Unidad 2

Frecuencias génicas y genotípicas

Equilibrio de Hardy-Weinberg en sistemas uni- y
multilocus
Concepto de polimorfismo. Parámetros más
utilizados para cuantificarlo
Repaso…
La unidad mínima de evolución es el demo

1)¿Cómo EVOLUCIÓN 2) ¿Cómo y por

estimamos Cambio en las qué ocurren
frecuencias frecuencias los cambios?
alélicas en el alélicas del
pool génico pool génico
de una
población?
 Caracteres fenotípicos de
herencia mendeliana simple
 Electroforesis de enzimas
 Reacción en cadena de la
polimerasa (PCR)
 Modelos en Genética de Poblaciones
• Hay numerosos factores que interaccionan en forma compleja para producir un patrón
particular de frecuencias alélicas
• Para estudiarlos usamos modelos matemáticos  simplificación intencional de una
situación compleja, diseñado para eliminar los detalles y poder prestar atención a la
parte esencial de la situación
• En un modelo se plantea un conjunto de hipótesis acerca de un proceso particular, y se
especifican las relaciones matemáticas entre cantidades medibles (los parámetros)
• Los modelos matemáticos nos permiten:
• Expresar en forma concisa las relaciones cuantitativas entre parámetros
• Pueden revelar cuál/cuáles parámetros son más importantes en un sistema y sugerir
experimentos u observaciones
• Sirven de guía para la recolección, organización e interpretación de los datos
observados
• Pueden hacer predicciones acerca del comportamiento de un sistema

• Todos los modelos tienen supuestos, la descripción de qué se tuvo en cuenta para
plantear el modelo

• Construir un modelo siempre involucra un compromiso entre realismo y manejabilidad

 Población de organismos diploides de reproducción sexual

Mecanismos de producción del

fenotipo ADULTOS Mecanismos de producción
- ¿Hay dominancia/
codominancia? 2N de gametas
- ¿Epistasis? ¿Pleiotropía? - ¿Cuál es la
- ¿Cuál es la influencia del arquitectura genética?
mitosis
ambiente? meiosis - ¿Es la meiosis normal?
- ¿Han ocurrido
Influencian cómo mutaciones en la línea
se formará el germinal?
siguiente pool de CIGOTOS GAMETAS Influencian el tipo
gametas 2N N y proporción de
gametas formadas

Mecanismos de unión de gametas

- ¿Cómo es el sistema de apareamiento?
- ¿Cuál es el tamaño de la población?
- ¿Hay gametas provenientes de otras
poblaciones?
- ¿Hay estructura de edades? Influencian la forma en que los
genes se transmiten a la siguiente
generación a través de los cigotos
Procesos relacionados a la formación de gametas
Arquitectura genética Un locus autosómico con dos alelos
Meiosis Normal
Mutaciones? No
Procesos relacionados al intercambio de gametas
Sistema de cruzamiento Azar
Tamaño poblacional Infinito
Dispersión No
Estructura de edades No
Procesos relacionados a la producción de fenotipos
Pleiotropía/epistasis No, relación directa
genotipo/fenotipo
Selección natural El ambiente no influye en la
contribución relativa de los
fenotipos a la siguiente generación
Población de Cantidad
individuos observada
diploides que Genotipo Frecuencia relativa
(Frecuencia
cumplen con
los supuestos absoluta)
del modelo AA 54 0.36
básico
AB 72 0.48
BB 24 0.16
Total 150 1

Frecuencias alélicas
p  frecuencia de A
q  frecuencia de B p = 1-q
1 1
2 × 𝐴𝐴 + 𝐴𝐵 𝐴𝐴 + 𝐴𝐵 2 × 𝐵𝐵 + 𝐴𝐵 𝐵𝐵 + 2 𝐴𝐵
𝑝= = 2 𝑞= =
2𝑁 𝑁 2𝑁 𝑁

p = 0.6 q = 0.4
Apareamientos MENDEL!!!
Frecuencia Descendientes
posibles
AA x AA 0.13 AA 0.13 AA

AA x AB 0.34 0.5 AA 0.5 AB 0.17 AA 0.17 AB

AA x BB 0.12 AB 0.12 AB 0.06 AA 0.11 AB 0.06 BB

AB x AB 0.23 0.25 AA 0.5 AB 0.25 BB

AB x BB 0.16 0.5 AB 0.5 BB 0.08 BB 0.08 AB

BB x BB 0.02 BB 0.02 AB

APAREAMIENTOS
AL AZAR

La probabilidad de un apareamiento
particular depende sólo de las
frecuencias de los genotipos involucrados
 Siguiente generación de adultos

AA AB AA
0.13 0.17 0.06
+ 0.17 + 0.12 + 0.08
0.06 0.11 0.02
0.08
0.36 0.48 0.16

p = 0.6 q = 0.4

¡Las frecuencias alélicas y

genotípicas no cambiaron de
una generación a otra!
Generalizando…
Genotipos AA AB BB
Frecuencias genotípicas GAA GAB GBB

Mecanismo de unión de gametas

Mecanismo de 1/2 (apareamientos al azar)
producción de gametas 1 1
(primera ley de 1/2
Mendel)

A B
“pool génico” 1 1
(población de gametas) 𝑝 = 𝐺𝐴𝐴 + 2 𝐺𝐴𝐵 𝑞 = 𝐺𝐵𝐵 + 2 𝐺𝐴𝐵

AA
pxp
BA AB
qxp pxq
BB
G’AA G’AB G’BB Cigotos de la qxq
siguiente
(p + q)2 generación
 ¿ y la siguiente generación?

Frecuencias alélicas Frecuencias genotípicas

G”AA G”AB G”BB

p2 2pq q2 2N

p q N

p2 2pq q2 2N
 Supuestos del modelo
LEY DE
HARDY – WEINBERG  Apareamientos al azar
(la probabilidad de apareamiento entre individuos con
1908 determinado genotipo depende sólo del producto de las
frecuencias de dichos genotipos)
 No hay generaciones superpuestas
(los individuos sólo dejan sus gametas una vez en el pool)
 No hay mutación
(no hay incorporación al pool gamético de nuevas gametas
originadas por mutación de alelos preexistentes)
 No hay migración
(no hay incorporación de gametas que provengan de otra
población)
 El tamaño poblacional es infinito
(por lo que la probabilidad de tomar al azar una gameta que
Godfrey H. Hardy Wilhelm Weinberg
Matemático inglés Médico alemán
lleve A es exactamente p, y una que lleve B es exactamente
q)
 No hay selección natural
(todos los individuos tienen la misma probabilidad de
sobrevivir y reproducirse, por lo que contribuyen
proporcionalmente al pool de gametas)

En un locus con frecuencias alélica p y q, las frecuencias de genotipos después de

una generación de apareamientos al azar serán p2,2pq y q2, y tanto las
frecuencias alélicas como las genotípicas permanecerán sin cambios en
generaciones sucesivas
 1
N = 28 5 + 15
𝑝= 2 = 0.45
28
¿ Cuales son las
frecuencias alélicas 1
8 + 15
del locus Pgm en 𝑞= 2 = 0.55
esta población? 28
¿ son las que
esperaríamos
encontrar si esta
c2 de bondad de población cumple
ajuste con la ley de
Hardy y Weinberg?
AA AB BB
Nº de individuos 4 16 8
observados
Nº de individuos p2 = 0.452 x 28 2pq = 2 x 0.45 x 0.55 x 28 q2 = 0.552 x 28
esperados 5.7 13.9 8.5
(si se cumple HW)

(Obs – Esp)2/Esp (4 - 5.7)2/5.7 0.32 0.03

0.51
 c2 =S(Obs – Esp)2/Esp = 0.86

Grados de libertad = nº genotipos – nº alelos = 3 – 2 = 1

No tengo evidencia
suficiente para
rechazar la hipótesis
nula

Se dice que el locus

Pgm en esta
población “está en
equilibrio de
Hardy-Weinberg”
 N = 30

AA = 0 AB = 16 BB = 15

¿Está esta población en equilibrio de HW?

¡Rechazamos la hipótesis nula!

¿Qué pasará en la siguiente

generación si los apareamientos
son al azar?
Adultos AA = 0 AB = 16 BB = 15
Gametas A = 0.27 B = 0.73

Una sola generación de

apareamientos al azar basta
para reestablecer el equilibrio AA = p2 AB = 2pq BB = q2
de Hardy-Weinberg
 Algunas propiedades del EHW…

Para un locus con dos alelos en

frecuencias p y q:

La máxima proporción de
heterocigotas se da cuando p = q

A medida que p disminuye (p 

0) una mayor proporción de
alelos se encontrarán
preferentemente en los
heterocigotas
O sea que cuando un alelo
es muy raro, lo vamos a
encontrar sólo en
condición heterocigota!
Si una población está en equilibrio de H-W las frecuencias alélicas y
genotípicas no cambian

EVOLUCIÓN ¿ Y entonces?
Cambio en las
frecuencias
alélicas del
pool génico

• Demuestra que la herencia mendeliana por sí sola, y

en ausencia de cualquier otro factor, es capaz de
mantener la variabilidad genética en una población.
• Si la población no está en equilibrio de H-W, es
porque no se cumple alguno o varios de los supuestos
del modelo (población de C. musculinus del río!)
• Por eso, nos da una base para estudiar los procesos
que cambian las frecuencias alélicas en una población
• ES NUESTRA HIPÓTESIS NULA!
 EXTENSIONES DEL EQUILIBRIO DE HARDY-WEINBERG

Alelos múltiples Para 3 alelos p q r

𝑛 p p2 pq pr
1
𝑝𝑖 = 𝐺𝑖𝑖 + 𝐺𝑖𝑗 q qp q2 qr
2
𝑗=1 rp rq r2
r
Donde j ≠ i y n es el número de alelos
(p + q + r)2 = p2 + q2 + r2 + 2pq + 2pr + 2qr
Ejemplo Buenos Aires
Apolipoproteína E
E2/E2 = 0
E2 E3/E3 = 133 ¿ Está la población humana de la
E3 E4/E4 = 3 ciudad de Buenos Aires en
E4 E2/E3 = 23 equilibrio de Hardy-Weinberg en
E2/E4 = 4 este locus?
E3/E4 = 43
Loci ligados al X (o al Z) y de organismos haplo-diploides

XX XY

Sexo Sexo
homogamético heterogamético

ZZ ZW

Diploide Haploide
 Espermatozoide
con Y
Espermatozoide con X Si pm = ph , Frecuencias genotípicas
en la siguiente generación:
XA (pm) XB (qm) Machos A = p
B=q
XA XA XA XB XA Y Hembras AA = p2
XA
(ph x pm) (ph x qm) (ph) AB = 2pq
(ph)
Óvulos

BB = q2
XA XB XB XB XB Y Pero si pm ≠ ph ,
XB (qh) (pm x qh) (qm x qh) (qh)
Machos A = ph
B = qh
Hembras AA = ph x pm
AB = ph x qm + pm x qh
BB = qm x qh
 Progenitores:
Machos pm = 1 Hembras ph = 0 ph
qm = 0 qh = 1 pm
Todos los machos son A 2 1
𝑝 = 𝑝ℎ + 𝑝𝑚
Todas las hembras son BB 3 3
p

F1)
XA (1) XB (0) Y
XA (0)

0 0 0

XA X B 0 XB Y
XB (1)

1 1

Todos los machos son B t

Todas las hembras son AB

Frecuencias alélicas en F1 Machos p’m = ph = 0 Hembras p’h = ½ (pm + ph)

q’m = qh = 1 q’h = ½ (qm + qh)
 Más de un locus

Locus 1 Locus 2

Alelos A a B b

Frecuencia p q r s

Gametas AB Ab aB ab

Frecuencia pr + ps + qr + qs = 1
(asociación al
azar de los alelos
de ambos loci)
 gAB gAB
AB/AB
gAb g gAb
AB/Ab AB/Ab
g xg
gaB
gaB g xg
AB/aB
AB/aB Ab/Ab
g xg gab
gab g xg g
AB/ab
Ab/aB
AB/ab Ab/aB g xg
g xg g xg
g xg
ab/Ab
ab/Ab aB/aB
g xg
g xg g
ab/aB ab/aB
g xg g xg

ab/ab
g
 Pool de AB Ab aB ab
gametas gAB gAb gaB gab

Apareamientos
al azar

Cigotos/
adultos AB/AB AB/Ab AB/aB AB/ab Ab/Ab Ab/aB Ab/ab aB/aB aB/ab ab/ab
gAB2 2gABgAb 2gABgaB 2gABgab gAb2 2gAbgaB 2gAbgab gaB2 2gaBgab gab2

½ 1 1
½ ½ ½
½ ½ (1-r) ½ ½ ½ 1
½r
1
½ (1-r) ½r

½r
½ (1-r) ½r ½ (1-r)

AB Ab aB ab
g’AB g’Ab g’aB g’ab
  Algunos genotipos pueden producir gametas diferentes de las que
recibieron de sus padres
 Potencial de evolución

2
1 1 1
𝑔′𝐴𝐵 = 1 × 𝑔𝐴𝐵 + 2𝑔𝐴𝐵 𝑔𝐴𝑏 + 2𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝐵 + 2𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 1 − 𝑟 +
2 2 2
1
+ 2𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵 𝑟
2
2
𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝐴𝑏 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝐵 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 1 − 𝑟 + 𝑟𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵
2
𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝐴𝑏 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝐵 + 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 𝑟𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 + 𝑟𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵

𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝐴𝐵 +𝑔𝐴𝑏 +𝑔𝐴𝑏 + 𝑔𝑎𝑏 − 𝑟 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵

1 D
𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 − 𝑟𝐷 ¿cuánto se desvían las frecuencias gaméticas de
la esperada por asociación al azar de alelos de
distintos loci?
 EJEMPLO
Locus 1 Locus 2

Alelos A a B b

Frecuencia 0.2 0.8 0.6 0.4

Gametas AB Ab aB ab
D = (0.12×0.32) – (0.08×0.48)
Frecuencia 0.12 0.08 0.48 0.32 D = 0.038 – 0.038
(Esperada si hay D=0
asociación al azar de los
alelos de ambos loci) D = (0.25×0.41) – (0.01×0.33)
D = 0.102 – 0.003
Frecuencia 0.25 0.01 0.33 0.41 D = 0.099
(observada)
El alelo A del locus 1 se El alelo A del locus 1 se
encuentra asociado al encuentra asociado al
alelo B del locus 2 más alelo b del locus 2 menos
frecuentemente que lo frecuentemente que lo
esperado por azar esperado por azar
 𝐷 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵

Si r = 0.5  los alelos de los dos loci se asocian al azar

Locus 1 Locus 2 gAB = p × r

pA rB gab = q × s D=p×r×q×s-p×s×q×r
qa sb gAb = p × s
=0
gaB = q × r

Entonces: 𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 − 𝑟𝐷

𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵
Si r = 0  no hay recombinación, los loci se comportan como si fueran uno

Si r > 0 y/o D ≠ 0  𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 − 𝑟𝐷

𝑔′𝐴𝐵 ≠ 𝑔𝐴𝐵
 D=0
La frecuencia de una gameta será
el producto de las frecuencias
alélicas en cada locus
La presencia de un alelo en una
gameta, no altera las
probabilidades de los alelos del
segundo locus (en la población no
hay asociación entre la variación en
el locus 1 y la variación en el locus
2)
Las frecuencias gaméticas son
constantes, y la población está en
equilibrio gamético
D≠0
La presencia de un alelo en una
gameta sí influencia la probabilidad
de encontrar un determinado alelo en
el segundo locus
Si hay recombinación (r > 0) La
población no está en equilibrio de
Hardy-Weinberg para el sistema de
dos loci
Las frecuencias gaméticas cambian
Y porqué D
puede ser
distinto de
cero???
 Procesos que originan D≠0

● Ligamiento físico Sin recombinación y

Con recombinación y
sólo en una
fracción r
A a

𝐷 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵

B b gABgab > gAbgaB

D>0
● Mutación
Se origina un nuevo tipo de gameta

AB aB ab

A a A a Ab

B B B b 𝐷 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 𝑔𝐴𝑏 𝑔𝑎𝐵

𝐷 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏 − 0𝑔𝑎𝐵
Gametas: AB aB
𝐷 = 𝑔𝐴𝐵 𝑔𝑎𝑏

● Ingreso de migrantes a la población La aparición del nuevo alelo

genera automáticamente un
● Apareamientos no al azar desequilibrio gamético

● Tamaño poblacional finito

● Éxito reproductivo diferencial entre diferentes combinaciones alélicas (selección
natural)
 𝑔′𝐴𝐵 = 𝑔𝐴𝐵 − 𝑟𝐷

• Los cambios inducidos por desequilibrio

gamético son graduales y direccionales
hacia la disipación del desequilibrio
• La aproximación al equilibrio depende
de r
• Aún cuando r sea máximo, el equilibrio
no se alcanza en una generación

• Para loci ligados con r pequeño, el desequilibrio puede persistir y afectar la evolución del
pool génico por muchas generaciones. Dado un desequilibrio inicial, los loci individuales
estarán en EHW en una generación de apareamientos al azar, pero el sistema multilocus
seguirá en desequilibrio y cambiando (evolucionando).
• Como consecuencia general, el desequilibrio gamético causado por mutación, migración o
alguna de las otras causas, puede llegar a persistir por largos períodos de tiempo después
del evento original, por lo que el estado actual del pool génico de una población puede
estar influenciado por su historia
 POBLACIÓN LOCAL
O “POOL” GÉNICO
“DEMO”
Cantidad y frecuencia de variantes alélicas

POLIMORFISMO “La presencia en un demo, de dos o más alelos en

un locus, cada uno con una frecuencia apreciable”*
Cavalli-Sforza y Bodmer (1971)

* ¿ Y qué es una frecuencia “apreciable”??

La presencia en un demo, de dos o más alelos, de tal manera que

la frecuencia del alelo más común no supera el 95% (o el 99%)
 Número medio de alelos por Locus alelo Frecuencia Polimórfico?
locus Msat-1 122 0.75
124 0.25
𝐴=
𝑎
Msat-2 150 0.05

𝐿
154 0.65
a es la cantidad de alelos observados por locus
L es el número total de loci
158 0.30 
Msat-3 205 1
Depende del
 Porcentaje de loci polimórficos Msat-4 168
172
0.03
0.97
criterio
adoptado
𝑁º 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑐𝑖 𝑝𝑜𝑙𝑖𝑚ó𝑟𝑓𝑖𝑐𝑜𝑠 Msat-5 104 0.001
𝑃= × 100 106 0.999
𝐿
Msat-6 113 0.01
115 0.02
Si adoptamos el criterio del 99% 117
119
0.03
0.94 
2+3+1+2+1+4+5
𝐴= = 2.6 Msat-7 226 0.25
7 228 0.50
5 232 0.08
𝑃 = × 100 = 71% 238 0.02
7 240 0.15 
 Heterocigosis
• Si en un locus hay mas de un alelo, algunos individuos van a ser
heterocigotas
• Medir la proporción de individuos heterocigotas sobre el total es otra forma
de cuantificar el polimorfismo
Por ejemplo  AA = 14 AB = 16 AC = 3 BB = 11 BC = 1

20 individuos de 45 son heterocigotas

La proporción de heterocigotas en este locus es de 0.45

• Hay dos tipos: heterocigosis observada y heterocigosis esperada según HW

ℎ𝑒𝑡𝑒𝑟𝑜𝑐𝑖𝑔𝑜𝑡𝑎𝑠 ℎ𝑒 = 1 − (𝑝2 + 𝑞 2 + ⋯ + 𝑛2 )
ℎ𝑜 =
𝑁
Cuando
estudiamos ℎ𝑒
varios loci en
ℎ𝑜 𝐻𝑒 =
𝐻𝑜 = 𝐿
una población 𝐿
Donde L es el número total de loci
Bibliografía
• Kahan MA, Cajal AR, Redal MA, Argibay PF (2009) Determinación de las frecuencias
genotípicas y alélicas de la Apolipoproteína E (APOE) en muestra de población Argentina.
XXXVIII Congreso Argentino de Genética. San Miguel de Tucumán, Argentina
• Templeton A. R. 2006. “Population Genetics and Microevolutionary Theory”. John Wiley
& Sons.
• Hedrick P. W. 2005. “Genetics of Populations. Third Edition. Jones and Bartlett Publishers.
 Buenos Aires ¿ Está la población humana de la
ciudad de Buenos Aires en
E2/E2 =0 equilibrio de Hardy-Weinberg en
E3/E3 = 133 este locus?
E4/E4 =3
E2/E3 = 23
E2/E4 =4 Genotipo Observado Esperado (O-E)2/E
E3/E4 = 43
E2/E2 0 0.87 0.87

0+
23 4
+
E3/E3 133 133.82 0.005
𝑝𝐸2 = 2 2 = 0.065
206 E4/E4 3 3.43 0.054
E2/E3 23 21.58 0.093
23 43
133 + +
𝑞𝐸3 = 2 2 = 0.806 E2/E4 4 3.45 0.087
206
E3/E4 43 42.84 0.0006
4 43
3+ +
2 2 = 0.129 N = 206 X2 = 1.11
𝑟𝐸4 =
206 g.l.= 6-3 = 3

No rechazo H0