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ANEMIA MICROCÍTICA

Las anemias microcíticas son aquellas caracterizadas por la producción de glóbulos rojos que son
más pequeños de lo normal. El tamaño pequeño de estas células se debe a la disminución de la
producción de hemoglobina, el componente predominante de los glóbulos rojos (Fig. 1). Las causas
de la anemia microcítica son la falta de producto de la globina (talasemia), el suministro restringido
de hierro al grupo hemo de la hemoglobina (anemia de la inflamación), la falta de suministro de
hierro al grupo hemático (anemia ferropénica) y los defectos en la síntesis del grupo hemo (anemias
sideroblásticas). Esta revisión destaca nuevos aspectos de las anemias microcíticas más comunes:
talasemia, anemia de inflamación y anemia ferropénica.

Talasemia

Las talasemias son enfermedades de la síntesis de la hemoglobina, con subtipos que tienen el
nombre de la cadena hemoglobina implicada (Tabla 1). Dado que cada cromosoma 16 lleva dos
copias del gen que codifica la cadena α, hay cuatro tipos de α-talasemia: rasgo 1, rasgo 2,
enfermedad de hemoglobina H y hemoglobina de Bart. Los pacientes con el rasgo thalassemias
presentan anemia nula o muy leve y microcitosis variable - ambos más pronunciados en pacientes
con la forma de rasgo-2. La deleción o mutaciones en tres genes de la cadena α conduce a la
enfermedad de la hemoglobina H, que está marcada por una anemia más prominente, a menudo
con un componente hemolítico. La hemoglobina Bart se caracteriza por la falta de producción de la
cadena α, resultando en hidrops fetal debido a la falta de producción de hemoglobina fetal y adulta.

Las principales localizaciones geográficas donde se encuentra la α-talasemia son África, el


Mediterráneo y el Sudeste Asiático, pero las formas más severas, la hemoglobina H y la
hemoglobina de Bart, se observan sólo en el área mediterránea y en el sudeste asiático. La
asociación geográfica con gravedad se refiere a las dos formas moleculares de α-talasemia rasgo 2 -
uno en el que una copia del gen se mutan en cada cromosoma (trans) y el otro en el que un
cromosoma tiene ambos genes mutados (cis). El genotipo predominante del rasgo de talasemia en
África es trans, pero la forma cis se encuentra en otras áreas, lo que puede conducir a la
enfermedad de la hemoglobina H y la hemoglobina de Bart.

La β-talasemia es común en el área mediterránea y el sudeste asiático. Debido a que hay una copia
de la cadena β de hemoglobina en el cromosoma 11, los pacientes pueden ser heterocigóticos
(talasemia menor) o homocigóticos (talasemia mayor) para la cadena de hemoglobina defectuosa.
Algunos pacientes son homocigóticos para las mutaciones de la cadena β pero aún tienen síntesis
residual de la cadena β, dando como resultado un fenotipo intermedio (talasemia intermedia). Los
pacientes con talasemia menor presentan anemia microcítica leve. La talasemia mayor se manifiesta
poco después del nacimiento como anemia grave dependiente de la transfusión. Como su nombre
indica, la talasemia intermedia puede variar en la presentación de la anemia dependiente de la
transfusión a la anemia que es ligeramente más grave que en los pacientes con talasemia menor.

También es común en el Sudeste Asiático la enfermedad de la hemoglobina E, en la que la lisina se


sustituye por la glutamina en la posición 26 de la cadena β. Esta mutación también activa un sitio de
empalme de ARN mensajero (mRNA), lo que conduce a una reducción marcada en la síntesis de
proteínas. Las personas que son heterocigotos para la hemoglobina E tienen microcitosis con las
células diana, y las que son homocigotas sólo tienen anemia leve. Sin embargo, los niños con una
copia de cada uno de los genes β-talasemia y la hemoglobina E genio tendrá un fenotipo grave, lo
que resulta en una transfusión dependiente de la anemia.
Anemia de Inflamación

Los estados inflamatorios suelen ir acompañados de anemia microcítica. La causa de esta anemia
es doble.2 En primer lugar, la producción renal de eritropoyetina es suprimida por citoquinas
inflamatorias, lo que resulta en una disminución de la producción de eritrocitos. En segundo lugar, la
falta de disponibilidad de hierro para el desarrollo de los glóbulos rojos puede conducir a la
microcitosis. La falta de hierro se debe en gran parte a la proteína hepcidina3, un reactivo de fase
aguda que conduce tanto a la reducción de la absorción de hierro como a la reducción de la
liberación de hierro de los depósitos corporales. La proteína ferroportina media el eflujo celular de
hierro. La hepcidina se une y disminuye la ferroportina, bloqueando así el ingreso de hierro por los
enterocitos y evitando la liberación de hierro de sus reservas corporales a los eritrocitos en
desarrollo (Fig. 2).

Deficiencia de hierro

La anemia más común es la anemia ferropénica. Además de desempeñar un papel crucial como
portador de oxígeno en el grupo hemo de la hemoglobina, el hierro se encuentra en muchas
proteínas clave en las células, como los citocromos y la mioglobina, por lo que no es inesperado que
la falta de hierro tiene efectos distintos a la anemia. Tres estudios se han centrado en la deficiencia
de hierro no anémico que conduce a la fatiga. Dos estudios demostraron que la suplementación con
hierro oral reduce la fatiga, sin cambios significativos en los niveles de hemoglobina, en mujeres con
un nivel de ferritina inferior a 50 ng por mililitro, 4,5 y un tercer estudio mostró una disminución de la
fatiga con la administración parenteral de hierro en mujeres con un nivel de ferritina de 15 ng por
mililitro o menos o una saturación de hierro de 20% o menos.

Debido a la pérdida de hierro obligada a través de la menstruación, las mujeres corren un mayor
riesgo de deficiencia de hierro que los hombres. La pérdida de hierro en todas las mujeres es de 1 a
3 mg al día, y la ingesta dietética a menudo es inadecuada para mantener un balance de hierro
positivo.7,8 Un estudio de 1967 mostró que el 25% de las mujeres sanas de edad universitaria no
tenían tiendas de hierro de médula ósea y que otro 33% tenían tiendas bajas.9 El embarazo
aumenta las demandas de hierro, con requerimientos que aumentan a 6 mg al día al final del
embarazo.

Los atletas son otro grupo en riesgo de deficiencia de hierro. La sangre del tracto gastrointestinal es
la fuente de pérdida de hierro, y la hemólisis inducida por ejercicio conduce a pérdidas urinarias de
hierro. La disminución de la absorción de hierro también ha sido implicada como una causa de
deficiencia de hierro, ya que los niveles de hepcidina suelen ser elevados en los atletas debido a la
inflamación inducida por el entrenamiento.11 Aunque está claro que la anemia franca puede afectar
el rendimiento del ejercicio, la deficiencia también puede ser perjudicial. La obesidad y su
tratamiento quirúrgico son también factores de riesgo para la deficiencia de hierro. Los pacientes
obesos son a menudo de hierro deficiente, con niveles aumentados de hepcidina están implicados
en la disminución de la absorción. Después de la cirugía bariátrica, la incidencia de deficiencia de
hierro puede ser tan alto como 50%. Debido a que el sitio principal de absorción de hierro es el
duodeno, las cirugías que implican el bypass de esta parte del intestino se asocian con una mayor
incidencia de deficiencia de hierro. Sin embargo, la deficiencia de hierro se ve como una secuela de
la mayoría de los tipos de cirugía bariátrica.

Diagnóstico
En un paciente que se
presenta con microcitosis, la
medida en que el volumen
corpuscular medio se reduce
puede ser una pista a los
factores etiológicos, porque
un valor de menos de 70 fl es
raro en pacientes con anemia
de inflamación. Ha habido
una variedad de reglas de
predicción propuestas con el
uso de índices de sangre
para diferenciar entre
talasemia y deficiencia de
hierro, pero éstas tienen
poder predictivo limitado; por lo tanto, se requieren pruebas específicas.

En el frotis de sangre, las células microcíticas pueden ser reconocidas porque son más pequeñas
que un núcleo de linfocitos. También se puede observar hipocromia, un aumento en el tamaño de la
palidez central de los glóbulos rojos. En la anemia por deficiencia de hierro y la anemia de la
inflamación predominan las células microcíticas, pero en la β-talasemia y la hemoglobina E, las
células objetivo también son evidentes (Figura 3 y gráfico interactivo, disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org). Los pacientes con β-talasemia menor presentan un nivel de
hemoglobina de 10 a 13 g por decilitro y un volumen corpuscular medio de 65 a 75 μl. Estos
pacientes tienen una producción aumentada de hemoglobina que contiene la cadena δ (hemoglobina
A2), por lo que la electroforesis típicamente muestra una mayor fracción de hemoglobina A2. La
preocupación anterior de que la deficiencia simultánea de hierro puede contener el aumento de la
hemoglobina A2 parece no ser relevante para la mayoría de los pacientes. El rasgo de α-talasemia
es electroforéticamente silencioso. El diagnóstico se puede realizar por exclusión en un paciente que
se presenta con microcitosis, pero sólo leve o sin anemia y que es repleto de hierro. Un diagnóstico
preciso requiere análisis de ADN. La presencia de hemoglobina H (un tetrámero de cadenas β) en la
electroforesis, junto con la microcitosis severa, es un diagnóstico de la enfermedad de la
hemoglobina H. La hemólisis también puede ser evidente y la esplenomegalia se observa en el
examen físico en pacientes con hemoglobina H.

Actualmente, el diagnóstico de anemia de inflamación es de exclusión. Tres hallazgos apoyan el


diagnóstico: un valor de eritropoyetina que no se incrementa adecuadamente en pacientes con
anemia y función renal preservada, la presencia de almacenes adecuados de hierro y ninguna otra
causa para la anemia. Los estudios de hierro en estos pacientes muestran una baja saturación de
hierro y una capacidad total de fijación de hierro de bajo a normal. En el futuro, la disponibilidad más
amplia de los ensayos de hepcidina será de valor, con un nivel de hepcidina aumentado que apoya
el diagnóstico de anemia de inflamación.

Para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, se han propuesto muchas pruebas a lo largo de los
años, pero el ensayo de ferritina sérica es actualmente la prueba más eficiente y rentable, dadas las
deficiencias de otras pruebas. El volumen corpuscular medio es bajo con deficiencia severa de
hierro, pero las afecciones coexistentes como la enfermedad hepática pueden reducir la disminución
del tamaño de las células rojas. El contenido de hemoglobina de los reticulocitos es bajo tanto con
anemia por deficiencia de hierro como con talasemia, y también se reduce con anemia de
inflamación, lo que refleja el suministro restringido de hierro a los glóbulos rojos en desarrollo. Los
niveles séricos de hierro son bajos en pacientes con anemia de inflamación y pueden ser falsamente
elevados con la ingesta oral de hierro. Una mayor capacidad total de fijación de hierro es específica
para la deficiencia de hierro, pero debido a que la capacidad total de fijación de hierro se reduce por
la inflamación, el envejecimiento y la mala nutrición, su sensibilidad es baja. La saturación de hierro
es baja, tanto con anemia ferropénica como con anemia inflamatoria. Los niveles séricos de receptor
de transferrina soluble se elevarán en pacientes con deficiencia de hierro, y esto no se ve afectado
por la inflamación. Sin embargo, los niveles pueden aumentarse en pacientes con cualquier
condición asociada con una mayor masa de glóbulos rojos, como anemias hemolíticas y en
pacientes con leucemia linfocítica crónica. La tinción de hierro de la médula ósea es el medio más
preciso para diagnosticar la anemia ferropénica, pero este es un procedimiento invasivo y costoso.

Aunque la transcripción del ARNm de la ferritina está regulada por la inflamación, la síntesis de la
ferritina se regula por el contenido de hierro celular, con el ARNm de la ferritina traducido a la
proteína sólo cuando la célula es repleta de hierro. un nivel muy alto de ferritina con inflamación,
mientras que es raro que un paciente con deficiencia de hierro tenga un nivel de ferritina de más de
100 ng por mililitro. El límite inferior del rango normal depende de la situación clínica. Un nivel de
ferritina de 15 ng por mililitro es muy específico para la deficiencia de hierro, pero en pacientes
mayores o con estados inflamatorios, no se puede descartar la deficiencia de hierro hasta que el
nivel de ferritina sea superior a 100 ng por mililitro. Guyatt et al. encontró que la razón de
verosimilitud para la deficiencia de hierro es positiva hasta un nivel de ferritina de 40 ng por mililitro
en ausencia de inflamación y hasta 70 ng por mililitro en presencia de inflamación.Aunque no es
perfecta, el ensayo de ferritina sérica es la prueba más es probable que proporcione información
sobre el estado de hierro de un paciente, pero la edad del paciente y la condición clínica deben ser
considerados en la interpretación de los resultados.

La otra prioridad esencial en la deficiencia de hierro es determinar la causa. Dado que no hay
mecanismos naturales (aparte de la menstruación) para librar el cuerpo de hierro, la pérdida de
sangre siempre debe ser asumido. En los pacientes en los que la fuente de la pérdida no es obvia, el
examen del tracto gastrointestinal para las lesiones es obligatorio, porque un alto porcentaje de
pacientes tendrá una fuente identificable de pérdida de hierro.

Figura 2 (página de enfrente). Mecanismo de Anemia de Inflamación. Normalmente, el hierro se absorbe en el tracto
gastrointestinal y se entrega a la transferrina para el transporte a los eritrocitos en desarrollo, con cualquier exceso
almacenado en los hepatocitos. En los estados inflamatorios, la disminución de la absorción de hierro conduce a una
reducción de la saturación de transferrina y alteraciones liberación de hierro del almacenamiento, lo que resulta en una
falta de suministro de hierro a los glóbulos rojos en desarrollo. Estos cambios están mediados por la hepcidina, que se
une e inhibe la ferroportina, la principal proteína de exportación de hierro. DMT1 indica un transportador de metal
divalente 1.
Terapia

Talasemia

Para los niños nacidos con formas graves de talasemia, las transfusiones crónicas conducirán a un
crecimiento y desarrollo normales. Sin embargo, sin la quelación agresiva del hierro, el fallo
endocrino seguirá, y la mayoría morirá en la segunda o tercera década de la vida de la sobrecarga
del hierro. La quelación agresiva del hierro evitará o retrasará estas complicaciones. El trasplante de
células madre, si está disponible, es la mejor opción de tratamiento: en los pacientes jóvenes, habrá
menos complicaciones que con otros tratamientos y si el trasplante tiene éxito, no hay necesidad de
terapia permanente con transfusión y quelación.

El tratamiento de pacientes con talasemia intermedia o enfermedad de hemoglobina H es más difícil


debido a la variedad de presentaciones. Para los pacientes que son dependientes de la transfusión,
la quelación del hierro es esencial. Estos pacientes han aumentado la absorción de hierro, por lo que
la sobrecarga de hierro puede ocurrir incluso en aquellos con requisitos mínimos de transfusión. Los
pacientes con rasgo de talasemia no requieren terapia específica. Sin embargo, si están
considerando tener hijos, la pareja debe hacerse una prueba de talasemia comprobando el volumen
corpuscular medio; si es inferior a 75 fl, es necesario realizar pruebas genéticas más específicas.

Anemia de Inflamación

La terapia más eficaz para la anemia de la inflamación es eliminar la causa subyacente, pero en
muchos pacientes que no se puede hacer. Debido a los bajos niveles de eritropoyetina, los agentes
estimulantes de la eritropoyesis se han utilizado con éxito en pacientes con anemia de inflamación
para aumentar el recuento de glóbulos rojos, pero el uso de estos agentes es limitado debido a sus
preocupaciones de costo y seguridad. En modelos animales de anemia, el bloqueo de la hepcidina
reduce la anemia, y esta estrategia es muy prometedora para el futuro.

Deficiencia de hierro

Terapia oral con hierro

Tradicionalmente, se ha prescrito sulfato ferroso (325 mg [65 mg de hierro elemental] oralmente tres
veces al día) para el tratamiento de la deficiencia de hierro. Varios ensayos sugieren que las dosis
más bajas de hierro, tales como 15 a 20 mg de hierro elemental al día, pueden ser tan eficaces
como las dosis más altas y tienen menos efectos secundarios. La razón puede ser que la absorción
de hierro de enterocitos parece ser saturable; una dosis de hierro puede bloquear la absorción de
otras dosis. El consumo de hierro con proteína de carne también puede aumentar la absorción de
hierro. El calcio y la fibra pueden disminuir la absorción de hierro, pero esto puede ser superado
tomando la vitamina CA potente inhibidor de la absorción de hierro es el té, que puede reducir la
absorción en un 90%. pero no en la medida en que el té lo hace. Con respecto al hierro dietético, la
tasa de absorción de hierro de las fuentes de hemo es 10 veces más alta que la del hierro de fuentes
no hemo.

Hay muchas preparaciones orales de hierro, pero ningún compuesto parece ser superior a otro. Un
enfoque pragmático para el reemplazo de hierro oral es comenzar con una píldora diaria de 325 mg
de sulfato ferroso (generalmente la forma menos costosa), tomada con una comida que contiene
carne. Evitar el té y el café y tomar vitamina C (500 unidades con la píldora de hierro una vez al día)
también ayudará a la absorción. Si el sulfato ferroso tiene efectos secundarios inaceptables, se
puede probar gluconato ferroso en una dosis diaria de 325 mg (35 mg de hierro elemental). El
recuento de reticulocitos debe aumentar en 1 semana, y el nivel de hemoglobina comienza a
aumentar en la segunda semana de tratamiento. La terapia con hierro debe continuar hasta que las
reservas de hierro estén repletas.

En los pacientes que no tienen una respuesta al hierro oral, varios factores pueden estar
contribuyendo a la falta de respuesta. En primer lugar, los efectos secundarios de dolor de estómago
y estreñimiento pueden reducir la adherencia. Tomar dosis más pequeñas de hierro puede disminuir
estos síntomas. En segundo lugar, en un paciente que tiene hemorragia continua (por ejemplo, de
enfermedad inflamatoria del intestino), la pérdida de hierro puede ser demasiado grande para que el
hierro oral se supere. Por último, la absorción de hierro puede disminuir debido a la enfermedad
celíaca o cirugía intestinal.

Hierro administrado por vía parenteral

Para los pacientes que no tienen una respuesta adecuada a la terapia con hierro oral, existen varias
opciones intravenosas (Tabla 2). El hierro parenteral puede mejorar las reservas de hierro sin
preocuparse por la absorción o efectos secundarios gastrointestinales. La mayor desventaja

es la reacción de infusión. Dextrano de hierro de alto peso molecular se asocia con una tasa de
reacción significativamente más alta que otras hierbas parenterales y no debe usarse.29 La
sacarosa de hierro (Venofer) y el gluconato férrico (Ferrlecit) son productos recientemente
introducidos con menores tasas de reacción, requieren infusiones frecuentes para llenar
completamente las reservas de hierro. Hay cada vez más evidencia de que el dextrano de hierro de
bajo peso molecular (INFeD) se asocia con una incidencia de reacciones similar a la de los
productos más nuevos, pero permite mayores dosis de reemplazo de hierro (hasta 1000 mg) en una
sola sesión30, 31 Ferumoxytol (Feraheme) es un óxido de hierro superparamagnético recubierto con
carbohidratos que se comercializa como agente de reemplazo de hierro y como agente de contraste
por resonancia magnética (MRI). Una complicación única es la hipotensión grave, que se observó en
el 1,9% de los pacientes en los estudios post-comercialización. Además, si los estudios de RM se
necesitan en un plazo de 3 meses, el radiólogo debe ser consciente de que el paciente ha recibido
ferumoxytol. Otra opción es la carboximetila férrica (Injectafer), que la Food and Drug Administration
aprobó en 2013 para el tratamiento de la anemia ferropénica.

El uso de hierro parenteral debe ser considerado en cualquier caso de deficiencia de hierro que sea
refractaria al hierro oral. Dextrano de hierro de bajo peso molecular puede ser la opción menos
barata y más conveniente. Para los pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad al dextrano
de hierro, está indicado el uso de otros agentes. Los pacientes que tienen pérdida de sangre
continua - por ejemplo, de telangiectasia hemorrágica hereditaria - pueden necesitar infusiones de
hierro en curso.

El futuro

Como una enfermedad genética, la talasemia sigue siendo un objetivo ideal para la terapia génica.
Varios ensayos clínicos están en curso, y varios pacientes han sido sometidos a tratamiento con
algunos signos preliminares de éxito. También hay un creciente interés en elevar los niveles de
hemoglobina fetal para mejorar la anemia en pacientes con β-talasemia mayor y especialmente
aquellos con talasemia intermedia. La manipulación de la vía de la hepcidina es muy prometedora
para tratar la anemia de la inflamación. Aunque se ha logrado un progreso tremendo, queda mucho
por dilucidar sobre el metabolismo del hierro, incluido el receptor para la absorción del hierro hemo.
Por último, el papel de los nuevos marcadores - como los polimorfismos en una clave de detección
de hierro de proteínas, transmembrana proteasa serina 6 (TMPRSS6), que puede aumentar el riesgo
de deficiencia de hierro - aún no se ha explorado.