Biotransformación

La biotransformación es un proceso que lleva a una conversión metabólica de los compuestos

extraños (xenobióticos) presentes en el organismo. Suele denominarse también metabolismo
de xenobióticos. Por regla general, el metabolismo convierte los xenobióticos liposolubles en
grandes metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad.
La biotransformación se realiza principalmente en el hígado. Todos los xenobióticos captados
en el intestino son transportados al hígado por un único vaso sanguíneo (la vena porta).
Cuando se capta en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede metabolizarse
completamente en el hígado antes de llegar a la circulación general y a otros órganos (efecto
de primer paso). Los xenobióticos inhalados se distribuyen por la circulación general hasta
llegar al hígado. En ese caso sólo se metaboliza en el hígado una fracción de la dosis antes de
llegar a otros órganos.
Las células hepáticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobióticos. Por lo general,
esa oxidación activa el compuesto —lo hace más reactivo que la molécula precursora. En la
mayoría de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por otras enzimas en
una segunda fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, de manera
que la molécula se hace más grande y más polar, lo cual facilita la excreción.
También en otros órganos como el pulmón y el riñón hay enzimas que metabolizan los
xenobióticos. En esos órganos pueden desempeñar funciones específicas y cualitativamente
importantes en el metabolismo de determinados xenobióticos. A veces metabolitos formados en
un órgano se metabolizan aún más en otro. También pueden participar en la biotransformación
las bacterias intestinales.
Los metabolitos de xenobióticos pueden excretarse por los riñones o a través de la bilis.
Pueden exhalarse también a través de los pulmones, o unirse a moléculas endógenas del
organismo.
Entre biotransformación y toxicidad hay una relación compleja. Puede entenderse la
biotransformación como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo de
la toxicidad impidiendo que se acumulen en él sustancias nocivas. Sin embargo, en ese
proceso pueden formarse, como productos intermedios, metabolitos reactivos que son
potencialmente nocivos. Este fenómeno se denomina activación metabólica. De esta manera,
la biotransformación puede también inducir toxicidad. Metabolitos intermedios oxidados que no
se conjugan pueden unirse a estructuras celulares y dañarlas. Cuando por ejemplo un
metabolito de xenobiótico se une al ADN puede inducirse una mutación (véase “Toxicología
genética”). Si el sistema de biotransformación está sobrecargado, puede producirse una
destrucción masiva de proteínas esenciales o de membranas lipídicas. Y ello puede
desembocar en muerte celular.
Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamente con biotransformación. Indica
las reacciones químicas de descomposición o síntesis que se producen en el cuerpo gracias a
la acción catalizadora de las enzimas. En el organismo se metabolizan los nutrientes
procedentes de los alimentos, los compuestos endógenos y los xenobióticos. Se habla de
activación metabólica cuando un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más
reactiva. Este fenómeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase 1.
Se habla de desactivación metabólica cuando una molécula activa o tóxica se convierte en un
metabolito menos activo. Este fenómeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase
2. En algunos casos un metabolito desactivado puede reactivarse, por ejemplo mediante
escisión enzimática.
Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismo de los xenobióticos. Suelen
consistir en la oxidación del compuesto. Por lo general, la oxidación hace que el compuesto sea
más hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores.
Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente los
xenobióticos en reacciones de la Fase 1. Estas enzimas están especializadas en hacer frente a
determinados grupos de xenobióticos que poseen determinadas características. También
utilizan como sustratos moléculas endógenas. Las enzimas citocromo P450 son inducidas por
los xenobióticos de una manera específica. La obtención de datos sobre la inducción del
citocromo P450 puede proporcionar información de la naturaleza de exposiciones anteriores.
Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los xenobióticos.
Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una molécula endógena, es
decir, se acopla a ella. Esta reacción incrementa aún más su hidrosolubilidad. Muchos
metabolitos conjugados se excretan activamente en el riñón.
Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2. Conjugan los
xenobióticos con compuestos endógenos como el glutatión, aminoácidos, el ácido glucurónico
o sulfatos.
El glutatión es una molécula endógena, un tripéptido, que se conjuga con xenobióticos en
reacciones de la Fase 2. Está presente en todas las células (y en altas concentraciones en las
células hepáticas) y suele ofrecer protección contra xenobióticos activados. Cuando el glutatión
se agota pueden producirse reacciones tóxicas entre metabolitos xenobióticos activados y
proteínas, lípidos o ADN.
Se habla de inducción cuando enzimas que participan en la biotransformación intensifican su
actividad o aumentan en cantidad como respuesta a la exposición a xenobióticos. En algunos
casos, al término de unos pocos días la actividad enzimática puede haberse multiplicado varias
veces. La inducción suele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la
Fase 2 se incrementan simultáneamente. Ello puede llevar a una biotransformación más rápida
y puede explicar la tolerancia. A la inversa, una inducción desequilibrada puede aumentar la
toxicidad.
Puede haber una inhibición de la biotransformación cuando dos xenobióticos son
metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen que competir entre sí, y por lo
general uno de ellos es el elegido. En ese caso el segundo sustrato no se metaboliza, o sólo se
metaboliza lentamente. Como en el caso de la inducción, la inhibición puede incrementar o
reducir la toxicidad.
La activación del oxígeno es un fenómeno que pueden desencadenar los metabolitos de
determinados xenobióticos. Pueden autooxidarse bajo la producción de especies de oxígeno
activado. Esas especies derivadas del oxígeno, entre las que figuran el superóxido, el peróxido
de hidrógeno y el radical hidroxilo, pueden dañar el ADN y lípidos y proteínas de las células. La
activación del oxígeno interviene también en los procesos inflamatorios.
Se observa una variabilidad genética entre individuos en muchos genes que codifican enzimas
de la Fase 1 y la Fase 2. La variabilidad genética puede explicar por qué determinados
individuos son más susceptibles que otros a los efectos tóxicos de los xenobióticos.