F.

NARDI

A.S. Bongo - C. Cimminiello - G. Iraghi - A. Lupi

Nuovi
Anticoagulanti
Orali
Indicazioni e utilizzo nella pratica clinica

Presentazione a cura di
M. Gulizia

EDIZIONI MINERVA MEDICA

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 Alle mie figlie: Virginia e Nicole
Ai miei nipoti: Andrea, Simone, Luca e Marco
Perché le nuove generazioni, partendo da vecchie e
consolidate certezze, siano portatrici di innovazioni
volte a migliorare il futuro

Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di
periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.
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ISBN 978-88-7711-782-3

© 2013 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.p.A. – Corso Bramante 83/85 – 10126 Torino
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(compresi microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi.

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 PREsentaZIONE

È mio grande piacere presentare questo libro che rappresenta un manuale di pratica utilità
clinica, frutto di un accurato lavoro svolto da esperti della cardiologia italiana e del suo princi-
pale autore e ispiratore Federico Nardi.
La farmacoterapia delle patologie cardiovascolari ha presentato un’enorme espansione negli
ultimi decenni, con una particolare accelerazione nel campo della terapia della fibrillazione
atriale e delle complicanze a essa associate, prima tra tutte lo stroke.
La fibrillazione atriale (FA) rappresenta oggi l’aritmia sostenuta di più frequente riscontro
nella pratica clinica ed è responsabile del più alto impatto in termini di ospedalizzazioni, acces-
si ambulatoriali e costi diretti e indiretti per la sanità.
La sua prevalenza nella popolazione generale (dell’ordine dell’1% con picchi sino al 9%
negli ultraottantenni) sembrerebbe essere in rapido incremento negli anni a venire, con una
previsione entro l’anno 2050 di un notevole aumento dei pazienti affetti da FA negli Stati
Uniti (dagli attuali 2,5-6 milioni a 6-15 milioni).
Prevenire, quindi, le sequele cliniche di tale evento morboso rappresenta oggi un dovere cui
ogni cardiologo debba dedicare ogni sforzo assistenziale.
La terapia anticoagulante orale (TAO) a base di dicumarolici costituisce da molti anni il
trattamento specifico di maggiore importanza per la cura e la prevenzione delle malattie trom-
boemboliche ed è praticata routinariamente dal cardiologo e dall’internista che, sottoponendo
il paziente a periodici controlli, ne ottimizzano l’efficacia riducendone al minimo i rischi.
I pazienti sottoposti a questa terapia sono molto numerosi nel nostro Paese come in tutto il
mondo e tendono ad aumentare costantemente tanto che oggi se ne contano circa un milione
trattati con dicumarolici in Italia, pari al 2% della popolazione totale, con un incremento rile-
vante, soprattutto fra le persone anziane.
Purtroppo, nonostante una meticolosa e accurata sorveglianza della TAO mediante il moni-
toraggio regolare e sistematico dell’INR da parte del medico e del paziente, la complicanza più
frequente relativa all’impiego di warfarin e dicumarolici rimane certamente quella emorragica.
L’avvento dei nuovi farmaci anticoagulanti orali a dose fissa (NAO), già approvati per la
vendita in Europa e di imminente uscita in Italia, rappresenta da un canto la risposta alla
grande aspettativa per la loro dimostrata efficacia insieme alla riduzione fino al 70% del
rischio di emorragie cerebrali e dall’altro canto suscita apprensione per le incognite relative
alla gestione dello switching dalla terapia convenzionale ai NAO, alla gestione della dose
ottimale e alla scelta di quale NAO e per quale paziente, a come far fronte alla necessità di
una pronta ricoagulazione, tanto per citarne alcune.
Le risposte a questi e a molti altri quesiti sono contenute in quest’opera ormai necessaria
visto lo sviluppo del settore. Le 11 sezioni di cui è composta spaziano dalla fisiologia dell’emo-
stasi e della coagulazione al trattamento del tromboembolismo nei diversi setting patologici,

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 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

IV dalla gestione dello switching “da TAO a NAO” alla gestione delle complicanze emorragiche
acute con i NAO, dal ruolo dell’infermiere nell’approccio al paziente anticoagulato ai trucchi
e ai suggerimenti per l’utilizzo dei NAO, per finire con una dettagliata descrizione delle diver-
se metodiche ecocardiografiche, RMN e TC cardio per la migliore stratificazione del rischio
tromboembolico.
Ogni sezione, inoltre, include un’ampia e comprensiva varietà di immagini, illustrazioni e
tabelle che rappresenta un rilevante strumento di insegnamento visivo.
I continui progressi tecnologici in campo aritmologico, l’avvento dei nuovi farmaci antiarit-
mici e anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), il maggiore ricorso a tecniche
di ablazione transcatetere della fibrillazione atriale, l’iniziale diffondersi dell’utilizzo dei nuovi
dispositivi per la chiusura dell’auricola hanno rappresentato i principali miglioramenti delle
terapie già esistenti dagli ultimi 10 anni e molti altri si stanno aggiungendo in questi giorni.
Avere ancora il desiderio di mettersi a disposizione della comunità medica realizzando un
compendio cartaceo di informazioni scientifiche aggiornate su nuove categorie farmacologiche
è meritevole e apprezzabile.
Desidero pertanto congratularmi con gli editori e con tutti gli autori di quest’opera per aver
sviluppato quello che credo sarà un manuale pratico di rilevante importanza per l’apprendi-
mento e l’approfondimento delle conoscenze concernenti l’utilizzo dei NAO.
Mi auguro che quest’opera incontri il favore e l’apprezzamento dei cardiologi italiani e di
tutta la classe medica e che possa contribuire consistentemente a quell’aggiornamento cultura-
le da cui deriva il miglior beneficio per i nostri pazienti.

Michele Massimo Gulizia

Direttore UOC. Cardiologia
A.R.N.A.S. “Garibaldi-Nesima”, Catania

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 PREfaZIONE

“… se invero uno propone ad un

altro cose che non sono incluse nei
principi per sé noti, o che non
appaiono chiaramente incluse,
non produrrà in lui sapere,
ma forse opinione o fede”.
Tommaso d’Aquino

Quando nel 1930 circa, venne descritta una strana “epidemia emorragica” di bovini, nessu-
no poteva immaginare che a un secolo di distanza, quella sostanza incriminata “il dicumarolo”,
contenuta nel trifoglio odoroso, avrebbe salvato e continuato a salvare tante vite.
Le scoperte scientifiche sono costellate da tanti personaggi illustri, alcuni perseveranti nella
ricerca altri coraggiosi e illuminati da una buona stella, come il presidente Eisenhower che
provò su se stesso, quello che fino ad allora era considerato solo un veleno per topi, aprendo al
mondo intero l’era della terapia anticoagulante orale.
Nonostante il secolo trascorso, il campo delle cure era e rimane in rapido mutamento e te-
nere il passo con questa turbolenta evoluzione è impresa ardua sia per i clinici che i ricercatori.
Così abbiamo pensato un testo su vecchi e nuovi anticoagulanti orali, che potesse mettere a
disposizione di medici, infermieri e personale sanitario in genere, nozioni tecnico-scientifiche
all’insegna dei più recenti trial clinici senza, però, tralasciare gli aspetti di pura utilità pratica
nel campo dell’anticoagulazione.
Ma un testo di questo tipo poteva riuscire solo con l’ausilio, la collaborazione e l’integra-
zione di tanti professionisti che spaziano dalla cardiologia, alla medicina interna, all’anestesia
e alle scienze infermieristiche. Pertanto, grazie al prezioso aiuto dei Co-editor e dei tanti Co-
autori, penso che questo testo sia meritevole di entrare a far parte del bagaglio culturale del
professionista in campo sanitario.

Federico Nardi
Resp. Ecocardiografia II livello, SOC Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania
Prof. a contr. facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

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 AUTORI

Daniele Andreini
Unità Operativa TC Cardiovascolare, Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Sezione Cardiovascolare, Università degli Studi di Milano
Gian Carlo Avanzi
Medicina e Chirurgia d’Accettazione e d’Urgenza, AOU “Maggiore della Carità”, Novara
Università del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
Maria Renata Bacchin
Struttura Complessa di Anestesia e Terapia Intensiva Post Operatoria e del dolore,
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
Stefano Bertuol
SOC Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania
Stefano Bonarelli
Struttura Complessa di Anestesia e Terapia Intensiva Post Operatoria e del dolore,
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
Angelo Sante Bongo
Divisione di Cardiologia Ospedaliera, AOU Maggiore della Carità, Novara
Mauro Campanini
Medicina Interna 2, Centro Trombosi, AOU “Maggiore della Carità”, Novara
Giancarlo Casolo
Struttura Complessa di Cardiologia, Ospedale Versilia, Camaiore
Luigi Mario Castello
Medicina e Chirurgia d’Accettazione e d’Urgenza, AOU “Maggiore della Carità”, Novara
Università del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara
Chiara Cavallino
Divisione di Cardiologia Ospedaliera, AOU Maggiore della Carità, Novara
Claudio Cimminiello
Dipartimento Internistico, PO di Vimercate, AO Desio e Vimercate
Paolo Colonna
Diagnostica non invasiva, Cardiologia, Ospedale Policlinico di Bari
Gabriele Iraghi
Struttura Complessa di Cardiologia Azienda Sanitaria Locale, Verbano Cusio Ossola

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 VIII NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

Alessandro Lupi
Divisione di Cardiologia Ospedaliera, AOU Maggiore della Carità, Novara
Sergio Macciò
Divisione di Cardiologia, Ospedale S. Andrea, Vercelli
Ennio Michelotto
Divisione di Cardiologia Ospedaliera, AOU Maggiore della Carità, Novara
Mauro Molteni
Medicina Alta Intensità, Dipartimento Internistico, PO di Vimercate, AO Desio e Vimercate
Federico Nardi
Struttura Complessa di Cardiologia, Ospedale Castelli, Verbania
Eraldo Occhetta
SSD Elettrofisiologia e Cardiostimolazione, Dipartimento Cardiologico, AOU Maggiore della Carità, No-
vara
Mirella Pettorusso
Ospedale Civile Legnano, Milano
Roberta Re
Medicina Interna 2, Centro Trombosi, AOU “Maggiore della Carità”, Novara
Andrea Rognoni
Divisione di Cardiologia Ospedaliera, AOU Maggiore della Carità, Novara
Elisa Rondano
Divisione di Cardiologia, Ospedale S. Andrea, Vercelli
Vittoria Sorrentino
Ospedale Civile Legnano, Milano

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 INDICE

PRESENTAZIONE ..................................................................................................................................................................... V
Prefazione ............................................................................................................................................................................  VII
AUTORI .......................................................................................................................................................................................... IX
1 fisiologia dell’emostasi e della coagulazione  
S. Bertuol, F. Nardi, G. Iraghi .........................................................................................................................................  1

2 EFFICACIA E RISCHIO EMORRAGICO DEI FARMACI ANTICOAGULANTI

TRADIZIONALI: DAGLI STUDI CLINICI AL MONDO REALE  
M. Molteni, C. Cimminiello .............................................................................................................................................  9

3 TRATTAMENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO: TERAPIE ATTUALI

E PROSPETTIVE CON I NAO  
M. Campanini, R. Re ....................................................................................................................................................... 29

4 PROFILASSI DELLA trombosi venosa profonda

e dell’EMBOLIA POLMONARE NEL PAZIENTE ORTOPEDICO COMPLESSO  
S. Bonarelli, M.R. Bacchin ............................................................................................................................................. 43

5 PROFILASSI DELLA TROMBOEMBOLIA NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

E NELL’ABLAZIONE  
E. Rondano, E. Occhetta ............................................................................................................................................... 57

6 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE  

A. Lupi, A. Rognoni, A.S. Bongo, F. Nardi ................................................................................................................ 69

7 NAO: TIPS AND TRICKS - DALLA FARMACOLOGIA ALLA CLINICA

E QUESTIONI IRRISOLTE  
A. Rognoni, A. Lupi, C. Cavallino, A.S. Bongo, F. Nardi ...................................................................................... 79

8 GESTIONE DELLE COMPLICANZE EMORRAGICHE ACUTE NEI PAZIENTI

IN TRATTAMENTO CON I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI  
L.M. Castello, G.C. Avanzi .............................................................................................................................................. 87

9 APPROCCIO AL PAZIENTE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE E GESTIONE DELLE

COMPLICANZE EMORRAGICHE DAL PUNTO DI VISTA INFERMIERISTICO  
 V. Sorrentino, M. Pettorusso......................................................................................................................................... 95

10 SWITCHING DA TAO A NAO  

S. Macciò, E. Rondano ................................................................................................................................................  111

11 RUOLO DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NELLA STRATIFICAZIONE

DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO nella fibrillazione atriale  
F. Nardi, P. Colonna, E. Michelotto, D. Andreini, G. Casolo ...........................................................................  117

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 Fisiologia dell’emostasi
e della coagulazione 1
S. Bertuol, F. Nardi, G. Iraghi

Il processo emocoagulativo-emostatico è un Emostasi primaria (Fig. 1.2)

complesso di eventi articolato e controllato,
che hanno come scopo l’arresto delle emor- Il danno vascolare rappresenta il primum
ragie mediante la formazione del trombo movens nella fisiologica formazione del tappo
emostatico 1. piastrinico, iniziando, così, il processo di ade-
Tale processo (Fig. 1.1) può essere distin- sione delle piastrine al tessuto danneggiato, che
to in due fasi di cui una, cronologicamente segue la fase vascolare mediata dalla liberazio-
precoce, l’emostasi primaria o più semplice- ne di fattori vasocostrittivi quali endothelium-
mente emostasi, porta alla formazione del derived contracting factors, endoteline, adeno-
cosiddetto “trombo bianco” e la seconda, la sin difosfato (adenosine diphosphate, ADP).
coagulazione propriamente detta o emosta- Il processo di adesione è mediato preva-
si secondaria, che porta alla formazione del lentemente dal fattore di von Willebrand
“trombo rosso” 2. (von Willebrand factor, vWF) (proteina pre-
sente sia nel plasma che nella matrice extra-
cellulare del sub-endotelio vascolare), il quale
Via Intrinseca Via Estrinseca permette e favorisce sia l’adesione che la resi-
(attivazione da contatto)
stenza nei confronti delle turbolente correnti
Fattore
XI
tissutale
X di flusso ematico.
(TF) Inoltre, la presenza dei recettori sulla mem-
XII XIIa HKa
TF-I TF-I brana piastrinica favorisce l’adesione delle
IX piastrine stesse al collagene sub-endoteliale.
XIa I processi di attivazione e aggregazione
ATIII piastrinica iniziano dopo la loro adesione e
PL
IXa
VIIIa
vengono favoriti, a loro volta, da diversi me-
ATIII Xa
diatori:
–– plasmatici umorali (adrenalina, trombina
Via Comune PL ecc.);
Va
Protrombina
–– piastrinici, rilasciati dalle piastrine stesse
XIII
ATIII
Trombina LESIONE ENDOTELIALE PIASTRINE ATTIVATE
ATIII
XIIIa
Fibrinogeno Fibrina Rete fibrina - Endothelium-deried - ADP
contractin factors - Serotonina
- Endoteline - Trombossano A2

Attività vasocostringente

Fig. 1.1  Schema delle vie intrinseca, estrinseca e

comune, della cascata coagulativa. Fig. 1.2  Schema emostasi primaria.

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 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
2 dopo la propria attivazione (ADP, seroto-
nina ecc.);
–– della matrice extracellulare vasale (collage-
ne, vWF ecc.).
Dopo la fase di attivazione, le piastrine
“secernono” sostanze contenute al loro inter-
no che amplificano l’aggregazione e inibisco-
no la fisiologica attività anticoagulante.
L’aggregazione piastrino-piastrinica richia-
ma, a sua volta, ulteriori cellule piastriniche
dal torrente circolatorio, favorendo la forma-
zione del trombo che viene stabilizzato da
una sorta di rete di fibrina. Sulla superficie
piastrinica è presente la glicoproteina IIb/
IIIa che viene attivata a seguito “dell’attiva-
zione piastrinica”, rendendola così in grado
di legarsi al fibrinogeno e al vWF. Questo
rappresenta un passo fondamentale per una
rapida formazione di una fitta rete di pon-
ti intercellulari di fibrinogeno portando alla
formazione del tappo emostatico detto anche
“trombo bianco” (Fig. 1.3), alla quale parte-
cipano anche leucociti e mastociti attraver-
TAPPO EMOSTATICO O TROMBO BIANCO
Leucociti
Mastociti
Fattore di attivazione piastrinica (PAF)
PIASTRINE ATTIVATE
+
Fattore di von Willwbrand
ADESIONE
+
AGGREGAZIONE
Fig. 1.3  Schema formazione trombo bianco.
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so il rilascio del fattore attivante le piastrine
(platelet activating factor, PAF).
Coagulazione
(emostasi secondaria)
L’emostasi secondaria avviene mediante
un complicato processo che, attivato per via
intrinseca o estrinseca, porta infine alla for-
mazione di fibrina.
Fino a non molto tempo fa, la cascata de-
gli eventi che porta alla coagulazione veniva
scissa in due “vie” ben distinte tra loro: la via
estrinseca (oppure detta del fattore tissutale)
e la via intrinseca (chiamata anche dell’attiva-
zione da contatto), riassunte e schematizzate
nella figura 1.1. Infatti, a oggi è noto che la
via coagulativa pur iniziando dall’esposizio-
ne e attivazione del TF attraverso la classica
via estrinseca, viene completata e amplificata
dalla stessa via intrinseca.
I fattori della coagulazione rappresentano
proteine plasmatiche che circolano nel tor-
rente ematico in forma inattiva e dalla cui
attivazione a “cascata” si arriva al coagulo.
La reazione coagulativa, inizia con l’espo-
sizione del fattore tissutale (tissue factor, TF),
presente sulla superficie di cellule muscolari
lisce e fibroblasti, esposti al torrente circola-
torio dal danno vasale. Il legame tra il TF e
il fattore VIIa, forma un complesso in grado
di attivare il fattore X in Xa (il quale può es-
sere attivato anche dal fattore IXa, grazie alla
funzione del cofattore VIIIa). Il fattore Xa
possiede un’attività diretta nella conversione
della protrombina in trombina, grazie alla
presenza del cofattore Va (prodotto dalla pro-
teolisi del fattore V regolata dalla trombina
stessa come una sorta di feedback). La trom-
bina è un enzima che permette la conversione
del fibrinogeno in fibrina (matrice insolubile
nel plasma) che viene a essere stabilizzata da
legami favoriti grazie al fattore XIIIa (definito
appunto, fattore stabilizzante la fibrina) deri-
vato dall’attivazione del fattore XIII sempre a
opera della trombina stessa (Tab. 1-I).
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 1 • Fisiologia dell’emostasi e della coagulazione

3
Tab. 1-I – Principali fattori della cascata coagulativa.
Proteina Struttura Azione
Fattore XII o di Glicoproteina a sintesi epatica, costituita In seguito al suo assorbimento sulla superficie estranea, va
Hageman da una singola catena polipeptidica con incontro a modificazioni conformazionali che espongono i
un peso molecolare di circa 80.000 D. siti attivi e ne determinano l’attività enzimatica. Il fattore XII
attivato (XIIa) agisce sulla pre-callicreina trasformandola in
callicreina, che a sua volta attiva altro fattore XII, amplifican-
do l’effetto del contatto iniziale.
Il fattore XIIa agisce sul fattore XI in presenza di chininogeno
ad alto peso molecolare (HMWK), producendo il fattore XI
attivato (XIa).
Fattore XI Glicoproteina plasmatica con un peso Il fattore XIa agisce nell’attivazione del fattore IX.
molecolare di circa 140.000 D, costi-
tuita da due catene polipeptidiche le-
gate insieme da ponti disolfuro.
Pre-callicreina Polipeptide con peso molecolare di cir- Complesso adsorbito sulla superficie assieme al fattore XII:
ca 80.000 D costituito da una singola è convertita in callicreina mediante una reazione nella quale
catene polipeptidica, che circola nel pla- il fattore XIIa scinde la catene della pre-callicreina formando
sma legata all’HMWK. una catena pesante e una catena leggera, che porta il sito
attivo.
Chininogeno Proteina plasmatica con un peso mo- Agisce come cofattore per la pre-callicreina e per il fattore
ad alto peso lecolare di 120.000 D; XII.
molecolare polipeptide a catena singola.
Fattore IX Polipeptide di 415 aminoacidi, a catena Sintetizzato dal fegato: per la produzione della proteina bio-
singola, di peso molecolare 55.000 D. logicamente attiva è necessaria la vitamina K.
Nel processo di coagulazione la catena inattiva del fattore
IX viene scissa, in due tappe proteolitiche, dal fattore XIa in
presenza di ioni calcio, producendo la forma attivata, costi-
tuita da due catene (fattore IXa).
Agisce nell’attivazione del fattore X.
Fattore X Glicoproteina con un peso molecolare Sintetizzata nel fegato: durante il processo di attivazione, un
di 52.000 D con due catene amino- peptide della catena pesante viene scisso, rilasciando un
acidiche, una catena pesante e una piccolo frammento e smascherando il sito attivo contenen-
leggera, tenute insieme da legami di- te la serina situato nella catena pesante. Il fattore Xa così
solfuro. determinato agisce poi sulla trombina producendo l’enzima
attivo trombina.
Fattore tissutale È una lipoproteina che si trova ubiquita- Proteina di membrana presente in numerosi compartimenti
riamente presente in tutti i tessuti anatomici con diverse funzioni come: inizio della cascata
della coagulazione, mediatore intracellulare fondamentale
nei processi di angiogenesi durante la formazione e accre-
scimento dei tumori e delle metastasi 3.
Durante la formazione del trombo, le piastrine attivate
esprimono delle P selectine; queste molecole di adesione
si legano alle micro particelle che esprimono i contro recet-
tori per le P selectine permettendo in tal modo al trombo
di catturare le micro particelle che rilasceranno il fattore
tissutale.
Il fattore tissutale può esistere in una forma latente (o “crip-
tica”) 4 senza attività pro coagulante, o in una forma attiva
che inizia la cascata della coagulazione.
Protrombina 5 Glicoproteina a catena singola con un Sintetizzata dal fegato: nel processo di trasformazione della
peso molecolare di circa 70.000 D. protrombina in trombina, due legami peptidici della mole-
cola della protrombina vengono scissi dal fattore Xa, con il
conseguente rilascio di trombina. Affinché questa reazione
avvenga in condizioni ottimali è necessaria la presenza del
fattore V (proaccelerina), di fosfolipidi e di ioni calcio.
Fattore V Proteina plasmatica; Sintetizzata dal fegato: agisce da cofattore in diversi processi
peso molecolare pari a 250.000 D. della coagulazione.

(Continua)

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 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

(segue)
4 Tab. 1-I – Principali fattori della cascata coagulativa.
Proteina Struttura
Fibrinogeno Proteina plasmatica con un peso mo-
(Fig. 1.4) lecolare di circa 350.000 D. È costitu-
ita da un dimero, ciascuna metà del
dimero è composta da tre catene po-
lipeptidiche diverse, chiamate Aα, Bβ
e γ. Le catene polipeptidiche sono te-
nute assieme da ponti disolfuro, come
pure lo sono le due metà del dimero.
Azione
Sintetizzata dal fegato. La conversione del fibrinogeno in un
coagulo stabile di fibrina avviene in tre fasi:
la trombina agisce sulle catene Aα, Bβ, rilasciando rispettiva-
mente due fibrinopeptidi A e due fibrinopeptidi B. Si pensa
che questi fibrinopeptidi proteggano specifici siti di polime-
rizzazione sulle molecole originali, e che la loro rimozione
consenta alle parti rimanenti delle molecole di aggregarsi
spontaneamente, disponendosi una accanto all’altra a for-
mare polimeri di fibrina 6;
fase della reazione che comporta la formazione di legami
covalenti tra i polimeri di fibrina e necessita del fattore XIII;
in seguito all’attivazione da parte della trombina, il fattore
XIII catalizza la formazione di ponti di γ-glutamil-lisina tra le
catene vicine delle molecole di fibrina. In tal modo il coagu-
lo di fibrina è reso più stabile.

Fig. 1.4 
Fibrinogeno
Fibrinogeno e fibrina.
Catena β - Catena α - Catena β’ - Catena α’ Modificata da:
Scissione Putnam FW. The Pla-
della trombina
sma Proteins, 2nd ed.
New York: Academic
Press; 1981. p. 148.

Dominio D Dominio D

Catena γ Catena γ’

Dominio E
Fibrina
Fibrinopeptide A

Fibrinopeptide B

Scissione Scissione
della plasmina della plasmina

Scissione Scissione
della plasmina della plasmina

Inibitori plasmatici dai cofattori eparinici e dal sistema della pro-

della coagulazione teina C e della proteina S.

Al fine di limitare il processo emocoagu- Cofattori eparinici

lativo sono indispensabili dei sistemi di con-
troregolazione che permettano una sua mo- L’eparina, escreta prevalentemente dalle
dulazione mediante inibizione. mastocellule a livello endoteliale, necessita,
In particolare questo ruolo viene svolto per l’espletamento della sua azione anticoa-

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gulante, dell’intervento di alcuni cofattori
eparinici, principalmente il cofattore I (anti-
trombina III) e il cofattore II.
L’antitrombina III è un’α2-glicoproteina
di peso molecolare di circa 65.000 D, sinte-
tizzata in sede epatica; essa si lega all’eparina
a livello di un pentasaccaride eparinico costi-
tuito da una sequenza di 5 unità alternate di
glucosamina e acido L-iduronico, formando
un complesso stabile e inattivo, mentre, stac-
candosi da questo complesso, si renderebbe
di nuovo disponibile per la sua azione anti-
coagulante.
Il cofattore eparinico II è invece una gli-
coproteina di 65.000 D che, al contrario
dell’ATIII, inibisce specificamente e sola-
mente la trombina.
Sistema della proteina
C e della proteina S
La proteina C è una glicoproteina a dop-
pia catena, sintetizzata dal fegato e vitamina
K dipendente, di peso molecolare di circa
62.000 D. La trombomodulina, una glico-
proteina posta in posizione transmembranica
sulle cellule endoteliali, in presenza di ioni
calcio forma con la trombina un complesso
in grado di attivare la proteina C.
La proteina S, una glicoproteina a catena
singola di peso molecolare di circa 69.000 D,
anch’essa a sintesi epatica oltre che dall’endo-
telio e dei megacariociti midollari e dipen-
dente dalla vitamina K, circola nel plasma in
parte libera e in parte legata a una binding-
protein, funzionando da cofattore della pro-
teina C attivata 7.
Il complesso proteina C attivata-proteina
S degrada i fattori V e VIII attivati legati ai
fosfolipidi in presenza di ioni calcio sulle
membrane cellulari endoteliali e piastriniche.
Il deficit di proteina C o di proteina S,
determinando una mancata inattivazione dei
fattori V e VIII attivati, rappresenta un im-
portante fattore di rischio per trombosi ve-
nosa.
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1 • Fisiologia dell’emostasi e della coagulazione
La mutazione del gene del fattore V pro- 5
duce un fattore V mutato (fattore V Leiden),
che induce uno stato di resistenza alla pro-
teina C attivata, responsabile di molti casi di
trombosi venosa giovanile.
Le piastrine nel
processo emostatico
Le piastrine, piccole cellule anucleate de-
rivanti dai megacariociti, sono caratterizzate
dalla presenza di numerosi granuli subcel-
lulari (granuli α e corpi densi), di un com-
plesso sistema di microtubuli e filamenti, e di
mitocondri.
I corpi densi contengono adenosin difo-
sfato (ADP), adenosin trifosfato (adenosine
triphosphate, ATP), 5-HT e ioni calcio. I gra-
nuli α contengono invece fibrinogeno, trom-
bo globulina β, il fattore von Willebrand
(vWF), il fattore piastrinico 4 (platelet factor
4, PF4) e altre sostanze.
Le piastrine contengono anche le proteine
contrattili actina e miosina, indispensabili
nel determinare le modificazioni morfologi-
che che avvengono durante i processi di ade-
sione e di aggregazione. Sulla superficie della
membrana le piastrine portano numerose
glicoproteine che agiscono come recettori
del fibrinogeno e del fattore di von Wille-
brand.
Quando un vaso subisce un danno, l’espo-
sizione delle strutture sottoendoteliali deter-
mina l’attivazione delle piastrine che iniziano
ad aderire al sito di adesione.
In questo processo gioca un ruolo determi-
nante la presenza del fattore di von Willebrand;
esso infatti consente alle piastrine di aderire
sia alle strutture sottoendoteliali esposte sia
tra di loro, formando così un tappo emosta-
tico (Fig. 1.5).
Il fattore von Willebrand si lega prima di
tutto alle strutture sottoendoteliali, subendo
alcune modificazioni conformazionali che gli
consentono di reagire con le glicoproteine di
membrana delle piastrine e di costituire un
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 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

6 Attivazione Fig. 1.5  Attivazione

Aggregazione
piastrinica Piastrine piastrinica piastrinica.
FVa
attivate
FIIa FXa
FIXa FVIIIa
Piastrina Piastrine FVa
FVIIIa FXa attivate
FIIa FIIa FXa
FX FIXa FVIIIa FII
FVIII Coagulazione
FIIa FIIa
FVII FIIa
Trombina FIXa FIIa
FII FIIa Trombi
FXa FX FIX piastrinici
FVa Trombina
FVa FXa
Fibrina
Cellule endoteliali TF FVIIa

Cellule muscolari lisce

ponte tra l’endotelio e le piastrine e tra le
piastrine stesse.
Dopo la fase di adesione, le piastrine
vanno incontro a complesse modificazioni
(Fig. 1.6) biochimiche e fisiche che produ-
cono importanti effetti sulle piastrine circo-
stanti.
La più importante è rappresentata dalla
reazione di rilascio, che comporta il cata-
bolismo dell’ATP a opera della ATPasi, e il
rilascio di ADP, 5-HT e altre amine, trom-
bossano A2 e PF3. In particolare l’ADP e
il trombossano A2 sono composti estrema-
mente potenti nel provocare l’aggregazione
piastrinica e nel favorire una ulteriore adesio-
ne piastrinica.
In seguito a questo stadio di adesione e
di coesione le piastrine iniziano a perdere le
loro membrane di superficie e si fondono,
dando origine a una massa amorfa e ialina;
contemporaneamente comincia ad apparire
un reticolo di fibrina che, come già detto,
completa la formazione di un tappo emosta-
tico fortemente compatto e aderente al vaso
danneggiato.

Ruolo del laboratorio nella

terapia anticoagulante
orale “tradizionale” 8, 9
L’esperienza clinica quotidiana si avvale in
modo molto proficuo delle metodiche di la-
boratorio che si sono sviluppate negli anni e
che consentono di parametrare e monitoriz-
zare il processo della coagulazione.
Fig. 1.6  Piastrine attivate, viste al microscopio Di seguito si riportano brevi cenni sulle
elettronico. principali metodiche a disposizione.

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Tempo di tromboplastina
parziale (PTT)
Modalità di esecuzione. – Viene esegui-
to su un campione di sangue mescolato con
citrato; il plasma viene separato e posto in
una provetta in cui vengono aggiunti calcio,
agenti attivanti come il caolino (che pro-
duce un’attivazione da contatto ottimale) e
un’emulsione di fosfolipidi (sostituti piastri-
nici). Il tempo impiegato per la formazione
del coagulo in queste condizioni rappresenta
il tempo di tromboplastina parziale attivato
(activated partial thromboplastin time, aPTT),
che varia normalmente tra i 28 e i 40 secondi.
L’aPTT valuta l’efficacia della via intrinseca e
della via comune della coagulazione.
Indicazione clinica. – Monitoraggio del
processo della coagulazione nei pazienti che
sono in terapia con eparina non frazionata.
Tempo di protrombina
(PT o tempo di Quick)
Modalità di esecuzione. – Necessita di
tromboplastina tissutale e calcio come rea-
genti. Questi due reagenti, quando vengono
aggiunti al plasma citrato, sono in grado,
da soli, di attivare direttamente il fattore X
attraverso la via estrinseca. I reagenti sono
standardizzati in modo da permettere, nel
plasma normale, la formazione di un coagulo
solido di fibrina in un tempo compreso tra
11 e 13 secondi.
Dato che i valori di PT dipendono dal tipo
di reagente utilizzato e sono pertanto soggetti
ad ampie variazioni tra laboratorio e laborato-
rio, il suo valore è stato standardizzato secon-
do il metodo INR (international normalized
ratio), che mette in relazione la preparazione
tromboplastinica utilizzata dallo specifico la-
boratorio con un reattivo standard.
Indicazione clinica. – La più comune ap-
plicazione del valore di INR è nella standar-
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1 • Fisiologia dell’emostasi e della coagulazione
dizzazione degli effetti della terapia anticoa- 7
gulante orale con inibitori della vitamina K.
Tempo di trombina. – Misura il tempo ri-
chiesto per la formazione del coagulo di fi-
brina in un campione di plasma citrato dopo
l’aggiunta di una quantità definita di trom-
bina e di calcio. Il test valuta quindi l’inte-
razione trombina-fibrinogeno, in quanto il
processo coagulativo osservato salta sia la via
intrinseca che quella estrinseca e utilizza solo
la parte terminale della via comune. General-
mente i valori normali sono compresi tra 10
e 15 secondi.
Indicazione clinica. – Il tempo di trombi-
na risulta aumentato nei casi in cui vi sia un
deficit di fibrinogeno o in cui siano presenti
in circolo anticoagulanti attivi, come l’epari-
na, in grado di interferire con l’attività della
trombina. Inoltre, il tempo di trombina può
essere utilizzato per valutare l’attivazione del-
la via fibrinolitica; infatti, l’attivazione della
fibrinolisi porta alla formazione di plasmi-
na, un enzima che idrolizza le molecole di
fibrinogeno e di fibrina; in seguito a ciò il
fibrinogeno plasmatico può essere diminuito
oppure può accadere che l’interazione trom-
bina-fibrinogeno venga inibita, per competi-
zione, dalla presenza nel plasma dei prodotti
di degradazione di fibrina e fibrinogeno, con
conseguente prolungamento del tempo di
trombina.
Ruolo del laboratorio nei
pazienti in terapia con nuovi
anticoagulanti orali 10
Nei pazienti in terapia con nuovi anticoa-
gulanti orali (NAO), il monitoraggio di la-
boratorio non è generalmente necessario.
Fanno tuttavia eccezioni alcune condizio-
ni, dettagliate come segue:
–– i pazienti che si presentino in emergenza
con eventi trombotici o emorragici e senza
chiare indicazioni in merito alla terapia.
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 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI
8 In queste circostanze, può essere utile co-
noscere la tipologia del NAO assunto, e il
dosaggio ematico attuale;
–– la necessità di antagonizzare rapidamente
l’effetto anticoagulante del farmaco;
–– la necessità di sottoporre pazienti in tera-
pia con NAO a interventi invasivi;
• i pazienti con insufficienza renale o
epatica, in cui il metabolismo dei NAO
può essere alterato;
–– l’interazione con altri farmaci che possono
ridurre o potenziare l’effetto dei NAO;
–– i pazienti con estremi di peso (eccessiva
magrezza o obesità).
Farmaci e test
Dabigratan
Viene raccomandata l’esecuzione del tem-
po di trombina diluito (diluted thrombin
time, dTT), del tempo di ecarina (ecaring
clotting time, ECT) o del tempo di trombina
(thrombin clotting time, TCT).
I risultati dei suddetti test devono essere
espressi in termini di rapporto (paziente su
normale), o come concentrazione del farma-
co mediante interpolazione del tempo di coa-
gulazione del campione in esame su una cur-
va di calibrazione definita localmente utiliz-
zando plasma calibranti contenti dabigratran.
Rivaroxaban
Si raccomanda l’esecuzione dell’attività
anti-FXa o del tempo di protrombina (pro-
thrombin time, PT). Il primo test risultereb-
be più sensibile a basse concentrazioni di ri-
varoxaban, mentre il secondo, a oggi, è più
accessibile a tutti i laboratori clinici.
I risultati del PT devono essere espressi in
termini di rapporto (paziente su normale),
mentre è sconsigliata l’espressione in termini
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di INR che è invece tradizionalmente usata
per il monitoraggio degli antagonisti della vi-
tamina K.
I risultati di entrambi i test possono anche
essere espressi in termini di concentrazio-
ne del farmaco mediante interpolazione del
tempo di coagulazione o dell’assorbanza del
campione in esame su una curva di calibra-
zione definita localmente utilizzando plasma
calibranti contenenti rivaroxaban.
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