : Por medio

Figura 8. Marginación, Adherencia. Migración: Por medio de estos procesos la célula fagocítica al identificar un antígeno, se aproxima a este con el fin de fagocitarlo y de esta manera proporcionar información acerca del mismo a los linfocitos T. Explicación en el texto.

4. FAGOCITOSIS Y DEGRANULACIÓN. La fagocitosis proceso por el cual el leucocito neutrófilo o el macrófago ingieren partículas extrañas, consta de tres pasos: a. Reconocimiento y adherencia b. Englobamiento y c. Destrucción.

a. RECONOCIMIENTO Y ADHERENCIA: En términos generales para que un antígeno sea reconocido, se necesita que se encuentre revestido de factores séricos, conocidos como

para que un antígeno sea reconocido, se necesita que se encuentre revestido de factores séricos, conocidos

opsoninas. Las principales opsoninas son: 1. La Ig G (inmunoglobulina G), especialmente los subtipos 1 y 3, y 2. y El factor C3b del complemento. La forma como actúan estas sustancias será vista más adelante. Una vez opsonificadas, las partículas se unen a los receptores específicos para IgG o C3b localizados en la superficie de los neutrófilos o macrófagos, iniciándose el proceso de englobamiento.

o macrófagos, iniciándose el proceso de englobamiento. Figura 9 . Reconocimiento y adherencia. Explicación en el

Figura 9. Reconocimiento y adherencia. Explicación en el texto.

b. ENGLOBAMIENTO: Los receptores activados en la superficie celular, estimulan la emisión de seudópodos por parte del macrófago los cuales van rodeando el elemento extraño hasta constituir un fagosoma. En la medida que este se va formando, los lisosomas (que contienen las sustancias líticas mencionadas anteriormente o radicales libres), se van uniendo para liberar su contenido. En este proceso se escapan con frecuencia hacia el exterior enzimas hidrolíticas, hecho conocido como "la regurgitación durante la ingestión", que se traduce en un importante mecanismo para inducir lesiones tisulares.

Las sustancias que logran salir de los fagolisosomas son al menos de tres tipos: 1. Enzimas lisosómicas. 2. Metabolítos activos derivados del oxígeno y 3. Productos del metabolismo del ácido araquidónico. Las formas como estas sustancias escapan al exterior, son al menos tres:

1. Regurgitación durante la ingestión, que se presenta antes del cierre total del fagolisosoma.

2. Endocitosis inversa: Se presenta cuando el leucocito debe fagocitar sustancias tipo inmunocomplejos sobre superficies planas, haciéndose el proceso difícil por el movimiento de la membrana. Se produce por lo tanto, liberación de enzimas al medio, dando como resultado lesión de los tejidos. Este mecanismo es importante en algunas lesiones glomerulares por inmunocomplejos.

ingerida (ej. sílice), rompe el lisosoma liberando las enzimas al citoplasma y posteriormente al exterior.

c. DESTRUCCIÓN O DEGRADACIÓN: Para que se produzca la destrucción del agente extraño, la célula fagocitaria recurre a mecanismos bactericidas que pueden ser dependientes o independientes del oxígeno.

Los sistemas oxígeno dependientes se activan cuando la bacteria se encuentra en el fagolisosoma y conducen a un aumento en el consumo de oxígeno dando origen a radicales superóxido y peróxido de hidrógeno que actúan como elementos bactericidas.

La generación de estos elementos bactericidas comienza por la vía de las hexosas fosfato que generan NADPH. Esta sustancia aumenta el consumo de oxígeno generando ion superóxido, el cual espontáneamente se transforma en peróxido de hidrógeno:

2 O2 + NADPH ---------> 2 O2 + NADP

+

H

----->2 O2--->H2O2

La cantidad de peróxido de hidrógeno producida durante la reacción es escasa para conseguir la destrucción total del microorganismo, por lo que la enzima mieloperoxidasa (MPO), en presencia de un elemento halogenado como el cloro, lo transforma en un agente más poderoso:

mieloperoxidasa H2O2 ------------------>

HOCL.

Cl

En algunas personas se presenta ausencia de MPO, lo que constituye la enfermedad granulomatosa crónica de la infancia, caracterizada por susceptibilidad de los pacientes a infecciones recidivantes. La ausencia de mieloperoxidasa hace más lentos los procesos dependientes de oxígeno pero no hace incapaces a las células para cumplir con esta función.

Los mecanismos independientes de oxígeno se llevan a cabo mediante sustancias que se encuentran en el interior de los gránulos leucocitarios. Las principales además de los mencionados con anterioridad son: a. Proteína bactericida b. Proteína básica celular. y c. La lisozima. En todos los casos se presenta alteración de la membrana del parásito y cambio del pH en el medio ambiente lo que aumenta su susceptibilidad y por lo tanto su destrucción. A pesar de lo efectivo de estos mecanismos, algunas bacterias logran escapar a la acción de estas sustancias dificultando su erradicación. Un ejemplo clásico de este problema es la tuberculosis.