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Estrutura química
Os fármacos são agrupados em função da
estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das
suas classificações químicas (p.ex. esteroides,
penicilinas e peptídeos). Mas, na química
farmacêutica esta classificação apresenta
desvantagens, pois frequentemente os membros
de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de
atividade farmacológica.
Por exemplo, os esteroides possuem atividades
que são muito diferentes: a testosterona é um
hormônio sexual, a espironolactona, é um
diurético e o ácido fusídico é um agente
bactericida.
Fontes de Fármacos
Essencialmente há três tipos de fontes:
1. Naturais:
Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio,
sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.
Animais: hormônios como a insulina, óleos
de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais
biliares como precursores para
hemissíntese de esteroides, corticoides,
hormônios sexuais.
2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos,
algumas drogas anticancerígenos, taxol.
Via sintética: Fornece análogos
sintéticos, cuja produção não depende de
fornecimento botânico.
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FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO Fármacos estruturalmente específicos
Fármacos são ácidos de propriedades físico- Essa classe compreende a maioria dos fármacos,
químicas, também são usados na forma de sais. A e seu efeito biológico teve-se à interação
modificação de propriedades físico-químicas, tais específica com determinada biomacromolécula
como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade chamada receptor ou biorreceptor. O
e características organolépticas; Melhoramento da reconhecimento molecular dos fármacos pelo
biodisponibilidade, mediante alteração da receptor é dependente da estrutura do fármaco,
absorção e redução da toxicidade. incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos
funcionais, que devem ser complementar ao sítio
Protótipos de ligação localizada na macromolécula (sitio
receptor). Com o modelo chave-fechadura
O composto protótipo é o primeiro derivado puro,
podemos comparar a biomacromolécula com a
identificado em uma série congênere de novas
fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco
substancias, bioensaiadas em modelos animais
da fechadura, e as diferentes chaves, como
padronizados relacionados a patologia a ser
ligantes do sítio receptor, região da
tratada.
macromolécula que vai interagir diretamente com
Corresponde aquele composto promissor que
a macromolécula. Neste caso abrir a porta,
exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda
representaria as respostas biológicas em função
é portador de efeitos secundários indesejáveis que
desta interação.
não pode ser negligenciados. O protótipo
representa um ponto de partida de onde incidirá
futuros estudos, e experimentos para refinamento
da resposta biológica, com ação terapêutica
desejada.
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Interações hidrofóbicas alcançado duas horas após a administração oral
É um tipo de interação molecular onde, deste fármaco. Uma vez absorvida, o peroxicam
compostos apolares sofrem consequência das se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de
ações dos compostos polares. Isso significa que, 99,3% é distribuído e complexado com proteínas
os compostos polares interagem entre si e, como plasmáticas, como a albumina.
apolares não tem qualquer tipo de interações, eles
são forçados numa condição que atrapalhe menos Associação de fármacos
a interação dos compostos polares. É a combinação de duas ou mais substancias
A habilidade em entender e predizer a alterações ativa numa formulação. Com o objetivo de
na solubilidade e no coeficiente de partição de um potencializar os efeitos por sinergismo. Suas
fármaco, proveniente de modificação em sua vantagens são mesmo efeito terapêutico com
estrutura molecular ou inserções de grupos dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do fármaco
funcionais específicos proporcionaria a produção A mais 5mg / kg do fármaco B produzem o
racional de formulações com solubilidade mesmo efeito e com menos reação adversas.
apropriada ou com adequado balanço hidrofóbico. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal
A atividade dos fármacos está relacionada com exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias
os mecanismos de absorção, distribuição e usa-se quimioterápico para curar, e analgésico,
atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem anti-histamínico e descongestionante para aliviar
é necessário que se dissolvam, atravessando a os sintomas. Suas desvantagens são, não
membrana biológica e alcancem os seus sítios de permitem a flexibilidade de dosagem, e podem
ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases interferir com a identificação do agente etiológico.
fracas cujas formas neutras e ionizadas se
mantêm em equilíbrio quando em solução. A
forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por
difusão através das membranas, e depende do
seu coeficiente de partição. A forma ionizada é
absorvida por processo ativo e tem sua
distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do
meio.
Lipofilicidade
É definida pelo coeficiente de partição de uma
substância entre a fase aquosa e a fase orgânica.
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de
partição têm maior afinidade pela fase orgânica,
tendem a ultrapassar com maior facilidade as
biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor
perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um
melhor perfil farmacofórico.
pKa
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases
fracas, na biofase fármacos de natureza ácida
(HA) podem perder o próton, levando à formação
da espécie aniônica correspondente (A-),
enquanto que fármacos de natureza básica (B)
podem ser protonados, levando à formação de
espécie catiônicas (BH+). Essa propriedade é
importante na fase farmacocinética, uma vez que
o grau de ionização é inversamente proporcional à
lipofilicidade, de forma que as espécies não
ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem
atravessar as biomembranas por transporte
passivo.
O piroxicam é um fármaco de natureza ácida
devido à estabilidade da base conjugada
correspondente por ligação de hidrogênio
intramolecular.
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Grupo farmacofórico Replicação molecular: associação de
É a primeira etapa do processo de otimização da grupamentos idênticos através de formação de
substância protótipo. Essa identificação é efetuada ligação covalente, se a associação for de dois
através de procedimentos sintéticos, usando grupos, teremos duplicação molecular.
dados espectrométricos, cristalográficos e
computacionais. Seguindo à identificação e a
preservação do farmacofórico, põe-se em prática
um processo de modificação molecular nas
substâncias protótipos, para valorizar as
propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biológica desejada.
Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é
uma associação de duas moléculas de Acetilcolina.
Associação molecular
Consiste na associação de análogos mais
complexos do protótipo. Esses análogos
incorporam características do composto. Há três
tipos de associação:
Adição molecular: associação de grupamentos Figura 10: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D)
Tetracaína; (E) Butetamina.
diferentes por forças fracas;
Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Figura 11: O processo de disjunção no método da variação
Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8- aplicada à molécula do estradiol resultou no trans-
cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico. dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica
que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via
oral.
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Processos especiais Formação de homólogos mais baixos ou
O método da modificação molecular usa diversos mais altos
processos especiais, que são agrupados em duas São facilmente formadas series alcânicas
classes: polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:
1. Alterações que aumentam ou diminuem as A atividade aumenta regularmente, até atingir um
dimensões e a flexibilidade de uma valor máximo, sendo os membros mais altos
molécula; quase ou totalmente inativos;
2. Alterações das propriedades físicas e A atividade aumenta irregularmente, atinge um
químicas através da introdução de novos valor máximo e em seguida diminui
grupos ou substituição de determinados irregularmente;
grupamentos por grupos diferentes. A atividade aumenta (ou diminui) atinge um
A primeira classe compreende processos como: valor relativamente alto (ou baixo) e,
Fechamento ou abertura de anel; permanece mais ou menos constante para
Formação de homólogos mais baixos ou alguns ou muitos membros superiores;
mais altos; A atividade alterna, sendo os membros que
Introdução de ligações duplas; têm um número par de átomos de carbonos
Introdução, retiradas ou substituição de consistentemente mais ativo que os membros
grupos volumosos; vizinhos que têm número ímpar de átomo de
A segunda classe inclui: carbono, ou vice-versa.
Substituição isostérico; A atividade se modifica, tendo os membros
Mudança de posição ou orientação de mais baixos um tipo e os mais altos e outro
determinados grupos; tipo de aço predominante.
Introdução de grupos alquilantes;
Modificação visando à inibição ou
promoção de estados eletrônicos.
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com três grupos –CH2- alcançando um máximo Introdução ou retirada de anel
quando coloca-se seis grupos de –CH2-. Introdução de anel causa mudança na
conformação e aumento do tamanho global do
análogo. O aumento de tamanho é útil no
preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio
Figura 16: 4-Alquil-resorcinóis alvo.
Introdução de anéis pequenos reduz a
A substituição do átomo de enxofre no agente possibilidade de produzir um análogo que é
antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2- grande demais para o sítio alvo. Reduz a
produz clomipramina, substância de propriedade possibilidade de existência de conformeros. A
antidepressiva. estabilidade pode variar com a introdução de
anéis.
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Substituição do anel aromático da adrenalina Os grupos hidroxilas quando introduzidos em
pelo sistema conjugado naftalênico, como estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e
observado no pronetalol, resulta em fármacos aumenta a solubilidade em água, além de
seletivos aos β-receptores que possuem maior proporcionar a possibilidade de formação das
superfície, capaz de formar mais interações de ligações de hidrogênio com o receptor.
Van Der Waals do que os α-receptores.
Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil- Figura 27: Exemplos de Biosósteros.
difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina.
Isósteros clássicos
A obtenção de análogos pela introdução de
São os abrangidos pela definição de
halogênios resulta em aumento do caráter
Erlenmeyer, os representados na lei
lipolifilico e diminuição da solubilidade em água,
deslocamento de hidreto, os elementos de cada
assim como efetoras sobre a reatividade química,
um dos grupos da classificação periódica e
cuja intensidade depende da posição e natureza
equivalentes anelares como:
do halogênio. Os compostos alifáticos contendo
-S-, e –CH=CH-
halogênicos são mais reativos do que os
aromáticos.
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SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909, como possível agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse
composto é essencial e só pode ser substituído
por radicais capazes de serem convertidos in vivo
em grupo amino livre. Essas substituições
Figura 35: (A) região com liberdade para modificação possuem efeitos variáveis sobre a atividade
molecular; (B) Região limitada quanto a alterações
estruturais. antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são
análogos estruturais e antagonistas competitivos
Formação de Quelatos do ácido para-aminobenzoico (PABA) e
impedem o uso pelas bactérias na síntese do
ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são
inibidores competitivos da di-hidropteroato-
sintetase, a enzima bacteriana responsável pela
incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico,
precursor imediato do ácido fólico. A imagem
abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA
com a enzima diidropteroato sintase.
MACROLÍDEOS
Caracterizam-se pela presença:
De uma lactona macrocíclica; Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b)
Grupo cetônico; Van Der Waals; (c) ligação iônica.
Penicilina
As penicilinas fazem parte do grupo dos
antibióticos B-lactâmicos clássicos, caracterizado
por três aspectos estruturais em comum:
Estrutura B-lactâmicos;
Carboxila livre;
Grupo amino.
Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura
geral B-lactamico com três quirais. Devido ao
grupo carboxílico ligado ao anel condensado,
todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria
das penicilinas é empregada na forma de sais de
sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as
penicilinas livres são poucos solúveis em água.
Devido à tensão à qual se encontram submetidas
à ligação amidica no anel B-lactamico condensado
do núcleo, faz com que as penicilinas sejam
bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques
núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise,
especialmente de bases e também por ação
catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a
figura abaixo mostra as características essenciais
para atividade das penicilinas
Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilato livre
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Penicilina semi-sintética Cefalosporina
Inicialmente as penicilinas foram isoladas de Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos
cultura de fungos Penicillium notatum e P. clássicos que apresentam as mesmas
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas características estruturais das penicilinas. É ativa
pela adição de precursores, como ácidos contra bactérias Gram-positivas e Gram-
carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b-
de fermentação. Como nenhum desses métodos é lactamases. A cefalosporina é um bactericida de
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6- espectro de ação contra S. aureus, S. epidermidis,
aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a
pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A
o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de cefalosporina é muito usada em pneumonias,
ácido carboxílico e um agente condensador e infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos
também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de e como moles, infecções das vias aéreas superiores e etc.
piridina ou mesmo RCOOCOR). A interação medicamentosa ocorre com
aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As
reações adversas são hipersensibilidade, diarreia,
necrose tubular renal e nefrite intersticial.
Cefalosporina clássica:
Anel β-lactâmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tensão que as
penicilinas.
Grupo carboxílico na posição 4.
Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D) Ramificação em C-3, relacionada com as
penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de propriedades farmacocinéticas (R´).
mercúrio.
Ramificação em C-7, relacionada com
espectro antibacteriano (R´´).
Presença de -lactamases CH3- em C7, aumenta a resistência à β-
Mecanismo mais importante pelo qual as lactamse.
bactérias desenvolvem resistência à penicilina. Cadeia lateral amídica adequadamente
substituída.
Dois centros quirais (quatro formas
opticamente ativas): somente os
estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação
biológica.
Figura 45: (A) β-lactamase. Possibilidade de ressonância da enamina no
anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo
retirada de elétrons ou grupos
abandonados, aumentando a potência e a
reatividade.
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A menor tensão do sistema biciclico é HIPNÓTICO E SEDATIVO
compensada, em termos de reatividade, pela São depressores gerais ou não seletivos do
presença do grupo acetoxi que funciona como um sistema nervoso central; usados para reduzir a
bom grupo abandonante no mecanismo de inquietação e tensão emocional e para induzir
inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase sono ou sedação.
é o mesmo que para as penicilinas Os sedativos são usados em situações de tensão
emocional, hipertensão, potencialização de
analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da
anestesia, narcoanálise.
Os hipnóticos são usados para combater casos de
insônia de diversos tipos; em muitos casos, a
insônia provém de problemas não resolvidos. A
diferença entre a ação hipnótica e a sedativa
depende da dose: doses maiores causam efeitos
hipnóticos, ao passo que doses menores
Relações estrutura-actividade
produzem sedação.
As reações adversas mais comuns são:
sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a
morte, causadas pela depressão dos centros
medulares vitais do cérebro resultam de
superdose. O uso prolongado, mesmo em dose
terapêuticas, pode causar dependência física e
O sistema biciclico é importante psíquica.
O grupo carboxilato na posição 4 é importante
É possível fazer modificações: SONO
Na cadeia, lateral 7-acilamino É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no
Na cadeia lateral 3-acetoximetilo ser humano por estágios, que se diferenciam de
Substituição extra no carbono 7 acordo com o padrão do eletroencefalograma e a
presença ou ausência de movimentos oculares
rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo
noturno de 90 minutos marca a variação entre os
quatro estágios do sono não-REM para o sono
REM, descrevendo uma arquitetura característica,
com proporções definidas de cada estágio, que
Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª
geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo variam segundo a faixa etária.
abandonante. Num individuo normal o sono noturno inicia-se
pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo
de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos
minutos em sono 1, há o aprofundamento para o
sono 2, em que se torna mais difícil despertar do
indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono
de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e
O grupo piridinio é metabolicamente mais
4, com interpretação de ambos no decorrer desta
estável. Bom grupo abandonante.
etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados
A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco
90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que
absorvida por via oral.
costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a
Injetada.
20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não-
REM- REM do sono noturno.
O organismo humano apresenta ciclos de
secreções hormonais e neurotransmissores, bem
como, padrões de atividade de determinados
centros encefálico, que se acoplam aos
sincronizadores externos para permitir uma
variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em
sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro
encefálico importante nesta sincronização é o
núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que
recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
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óptico, tendo a luz como um dos elementos que
controlam o funcionamento deste centro.
Os estímulos luminosos também atuam sobre a
glândula pineal, que secreta a melatonina, um
neuro-hormônio implicado na cronobiologia do
ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina
segue um padrão programado com seu pico
máximo nas primeiras horas da noite. Alguns
hormônios e neurotransmissores tem sua
secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono,
Figura 49: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C)
facilitando o estado de vigília ou estado de substituinte 5-arila.
sono.
Nas primeiras horas da manhã, há aumento da
secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e
de insulina. O hormônio do crescimento tem seu
pico de secreção durante o sono Não-REM,
assim como a testosterona. A maioria dos
fármacos que atuam no CNS diminui o sono
REM. O uso prolongado causa tolerância, e Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.
déficit crônico no sono REM.
Os benzodiazepínicos mais consumidos de
Benzodiazepinas forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O
Esta classe tem inúmeros fármacos termo benzodiazepínicos refere-se à porção da
introduzidos, entre eles temos: alprazolam, estrutura composta por um anel benzeno fundido
cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os
ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas.
mais usados como ansiolítico. Alguns Os benzodiazepínicos aumentam a duração do
mecanismos bioquímicos explicam a ação dos sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono
hipnóticos e sedativos, tais como inibição REM, diminuem a latência do sono. Eles são
especifica de enzimas respiratórias e indicados para pessoas com ansiedade,
desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do
hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc.
estruturalmente inespecíficos. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do
SNC para outros tecidos, rápida eliminação por
biotransformação e presença de metabólitos
ativos.
Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia
vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos
colaterais são sonolência, confusão, amnésia,
euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e
efeitos aditivos com outros depressores do SNC.
O uso prolongado causa abstinência é
inversamente os benzodiazepínicos prolongam a
ação do GABA.
Figura 48: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B)
Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção
facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.
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Barbitúricos ANTIDEPRESSIVOS
Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, Os transtornos do humor são desordens
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os psiquiátricas em que há predomínio de
barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo alterações de humor e sintomas vegetativos
esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose associados de alterações no apetite, libido,
e via de administração, os barbitúricos produzem sono, peso, etc. que perduram por semanas a
diferentes graus de depressão do SNC. Eram meses.
usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia A teoria monoaminérgica da depressão
sua aplicação é como anestésico e propõe que a depressão é consequência de
anticonvulsivante. Os barbitúricos podem uma menor disponibilidade de aminas biogênica
potenciar a ação GABAérgica inibitória de um cerebrais, em particular de serotonina,
modo parecido aos benzodiazepinas, porque noradrenalina e dopamina.
levam a um aumento de abertura do canal de Cl O mecanismo de ação dos antidepressivos
também reduzem a transmissão glutaminérgica. baseia-se no aumento da disponibilidade
Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido desses neurotransmissores na fenda sináptica,
ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades seja pela inibição de suas recaptação, pela
hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos inibição da enzima responsável pela
aceitáveis. A natureza do substituinte em C5 degradação.
influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia Os primeiros antidepressivos foram descobertos
vida é curto ou muito curto são obtidos com por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais
substituintes insaturados ou halogenados. tarde se determinou que a ação desses agentes
Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos se fizesse pela inibição da enzima
dão aos barbitúricos com tempo de meia vida monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da
longas. recaptação de noradrenalina ou serotonina.
Inibidores MAO
Foram uns dos primeiros fármacos usados no
tratamento da depressão. A MAO é uma enzima
portadora de flavina, localizada na membrana
externa das mitocôndrias e encontradas nos
terminais nervosos, no fígado e em outros
Figura 52: (A) o aumento do número de carbono aumenta a órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as
lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT.
aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e
encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a Os inibidores de MAO ligam-se de forma
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e
nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S)
encurta ação.
MAO-B.
Tricíclicos
São relativamente não seletivo em suas ações,
sendo caracterizado como inibidores da
recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos
tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo
Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) de recaptação neuronal. Estão associados às
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. suas similaridades conformacionais com a NE.
Estruturalmente os tricíclicos não muitos
seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel
tricíclico, cadeia com três carbonos e amina
terciária.
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Figura 55: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;
(D) doxepina; (E) trimipramina.
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ANESTÉSICOS outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por
um grupo polar do tipo éster ou amida.
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL)
São usados para abolir a sensação de dor em
regiões restritas do corpo. São muito usados em
cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com Figura 60: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia
intenção de provocar o bloqueio parcial ou intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário
(hidrofílico).
completo, da transmissão de impulsos nervosos
periféricos ou terminações nervosas.
Compreende um grande número de moléculas
de diferentes estruturas químicas, como amino-
ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio-
esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, Figura 61: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B)
poliéster, derivados de monoterpenos de carano, Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico.
capazes de bloquear, reversivelmente a condução
O radical aromático é a porção lipossolúvel
do estimulo nervoso.
(penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da
A cocaína foi isolada em 1860, por Albert
variação da potência e toxicidade, e o grupo
Niemann que constatou que a mesma causava
amina ionizável sofre influência do pH do meio,
entorpecimento da língua.
influenciando a velocidade de ação.
Os anestésicos locais apresentam valores de
pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção
entre a forma neutra e a carregavel. Por serem
moléculas anfifílicas, os ALs têm grande afinidade
pelas membranas celulares.
Os exemplos de amidas são a lidocaína,
Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a
bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres
molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito incluem a cocapina e ametocaína.
usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreira como
estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem.
O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na Figura 67: propagação do impulso nervoso.
produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que
pode ser associado a reações alérgicas, enquanto
as amidas raramente causam reações alérgicas
Efeitos adversos
A superdose de AL e a absorção sistêmica
rápida podem provocar reações sistêmicas
adversas afetando o SNC, com sintomas como,
Figura 66: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação. náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses,
convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória
Todos os ALs são bases fracas, podendo se
e morte, o sistema cardiovascular, com
apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou
bradicardia, hipotensão e um estado semelhante
ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o
de choque.
pH no qual as duas formas coexistem em
equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de
uma determinada droga, haverá maior proporção
de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas.
Mecanismo de ação
ANESTÉSICOS GERAIS (AGs)
Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na
membrana celular neuronal impedindo a São fármacos que produzem analgesia, perda de
neurotransmissão potencial de ação. A forma consciência, relaxamento muscular e redução da
ionizada do AL liga-se de modo especifico aos atividade reflexa, deprimindo não seletivamente,
canais de sódio, inativando-os e impedindo a mas reversivelmente, o SNC.
propagação da despolarização celular. A ligação
específica ocorre no meio intracelular
19
Classificação usados como anestésicos basais, são usados
Os AGs são divididos em anestésicos por inalação para alcançar um grau de inconsciência antes da
e anestésicos intravenosos. administração do anestésico.
Óxido nitroso
Conhecido também como gás do riso, é incolor e
não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico
dos anestésicos gasosos. É obtido pela
decomposição térmica do nitrato de amônio.
N2O
Figura 71: Hexobarbital: R´= -CH3 ; R´´= -C6H9 ; R´´´= -CH3 e X=
O.
Éter
Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor
pungente. O éter é preparado por vários métodos.
O mais usado é a desidratação do etanol.
Halotano
Líquido não inflamável, não explosivo e não Midazolam
irritante. A presença de três átomos de flúor Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age
confere-lhe estabilidade alta. É usado para nos receptores GABAérgicos aumentando a
pacientes asmáticos, pois os bronquíolos. É permeabilidade neuronal aos íons cloretos,
preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 colocando a célula num estado de
tritifluoretano com bromo e é também preparado hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise,
pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano relaxamento muscular, amnésia e em altas doses
com cloro. pode causar hipnose.
Enflurano
Líquido incolor, límpido, estável, potente, não
inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas
propriedades são parecidas do halotano.
Anestésicos intravenosos
Os anestésicos intravenosos são sólidos não
explosivos. Produzem perda rápida de
consciência. Os mais usados são os barbitúricos
de ação ultra rápida e cetamina. Todos são
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Cetamina Controle da dor: a administração
Uma droga dissociativa usada para anestesia, analgésica potente como alfaprodina,
com efeito hipnótico e característicos analgésicos. fentanila, hidromorfina e pantopon.
Os efeitos negativos podem incluir boca seca, Inibição da salivação: os mais usados
problemas respiratórios e aceleração cardíaca. são os anticolinérgicos, como atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
Prevenção de náusea e vômito: usando
antieméticos fenotiazínicos, propiomazina,
e tietil piperazina.
Produção do relaxamento do músculo esquelético,
os agentes mais usados são: Galamina agentes
Flumazenil bloqueadores não despolarizantes como
É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores
e da inibição psicomotora provocados pelos despolarizantes, como decametônio e
benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade suxametônio.
a locais específicos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos Mecanismo de ação
benzodiazepínicos. Varias teorias foram propostas para o mecanismo
de ação dos anestésicos gerais. As teorias
explicam somente os efeitos produzidos por estes
anestésicos. Os AGs são medicamentos
estruturalmente inespecíficos.
Efeitos adversos
Etomidato Os principais efeitos adversos causados pelos
É um fármaco anestésico hipnótico de curta anestésicos gerais são:
ação, administrado por via endovenosa Anestésicos por inalação: parada
geralmente utilizado em indução de anestesia circulatória (dose excessivas), arritmias,
geral. Algumas de suas particularidades são a depressão ventilatória, dano hepático.
estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo Anestésicos intravenosos: depressão
hipotálamo hipofisário quando administrado em ventilatória acentuada e apneia após
infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. injeção rápida ou superdose.
Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes
maior do que a dose terapêutica. Efeitos
adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e
induz movimentos musculares mioclônicos.
Produz supressão suprarrenal importante
(diminuição da síntes de corticóides), o que limita
seu uso prolongado, já que esta se relaciona com
uma menor taxa de sobrevida pós-operatória,
mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, HIPNOANALGÉSICO
por exemplo, em caso de choque séptico. Os analgésicos são depressores seletivos do SNC
usando para aliviar a dor sem causar a perda da
consciência. Agem elevando o limiar da percepção
da dor.
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO
O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a
Associação à anestesia dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por
todas civilizações antigas. Após o isolamento e da
Alguns pacientes recebem fármacos,
proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma
suplementares geralmente modificações pré-
fase de intensivos trabalhos de modificação
anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir
molecular visando à obtenção de melhores
a ansiedade que são usados sedativos e
analgésicos. A metadona foi desenvolvida na
hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital,
Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os
pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos
americanos sintetizaram e testaram centenas de
fenotiazinicos e ansiolíticos como o
substâncias quimicamente relacionadas. Esta
clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
modificações moleculares resultaram na
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introdução de dextromoramida, dipipanona, iso- periaquedutal central cinzenta da medula
metado e fármacos similares. espinhal, interferindo os impulsos da dor nas
vizinhanças do tálamo.
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Levando em consideração que os analgésicos
derivados da morfina ou análogos e a ele têm em
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina.
identificaram uma substância endógena que
Nestes três sítios são essenciais:
exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da
1. Uma porção plana, que permite a ligação com
morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro
anel aromático do fármaco através de forças
de vários vertebrados. Chamada endorfina, a
de Van Der Waals;
ação narcótica dessa substância é antagonizada
2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o
seletivamente pela Naxolona.
nitrogênio protonizado do fármaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a
Relação estrutura atividade (REA)
porção –CH2-CH2- que se projeta do anel
Hughes isolou do cérebro de porcos dois peperidinico, que jaz perpendicularmente ao
pentapeptídios que diferem apenas em um plano que contém o anel aromático e o
aminoácido. Foram chamadas respectivamente, nitrogênio protonizado.
de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas
estruturas são: Morfina
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Substância cristalina brancas e inodora,, de sabor
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em
São substâncias encontradas nas regiões de soluções em soluções alcalinas devido à presença
receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade do grupo hidroxila fenólico. As formas mais
comparável à da morfina, produzindo efeitos usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A
semelhantes a esta. Seus efeitos são morfina é destoxificada no fígado, por conjugação,
antagonizados pela Naxolonas. junto ao grupo hidroxi-3-fenólico.
Já tentou-se explicar a anestesia produzida por
acupuntura atribuindo a essa prática a liberação
do hipnoanalgésico endógeno.
Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram
isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário.
O isolamento e caracterização desses
hipnoanalgésico narcos-endogenos forneceram Figura 75: molécula da morfina. É constituída por um anel
subsídios para o planejamento racional de novos aromático e dois heterociclicos.
analgésicos narcóticos. As modificações
estruturais nas encefalinas, que já são mais de Relação estrutura atividade (REA)
1000 análogos, resultam em analgésicos que não A morfina é derivada da semente da papoula.
causem dependência, nem apresentei as Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison
atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A
e seus derivados. morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e
10%. Os estudos da relação estrutura atividade
nos derivados da morfina permitiram que se
chega-se às seguintes conclusões:
1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na
diminuição da ação depressora no SNC e
aumento da ação antitussígena, bem como
aumento da ação convulsivante;
Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua
oxidação ou substituição resulta em aumento
da ação depressora no SNC, aumento
moderado da ação estimulante, bem como
aumento da toxicidade;
Figura 74: resíduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoção de Tyr 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da
diminui a atividade; Substituição de L-aa por D-aa produz
resistência a peptidases; Viárias conformações causam posição 6 para posição 8, no composto
ligação em diferentes tipos de receptores opióides. reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgésica;
Mecanismo de ação 4. Inversão da configuração da hidroxila no
As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos carbono 6 aumenta a potencia analgésica;
devem se à complexação destes fármacos com
receptores específicos localizados na região
22
5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é
resulta em atividade depressora igual ou superior à da morfina, tende a provocar
superior à do protótipo; dependência.
6. Substituição no anel aromático diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em
diminuição da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuição da atividade;
9. Desmetilação na posição 17 e aumento da
cadeia alifática no N resultam em diminuição
da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos
Figura 78: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético
insaturados, surgirá ação antagonista formando a heroína (C). grupo amino não carregado pode
competitiva. atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor.
A maioria dos derivados da morfina são usados na
forma de sal. Efeitos adversos
Podem provocar depressão respiratória,
constipação, vômitos, náuseas, distúrbios
cardiovasculares e diversos outros efeitos
adversos, tais como tonturas, obnubilização e
alterações do humor. O uso crônico pode causar
tolerância e dependência física e psíquica. No
tratamento de desintoxicação de pacientes
dependente de heroína e outros agentes
morfinóides usam-se fármacos diversos:
Metadona, por via oral;
Misturas de metadona e naloxona, por via oral;
Acetilmetado, pró-fármaco do metadol.
Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanças com a morfina,
com o átomo de carbono e quartenário central,
cadeia etilênica, o grupo amino e o anel
aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos
aparentados têm atividade hipnoanalgésica.
Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina,
hidroxipetidina.
Difenilpropilaminas
Figura 77: (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) São usados na forma de sais, principalmente
apiperidina; (E) tetrahidrofurano. como cloridratos, que são cristalinos brancos ou
incolores, todos solúveis em água. Embora não
Todas as substâncias que possuem esta estrutura
tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ-
de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão
fenilpiperidina presente na morfina, peptina e
entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão
análogos, em soluções e no meio interno formam
entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso
parcialmente tal anel graças à atração dipolo-
a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-
dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico
OH) e um álcool (6-OH).
e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os
seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol,
Heroína
dipipanona e fenadoxona.
Heroína é obtida pela reação da morfina com
anidrido acético. Foi proposto como antídoto da
dependência à morfina. O nome cientifica da
23
Antagonistas dos narcóticos
São fármacos que evitam ou eliminam a
depressão respiratória excessiva provocada pela
administração de analgésicos narcóticos. Eles
agem competindo pelos mesmos sítios receptores
dos hipnoanalgésicos, com os quais são
estruturalmente aparentados, sendo a única
diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio
aminico.
Também são usados em testes de dependência
narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatação da pupila em indivíduos dependente e
diminuição das dimensões da pupila em não
viciados.
Os antagonistas dos narcóticos competem com
estes pelos mesmos receptores, pois são
parecidos com os narcóticos, diferindo apenas
pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio
amínico.
ANTI-INFLAMATÓRIO
Têm a finalidade de controlar o processo
inflamatório, quando esta se encontra exacerbado.
Os anti-inflamatórios são classificados de acordo
com o seu mecanismo de ação em anti-
inflamatórios não esferoidais e fármacos anti-
inflamatório esferoidais.
O processo inflamatório é dependente de enzimas
como a fosfolipase A2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo
inflamatório na cascata do ácido araquidônico.
Indometacina
É um medicamento, derivado do Indol metilado e
relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção
de prostaglandina sendo indicado para o alivio da
dor, febre e inflamação em pacientes com osteo-
artrite.
Salicilatos
São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.
Ácido salicílico
Usado deste o séc. 19 usado localmente para
retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na
porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2.
Toda a estrutura é necessária para seus efeitos ANTIVIRAIS
farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui- São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia
se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou de doenças causadas por vírus. Os vírus
meta, gera perda da atividade. pertencem a duas grandes classes: os vírus de
Halogênio no anel aromático, gera aumento da DNA e os vírus de RNA.
atividade e toxicidade. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste
Substituição no C5 no ácido salicílico, gera um 1938, não apenas por triagem empírica e por
aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados modificação molecular de substâncias ativas, mas
menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem também por métodos mais racionais.
ser por: Inibição da fixação, penetração e liberação do
Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo material genético viral;
carboxila; Inibição da síntese de ácidos nucleicos;
Substituição do grupo OH; Inibição da tradução do RNAm viral;
Modificação de ambos os grupos funcionais. Inibição da transcriptase reversa (TR);
Inibição das proteases virais.
Ácido acetilsalicílico As substâncias que apresentam atividade antiviral
Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e pertencem às seguintes classes:
antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é Adamantanas: amantadina, rimantadina e
um anti-agregante plaquetário devido ao poder de tromantadina;
doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo Nucleosideos, nucleotídeos e análogos:
(salicilato). ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8-
dimetilaminoadenilico;
Tiossemicarbazonos: citenozona,
metisoprinol;
Amidinas, guanidinas e análogos:
canavanina, guanidina;
Isoquinolinas: famofina, memotina;
Benzimidazois.
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As características desejadas de um antiviralsão: Uridina
Amplo espectro; É uma molécula formada quando uma uracila é
Inibição completa da replicação viral; ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação
Capacidade de atingir o alvo sem interferir glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus.
com o sistema imune do hospedeiro;
Toxicidade mínima;
Atividade frente a mutantes resistentes.
Mecanismo de ação
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a
penetração de certas cepas de vírus de RNA nas
células dos mamíferos e inibem o
desencapamento destes vírus no interior das
células hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, são as primeiras
drogas usadas contra o influência. Elas inibem a
ação da proteína M2. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles é que são Figura 80: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D)
neurotóxicos, atacando o SNC como efeito Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5-
aminoidoxuridina.
colateral.
Inibi a penetração da partícula viral;
Bloqueia desencapsulação do genoma viral e
transferência deste para a célula hospedeira;
Impedimento estérico do canal iônico formado
pela proteína viral M2.
Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-
víricos para o tratamento da gripe. Um dos
primeiros compostos que atuam como inibidor da
neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3-
didesidro do ácido siálico. A substituição de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que é o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas
entre ácido siálico e açúcar adjacente causando
danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ.
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