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Investigación original

12 de enero de 2009

Vasopresina, epinefrina y
corticosteroides para el paro
cardíaco intrahospitalario
Spyros D. Mentzelopoulos, MD, PhD; Spyros G. Zakynthinos, MD, PhD; Maria Tzoufi, MD,
PhD; y otrosNikos Katsios, MD; Androula Papastylianou, MD; Sotiria Gkisioti,
MD; Anastasios Stathopoulos, MD; Androniki Kollintza, PhD; Elissavet Stamataki, MD,
PhD; Charis Roussos, MD, PhD

Información sobre el artículo deafiliaciones del autor


Arch Intern Med. 2009; 169 (1): 15-24. doi: 10.1001 / archinternmed.2008.509

Abstracto
Antecedentes Los datos en animales sobre paro cardíaco mostraron una
mejor supervivencia a largo plazo con vasopresina-epinefrina combinada. En el
paro cardíaco, los niveles de cortisol son relativamente bajos durante y
después de la resucitación cardiopulmonar. Presumimos que la combinación de
suplementos de vasopresina-epinefrina y corticosteroides durante y después de
la reanimación puede mejorar la supervivencia en el paro cardíaco
intrahospitalario refractario.

Métodos Llevamos a cabo un ensayo de grupo paralelo, prospectivo,


aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un solo
centro. Registramos a 100 pacientes consecutivos con paro cardíaco que
requieren epinefrina según las pautas actuales de reanimación. Los pacientes
recibieron vasopresina (20 UI por ciclo de reanimación cardiopulmonar) más
epinefrina (1 mg por ciclo de reanimación) (grupo de estudio, n = 48) o solución
de cloruro sódico isotónica placebo más epinefrina (1 mg por ciclo de
reanimación) (grupo de control; n = 52) durante los primeros 5 ciclos de
reanimación después de la aleatorización, seguido de epinefrina adicional si es
necesario. En el primer ciclo de reanimación, los pacientes del grupo de estudio
recibieron succinato sódico de metilprednisolona (40 mg) y los controles
recibieron placebo con solución salina. El shock posresucitación se trató con
succinato sódico de hidrocortisona a dosis de estrés (300 mg diarios durante 7
días como máximo, con disminución gradual) (27 pacientes en el grupo de
estudio) o placebo con solución salina (15 pacientes en el grupo control). Los
puntos finales primarios fueron el retorno de la circulación espontánea durante
15 minutos o más y la supervivencia hasta el alta hospitalaria.

Resultados Los pacientes del grupo de estudio versus controles tuvieron un


retorno más frecuente de la circulación espontánea (39 de 48 pacientes [81%]
frente a 27 de 52 [52%]; p = 0,003) y mejoró la supervivencia al alta
hospitalaria (9 [19%] versus 2 [4%]; P = .02). Los pacientes del grupo de
estudio con shock posresucitación vs controles correspondientes mejoraron la
supervivencia al alta hospitalaria (8 de 27 pacientes [30%] frente a 0 de 15
[0%]; p = 0,02), hemodinámica mejorada y saturación venosa central de
oxígeno y más órganos días libres de fallas Los eventos adversos fueron
similares en los 2 grupos.

Conclusión En este ensayo de un solo centro, la combinación de


vasopresina-epinefrina y metilprednisolona durante la reanimación y dosis de
estrés con hidrocortisona en el shock posresucitación mejoró la supervivencia
en el paro cardíaco intrahospitalario refractario.

Registro de Prueba clinicaltrials.gov Identificador: NCT00411879

La incidencia de paro cardíaco intrahospitalario es de 1 a 5 por 1000 pacientes


ingresados. 1 La supervivencia al alta hospitalaria es aproximadamente del
20%. 1 La supervivencia después de un paro cardíaco refractario, es decir,
fibrilación ventricular refractaria / taquicardia ventricular sin pulso o actividad
eléctrica sin asistolia / asistolia, oscila entre el 5% y el 15%. 2

En los no sobrevivientes de reanimación cardiopulmonar (RCP), el nivel de


vasopresina en plasma es menor que en los supervivientes de RCP. 3
Lavasopresina actúa directamente a través
de los receptores V 1 en los elementos
contráctiles vasculares. En el paro cardíaco, la vasopresina se libera como
vasopresor adjunto a la epinefrina. 4 Los datos recientes en animales mostraron
una mejor supervivencia y estado neurológico posterior a la reanimación
después del tratamiento con vasopresina-epinefrina en comparación con la
epinefrina sola. El tratamiento de combinación se asoció con menos
complicaciones cardiovasculares posteriores a la reanimación y un estado
neurológico similar en relación con la vasopresina sola. 5

En relación con otros estados de estrés, el paro cardíaco se asocia con niveles
más bajos de cortisol durante y después de la RCP. 4 , 6 , 7 El retorno de la
circulación espontánea se asocia con elevación de las citoquinas
plasmáticas, 4 ,6 , endotoxemia, 4 coagulopatía, 4 e insuficiencia suprarrenal que
contribuyen al shock posresucitación. 4 , 7 La administración de suplementos de
corticosteroides durante y después de la RCP podría conferir beneficios con
respecto a la hemodinámica, la intensidad de la respuesta inflamatoria
sistémica posresucitación y la disfunción orgánica. 4 , 7

Presumimos que, en un paro cardíaco intrahospitalario refractario, el


tratamiento con vasopresina-epinefrina combinada durante la RCP y la
administración de suplementos de corticosteroides durante y después de la
RCP, en comparación con epinefrina sola durante la RCP y sin suplementos de
corticosteroides, puede (1) facilitar el retorno de la circulación espontánea, ( 2)
atenuar la respuesta inflamatoria sistémica posresucitación y las lesiones
orgánicas asociadas al paro cardíaco, y (3) mejorar la supervivencia al alta
hospitalaria.

Métodos
Pacientes
Llevamos a cabo nuestro estudio en unidades de cuidados intensivos /
coronarios (UCI / UCI), departamento de urgencias, salas generales y salas de
operaciones del Hospital Evaggelismos, un hospital docente de atención
terciaria. El criterio de elegibilidad del paciente fue el paro cardíaco refractario,
definido como requerimiento de epinefrina para la fibrilación ventricular /
taquicardia ventricular o asistolia / actividad eléctrica sin pulso según las
Directrices del Consejo Europeo de Resucitación para Reanimación 2005. 8
Loscriterios de exclusión fueron menores de 18 años, enfermedad terminal 2o

estado de no resucitar, paro cardíaco debido a exsanguinación, paro cardíaco


antes del ingreso en el hospital, tratamiento con corticosteroides intravenosos
antes del paro cardíaco y inscripción previa o exclusión del estudio actual. El
consentimiento no se obtuvo para la combinación de medicamentos CPR. 2 Los
pacientes y sus familias fueron informados sobre el ensayo. 9 Se obtuvo el
consentimiento informado y escrito de los familiares y el consentimiento no
escrito del paciente (siempre que sea factible) para dosis de estrés con
hidrocortisona sódica succinato en shock de posresucitación y para el muestreo
de sangre para determinar los niveles plasmáticos de citocinas. El Consejo
Científico del Hospital Evaggelismos aprobó el estudio.

Estudio de diseño y protocolo


Este fue un ensayo clínico de grupo paralelo prospectivo, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, de un solo centro, de un solo centro. La
asignación grupal fue realizada por el director de la farmacia del hospital con
Research Randomizer ( http://www.randomizer.org ). Se generaron números
aleatorios del 1 al 100 en conjuntos de 4. Cada número de cada grupo fue
único y se asignó a uno de los 100 pacientes inscriptos consecutivamente
como su código. La vasopresina y la metilprednisolona fueron preparadas por
la farmacia del hospital en jeringas idénticas precargadas de 5 ml y colocadas
junto con ampollas de epinefrina en cajas con los códigos del paciente (para
detalles, vea el material suplementario disponible en http:
//www.mentzelopoulos-et-al. com) Después de la aleatorización del paciente,
se abrió una caja y los medicamentos del estudio se inyectaron por vía
intravenosa según el protocolo. La inyección de fármaco fue seguida por 10 ml
de solución isotónica de cloruro de sodio.

Intervenciones de RCP
Pacientes hospitalizados adultos con paro cardíaco inducido por fibrilación
ventricular / taquicardia ventricular que no responden a 2 desfibrilaciones
separadas por 2 a 3 minutos de RCP 8o los pacientes con asistolia / actividad
eléctrica sin pulso fueron aleatorizados para recibir vasopresina combinada (20
UI por ciclo de RCP, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, Tennessee) y
epinefrina (1 mg por ciclo de RCP, Demo, Atenas, Grecia) (grupo de estudio), o
solución isotónica de cloruro de sodio placebo y epinefrina (1 mg por ciclo de
RCP) (grupo de control), durante los primeros 5 ciclos de RCP después de la
aleatorización. Se administraron cuarenta miligramos de succinato sódico de
metilprednisolona (Pfizer, Atenas, Grecia) y placebo isotónico de solución de
cloruro sódico durante el primer ciclo de RCP después de la aleatorización para
los pacientes del grupo de estudio y del grupo de control, respectivamente. Si
no se logró el retorno de la circulación espontánea al finalizar el tratamiento
experimental, se continuó con la RCP según las pautas actuales. 8Nuestro
protocolo se presenta esquemáticamente en la Figura 1 . La estabilidad
experimental del fármaco en las jeringas se confirmó mediante cromatografía
líquida de alta resolución (véase el material suplementario en línea ). Se realizó
un soporte vital avanzado de acuerdo con los estándares actuales 8 (también
se describe en el material complementario en línea ).

Shock de posresucitación
A las 4 horas después de la reanimación, los pacientes del grupo de estudio
supervivientes con shock posresucitación recibieron dosis de estrés de
succinato de sodio con hidrocortisona (300 mg al día durante 7 días como
máximo y disminución gradual, Pfizer). 10 La hidrocortisona estaba disponible en
viales que contenían 100 mg de polvo de succinato de sodio de
hidrocortisona. Cada dosis diaria se diluyó en 100 ml de solución isotónica de
cloruro de sodio en la farmacia del hospital y se administró a pacientes del
grupo de estudio como infusión continua. En la cesación de vasopresores o el
día 8 después del paro cardíaco, la dosis diaria de succinato de sodio de
hidrocortisona se redujo consecutivamente a 200 mg y 100 mg y luego se
suspendió (consulte el material suplementario en línea) Los pacientes del grupo
de control con shock posresucitación recibieron infusiones diarias de 100 ml de
solución de cloruro de sodio isotónico placebo. Las bolsas de infusión de
solución isotónica de cloruro de sodio llevan los códigos del paciente.

Definiciones
La falla circulatoria se definió como la incapacidad de mantener la presión
arterial media superior a 70 mm Hg sin usar vasopresores después de la carga
volumétrica. 10 La insuficiencia respiratoria se definió como una relación entre la
presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado de 200
mm Hg o menos. El fracaso de la coagulación se definió como un recuento de
plaquetas de 50 × 10 3 / μL o menos. La insuficiencia hepática se definió como
la concentración de bilirrubina sérica de 6 mg / dL (para convertir a micromoles
por litro, multiplicar por 17.104) o menos. La insuficiencia renal se definió como
un nivel de creatinina sérica de 3,5 mg / dl (para convertir a micromoles por
litro, multiplicar por 88,4) o más y / o un requerimiento de terapia de reemplazo
renal.La falla neurológica se definió como una puntuación de Glasgow Coma
de 9 o menos.

Después de la reanimación, la disfunción cardíaca y microcirculatoria inducida


por un paro cardíaco dura aproximadamente 24 horas. 6 El shock
posresupresión se definió como sostenido (> 4 horas), nueva insuficiencia
circulatoria postarrestres o necesidad postrasplante de al menos un aumento
del 50% en cualquier soporte vasopresor / inotrópico previo al objetivo dirigido
a mantener la presión arterial media por encima de 70 mm Hg.

Documentación y seguimiento de pacientes


Los intentos de RCP se documentaron de acuerdo con el estilo de
Utstein. 9 Los datos adicionales incluyeron la presión arterial periarrest, el
intercambio de gases, los niveles de electrolitos y lactato, el soporte vasopresor
/ inotrópico y los líquidos intravenosos administrados. El seguimiento diario fue
realizado por 4 investigadores cegados (NK, SG, AP y AS). El seguimiento del
día 60 después del paro cardíaco incluyó fallas en medicamentos, órganos o
sistemas y días sin ventilación. La morbilidad y las complicaciones a lo largo de
la UCI / CCU y la estancia hospitalaria y los tiempos hasta la UCI / CCU y el
alta hospitalaria también se registraron. Los datos codificados de los pacientes
fueron ingresados en una base de datos por 2 investigadores (NK y SG) y
verificados de forma independiente por otros 2 investigadores (AP y AS). Los
datos fueron analizados de forma independiente por un comité directivo.

Concentraciones de citocina en plasma


Las muestras de sangre de venopunción se obtuvieron en el día 0 (a las 6
horas después de la aleatorización) de los últimos 35 pacientes supervivientes
con shock de reanimación; muestras de sangre adicionales se obtuvieron los
días 1, 3 y 7 después de la aleatorización. Las concentraciones séricas de
factor de necrosis tumoral, interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-8 e IL-10 se midieron
mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (Quantikine; R & D
Systems Europe Ltd, Abingdon, Inglaterra) según el fabricante instrucciones.

Puntos finales del estudio


Los puntos finales primarios fueron el retorno de la circulación espontánea
durante 15 minutos o más y la supervivencia hasta el alta hospitalaria, definida
como la presencia de una orden de alta del médico tratante en el hogar o en un
centro de rehabilitación. Los puntos finales secundarios fueron la presión
arterial durante 15 a 20 minutos después de la RCP, la intensidad de la
respuesta inflamatoria sistémica postrasplante, el número de días sin
insuficiencia orgánica hasta el final del seguimiento y el rendimiento cerebral
según la escala de Glasgow-Pittsburgh al alta hospitalaria ( consulte el material
complementario en línea para obtener detalles sobre la determinación de los
puntos finales).

análisis estadístico
El ritmo inicial es asistolia en el 75% al 80% de los arrestos cardíacos
refractarios que ocurren en nuestro hospital. El cálculo del tamaño de la
muestra (G * Power versión 3.0.8; Heinrich Heine University, Düsseldorf,
Alemania) se basó en una posible mejora global relacionada con el fármaco de
3,1 veces en la supervivencia al alta hospitalaria del grupo de estudio frente al
grupo control. Se esperaba una mejora de la supervivencia principalmente para
los pacientes con asistolia. 9 Por lo tanto, nuestra predicción global fue
equivalente a un aumento experimental de 3.8 veces inducido por el
tratamiento en la supervivencia de los pacientes con asistolia. Esto
corresponde a una mejora del 22,6% en relación con un incremento de 3,1
veces inducido por vasopresina en la supervivencia después del paro cardíaco
asistólico. 9 Lasupervivencia global pronosticada del grupo de control fue del
5%. 2El tamaño del efecto calculado χ 2 fue 0.34. Para un valor α de .05 y una
potencia de 0.80, el tamaño de muestra estimado fue de 68 (es decir, 34
pacientes por grupo). La inclusión de 100 pacientes dio como resultado un
margen de seguridad de 32 de 68 (47%).

Se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) con el


software estadístico SPSS versión 12.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Los datos
se informan como media (DE), mediana (rango intercuartílico [IQR]) o número
(porcentaje), a menos que se especifique lo contrario. La normalidad de
distribución se probó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las
variables dicotómicas y categóricas se compararon mediante la prueba exacta
de χ 2 o Fisher. Las variables continuas se compararon mediante una prueba t
demuestras independientes de 2 colas o la prueba exacta de Mann-Whitney.

En shock posresucitación, utilizamos un análisis lineal de modelo mixto para


determinar los efectos globales del grupo, el tiempo y su interacción (grupo ×
tiempo) en las concentraciones de citoquina plasmáticas transformadas
logarítmicamente durante los primeros 7 días después de la aleatorización. Los
efectos de grupo, tiempo y grupo × tiempo en (1) saturación venosa central
venosa central diaria y lactato sanguíneo arterial (medido cada 12 horas),
presión arterial media (registrada cada 3 horas) y tasas de infusión de
vasopresores; (2) balance diario de fluidos; y (3) la concentración de
hemoglobina (medida cada 24 horas) también se analizaron durante los
primeros 10 días después de la aleatorización. La significación de los efectos
fijos fue determinada por el Fprueba. La selección del modelo se basó en los
valores mínimos de -2 log-verosimilitud restringida y los criterios de información
de Akaike. Las comparaciones entre grupos en puntos de tiempo individuales y
consecutivos se realizaron con la prueba t de muestras
independientes ; Losvalores de P no se corrigieron para comparaciones
múltiples.

La supervivencia se analizó mediante el método de Kaplan-Meier y los datos de


supervivencia se compararon mediante (1) la prueba exacta de Fisher para
determinar cualquier asociación no aleatoria entre el grupo y la supervivencia
hasta el alta hospitalaria y (2) la prueba de log-rank para probar la hipótesis
nula la probabilidad de muerte no difirió entre los grupos de estudio y control a
lo largo del seguimiento de los pacientes. Se utilizó el análisis de regresión de
Cox univariado y multivariante hacia atrás para identificar predictores
independientes de muerte y determinar los respectivos riesgos proporcionales y
sus intervalos de confianza del 95%. Los criterios de entrada y eliminación
variables fueron 0.05 y 0.10, respectivamente. Los valores de P reportados son
de 2 caras. La significancia estadística se estableció en P <.05.

Resultados
Desde el 8 de junio de 2006 hasta el 16 de marzo de 2007, había 139
pacientes potencialmente elegibles con paro cardíaco. La supervivencia global
hasta el alta hospitalaria fue de 37 de 139 pacientes (26,6%). Treinta y nueve
pacientes fueron excluidos y 100 pacientes (52 en el grupo de control y 48 en el
grupo de estudio) se inscribieron ( Figura 2 ). La codificación del paciente fue
revelada a uno de nosotros (SDM) el 9 de abril de 2007 (fecha de alta
hospitalaria para el último paciente superviviente). Los datos de los primeros 50
pacientes inscritos fueron analizados independientemente por el comité
directivo el 13 de diciembre de 2006. Este análisis intermedio estableció la
seguridad del estudio y el funcionamiento adecuado de la aleatorización.

La Tabla 1 muestra las características basales del paciente y las causas del
paro cardíaco. Los pacientes del grupo de estudio frente a los pacientes del
grupo control tuvieron tasas significativamente más altas de retorno de la
circulación espontánea durante 15 minutos o más (39 de 48 pacientes [81%]
frente a 27 de 52 [52%]; p = 0,003) ( tabla 2 ). En el grupo de estudio, la
presión arterial media promedio durante la RCP (determinada solo en la UCI /
CCU entre pacientes con una línea arterial en su lugar) y 15 a 20 minutos
después de la RCP (determinada en todos los supervivientes de RCP) fue
mayor en un 32,1% ( P = .009) y 25.9% ( P = .02), respectivamente ( Tabla
3 ).

A las 4 horas después de la reanimación, 27 de 29 pacientes del grupo de


estudio supervivientes y 15 de 20 controles supervivientes tuvieron shock de
resucitación y fueron asignados a dosis de estrés con hidrocortisona y solución
de cloruro de sodio isotónico placebo, respectivamente ( Figura 2 ). Dentro de
las 12 horas posteriores al paro cardíaco, todos los pacientes sobrevivientes se
encontraban en la UCI o CCU. La supervivencia al alta hospitalaria fue
significativamente mayor en el grupo de estudio que en el grupo de control (9
de 48 [19%] frente a 2 de 52 [4%]; p = 0,02 mediante la prueba exacta de
Fisher) ( Figura 3 A; P = .003 por prueba de log-rank). El análisis de regresión
de Cox multivariante mostró que los factores de riesgo independientes para la
muerte fueron la asignación al grupo de estudio y la finalización de un curso
postrasplante total de hidrocortisona según el protocolo (riesgo relativo, 0.15,
intervalo de confianza del 95%, 0.06-0.38, p <0.001). nivel de lactato (ver
también la Tabla 3 , nota al pie e ) (1.07; 1.02-1.11; P = .003), y resucitación
exitosa después de 3 o menos ciclos de RCP (0.49; 0.29-0.83; P = .008). El
análisis post hoc mostró que la reanimación exitosa (es decir, que requirió ≤3
CPR) fue más frecuente en el grupo de estudio que en el grupo control (22 de
48 [46%] frente a 11 de 52 [21%], p = 0,01). )

Se obtuvieron datos completos de seguimiento para todos los supervivientes de


RCP. En aquellos que sobrevivieron durante 4 horas o más, la medicación
prescrita fue similar, excepto que el uso de vasopresores durante el
seguimiento fue significativamente menor en el grupo de estudio ( p = 0,002)
(consulte los materiales complementarios en línea ). Los días medianos (IQR)
libres de todas las fallas orgánicas fueron de 0,0 (0,0-36,0) y 0,0 (0,0-0,0) en el
grupo de estudio y el grupo de control, respectivamente ( p = 0,27). La
morbilidad, las complicaciones y las causas de muerte postarrestres fueron
similares en ambos grupos ( tabla 4 ). Para los 11 supervivientes a largo plazo,
la UCI / CCU y el alta hospitalaria se produjeron a una media (DE) de 37,6
(27,4) y 58,8 (31,2) días después del arresto, respectivamente.

Seguimiento en choque postresucitación


Los pacientes del grupo de estudio con shock posresucitación vs controles
correspondientes habían mejorado significativamente la supervivencia al alta
hospitalaria (8 de 27 [30%] frente a 0 de 15 [0%]; p = 0,02 mediante la prueba
exacta de Fisher) ( Figura 3 B; P =. 01 por prueba de log-rank), una tendencia
hacia significativamente más días libres de falla de todos los órganos (mediana
[IQR], 0.0 [0.0-32.0] vs 0.0 [0.0-0.0]; P = .06), y significativamente más renal
días sin falla (3.0 [1.0-59.0] vs 0.0 [0.0-5.0]; P = .03). Los pacientes del grupo
de estudio que completaron un ciclo completo de hidrocortisona según el
protocolo (n = 12) frente a los controles correspondientes (n = 6) tuvieron
significativamente más días libres de insuficiencia orgánica y insuficiencia
circulatoria, neurológica, hepática, renal, de coagulación e insuficiencia
respiratoria (P = .001 a P = .04) ( Figura 3 C).

El análisis de modelo mixto lineal mostró efectos significativos del grupo sobre
los niveles plasmáticos de IL-6 transformados en logaritmo ( p <0,001), la
saturación venosa central de oxígeno ( p <0,001) y la presión arterial media
( p <0,001). Hubo un efecto significativo del grupo × tiempo en la saturación
venosa central de oxígeno ( p = 0,007). Hubo una disminución dependiente del
tiempo en los niveles de lactato sanguíneo arterial ( p <0,001), velocidad de
infusión de norepinefrina diaria ( p = 0,004) y positividad del balance hídrico
diario ( p = 0,001) (consulte el material complementario en línea ).

El nivel plasmático de IL-6 fue significativamente menor en el grupo de estudio


que en el grupo control durante la primera semana después de la aleatorización
( p = 0,002 a p = 0,02). Seis horas después de la aleatorización, el nivel del
factor de necrosis tumoral plasmática fue significativamente menor ( p = 0,04)
y el nivel plasmático de IL-1β mostró una tendencia hacia valores
significativamente menores ( p = 0,06) en el grupo de estudio ( figura 3 D). La
saturación venosa central de oxígeno y la presión arterial media fueron
significativamente más altas en el grupo de estudio que en el grupo de control
durante los primeros 10 días ( P <.001 a P = .04) y en los días 2, 4 y 10 ( P =
.006 a P = .03) después de la aleatorización, respectivamente ( Figuras 3 E
y 3F). La saturación arterial de oxígeno, la concentración de hemoglobina y las
tasas de infusión diaria de dobutamina y epinefrina fueron similares en los 2
grupos (datos no mostrados).

Análisis adicionales
Se presentan análisis adicionales en el material suplementario en línea
en http://www.mentzelopoulos-et-al.com . Los disturbios fisiológicos previos a la
parada y la medicación tuvieron distribuciones similares en los 2 grupos. Cuatro
pacientes del grupo de estudio (8%) y 4 controles (8%) con síndromes
coronarios agudos recibieron terapia de revascularización del periarrest 8 ( P >
0,99).

Los análisis post hoc se realizaron de acuerdo con el uso o no uso de


epinefrina adicional durante la reanimación ( Figuras 1 y 2 ). En el subgrupo de
epinefrina adicional, el retorno de la circulación espontánea durante 15 minutos
o más fue significativamente más frecuente en los pacientes del grupo de
estudio que en los controles (9 de 17 [53%] frente a 6 de 29 [21%]; P =
.048). Dos (12%) de los pacientes del grupo de estudio sobrevivieron al alta
hospitalaria, 1 con discapacidad cerebral moderada y 1 con discapacidad
cerebral grave; los 29 controles murieron antes del alta hospitalaria. Después
de la exclusión de 1 paciente del grupo de estudio y 2 controles, el subgrupo
sin epinefrina adicional incluyó 51 pacientes resucitados con éxito. Durante la
reanimación, los 30 pacientes del grupo de estudio tuvieron un número total
significativamente mayor de trastornos principales "potencialmente reversibles"
(p. Ej., Hipoxemia, hiperpotasemia, hipovolemia) 8 por paciente que los 21
controles (mediana [IQR], 1,0 [0,8-2,0] frente a 0.0 [0.0-1.0]; P = .01) (Tabla S3
del material en línea) Siete (23%) de los 30 pacientes del grupo de estudio (6
con buen rendimiento cerebral y 1 con discapacidad cerebral moderada) y 2
(10%) de los 21 controles (ambos con buen rendimiento cerebral) sobrevivieron
hasta el alta hospitalaria.

Dentro de los primeros 10 días después de la aleatorización, el nivel de glucosa


en sangre fue de 201 mg / dL o más (para convertir a milimoles por litro,
multiplicar por 0.0555) en 325 de 1098 (29.6%) y 181 de 678 (26.7%) ICU /
CCU grabaciones en los grupos de estudio y control, respectivamente ( p =
0,19). En relación con los controles, los pacientes del grupo de estudio tuvieron
más episodios de hiperglucemia en los días 2 y 3 ( P <.001 y P = .01,
respectivamente). Aquellos que sobrevivieron durante más de 48 horas en el
grupo de estudio (n = 19) y el grupo de control (n = 12) desarrollaron una
mediana (IQR) de 0.0 (0.0-2.0) y 0.0 (0.0-1.0) complicaciones infecciosas
asociadas a la UCI , respectivamente ( P = .64); Los días libres de ventilación
fueron 0.0 (0.0-42.0) y 0.0 (0.0-0.0), respectivamente ( P = .21). Seis pacientes
del grupo de estudio (32%) y 3 controles (25%) se sometieron a una
traqueotomía después del destete y / o fallo de extubación ( P > 0,99). Entre
los que sobrevivieron durante 10 días o más, se observó paresia 11 en 4 de 13
pacientes del grupo de estudio (31%) y 2 de 6 controles (33%) ( P > 0,99).

El efecto hawthorne
La realización de este estudio podría constituir un cambio en las condiciones de
trabajo de los equipos de reanimación y los médicos y el personal de ICU /
CCU. Esto podría dar como resultado una productividad mejorada y mejores
resultados para el paciente (efecto Hawthorne). 12 Para investigar esta
posibilidad, después de la finalización del estudio, analizamos
retrospectivamente los datos de CPR y postarrestimiento de 93 pacientes
identificados consecutivamente que (1) recibieron soporte vital avanzado 8para
el paro cardíaco intrahospitalario refractario en el período comprendido entre el
1 de diciembre de 2005 y el 31 de mayo de 2006; (2) cumplió los criterios de
inscripción del presente estudio; y (3) no fueron asignados al brazo
experimental de ningún ensayo en curso. Los datos se obtuvieron de los
registros de RCP del Departamento de Anestesiología y de los registros de los
pacientes y las tablas de UCI / UCI recuperadas del archivo del hospital. La
recolección de datos fue realizada por 2 revisores independientes que
desconocían los objetivos del análisis.

Los controles históricos y los controles reales y los pacientes del grupo de
estudio tenían características similares y causas de paro cardíaco (datos no
mostrados). Dentro de las 12 horas posteriores al arresto, todos los controles
históricos reanimados y sobrevivientes exitosamente ingresaron en la UCI o
CCU. Con respecto a los puntos finales primarios, los controles históricos
versus el grupo de estudio tuvieron una tasa de retorno de la circulación
espontánea significativamente menor durante 15 minutos o más (47 de 93
pacientes [51%] frente a 39 de 48 [81%]; p <0,001) ; esta tasa fue similar a la
tasa del grupo de control real ( P > .99). La supervivencia al alta hospitalaria
también fue similar en los controles históricos y el grupo de control real ( Figura
4 A) y significativamente más bajo en los controles históricos que en el grupo
de estudio ( Figura 4).SEGUNDO). Por lo tanto, no hubo efecto Hawthorne en
los resultados primarios de esta prueba.

Comentario
Los hallazgos de este estudio de un solo centro constituyen la primera
evidencia, según nuestro conocimiento, de una mayor eficacia de la adición de
vasopresina y metilprednisolona a la epinefrina durante la RCP y el tratamiento
del shock posresucitación con dosis de estrés de hidrocortisona.

La metilprednisolona fue elegida para el tratamiento inicial porque mejora la


función contráctil del corazón durante y después de la isquemia del
miocardio 13y las arterias periféricas durante la endotoxemia. 14 La disfunción
miocárdica 15 y la vasoplejía septicémica 6 son componentes clave del shock
posresucitación temprana. 6 , 15 Los primeros efectos cardiovasculares de la
dosis de metilprednisolona utilizada pueden ser en parte no genómicos 16 , 17 y
se esperan entre 30 y 60 minutos después de la administración. 16 , 17 Por lo
tanto, los resultados sobre la presión arterial durante la RCP ( Tabla 3) se
explican principalmente por la acción combinada y simultánea de vasopresina-
epinefrina. El aumento de la presión arterial media sugiere una perfusión
coronaria mejorada, 18 lo que facilita la restauración del ritmo cardíaco
espontáneo. Esto explica el retorno más frecuente de la circulación
espontánea. 5 , 19

La hidrocortisona se eligió para shock posresucitación por sus efectos


moduladores 17 , 20 e inmunes 21 , 22 vasculares . En el shock posresucitación, los
resultados del grupo de estudio sobre los niveles de citocinas indican
atenuación de la respuesta inflamatoria sistémica. Además, la presión arterial
media fue mayor durante los períodos de posresucitación temprana y tardía
( Tabla 3 y Figura 3 F). La saturación venosa central de oxígeno también fue
mayor durante más de 72 horas después de la reanimación ( Figura 3 E). Estos
resultados indican hemodinámica mejorada y equilibrio de oferta y demanda de
oxígeno periférico 23y así puede explicar el aumento observado en los días sin
insuficiencia orgánica y la supervivencia mejorada en este síndrome
septicémico severo. 6 , 23 - 25

De acuerdo con el análisis post hoc, nuestra nueva combinación de CPR-


drogas dio como resultado un aumento de 2,2 veces en la frecuencia de
resucitación exitosa rápida. Esto se asoció con la reducción a la mitad del
riesgo de muerte, lo que implica un mecanismo potencial adicional para la
mejora de la supervivencia. Además, el tratamiento del shock de
posresucitación con un ciclo completo de hidrocortisona dio como resultado
una reducción de 6,7 veces del riesgo de muerte, lo que sugiere un beneficio
combinado de vasopresina-epinefrina y corticosteroides en el paro cardíaco
refractario seguido de shock posresucitación.

El uso de hipotermia terapéutica postarrest se limitó principalmente a la


fibrilación ventricular paro cardíaco 8 y fue similar en el grupo de control y el
grupo de estudio (15% vs 18% de los pacientes resucitados con éxito, P >
.99). Finalmente, nuestros resultados probablemente sean generalizables
porque (1) nuestro tratamiento experimental comprende la adición de
medicamentos ampliamente disponibles y ampliamente utilizados durante y
después de la RCP; (2) la población estudiada tenía una amplia mezcla de
casos con enfermedad principalmente cardiovascular ( Tabla 1 ) 2; y (3)
factores de periarrest mayor (es decir, frecuencia de causas cardiacas
primarias de paro cardíaco y de arresto atestiguado, tiempos de respuesta del
equipo de reanimación y ritmo cardiaco inicial inicial) fueron similares en este
ensayo y en un ensayo previo de 3 centros de hospitalización paro cardíaco. 2

Treinta pacientes del grupo de estudio (en comparación con solo 21 controles)
fueron resucitados con éxito sin epinefrina adicional. Esto podría considerarse
como un desequilibrio entre grupos que sesga los resultados del estudio. Sin
embargo, nuestros análisis post hoc mostraron que, durante el soporte vital
avanzado, los pacientes del grupo de estudio que no recibieron epinefrina
adicional tuvieron más trastornos principales potencialmente reversibles 8 que
los controles. Estos trastornos (p. Ej., Hipoxemia, hiperpotasemia e
hipovolemia) se consideran causas de resucitación fallida o prolongada. 8 En
consecuencia, el desequilibrio antes mencionado probablemente se debió a
una respuesta más rápida y favorable de los pacientes del grupo de estudio
más gravemente enfermos a un tratamiento superior.

La contribución del subgrupo que recibió epinefrina adicional a los resultados


positivos del estudio fue relativamente menor: solo 2 de los 17 pacientes del
grupo de estudio (12%) sobrevivieron, con déficits neurológicos de moderados
a severos. Para este subgrupo (n = 46), la determinación de un aumento
experimental de la supervivencia del 2% al 8% (con α = .05 y potencia = 0.80)
requeriría 86 pacientes o más, lo que corresponde a una población total de
estudio de más de 180.

Los resultados podrían haber sido similares si se hubiera usado hidrocortisona


en lugar de metilprednisolona durante la RCP. Elegimos metilprednisolona
sobre la base de la literatura contemporánea. 13 Finalmente, por razones de
viabilidad del protocolo, no determinamos las concentraciones iniciales de la
hormona del estrés.

En conclusión, los resultados de este ensayo sugieren que el uso combinado


de vasopresina, epinefrina y corticosteroides puede mejorar en un factor de 4,5
la supervivencia a largo plazo después de un paro cardíaco intrahospitalario
refractario. Este resultado es respaldado y explicado por la resucitación exitosa
más frecuente, el aumento de la presión arterial media postarresta y la
saturación venosa central de oxígeno, y la respuesta inflamatoria sistémica
postarrestática atenuada y la disfunción orgánica en el grupo de estudio.

Correspondencia: Spyros D. Mentzelopoulos, MD, PhD, Departamento de


Medicina de Cuidados Intensivos, Hospital General Evaggelismos, 45-47
Ipsilandou St, GR-10675 Atenas, Grecia ( sdmentzelopoulos@yahoo.com ).

Aceptado para su publicación: 8 de junio de 2008.

Contribuciones del autor: Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos
los datos del estudio y asumieron la responsabilidad de la integridad de los
datos y la precisión del análisis de datos. El Dr. Mentzelopoulos fue el
investigador principal; El Dr. Zakynthinos, el director del estudio; y el Dr.
Roussos, el presidente del estudio. Concepto de estudio :
Mentzelopoulos. Diseño del estudio: Mentzelopoulos, Zakynthinos y
Roussos. Adquisición de datos : Katsios, Papastylianou, Gkisioti, Stathopoulos,
Kollintza y Stamataki. Análisis e interpretación de datos : Mentzelopoulos,
Zakynthinos y Roussos. Redacción del manuscrito : Mentzelopoulos. Revisión
crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: todos los
autores. Análisis estadístico : Mentzelopoulos y Tzoufi. Obtención de fondos :
Mentzelopoulos y Zakynthinos. Soporte administrativo, técnico y material :
Mentzelopoulos, Zakynthinos, Stamataki y Roussos. Supervisión del estudio :
Mentzelopoulos, Zakynthinos y Roussos.

Divulgación financiera: no se informó.

Financiamiento / Apoyo: Este estudio fue financiado por la Thorax Research


Foundation, Atenas, Grecia, y la Sociedad Griega de Medicina de Cuidados
Intensivos. Todos los fondos se usaron para la adquisición de los materiales de
laboratorio necesarios.

Presentaciones previas: este estudio fue presentado en parte en el 11 ° curso


de revisión interdisciplinaria de vanguardia; 21 de abril de 2007; Atenas,
Grecia; y en el 20 ° Congreso Anual de la Sociedad Europea de Medicina de
Cuidados Intensivos; 9 de octubre de 2007; Berlín, Alemania. El resumen de la
última presentación se publicó en Intensive Care Med . 2007; 33 (supl 2): S186.

Contribuciones adicionales:Christina Sotiropoulou, PhD (Thorax Research


Foundation, Universidad de Athens Medical School), actuó como supervisora
estadística del estudio y John Portolos, PhD (Director de Farmacia,
Evaggelismos General Hospital), como el farmacéutico del estudio; Marinos
Pitaridis, MD, y Vassiliki Markaki, MD (Primer Departamento de Medicina de
Cuidados Intensivos, Universidad de Athens Medical School), y Sotirios
Malachias, MD (Departamento de Anestesiología, Evaggelismos General
Hospital), constituyeron el principal punto final independiente y el comité de
monitoreo de seguridad ; John Portolos, PhD, Marinos Pitaridis, MD, y Sotirios
Malachias, MD, proporcionaron garantía de calidad y administración de datos; y
John Koutsourelakis, MD, y Sotiris Sourlas, MD (Primer Departamento de
Medicina de Cuidados Intensivos, Facultad de Medicina de la Universidad de
Atenas),
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