SLIDE 1 PENGANTAR

• Proton pump inhibitors (PPIs) were clinically introduced more than 25 years ago and have since
proven to be invaluable, safe, and effective agents for the management of a variety of acid-related
disorders.
Proton pump inhibitor (PPI) secara klinis diperkenalkan lebih dari 25 tahun yang lalu dan
sejak saat ini terbukti sebagai agen yang sangat bernilai, aman, dan efektif untuk pengelolaan
berbagai gangguan terkait asam.
• Since the introduction of omeprazole in 1989, proton pump inhibitors (PPIs) have steadily become
the mainstay in treatment of acid-related disorders.
Sejak diperkenalkannya omeprazol pada tahun 1989, penghambat pompa proton (PPI) terus
menjadi andalan dalam pengobatan gangguan terkait asam
• When compared with earlier agents such as histamine2-receptor antagonists (H2RAs), synthetic
prostaglandin analogs, and anticholinergics, PPIs have demonstrated consistent patient tolerance,
excellent safety, and generally superior acid suppressing capability than prior agents.
Bila dibandingkan dengan agen sebelumnya seperti antagonis reseptor histamin2 (H2RA),
analog prostaglandin sintetis, dan antikolinergik, PPI telah menunjukkan toleransi pasien
yang konsisten, keamanan yang sangat baik, dan kemampuan menekan asam secara umum
lebih unggul daripada agen sebelumnya.
• As of 2015, there are six PPIs approved by the United States Food and Drug Administration (FDA)
Pada tahun 2015, ada enam PPI yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA)
Amerika Serikat
SLIDE 2 TABEL SEDIAAN PPI

• Despite an excellent safety profile throughout their first two decades of use, the nearly universal
popularity of PPIs has prompted several concerns about both their short- and longterm effects.
 Meskipun memiliki profil keamanan yang sangat baik selama dua dekade pertama
penggunaannya, popularitas PPI yang hampir universal telah memicu beberapa
kekhawatiran tentang efek jangka pendek maupun jangka panjang mereka.

 This review will examine the pharmacokinetics and pharmacodynamics of these drugs and provide
an update on both the clinical use of and remaining challenges with PPIs.
Kajian ini akan memeriksa farmakokinetik dan farmakodinamika obat ini dan memberikan
update tentang penggunaan klinis dan tantangan yang tersisa dengan PPI.

Slide 3
WHAT ARE PPIs AND HOW DO THEY WORK?
APAKAH PPI DAN BAGAIMANA MEREKA BEKERJA?
• All currently approved PPIs are benzimidazole derivatives: heterocyclic organic molecules that
include both a pyridine and benzimidazole moiety linked by a methylsulfinyl group. The
prototypical example of this structure, omeprazole, was the first clinically useful PPI.
Semua PPI yang disetujui saat ini adalah turunan benzimidazol: molekul organik
heterosiklik yang mencakup bagian piridin dan benzimidazol yang dihubungkan oleh
kelompok metilulfonil. Contoh prototipikal struktur ini, omeprazol, adalah PPI pertama
yang berguna secara klinis.
• PPIs are membrane permeable, acid-labile weak bases. In order to prevent premature activation and
degradation by luminal gastric acid, these drugs are packaged in a variety of delivery systems.
These include enteric-coated tablets, gelatin capsules, or coated granules supplied as a powder for
suspension. They also may be packaged in combination with bicarbonate to confer temporary
luminal pH neutralization. Once clear of the stomach, PPIs are absorbed in the proximal small
bowel.
PPI adalah membran yang permeabel, basa lemah asam-labil. Untuk mencegah aktivasi dan
degradasi dini oleh asam lambung luminal, obat ini dikemas dalam berbagai sistem
pengiriman. Ini termasuk tablet berlapis enterik, kapsul gelatin, atau butiran dilapisi yang
disediakan sebagai bubuk untuk suspensi. Mereka juga dapat dikemas dalam kombinasi
dengan bikarbonat untuk memberikan netralisasi pH luminal sementara. Begitu bersih dari
perut, PPI terserap dalam usus kecil proksimal.
• There are also intravenous (IV) formulations available for lansoprazole, pantoprazole, and
esomeprazole, which provide immediate acid suppression and are well suited for hospitalized
patients in whom the oral route of administration is not appropriate.
Ada juga formulasi intravena (IV) yang tersedia untuk lansoprazole, pantoprazole, dan
esomeprazole, yang memberikan penekanan asam langsung dan sangat sesuai untuk pasien
rawat inap yang rute oral administrasi tidak sesuai.

SLIDE 4 lanjutan slide 3…

 • PPIs require the active canaliculi expression of H+/K+ ATPases for binding which occurs in
response to a meal. During a single meal, neither all parietal cells nor all of its proton pumps are
active.
PPI memerlukan ekspresi kanalis aktif H + / K + ATPase untuk pengikatan yang terjadi
sebagai respons terhadap makanan. Selama satu kali makan, tidak semua sel parietal atau
semua pompa protonnya aktif.
• Only about two-thirds of proton pumps are inhibited by a single PPI dose, which leaves up to one-
third of pumps uninhibited.
Hanya sekitar dua pertiga pompa proton yang terhambat oleh satu dosis PPI tunggal, yang
menyebabkan sepertiga dari pompa tidak dibatasi.
• With future meals, as previously inactive enzymes are recruited into the secretory canaliculi, proton
exchange will again increase (though attenuated).
Dengan makanan selanjutnya karena enzim yang tidak aktif sebelumnya direkrut ke dalam
kanalis rahasia, pertukaran proton akan meningkat lagi (meski dilemahkan).
• This physiology is the rationale both for preprandial dosing (important due to short serum half-life)
and the observation of escalating pharmacologic efficacy of PPIs after multiday treatment.
Fisiologi ini adalah alasan untuk pemberian preprandial (penting karena paruh paruh
pendek) dan pengamatan peningkatan kemanjuran farmakologis PPI setelah pengobatan
multiday.
• PPIs are highly protein bound and subject to degradation by hepatic P450 cytochromes. Although
the CYP2C19 pathway is dominant overall, individual agents have variations which have led to
concerns over efficacy and drug-drug interaction.
PPI sangat terikat protein dan mengalami degradasi oleh sitokrom P450 hepatik. Meskipun
jalur CYP2C19 dominan secara keseluruhan, masing-masing agen memiliki variasi yang
menyebabkan kekhawatiran akan efikasi dan interaksi obat-obat.
SLIDE 5

SLIDE 6
 • The PPIs represent the most potent inhibitors of gastric acid secretion available since, as noted
above, they directly block the acid pump itself.
PPI mewakili penghambat sekresi asam lambung yang paling manjur yang tersedia karena,
seperti disebutkan di atas, mereka secara langsung menghalangi pompa asam itu sendiri.
• Their superior biochemical effect compared with H2RAs is based upon their ability to reliably
maintain intragastric pH >4 for between 15 and 21 hours daily, as compared to only 8 hours for
H2RAs.
Efek biokimia superior mereka dibandingkan dengan H2RA didasarkan pada kemampuan
mereka untuk mempertahankan pH intragastrik> 4 selama 15 sampai 21 jam sehari,
dibandingkan dengan hanya 8 jam untuk H2RA.
• In addition to being more long lasting, the effectiveness of PPIs is also superior with respect to
postprandial and nocturnal intragastric pH control, which is of clinical importance in some patients.
Selain lebih tahan lama, efektivitas PPI juga lebih unggul sehubungan dengan kontrol pH
intragastrik postprandial dan nokturnal, yang secara klinis penting pada beberapa pasien.
• This effect of PPIs is also maintained over the long-term without the need for dose escalation.
Efek PPI ini juga terjaga dalam jangka panjang tanpa kebutuhan akan eskalasi dosis.

SLIDE 7
GENERAL CLINICAL USES OF PPIs
PENGGUNAAN KLINIS UMUM PPI
1. Healing of PUD = Penyembuhan PUD
2. Peptic ulcer related gastrointestinal bleeding = Ulkus peptik terkait perdarahan gastrointestinal
3. Eradication of H. pylori infection = Pemberantasan infeksi H. pylori
4. Prevention of NSAID induced gastroduodenal ulcers = Pencegahan ulkus gastroduodenal yang diinduksi
NSAID
5. Zollinger-Ellison syndrome = Sindrom Zollinger-Ellison
6. Erosive esophagitis = Erosive esophagitis
7. Nonerosive reflux disease = Penyakit refluks tidak menentu
8. Functial dyspepsia = Dispepsia Fungtional

SLIDE 8
 The consistent therapeutic superiority of PPIs over H2RAs, combined with pervasive distribution
of these drugs in both over-the-counter and prescription forms, lends itself to the conclusion that
these drugs cannot be improved
Keunggulan terapi PPI yang konsisten atas H2RAs, dikombinasikan dengan distribusi obat-
obatan ini secara merata di kedua formulir bebas resep dan resep, sesuai dengan kesimpulan
bahwa obat-obatan ini tidak dapat diperbaiki.
  On the contrary, up to 50% of patients taking PPIs for nonerosive GERD are dissatisfied with their
treatment due to unresolved symptoms.
Sebaliknya, hingga 50% pasien yang memakai PPI untuk GERD tidak beralasan tidak puas
dengan pengobatan mereka karena gejala yang belum terselesaikan.
 Among patients taking PPIs twice per day, nearly 40% increased their dosage because of persistent
nocturnal symptoms.
Di antara pasien yang memakai PPI dua kali sehari, hampir 40% meningkatkan dosisnya
karena gejala nokturnal yang persisten.
 Overnight recovery of gastric acid secretion, termed “nocturnal acid breakthrough,” is frequently
encountered with once-daily AM dosing of single release PPIs.
Pemulihan sekresi asam lambung dalam semalam, yang disebut "terobosan asam
nokturnal", sering ditemukan dengan dosis tunggal sehari-hari dari PPI rilis tunggal.
 The escalation of dosing to twice daily is often performed in keeping with both the American
Gastroenterology Association and American College of Gastroenterology practice guidelines.
Eskalasi dosis dua kali sehari sering dilakukan sesuai dengan pedoman praktik
Gastroenterologi Amerika dan American College of Gastroenterology.
 Despite the frequency of this intervention, many patients continue to suffer breakthrough symptoms
on a twice-daily regimen.
Terlepas dari frekuensi intervensi ini, banyak pasien terus mengalami gejala terobosan pada
rejimen dua kali sehari.
 The importance of timing of drug dosing is also critically under-appreciated.
Pentingnya penentuan waktu pemberian obat juga sangat kurang dihargai.
 Poor compliance, combined with a narrow window to provide efficacy due to plasma half-life, may
be an important cause of PPI failure.78
Kepatuhan yang buruk, dikombinasikan dengan jendela sempit untuk memberi khasiat
karena paruh plasma, mungkin merupakan penyebab kegagalan PPI yang penting.78

SLIDE 9
Long-term use of PPIs
Penggunaan jangka panjang PPI
 Chronic use of high-dose PPIs is thought to affect the absorption of calcium, magnesium, and
vitamin B12 since acid facilitates assimilation and ionization of less soluble forms of dietary
calcium and release of food bound vitamin B12. Chronic use of high-dose PPIs is thought to
affect the absorption of calcium, magnesium, and vitamin B12 since acid facilitates assimilation
and ionization of less soluble forms of dietary calcium and release of food bound vitamin B12
Penggunaan PPI dosis tinggi diperkirakan mempengaruhi penyerapan kalsium, magnesium,
dan vitamin B12 karena asam memfasilitasi asimilasi dan ionisasi dari bentuk kalsium
makanan dan kalsium yang tidak larut dengan mudah. Penggunaan PPI dosis tinggi
diperkirakan mempengaruhi penyerapan kalsium, magnesium, dan vitamin B12 karena
asam memfasilitasi asimilasi dan ionisasi bentuk kalsium makanan yang kurang larut dan
pelepasan makanan terikat vitamin B12.
 Retrospective observational studies and their meta-analyses have also demonstrated a potential
link between the use of PPIs and the development of community acquired pneumonia.
Studi observasional retrospektif dan meta-analisis mereka juga menunjukkan hubungan
potensial antara penggunaan PPI dan pengembangan pneumonia yang didapat
masyarakat.
SLIDE 10
Advances in PPI technology = Kemajuan teknologi PPI
 A number of efforts have been made to overcome the inherent pharmacologic limitations of
currently available PPIs, in particular their short plasma half-life (and therefore short duration of
effect) and the need for preprandial dosing.
Sejumlah upaya telah dilakukan untuk mengatasi keterbatasan farmakologis yang melekat
pada PPI yang ada saat ini, khususnya waktu paruh plasma pendek mereka (dan karena itu
durasi efeknya yang pendek) dan kebutuhan akan dosis preprandial.

SLIDE 11

SLIDE 12
CONCLUSIONS = kesimpulan
 PPIs represent an essential part of the modern gastroenterologist’s armament for combating
everyday clinical problems.
PPI mewakili bagian penting dari persenjataan gastroenterologi modern untuk memerangi
masalah klinis sehari-hari.
 In general, they are highly efficacious in the treatment of acidrelated disorders (Table 3). Despite
this, the ubiquitous presence and indiscriminant use of PPIs has led to increased oversight among
insurers and appropriate concern about the risk of indefinite hypochlorhydria and drug
interaction.
Secara umum, mereka sangat berkhasiat dalam pengobatan kelainan yang saling terkait
(Tabel 3). Meskipun demikian, kehadiran di mana-mana dan penggunaan PPI secara tidak
 pandang bulu telah menyebabkan peningkatan pengawasan di antara perusahaan asuransi
dan perhatian yang tepat tentang risiko hipokloridemia dan interaksi obat yang tidak pasti.
 Careful consideration by the prescriber of appropriate indication, patient cofactors, and the
expected dose and duration of treatment is a necessary part of responsible use of any drug,
including PPIs.
Pertimbangan dengan hati-hati oleh prescriber indikasi yang tepat, kofaktor pasien, dan
dosis dan durasi pengobatan yang diharapkan merupakan bagian penting dari penggunaan
obat-obatan terlarang, termasuk PPI.
 Although very effective, PPIs are imperfect drugs owing, at least in part, to their pharmacologic
limitations.
 Meskipun sangat efektif, PPI adalah obat yang tidak sempurna karena, setidaknya
sebagian, terhadap keterbatasan farmakologisnya.
 Several novel approaches to overcome these limitations are being explored including the
development of a non-benzimidole PPI and sophisticated delivery systems to mitigate the
problems associated with their short half-life and obligatory preprandial dosing.
Beberapa pendekatan baru untuk mengatasi keterbatasan ini sedang dieksplorasi termasuk
pengembangan PPI non-benzimidole dan sistem penyampaian yang canggih untuk
mengurangi masalah yang terkait dengan waktu paruh pendek dan dosis preprandial
wajib.
 Whether these approaches offer a clear clinical advantage or carry with them unanticipated
problems, remains to be determined.
Apakah pendekatan ini menawarkan keuntungan klinis yang jelas atau membawa masalah
yang tidak terduga, tetap harus ditentukan.

SLIDE 13
CONFLICTS OF INTEREST = KONFLIK KEPENTINGAN
 Dr. Peura currently acts as a consultant and member of the speaker bureau for Takeda
Pharmaceuticals and Pfizer Pharmaceuticals. Dr. Strand and Dr. Kim have no financial conflicts
of interest.
Dr. Peura saat ini bertindak sebagai konsultan dan anggota biro pembicara untuk Takeda
Pharmaceuticals dan Pfizer Pharmaceuticals. Dr. Strand dan Dr. Kim tidak memiliki
konflik kepentingan finansial.