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12 de enero de 2009
Vasopresina, epinefrina y
corticosteroides para el paro
cardíaco intrahospitalario
Spyros D. Mentzelopoulos, MD, PhD; Spyros G. Zakynthinos, MD, PhD; Maria Tzoufi, MD,
PhD; y otrosNikos Katsios, MD; Androula Papastylianou, MD; Sotiria Gkisioti,
MD; Anastasios Stathopoulos, MD; Androniki Kollintza, PhD; Elissavet Stamataki, MD,
PhD; Charis Roussos, MD, PhD
Abstracto
Antecedentes Los datos en animales sobre paro cardíaco mostraron una
mejor supervivencia a largo plazo con vasopresina-epinefrina combinada. En el
paro cardíaco, los niveles de cortisol son relativamente bajos durante y
después de la resucitación cardiopulmonar. Presumimos que la combinación de
suplementos de vasopresina-epinefrina y corticosteroides durante y después de
la reanimación puede mejorar la supervivencia en el paro cardíaco
intrahospitalario refractario.
En relación con otros estados de estrés, el paro cardíaco se asocia con niveles
más bajos de cortisol durante y después de la RCP. 4 , 6 , 7 El retorno de la
circulación espontánea se asocia con elevación de las citoquinas
plasmáticas, 4 ,6 , endotoxemia, 4 coagulopatía, 4 e insuficiencia suprarrenal que
contribuyen al shock posresucitación. 4 , 7 La administración de suplementos de
corticosteroides durante y después de la RCP podría conferir beneficios con
respecto a la hemodinámica, la intensidad de la respuesta inflamatoria
sistémica posresucitación y la disfunción orgánica. 4 , 7
Métodos
Pacientes
Llevamos a cabo nuestro estudio en unidades de cuidados intensivos /
coronarios (UCI / UCI), departamento de urgencias, salas generales y salas de
operaciones del Hospital Evaggelismos, un hospital docente de atención
terciaria. El criterio de elegibilidad del paciente fue el paro cardíaco refractario,
definido como requerimiento de epinefrina para la fibrilación ventricular /
taquicardia ventricular o asistolia / actividad eléctrica sin pulso según las
Directrices del Consejo Europeo de Resucitación para Reanimación 2005. 8
Loscriterios de exclusión fueron menores de 18 años, enfermedad terminal 2o
Intervenciones de RCP
Pacientes hospitalizados adultos con paro cardíaco inducido por fibrilación
ventricular / taquicardia ventricular que no responden a 2 desfibrilaciones
separadas por 2 a 3 minutos de RCP 8o los pacientes con asistolia / actividad
eléctrica sin pulso fueron aleatorizados para recibir vasopresina combinada (20
UI por ciclo de RCP, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, Tennessee) y
epinefrina (1 mg por ciclo de RCP, Demo, Atenas, Grecia) (grupo de estudio), o
solución isotónica de cloruro de sodio placebo y epinefrina (1 mg por ciclo de
RCP) (grupo de control), durante los primeros 5 ciclos de RCP después de la
aleatorización. Se administraron cuarenta miligramos de succinato sódico de
metilprednisolona (Pfizer, Atenas, Grecia) y placebo isotónico de solución de
cloruro sódico durante el primer ciclo de RCP después de la aleatorización para
los pacientes del grupo de estudio y del grupo de control, respectivamente. Si
no se logró el retorno de la circulación espontánea al finalizar el tratamiento
experimental, se continuó con la RCP según las pautas actuales. 8Nuestro
protocolo se presenta esquemáticamente en la Figura 1 . La estabilidad
experimental del fármaco en las jeringas se confirmó mediante cromatografía
líquida de alta resolución (véase el material suplementario en línea ). Se realizó
un soporte vital avanzado de acuerdo con los estándares actuales 8 (también
se describe en el material complementario en línea ).
Shock de posresucitación
A las 4 horas después de la reanimación, los pacientes del grupo de estudio
supervivientes con shock posresucitación recibieron dosis de estrés de
succinato de sodio con hidrocortisona (300 mg al día durante 7 días como
máximo y disminución gradual, Pfizer). 10 La hidrocortisona estaba disponible en
viales que contenían 100 mg de polvo de succinato de sodio de
hidrocortisona. Cada dosis diaria se diluyó en 100 ml de solución isotónica de
cloruro de sodio en la farmacia del hospital y se administró a pacientes del
grupo de estudio como infusión continua. En la cesación de vasopresores o el
día 8 después del paro cardíaco, la dosis diaria de succinato de sodio de
hidrocortisona se redujo consecutivamente a 200 mg y 100 mg y luego se
suspendió (consulte el material suplementario en línea) Los pacientes del grupo
de control con shock posresucitación recibieron infusiones diarias de 100 ml de
solución de cloruro de sodio isotónico placebo. Las bolsas de infusión de
solución isotónica de cloruro de sodio llevan los códigos del paciente.
Definiciones
La falla circulatoria se definió como la incapacidad de mantener la presión
arterial media superior a 70 mm Hg sin usar vasopresores después de la carga
volumétrica. 10 La insuficiencia respiratoria se definió como una relación entre la
presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado de 200
mm Hg o menos. El fracaso de la coagulación se definió como un recuento de
plaquetas de 50 × 10 3 / μL o menos. La insuficiencia hepática se definió como
la concentración de bilirrubina sérica de 6 mg / dL (para convertir a micromoles
por litro, multiplicar por 17.104) o menos. La insuficiencia renal se definió como
un nivel de creatinina sérica de 3,5 mg / dl (para convertir a micromoles por
litro, multiplicar por 88,4) o más y / o un requerimiento de terapia de reemplazo
renal.La falla neurológica se definió como una puntuación de Glasgow Coma
de 9 o menos.
análisis estadístico
El ritmo inicial es asistolia en el 75% al 80% de los arrestos cardíacos
refractarios que ocurren en nuestro hospital. El cálculo del tamaño de la
muestra (G * Power versión 3.0.8; Heinrich Heine University, Düsseldorf,
Alemania) se basó en una posible mejora global relacionada con el fármaco de
3,1 veces en la supervivencia al alta hospitalaria del grupo de estudio frente al
grupo control. Se esperaba una mejora de la supervivencia principalmente para
los pacientes con asistolia. 9 Por lo tanto, nuestra predicción global fue
equivalente a un aumento experimental de 3.8 veces inducido por el
tratamiento en la supervivencia de los pacientes con asistolia. Esto
corresponde a una mejora del 22,6% en relación con un incremento de 3,1
veces inducido por vasopresina en la supervivencia después del paro cardíaco
asistólico. 9 Lasupervivencia global pronosticada del grupo de control fue del
5%. 2El tamaño del efecto calculado χ 2 fue 0.34. Para un valor α de .05 y una
potencia de 0.80, el tamaño de muestra estimado fue de 68 (es decir, 34
pacientes por grupo). La inclusión de 100 pacientes dio como resultado un
margen de seguridad de 32 de 68 (47%).
Resultados
Desde el 8 de junio de 2006 hasta el 16 de marzo de 2007, había 139
pacientes potencialmente elegibles con paro cardíaco. La supervivencia global
hasta el alta hospitalaria fue de 37 de 139 pacientes (26,6%). Treinta y nueve
pacientes fueron excluidos y 100 pacientes (52 en el grupo de control y 48 en el
grupo de estudio) se inscribieron ( Figura 2 ). La codificación del paciente fue
revelada a uno de nosotros (SDM) el 9 de abril de 2007 (fecha de alta
hospitalaria para el último paciente superviviente). Los datos de los primeros 50
pacientes inscritos fueron analizados independientemente por el comité
directivo el 13 de diciembre de 2006. Este análisis intermedio estableció la
seguridad del estudio y el funcionamiento adecuado de la aleatorización.
La Tabla 1 muestra las características basales del paciente y las causas del
paro cardíaco. Los pacientes del grupo de estudio frente a los pacientes del
grupo control tuvieron tasas significativamente más altas de retorno de la
circulación espontánea durante 15 minutos o más (39 de 48 pacientes [81%]
frente a 27 de 52 [52%]; p = 0,003) ( tabla 2 ). En el grupo de estudio, la
presión arterial media promedio durante la RCP (determinada solo en la UCI /
CCU entre pacientes con una línea arterial en su lugar) y 15 a 20 minutos
después de la RCP (determinada en todos los supervivientes de RCP) fue
mayor en un 32,1% ( P = .009) y 25.9% ( P = .02), respectivamente ( Tabla
3 ).
El análisis de modelo mixto lineal mostró efectos significativos del grupo sobre
los niveles plasmáticos de IL-6 transformados en logaritmo ( p <0,001), la
saturación venosa central de oxígeno ( p <0,001) y la presión arterial media
( p <0,001). Hubo un efecto significativo del grupo × tiempo en la saturación
venosa central de oxígeno ( p = 0,007). Hubo una disminución dependiente del
tiempo en los niveles de lactato sanguíneo arterial ( p <0,001), velocidad de
infusión de norepinefrina diaria ( p = 0,004) y positividad del balance hídrico
diario ( p = 0,001) (consulte el material complementario en línea ).
Análisis adicionales
Se presentan análisis adicionales en el material suplementario en línea
en http://www.mentzelopoulos-et-al.com . Los disturbios fisiológicos previos a la
parada y la medicación tuvieron distribuciones similares en los 2 grupos. Cuatro
pacientes del grupo de estudio (8%) y 4 controles (8%) con síndromes
coronarios agudos recibieron terapia de revascularización del periarrest 8 ( P >
0,99).
El efecto hawthorne
La realización de este estudio podría constituir un cambio en las condiciones de
trabajo de los equipos de reanimación y los médicos y el personal de ICU /
CCU. Esto podría dar como resultado una productividad mejorada y mejores
resultados para el paciente (efecto Hawthorne). 12 Para investigar esta
posibilidad, después de la finalización del estudio, analizamos
retrospectivamente los datos de CPR y postarrestimiento de 93 pacientes
identificados consecutivamente que (1) recibieron soporte vital avanzado 8para
el paro cardíaco intrahospitalario refractario en el período comprendido entre el
1 de diciembre de 2005 y el 31 de mayo de 2006; (2) cumplió los criterios de
inscripción del presente estudio; y (3) no fueron asignados al brazo
experimental de ningún ensayo en curso. Los datos se obtuvieron de los
registros de RCP del Departamento de Anestesiología y de los registros de los
pacientes y las tablas de UCI / UCI recuperadas del archivo del hospital. La
recolección de datos fue realizada por 2 revisores independientes que
desconocían los objetivos del análisis.
Los controles históricos y los controles reales y los pacientes del grupo de
estudio tenían características similares y causas de paro cardíaco (datos no
mostrados). Dentro de las 12 horas posteriores al arresto, todos los controles
históricos reanimados y sobrevivientes exitosamente ingresaron en la UCI o
CCU. Con respecto a los puntos finales primarios, los controles históricos
versus el grupo de estudio tuvieron una tasa de retorno de la circulación
espontánea significativamente menor durante 15 minutos o más (47 de 93
pacientes [51%] frente a 39 de 48 [81%]; p <0,001) ; esta tasa fue similar a la
tasa del grupo de control real ( P > .99). La supervivencia al alta hospitalaria
también fue similar en los controles históricos y el grupo de control real ( Figura
4 A) y significativamente más bajo en los controles históricos que en el grupo
de estudio ( Figura 4).SEGUNDO). Por lo tanto, no hubo efecto Hawthorne en
los resultados primarios de esta prueba.
Comentario
Los hallazgos de este estudio de un solo centro constituyen la primera
evidencia, según nuestro conocimiento, de una mayor eficacia de la adición de
vasopresina y metilprednisolona a la epinefrina durante la RCP y el tratamiento
del shock posresucitación con dosis de estrés de hidrocortisona.
Treinta pacientes del grupo de estudio (en comparación con solo 21 controles)
fueron resucitados con éxito sin epinefrina adicional. Esto podría considerarse
como un desequilibrio entre grupos que sesga los resultados del estudio. Sin
embargo, nuestros análisis post hoc mostraron que, durante el soporte vital
avanzado, los pacientes del grupo de estudio que no recibieron epinefrina
adicional tuvieron más trastornos principales potencialmente reversibles 8 que
los controles. Estos trastornos (p. Ej., Hipoxemia, hiperpotasemia e
hipovolemia) se consideran causas de resucitación fallida o prolongada. 8 En
consecuencia, el desequilibrio antes mencionado probablemente se debió a
una respuesta más rápida y favorable de los pacientes del grupo de estudio
más gravemente enfermos a un tratamiento superior.
Contribuciones del autor: Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos
los datos del estudio y asumieron la responsabilidad de la integridad de los
datos y la precisión del análisis de datos. El Dr. Mentzelopoulos fue el
investigador principal; El Dr. Zakynthinos, el director del estudio; y el Dr.
Roussos, el presidente del estudio. Concepto de estudio :
Mentzelopoulos. Diseño del estudio: Mentzelopoulos, Zakynthinos y
Roussos. Adquisición de datos : Katsios, Papastylianou, Gkisioti, Stathopoulos,
Kollintza y Stamataki. Análisis e interpretación de datos : Mentzelopoulos,
Zakynthinos y Roussos. Redacción del manuscrito : Mentzelopoulos. Revisión
crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: todos los
autores. Análisis estadístico : Mentzelopoulos y Tzoufi. Obtención de fondos :
Mentzelopoulos y Zakynthinos. Soporte administrativo, técnico y material :
Mentzelopoulos, Zakynthinos, Stamataki y Roussos. Supervisión del estudio :
Mentzelopoulos, Zakynthinos y Roussos.