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U caso Rep Oncol 2016;9:373-378

DOI: 10.1159/000447508 © 2016 El autor(s)


Publicado en Internet: Junio 27, 2016 Publicado por S. Karger AG, Basel
Www.karger.com/cro

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Reporte de caso

El desarrollo de anemia hemolítica


en una paciente con Nivolumab-
Treated metastásico refractario
cáncer de piel de células escamosas
y leucemia linfática crónica
K.S. Schwab a A. Heine una T. B Weimann G. Kristiansen c P.
B departamento de medicina interna 3, el Hospital de la Universidad de Bonn, Bonn,
Un
Alemania;
b
r Betaklinik Bonn, Bonn, Alemania; c Instituto de Patología, el Hospital de la Universidad de
Bonn, Bonn, Alemania
o
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s
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Keywords
u
Nivolumab
n · carcinoma escamocelular · hemólisis

abstracto
de
manejo de los pacientes con metástasis de cáncer de piel de células escamosas,
refractaria a ther inicial-apy con quimioterapia estándar y los protocolos de radiación,
sigue siendo difícil con mal pronóstico general y opciones terapéuticas limitadas.
Recientemente, las tasas de respuesta con nivolumab prometedoras, una muerte
programada receptor-1-anticuerpo de bloqueo, en cáncer epidermoide de cabeza y
cuello han sido demostrados. Considerando los patrones histológicos similares de
cáncer de células escamosas de la piel y el cáncer de células escamosas de la cabeza y el
cuello, nosotros como-sumed que nivolumab también podría ser eficaz en nuestros
pacientes con cáncer escamocelular metastásico refractario de la piel. Hasta ahora, no
ha habido datos clínicos sobre la eficacia terapéutica de nivolumab en cáncer de piel de
células escamosas. Presentamos aquí un caso de una paciente con cáncer de piel
escamocelular
bajo tratamientometastásico
nivolumabrefractario
tras ocho a tratamientos previos, quien
© 2016mostró
El autor(s)una buena
aplicaciones.
respuesta a nivolumab durante un período de 5 meses, pero desarrolló una
publicado por grave
S. Karger AG, crisis
Basel

hemolítica

Katjana Selma Schwab


3 Departamento de Medicina Interna, Hospital
Universitario de Bonn Sigmund-Freud-
de-Strasse 25 53127 Bonn
(Alemania)
E-Mail Katjana.Schwab@ukb.uni-bonn.de
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Schwab et al.: desarrollo de anemia hemolítica en una paciente con Nivolumab-


Treated metastásico refractario cáncer de piel de células escamosas y leucemia
linfática crónica

Introducción

Carcinoma de células escamosas cutáneo (SCC) es el segundo tipo más común de


cáncer de piel no-melanoma [1] . Manejo de los pacientes con cáncer metastásico de
células escamosas de la piel pueden-cer, refractaria a la terapia inicial con radiación y
quimioterapia estándar protocolos, re-mains difícil con mal pronóstico general y
opciones terapéuticas limitadas.
La quimioterapia es una de las opciones para el tratamiento de SCC cutáneo
inoperable. Oth-er tratamientos sistémicos no están bien estudiados. Las
extrapolaciones de la piel terapia SCC se han hecho, con distintos grados de éxito,
desde los regímenes utilizados en cabeza y cuello SCCs, pero faltan ensayos
prospectivos. Los agentes activos incluyen compuestos de platino, 5-fluorouracilo, o
modificadores de la respuesta biológica como el interferón-alfa o ácidos retinoico [2-
6] . No obstante, las tasas de éxito y las tasas de supervivencia libre de progresión son
bajos.
Recientemente, las tasas de respuesta con nivolumab prometedoras, una muerte
programada receptor-1 (PD-1)-anticuerpo de bloqueo, en el cáncer de células
escamosas de la cabeza y el cuello han sido demostraron una gran [7] . Nivolumab ha
sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos para el tratamiento de
carcinomas de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Considerando el pat-
histológicos similares gaviotines de cáncer de células escamosas de la piel y el cáncer
de células escamosas de la cabeza y el cuello, hemos asumido que nivolumab también
podría ser eficaz en pacientes con squa metastásico refractario-mou cáncer de las
células de la piel.

Caso

Presentamos la historia de un hombre de 82 años con leucemia linfática crónica


(LLC-B), diagnosticada en 2004 que recibieron rituximab, fludarabina y ciclofosfamida
para cuatro cy-cles entre mayo de 2010 y octubre de 2010 como terapia de primera
línea. Los antecedentes médicos mostró hipertensión arterial y cáncer de próstata
tratados con prostatectomía radical en 2005.
En julio de 2014, un SCC de la piel localizada en el cuero cabelludo fue
diagnosticado y completamente re-sected sin signos de metástasis. En ese momento,
no había ninguna señal de B-CLL progresiva. En enero de 2015, el paciente se presenta
con linfadenopatía progresiva, sudores nocturnos, fiebre y pérdida de peso y un
empeoramiento de la sangre periférica cuente con una disminución en la hemo-
globina (de 11 a 9 g/dl) y una reducción de trombocitos (de 60 a 20 × 10 9 /l). Otros
exámenes revelaron una progresión de la LLC-B con linfadenopatía generalizada y un
aumento en la población de LLC-B monoclonales (hasta 65%) en sangre periférica,
detectado por el sistema FACS. Por lo tanto, una terapia de salvamento con ibrutinib
comenzó en enero de 2015.
Después de una muy buena respuesta a inicialmente con fast ibrutinib importante re-
gression ganglios linfáticos y la mejora del recuento sanguíneo periférico, en febrero de
2015, presentó con progresivo cervical dolorosa hinchazón y entumecimiento de la parte
derecha de su rostro. En ese momento, la LLC-B estaba en remisión estable, y la terapia con
ibrutinib fue detenido de inmediato ly. Una resonancia magnética reveló un tumor cervical
progresiva. Una biopsia de ganglios linfáticos mostraron una infil-tración de keratinizing,
moderadamente diferenciados el cáncer de células escamosas de la piel debido a una
manifestación metastásica del cáncer de células escamosas del cuero cabelludo
diagnosticado en julio de 2014. En febrero, la primera línea de tratamiento con
radioquimioterapia primario (cisplatino 20 mg/m 2 Días 1- 5 y la radiación de 60 Gy) fue
iniciado. Él recibió un total de tres ciclos hasta abril de 2015. No había signos de metástasis
al final del tratamiento. Sin embargo, el tumor primario, ubic-ed retroauricular, no
resecable. En agosto de 2015, una tomografía computarizada mostró enfermedad
progresiva con nuevas manifestaciones del tumor en el pulmón, los ganglios linfáticos
cervicales y mediastino. Consis-
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Quently, en agosto de 2015, la quimioterapia de segunda línea compuesta de


cetuximab y docetaxel fue iniciado.
En septiembre de 2015, una tomografía computarizada reveló una enfermedad
refractaria con importantes pro-gression tumoral después de dos ciclos de
quimioterapia. Más análisis positivos detectados expres PD-1-sión del tumor ( Fig. 1 ).
De acuerdo con el seguro del paciente, una terapia con nivolumab fue iniciado. Desde
octubre de 2015 hasta enero de 2016, nivolumab fue administrado en dosis de 3
mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas. La terapia fue bien tolerada y lateral-ef
fects fueron normales excepto por debilidad muscular y fatiga generalizada. En
particular, no hubo infecciones severas o signos de una enfermedad autoinmune.
Seguimiento de rutina partirnos-ry parámetros permanecieron casi normal. Durante
nivolumab terapia, no hay cambios en las células inmunitarias se detectaron con una
reducida, pero estable, conteo de células T (CD4+ y CD8+ <200/μl) antes, durante y
después del tratamiento con nivolumab.
Después de cuatro aplicaciones de nivolumab, se realizó una TAC que demostró
un sig-nificant respuesta con tamaño marcado de regresión del tumor cervical
principal manifestación y de las manifestaciones pulmonal. Los ganglios linfáticos
abdominales, probablemente debido a la LLC-B mostraron una enfermedad estable.
Por lo tanto, la terapia con nivolumab continuó y fue bien tolerada. La debilidad inicial
mejoró después de la tercera administración. En febrero de 2016, tras ocho
administraciones de nivolumab, el paciente presenta una rápida disminución
progresiva de la hemoglobina. En ese momento, no había ninguna señal de la CLL
progresiva como ganglio manifesta-ciones de la CLL se mantuvieron estables con una
proporción constante de linfocitos B monoclonales debido a la LLC-B en sangre
periférica, detectadas en el análisis FACS.
Además de exámenes de laboratorio confirmaron el diagnóstico de Hemólisis
aguda con detec-ción de anticuerpos irregulares. Diagnóstico detallado detectado
caliente con anticuerpos positivos agglutinin prueba directa de anticuerpos anti-IgG y
Anti-C3.
Por consiguiente, nivolumab fue terminada y el tratamiento con prednisolona 80
mg/día fue iniciado. Después de 2 semanas, la hemólisis se detuvo y el recuento
sanguíneo periférico estabilizado. En la re-evaluación en febrero de 2016, tras un total
de ocho administraciones de nivolumab, CT imag-ing mostró una buena respuesta con
mayor regresión de la columna cervical, thoracal y tumor mediastinal manifestaciones
( fig. 2 a, b). Debido a la hemólisis observada, una esplenomegalia progresiva
diagnosticada. Un mes después de la finalización del tratamiento, el paciente
nivolumab presentó en buena condición física con recuperó el recuento sanguíneo
periférico y sin signos de hemólisis o progresión tumoral. Finalmente bajo terapia de
tercera línea con nivolumab, cáncer de piel de células escamosas mostraron una
respuesta satisfactoria para una duración de al menos 5 meses (desde octubre de
2015 hasta marzo de 2016).

Discusión

Presentamos aquí un caso de una paciente con cáncer de piel escamocelular


metastásico refractario a tratamientos previos, quien mostró una buena respuesta a
nivolumab durante un período de 5 meses, pero desarrolló una grave crisis hemolítica
bajo tratamiento nivolumab tras ocho aplicaciones. Los pacientes que sufren de cáncer
de piel escamocelular metastásico refractario a la terapia inicial lleve una
excepcionalmente pobre pronóstico global, y las opciones terapéuticas son limitadas.
Aparte de un caso recientemente publicado informe mostrando eficacia de nivolumab
en cáncer de piel de células escamosas [8] , no ha habido datos clínicos sobre la
eficacia terapéutica de la PD-1 nivolumab anticuerpos en esta configuración hasta la
fecha.
En pacientes con recidiva o metastásico refractario platino SCC de la cabeza y
cuello, la decisiva fase 3 prueba jaque-141 demostró un aumento en la supervivencia
general con
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(Opdivo nivolumab) [7] . Jaque mate-141 es un estudio abierto que evaluó nivolumab
comparado con el investigador en la elección de la terapia. Un total de 361
participantes con SCC de la cabeza y el cuello que experimentaron progresión sobre o
dentro de los 6 meses de terapia con platino fueron asignados aleatoriamente para
recibir 2:1 nivolumab 3 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas, o cetuximab,
metotrexato o docetaxel hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Considerando el patrón histológico similar de cáncer de células escamosas de la
piel y de la cabeza y el cuello, nivolumab es probable ser igualmente efectiva en cáncer
epidermoide de la piel. Como se indica en estudios anteriores, la mayoría de los
regímenes utilizados en el tratamiento del cáncer epidermoide de cabeza y cuello
también muestran una eficacia significativa en el cáncer escamoso de la piel [9 - 12] .
Nuestro paciente recibió un total de ocho administraciones de nivolumab. Aunque
había sido refractaria a la quimioterapia con base en platino, así como tratamiento de
segunda línea con docetaxel y cetuximab, mostró una respuesta significativa a
nivolumab con marcada regresión de las principales lesiones tumorales durante al
menos 5 meses.
Seguridad, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, estreñimiento, diarrea y
disminución del apetito son frecuentes con un solo agente nivolumab tratamiento. En
nuestra paciente, los efectos secundarios fueron moderados y el tratamiento fue bien
tolerado.
Después de ocho administraciones de nivolumab aguda hemólisis autoinmunes
ocurrió en nuestro paciente. Esto podría ser causado tanto por nivolumab o por
cualquier otro fármaco administrado en ese momento. Recientemente, Kong et al. [13]
informaron de un caso de hemólisis bajo nivolumab en un paciente con melanoma
metastásico. Pero en este caso, el paciente tenía un historial de múltiples células rojas
al-loantibodies y una prueba de la antiglobulina directa positiva antes del inicio de la
terapia nivolumab. En contraste, en nuestro paciente, nunca ha habido evidencia de
hemólisis o anticuerpos eritrocitarios antes del inicio de nivolumab.
La mayor serie de casos de anemia hemolítica inmune inducida por medicamentos
(IHA) fue informe-ed en el estudio de vigilancia Case-Control de Berlín, el cual incluyó
124 casos en los cuales la IHA desarrollada en un centro ambulatorio y 731 controles
[14] . Aumentaron significativamente los odds-ratios para el desarrollo de la IHA
fueron observados por los antibióticos beta-lactámico, cotrimoxazol, cipro-floxacin,
fludarabina, loracepam y diclofenaco. Un informe de 2015 de 73 pacientes con
hemólisis inmune inducida por drogas identificó los siguientes como los principales
agentes causales: el diclofenaco, piperacilina, ceftriaxona, oxaliplatino [15] . En el
momento de la hemólisis, ninguno de los medicamentos sus-pected para causar
hemólisis autoinmunes había sido administrada.
Alternativamente, hemólisis autoinmunes podría deberse a la LLC-B. Sin embargo,
en ese momento, no había ninguna señal de la CLL progresiva en nuestro paciente.
Manifestaciones de ganglios linfáticos de la CLL se mantuvieron estables con una
proporción constante del anticuerpo linfocitos B (40%) debido a la LLC-B en pe-
ripheral detectado en sangre análisis FACS. Además, hemólisis nunca había ocurrido
antes en nuestro paciente, a pesar de la larga historia de la LLC-B diagnosticadas en
2004. Sin embargo, el origen de él-molysis en este caso sigue siendo desconocido.
Este reporte muestra una prometedora respuesta a nivolumab de metástasis del
cáncer de piel escamosa refractaria a tratamientos anteriores. A pesar de la grave
situación que oc-curred hemólisis y puede estar asociada con efectos secundarios
nivolumab fueron moderados, incluso en un paciente de edad avanzada con
enfermedades concomitantes. Por consiguiente, nivolumab debe considerarse como
una opción de tratamiento prometedora en pacientes con cáncer de piel de células
escamosas, incluso en tumores primarios refractaria a tratamientos anteriores. Serán
necesarios estudios futuros para evaluar la Effi-cacy y seguridad de nivolumab en
cáncer de piel de células escamosas.
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linfática crónica

Declaración de Ética

No hay intervenciones fueron realizadas como parte del informe sobre este caso.
Ni la aprobación de un comité eth-ics ni el consentimiento del paciente es necesaria en
el estado de Renania del Norte-Palatinado, Ger-muchos.
Declaración de divulgación

Ninguno.

Referencias

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Anemia: experiencia de más de 20 años en un centro único. Transfus Hemother Med 2015;42:333.
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Schwab et al.: desarrollo de anemia hemolítica en una paciente con Nivolumab-


Treated metastásico refractario cáncer de piel de células escamosas y leucemia
linfática crónica
Fig. 1. La expresión de PD-1 positivo del tumor.

Fig. 2. A , B Buena respuesta a nivolumab con mayor regresión de la columna cervical, thoracal
tumor mediastinal y manifestaciones.