Sie sind auf Seite 1von 3

Arch Argent Pediatr 2007; 105(6):529-531 / 529

Artículo especial

Epigenética, ciencia de la
adaptación biológica heredable
Epigenetics: the science of heritable biological adaptation

Dra. Patricia Kaminker*

Conrad Waddington (1905-1975) acu- Las marcas epigenéticas regulan el es-


ñó el término “Epigenética” y lo definió tado “abierto” o “cerrado” de las regiones
como “la rama de la biología que estudia del genoma y por tanto controlan el esta-
la interacción causal entre los genes y sus do activado o inactivado de los genes.
productos, de los cuales emerge el feno- Los tres mecanismos básicos referidos
tipo final”. como fenómenos epigenéticos son: la
La regulación epigenética mediaría la metilación del ADN, la modificación de
adaptación al medio ambiente, mediante las histonas y la intervención de secuen-
la plasticidad del genoma, para generar cias de pequeños ARN no codificantes.1-3
distintos fenotipos ante las diferentes con-
diciones ambientales. Metilación del ADN
Devaskar y col.1 acaban de realizar El ADN está compuesto por cuatro ba-
una revisión de los contenidos de este ses diferentes que representan las cuatro
campo del conocimiento en rápido desa- letras del código genético: adenina, citosina,
rrollo, que involucra cambios heredables guanina y timina. A veces, el pequeño gru-
en la expresión génica no determinados po químico denominado metilo se añade a
estrictamente por la secuencia de bases de una base, lo cual agrega un nivel extra de
ADN descripta por Watson y Crick. información. En organismos superiores, la
Los estudios se basan en las modifica- metilación está principalmente restringida
ciones que se producen en la conforma- a la base citosina. La citosina metilada se
ción de la cromatina nuclear (resultante asocia a la formación de cromatina “cerra-
de la combinación de la molécula de ADN da” y por tanto con la desactivación de
con un grupo proteico denominado histo- genes. La metilación puede estar sujeta a la
nas) y su relación con la regulación en la acción de agentes ambientales.2-4 En los
expresión de los genes. mamíferos, la metionina y la colina, y
El genoma humano contiene alrede- cofactores como el ácido fólico y las
dor de 30.000 genes codificantes. El esta- piridoxinas provenientes de la ingesta ope-
do de la cromatina es crítico para determi- ran como dadores de grupos metilos.
nar cuándo, cómo y dónde debe efectuar- La metilación de citosinas, en las de-
se la transcripción de un gen en un pro- nominadas secuencias de “islas” CpG,
ducto determinado. Este fenómeno es dentro de la región promotora de un gen,
crucial en determinados procesos, como puede silenciar su expresión. La impron-
* Sección de Genética,
Hospital de Niños
por ejemplo el de diferenciación celular. ta o “marcas de metilación” de un gen,
“Dr. Pedro de Elizalde”, La cromatina altamente condensada que determinan su silenciamiento, se
Buenos Aires. (heterocromatina) impide el acceso de observa por ejemplo en la inactivación
Departamento de los elementos activadores de la trans- del cromosoma X y en los genes paren-
Biología Celular,
Histología, Embriología
cripción y determina el silenciamiento talmente improntados.
y Genética, génico de la zona. Recordemos que recibimos de cada
Universidad de Por otra parte, regiones más laxas de progenitor una de las copias del par de
Buenos Aires. cromatina (eucromatina) permiten el ac- genes denominados alelos. En ciertos ge-
Correspondencia:
ceso de activadores que se acoplan con las nes, una de las dos copias (la materna o la
Dra. Patricia Kaminker regiones promotoras de los genes, dando paterna) puede encontrarse normalmen-
pkaminker@fibertel.com.ar lugar al proceso de transcripción. te “silenciada” por la impronta, con lo que
530 / Arch Argent Pediatr 2007;105(6):529-531 / Artículo especial

se produce una expresión monoalélica, es decir de Pequeños ARN no codificantes


uno solo de los genes del par. (Ej.: genes IGF2 y No siempre la secuencia de ADN de un gen
receptor de IGF2).1,5 determina un ARN que se traduce en proteína.
Las marcas de metilación son diferentes, enton- Pequeños ARN no codificantes pueden causar el
ces, en las gametas, según sean estas femeninas o silenciamiento génico a través de los denominados
masculinas (patrón de metilación sexo-dependien- ARN de interferencia, que representan un impor-
te).6 Un trastorno en este delicado proceso puede tante elemento regulatorio de la actividad génica.2,3
determinar alteraciones en el fenotipo generado Estas secuencias de ARN interfieren por comple-
por gametas con alteraciones de la impronta, como mentariedad con secuencias de ADN o ARN
ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Beckwith codificantes (Ej.: ARN pequeños de interferencia y
Wiedemann. Este síndrome se caracteriza por ARN antisentido). Esta propiedad está siendo uti-
sobrecrecimiento y propensión a tumores. En ge- lizada en el desarrollo de nuevas terapéuticas.
neral, se produce porque un individuo puede Existen casos en los que la transmisión de la
recibir dos copias activas del gen IGF2, cuando memoria de la configuración abierta o cerrada de la
normalmente sólo una de las copias (la paterna) cromatina, en la división celular, exige la produc-
debe estarlo. Otros síndromes relacionados con la ción continua de estos ARN y, en este sentido, los
impronta son el de Angelman y Prader-Willi (am- ARN pueden considerarse como marcas epigenéti-
bos involucran genes improntados de la misma cas.8,9 Recientes investigaciones han descubierto
región del cromosoma 15), Silver-Russel y diabe- las implicancias de estos procesos “in vivo”, en un
tes neonatal.1,5 contexto más abarcativo en términos de fisiología
La metilación excesiva de genes reguladores corporal y fenotipo.
del ciclo celular, como los genes supresores de Algunos ejemplos incluyen:1,3,5
tumores y reparadores del ADN, puede favore- • Rol preponderante de la regulación génica en la
cer el desarrollo de cáncer. La pérdida de producción de procesos tumorales.
metilación genómica (hipometilación), como • Acción de agentes medioambientales con des-
evento primario, se asocia frecuentemente con el regulación de la función reproductiva con trans-
proceso neoplásico y es proporcional a la grave- misión transgeneracional.
dad de la enfermedad.3,7 • Perturbación en la metilación del ADN durante
el envejecimiento.
Modificación de las histonas • Vinculación entre el estrés prematuro y conduc-
Las modificaciones químicas mencionadas en ta del adulto por metilación de genes neurales.
el ADN operan en concierto con modificaciones de • Relación entre trastornos del desarrollo fetal
las histonas. El nucleosoma (unidad básica de repe- como el RCIU, prematurez, riesgo por DBT
tición de la cromatina) consiste en 147 pares de materna y fenómenos epigenéticos.
bases de ADN “enrolladas” en un octámero de
histonas, conformado por dos copias de las histo- Mientras continúa la búsqueda de respuestas,
nas H2A, H2B, H3 y H4 ligadas por la histona H1 en los nuevos conocimientos aportan nuevas estrate-
asociación con proteínas no histónicas. gias terapéuticas. Entre ellas, se incluyen los agen-
Se ha determinado que las histonas pueden tes que revierten el silenciamiento génico, como en
sufrir modificaciones postraduccionales que alte- el caso de los azanucleósidos que inhiben a la
ran la conformación de la cromatina. Las modifica- enzima ADN metiltransferasa para el síndrome
ciones postraduccionales de las histonas incluyen mielodisplásico.1 El uso reciente de un modelo de
principalmente: acetilación, fosforilación, metila- ratón genéticamente manipulado para provocar el
ción, deaminación, ubicuitinización, ADP-ribosi- síndrome de Rett demostró que la restauración de
lación e isomerización de prolinas histónicas. Una niveles normales de proteína MeCP2 en las neuro-
gran diversidad en la estructura histona/nucleo- nas, revertiría los signos autistas que conforman
soma es generada por estos cambios. parte del síndrome.1
Existen estudios que apuntan a que combina- Un punto clave es la heredabilidad de las mar-
ciones específicas de modificaciones de las histo- cas epigenéticas, que ofrecen por tanto un medio
nas puedan leerse como un código, que determi- de transmitir el estado de activación/desactivación
na, por ejemplo, si el gen asociado debería estar de los genes a través del proceso de división celular
activado o inactivado, con lo cual se crea una y de una generación a otra.5,8
nueva vía de señalización para la activación o En términos evolutivos, los cambios estructura-
represión génica.2,3 les de la cromatina, determinados por factores
Epigenética, ciencia de la adaptación biológica heredable / 531

medioambientales, al adquirir la propiedad de ser la expresada en el conocido dueto “natura contra


heredables, operarían como un determinante se- nurtura” (lo innato y lo adquirido). 
lectivo y cobrarían significación en el marco de la
expresión adaptativa al medio.4,8 BIBLIOGRAFÍA
A la luz de los fenómenos epigenéticos, la teoría 1. Devaskar SU, Raychaudhuri S. Epigenetics-A science of
de la evolución centrada en los genes tendría un heritable biological adaptation. Pediatric Res 2007; 61(5 Pt
2):1R-4R.
alcance limitado. El dogma de la era genética atra- 2. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression:
viesa una silenciosa revolución. Estamos empe- how the genome integrates intrinsic and environmental
zando a pensar menos en términos de secuencias signals. Nat Genet 2003; 33(Suppl):245-54.
de genes y más en términos de cómo se comportan 3. Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and dis-
ease susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8(4):253-62.
estos genes en el contexto de su ambiente.
4. Feil R. Environmental and nutritional effects on the epige-
Al igual que una compleja partitura musical, sin netic regulation of genes. Mutat Res 2006; 600(1-2):46-57.
una orquesta de células (intérpretes) y epigenotipos 5. Godfrey KM, Lillycrop KA, Burdge GC, Gluckman PD,
(instrumentos) que lo expresen, el contenido gené- Hanson MA. Epigenetic mechanisms and the mismatch con-
tico es algo inerte. cept of the developmental origins of health and disease.
Pediatr Res 2007; 61(5 Pt 2):5R-10R.
El entendimiento de estos factores podría revo- 6. Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in
lucionar el enfoque de la biología evolutiva y del mammalian development. Science 2001; 293(5532):1089-93.
desarrollo; y su aplicación a las ciencias médicas 7. Ting AH, McGarvey KM, Baylin SB. The cancer epigenome-
determinará sin duda un nuevo abordaje a los components and functional correlates. Genes Dev 2006;
20(23):3215-31.
conceptos de salud y enfermedad, con una mejor
8. Saugstad LF. From genetics to epigenetics. Nutr Health 2006;
comprensión del “diálogo” entre genes y medio- 18(3):285-300.
ambiente, sentando las bases para nuevas terapéu- 9. O’Driscoll L. The emerging world of microRNAs. Anticancer
ticas que dejarán atrás obsoletas antinomias, como Res 2006; 26(6B):4271-8.

Das könnte Ihnen auch gefallen