FARMACOLOGÍA DE LA TROMBOSIS Y HEMOSTASIA

FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN
HEMOSTASIA SANGUINEA: Proceso fisiológico cuya finalidad es mantener el contenido del aparato
cardiovascular en forma líquida y evitar su extravasación. Diversos factores pueden afectarlo y producir un
déficit o exceso de función, provocando un cuadro hemorrágico o trombótico respectivamente.
Se distinguen tres elementos fundamentales en la fisiología de la hemostasia:
1) LA PARED VASCULAR: EL ENDOTELIO Y SU INTERACCIÓN CON LA PLAQUETA.
2) LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN.
3) LA FIBRINÓLISIS.

1) PARED VASCULAR: ENDOTELIO – PLAQUETA

En condiciones fisiológicas, su superficie celular impide la adhesión y agregación plaquetaria y contribuye a
la regulación de flujo sanguíneo mediante la liberación de:
- Vasodilatadores: como el Óxido nítrico y la prostaciclina.
- Vasoconstrictores: como son la endotelina y la angiotensina II.
Cuando por diferentes fenómenos físicos o químicos se produce un daño endotelial, sus células sintetizan y
liberan al plasma reguladores de la hemostasia, entre los que se destacan:
- Factor de Von Willebrand: implicado en procesos de adhesión plaquetaria.
- ADP: que favorece la agregación plaquetaria.
- Anticoagulantes: Heparán sulfato y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
Proteínas anticoagulantes: proteína C- Proteína S y Antitrombina III
Trombomodulina.
- Activadores fibrinolíticos: el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y el activador urinario del
plasminógeno (uPA).

FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LA PLAQUETA

Inicia la reparación de las lesiones
vasculares dañadas formando el tapón
hemostático y participa en el proceso de
coagulación. Para ello desarrollan los
siguientes procesos:
- Adhesión a una superficie alterada.
Ante un daño endotelial se produce: - Activación plaquetaria y liberación de
1) VASOCONSTRICCIÓN productos endógenos.
2) TAPÓN PLAQUETARIO - Agregación plaquetaria
3) FORMACIÓN DE COAGULO - Participación en la activación de la
4) REPARACIÓN DEL TEJIDO trombina y coagulación.

2) FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN

 MODELO CLÁSICO MODELO ACTUAL

El MODELO MOLECULAR ACTUAL seconsidera un solo proceso escalonado que comprende tres etapas:
1) INICIACIÓN: La secuencia extrinseca es ahora tomada en cuenta como la vía fisiológica de iniciación, que
produce PEQUEÑAS CANTIDADES de TROMBINA y ACTIVACIÓN PLAQUETARIA.
2) AMPLIFICACIÓN: a través de multiples ciclos repetitivos de retroalimentación positiva, sobre la vía
intrínseca y la común se generan GRANDES CANTIDADES DE TROMBINA.
3) PROPAGACIÓN: comprende la fase de FIBRINOGÉNESIS y AGREGACIÓN PLAQUETARIA.

Factor de Von Willebrand: permite la adhesión plaquetaria. Une las fibras de colágeno subendoteliales con
las plaquetas, acoplándose al complejo glucoproteico GP1b de la membrana plaquetaria.
PG1a: receptor para el colágeno.
GPIIb/IIIa: receptor para fibrinógeno.
PAR1/4: receptor para la trombina
P2Y12: receptor del ADP.
3)_FIBRINOLISIS
Es el último proceso en el que se elimina la
fibrina no necesaria para la hemostasia con
la finalidad de la reparación del vaso y el
restablecimiento del flujo vascular. Los
principales activadores fisiológicos de la
fibrinolisis son el activador tisular del
plasminógeno (t-AP) y el activador urinario
del plasminógeno (u-AP) que difunden
desde las células endoteliales y convierten el
plasminógeno, absorbido en el coágulo de
fibrina, en plasmina. La plasmina degrada el
polímero de fibrina en pequeños fragmentos
que son eliminados por el sistema de
limpieza monocito-macrófago

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
Utilizados para disolver un trombo establecido. Poseen fibrinoespecificidad en su acción. Precocidad en su
administración. INCREMENTAN LA FORMACIÓN DE PLASMINA ENDÓGENA.
CLASIFICACIÓN SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN
1- Inespecíficos o fibrinolíticos: ESTREPTOCINASA (SK) – UROCINASA (UK)
2- De Especificidad intermedia: COMPLEJO ESTREPTOCINASA-PLASMINÓGENO ACILADO (APSAC).
3- Específicos o trombolíticos propiamente dichos: ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO
RECOMBINANTE (rt-PA) – TENECPLASA – PROUROCINASA (PRO-UK).
Lugar de acción de los fármacos trombolíticos:
Farmacocinética: Administración I.V.
Inyecciones aisladas, infusión continua.
-SK: semivida 20 min. Desaparece del plasma
al unirse a Antiestreptocinasa.
-APSAC: semivida 90 min. Administración.
I.V. única.
-rt-PA (ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINOGENO
RECOMBINANTE): semivida 3,5 hs.
Administración continua o en dosis aisladas.
-Tenecplasa: semivida 17hs. Admin. I.V.
única.
RAM: HEMORRAGIA: 100% hematomas localizados, hemorragias intracraneales 0,7 – 1%, no craneales 4-5%.
Hipotensión ortostática: SK. Reacción alérgica: SK o UK.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
- IAM con elevación del segmento ST en el ECG.
- Enfermedad tromboembólica venosa.
- Enfermedad arterial periférica.
- Procesos isquémicos cerebrales.
- Obstrucción trombótica de prótesis valvular cardíaca.
- Trombosis secundaria a un implante de un marcapasos definitivo.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Fármacos utilizados para prevenir la formación de trombos en el SECTOR ARTERIAL.
EVITAN LA ACTIVACIÓN DE LA PLAQUETA. No disuelven trombos ya formados.
Principal indicación: es la prevención de los accidentes isquémicos coronarios (angina, infarto,
revascularización intervencionista), cerebrales (AIT), o periféricos (claudicación I.)
CLASIFICACIÓN:
1- Inhibidores de la ciclooxigenasa: AAS y Triflusal,
2- Interfieren la función del complejo GPIIb/IIIa:
-Antagonistas del ADP: Ticlopidina, Clopidogrel y Prasugrel.
-Antagonistas del complejo GPIIb/IIIa: Abciximab, Tirofibán, Eptifibátida.
3- Modulan mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc: Dipiridamol y Cilostazol
A-ANTIAGREGANTES DE USO CRÓNICO (vía oral):
1- AAS (Ácido acetilsalicílico) – TRIFLUSAL
Mecanismo de Acción: Inhibición de la COX (Ciclooxigenasa), con lo cual disminuye la síntesis de TXA2
(Tromboxano A2).
El AAS es el más utilizado. Inhibe de forma irreversible a las COX por acetilación de ambas isoformas.
Se absorbe fácilmente por vía digestiva. T1/2 plasmatica: 30-40min. Duración del efecto: 10 días aproxim.
Se administra una vez al día.
2- DITAZOL - Mecanismo de Acción: Inhibición específica de la TxS (Tromboxano sintetasa).
3-TICLOPIDINA – CLOPIDOGREL – PRASUGREL
M. de Acción: Inhibición específica de la unión del ADP a su receptor P2Y12. Son antagonistas del ADP.
La activación de los receptores del ADP favorece la fijación del fibrinógeno al complejo GPIIb/IIIa y asi la
agregación plaquetaria. Por lo tanto al bloquear los receptores del ADP se interfiere en este proceso.
Los tres son profármacos, que tras su administración oral, son metabolizados en el hígado a través del
CitP450 y generan metabolitos activos que bloquean los receptores P2Y 12.
Clopidogrel- Acción antiagregante máxima: se alcanza a los 4-7días. Duración del efecto: 7-10 días tras
suspender el tratamiento.
Prasugrel: inicio de acción más rápido. El efecto antiagregante es completo y más consistente que
clopidogrel.
4-DIPIRIDAMOL - CILOSTAZOL
Mecanismo de Acción: Inhibición de la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc/GMPc.
El AMPc y GMPc son mediadores intraplaquetarios de moléculas con carácter antiagregante como la
prostaciclina y el ON, por lo que sus acciónes se traducen en efectos vasodilatadores y antiagregantes
plaquetarios.
Dipiridamol: se absorbe bien por VO, pero se elimina con rapidez, asi que debe emplearse 3-4 veces al día.
B-ANTIAGREGANTES DE USO EN LA FASE AGUDA DE LA TROMBOSIS (vía parenteral)
1- Antagonistas del complejo glucoproteico IIb/IIIa: ABCIXIMAB – TIROFIBÁN – EPTIFIBÁTIDA
Mecanismo de acción: evitan la unión del fibrinógeno y otras proteínas adhesivas a la plaqueta,
mediante el bloqueo de los receptores GPIIb/IIIa.
Abciximab: es un anticuerpo monoclonal.
2- Estimulantes de la Adenililciclasa: PROSTAGLANDINA E2 – EPOPROSTENOL – ILOPROST
C-OTROS ANTIAGREGANTES
-Antioxidantes: Vitamina E, Polifenoles naturales.
-Pentoxifilina: aumenta la flexibilidad de la membrana de los hematíes, disminuyendo la liberación de ADP.
-Ácidos grasos poliinsaturados. Ácidos eicosapentanoico (pescados), oleico (aceites vegetales).
RAM DE ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS:
Inhibición de la hemostasia: antagonistas del GPIIb/IIIa
Hemorragia gástrica grave: AAS
Cefalea por efecto vasodilatador: Dipiridamol.
Hipotensión, taquicardia compensadora debido a la vasodilatación: Epoprostenol.
Diarrea: Clopidogrel
Agranulocitosis, trombocitopenia: Ticlopidina
INDICACIONES
Prevención primaria del fenómeno trombótico en pacientes con 3 o + factores de riesgo: HTA no controlada,
tabaquismo, obesidad, diabetes, edad, hipercolesterolemia, etc.
Prevención secundaria: procesos coronarios, vasculares cerebrales, vasculares periféricos, profilaxis de TVP, cirugía
valvular cardíaca.

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
Utilizados para prevenir la formación de trombos en el SECTOR VENOSO.
INHIBEN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN.
Grupos:
1- INACTIVACIÓN DE LA TROMBINA (factor IIa) en el plasma sanguíneo:
-INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
- INHIBIDORES INDIRECTOS: HEPARINAS
2- INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR Xa:
-RIVAROXABAN
3- INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS HEPÁTICA de algunos factores de la coagulación:
ANTICOAGULANTES ORALES

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Mecanismo de acción: Se unen de forma directa a la trombina, libre o unida a fibrina impidiendo su acción.
FÁRMACOS:
- HIRUDINA-LEPIRUDINA-DESIRUDINA- ARGATROBAN -MELAGATRÁN (EV)
- XIMELAGATRÁN (VO)
INDICACIONES: Mismas indicaciones que heparinas
-Paciente anti coagulado que desarrolla trombocitopenia por heparinas.
-Angioplastia con colocación de stent
-Prevención de TVP O TEP
RAM: Hemorragia, elevación de enzimas hepáticas.

INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA

HEPARINAS
Cinética: I.V. (H.sódica), S.C. (formas cálcicas).
Mecanismo de Acción: se une con antitrombina III (AT-III) y acelera su acción: con lo cual se logra la
Inhibición de la trombina y factor X.
Acciones:
- Anticoagulantes: efectos directamente proporcionales al peso molecular.
- Antitrombóticas: por inhibición del factor X.
- Fibrinolíticas: solo las HBPM.
- Lipolíticas: en el caso de la HNF, por estimulación de la lipoproteinlipasa.
CLASIFICACION:
- HNF
- HBPM: Dalteparina, Nadroparina, Enoxaparina, bemiparina.
- PENTASACARIDOS: Fondaparinux e idraparinux
- HEPARINOIDES

RAM: hemorragia, trombocitopenia, osteoporosis.

Necrosis dérmica.
Inhibición de la producción de aldosterona.

Indicaciones:
- Profilaxis de trombosis venosa.
- Tratamiento de TVP
- Profilaxis de accidentes coronarios agudos sin supradesnivel S-T
- Otras: diálisis, cid

RIVAROXABAN
Mecanismo de acción:
-Es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con lo cual se interrumpen las vías “intrínseca
y extrínseca” de la cascada de la coagulación, inhibiendo tanto la formación de trombina como la
formación de trombos.
-No inhibe la trombina (factor IIa) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas

Cinética: alta UP, metabolismo por CYP450, eliminación renal activa.

RAM: Hemorragias, anemia, mareos, cefalea, síncope, taquicardia, hipotensión, prurito, exantema,
equimosis, dolor en las extremidades, fiebre, edema periférico, fatiga y astenia, aumento de las
transaminasas.

ANTICOAGULANTES ORALES
-Acción anticoagulante por una competición con el mecanismo de activación hepática de los factores de
coagulación por la vitamina K. Son “Antivitaminas K”.
-Inhiben las enzimas vitamina k-reductasa y epóxido-reductasa, evitando asi la activación de la vitamina
k y por ende la activación de los factores II VII IX Y X.
Administran por V.O.

- ACENOCUMAROL

- WARFARINA SÓDICA

Controles de dosificación mediante:

- Tiempo de protrombina
- INR (COCIENTE NORMALIZADO INTERNACIONAL) óptimo: 1,5- 4,5

Indicaciones:
-Prevención y tratamiento de TVP y TEP
-Prevención de embolia cerebral.
RAM: Hemorragia. hipersensibilidad, necrosis dérmica, diarrea, alopecia.
Contraindicados en embarazo.
Interacciones farmacológicas: antimicrobianos, analgésicos, endócrinos, antidiabéticos, digestivos.