JOURNAL Simvastatin in nephrotic syndrome.

Background.

Hyperlipidemia of the nephrotic syndrome is a risk factor for the development of systemic
atherosclerosis, but it also may aggravate glomerulosclerosis and enhance the progression of glomerular
disease.HMG-CoAreductase inhib- itors are effective in reducing cardiovascular morbiditiy and mortality.
Whether they may influence the progression of glo- merular disease is not clear. The Simvastatin in
Nephrotic Syndrome Study addressed the question of whether or not cholesterol lowering by the HMG-
CoA reductase inhibitor simvastatin was superior to placebo treatment in limiting the decline of GFR and
reducing proteinuria in nephrotic patients with primary glomerulonephritis.

Hiperlipidemia dari sindrom nefrotik merupakan faktor risiko untuk pengembangan

atherosclerosis sistemik, tetapi juga dapat memperburuk glomerulosklerosis dan meningkatkan
perkembangan penyakit glomerulus.HMG-CoAreductase inhibitor efektif dalam mengurangi morbiditi
dan mortalitas kardiovaskular. Apakah mereka dapat memengaruhi perkembangan penyakit glo -ular
tidak jelas. The Simvastatin di Nephrotic Syndrome Study menjawab pertanyaan apakah penurunan
kolesterol oleh HMG-CoA reduktase inhibitor simvastatin lebih unggul daripada pengobatan plasebo
dalam membatasi penurunan GFR dan mengurangi proteinuria pada pasien nefrotik dengan
glomerulonefritis primer.

Methods. This was a prospective, two-year, double-blind trial that included 56 patients with
primary glomerulonephritis, hypercholesterolemia due to the nephrotic syndrome (protein- uria .3 g/24
hr), and a creatinine clearance .40 ml/min/1.73 m2. They were randomly assigned to treatment with
simvastatin or placebo targeted to achieve low density lipoprotein (LDL) cholesterol levels below 120
mg/dl. The objectives were to determine the efficacy and safety of simvastatin, the rate of GFR decline
as measured by inulin clearance, and the change in proteinuria over a two-year treatment period.

Metode. Ini adalah percobaan prospektif, dua tahun, double-blind yang mencakup 56 pasien dengan
glomerulonefritis primer, hiperkolesterolemia karena sindrom nefrotik (proteinia 0,3 g / 24 jam), dan
bersihan kreatinin .40 ml / menit / 1,73 m2. Mereka secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan
simvastatin atau plasebo yang ditargetkan untuk mencapai kadar kolesterol low density lipoprotein
(LDL) di bawah 120 mg / dl. Tujuannya adalah untuk menentukan efikasi dan keamanan simvastatin,
tingkat penurunan GFR yang diukur dengan izin inulin, dan perubahan proteinuria selama periode
pengobatan dua tahun.

Results. Simvastatin produced amean change in cholesterol, LDL cholesterol, high density
lipoprotein (HDL) cholesterol and triglycerides of 239%, 2 47%, 1 1%, and 230%, respec- tively.
Serumlipoprotein(a) [Lp(a)] was not affected.Nomajor simvastatin related events occurred. Minor
events included elevations in serum creatine kinase without clinical symptoms. The course of renal
function and of proteinuria during the study are still under evaluation and are not given here.
Conclusions Long-term treatment with simvastatin in ne- phrotic patientswith hypercholesterolemia is
effective and safe.

Hasil. Simvastatin menghasilkan perubahan amean pada kolesterol, kolesterol LDL, kolesterol HDL (high
density lipoprotein) dan trigliserida 239%, 2 47%, 1 1%, dan 230%, masing-masing. Serumlipoprotein (a)
[Lp (a)] tidak terpengaruh. Kejadian terkait simvastatin terjadi. Kejadian minor termasuk peningkatan
serum creatine kinase tanpa gejala klinis. Perjalanan fungsi ginjal dan proteinuria selama penelitian
masih dalam evaluasi dan tidak diberikan di sini. Kesimpulan: Pengobatan jangka panjang dengan
simvastatin pada pasien ne-phrotic dengan hiperkolesterolemia efektif dan aman.

Hyperlipidemia is common in patients with glomerular disease, and pharmacological correction

of hyperlipid-emia complicating experimentally-induced renal disease in rats was found to markedly
ameliorate glomerular injury [1–6]. In hypercholesterolemic patients with different nondiabetic
glomerulopathies and a nephrotic syndrome, two small, uncontrolled short-term studies found either a
significant reduction of albuminuria [7] or an increase of the glomerular filtration rate [8] following
treatment by the HMG CoA-reductase inhibitors sim- vastatin or lovastatin, respectively. In a
prospective and randomized study of a similiar patient group, lipid low- ering therapy by simvastatin was
not accompanied by significant changes in proteinuria and GFR [9]. Unfortu- nately, the number of
patients was too small and the observation time of 24 weeks was too short to demon- strate significant
differences.

Hiperlipidemia sering terjadi pada pasien dengan penyakit glomerulus, dan koreksi farmakologi
hiperlipid-emia yang menyulitkan penyakit ginjal yang diinduksi secara eksperimental pada tikus
ditemukan secara nyata memperbaiki kerusakan glomerulus [1-6]. Pada pasien hiperkolesterolemia
dengan glomerulopati nondiabetik yang berbeda dan sindrom nefrotik, dua penelitian kecil jangka
pendek yang tidak terkontrol menemukan penurunan yang signifikan dari albuminuria [7] atau
peningkatan laju filtrasi glomerulus [8] setelah pengobatan oleh HMG CoA-reductase inhibitor. sim-
vastatin atau lovastatin, masing-masing. Dalam penelitian prospektif dan acak dari kelompok pasien
yang serupa, terapi penurun lipid oleh simvastatin tidak disertai dengan perubahan yang signifikan
dalam proteinuria dan GFR [9]. Sayangnya, jumlah pasien terlalu kecil dan waktu pengamatan 24 minggu
terlalu singkat untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan.

The available studies do not provide a conclusive answer to the question of whether or not a
lipid lowering therapy ameliorates the progression of glomerular diseases. Therefore, we initiated a
multicenter, long-term,double-blind, placebo controlled study, to assess the ef-fect of a cholesterol
lowering therapy with simvastatin on renal function and proteinuria in hypercholesterolemic patients
with idiopathic glomerulonephritis and a ne- phrotic syndrome. We found simvastatin to be an effective
cholesterol lowering drug reducing LDL cholesterol by approximately 35%, and the Scandinavian
Simvastin Survival Study Group (4S Group) found that it has an excellent safety profile in long-term
treatment [10].

Studi yang tersedia tidak memberikan jawaban konklusif untuk pertanyaan apakah atau tidak terapi
penurun lipid memperbaiki perkembangan penyakit glomerulus. Oleh karena itu, kami memulai
penelitian multisenter, jangka panjang, double-blind, plasebo terkontrol, untuk menilai efek dari terapi
penurun kolesterol dengan simvastatin pada fungsi ginjal dan proteinuria pada pasien
hiperkolesterolemia dengan glomerulonefritis idiopatik dan sindrom ne-phrotic. Kami menemukan
simvastatin sebagai obat penurun kolesterol efektif yang mengurangi kolesterol LDL sekitar 35%, dan
Kelompok Studi Ketahanan Skandinavia Simvastin (Grup 4S) menemukan bahwa obat ini memiliki profil
keamanan yang sangat baik dalam pengobatan jangka panjang [10].

PATIENTS

Patients with focal segmental glomerulosclerosis, membranous

nephropathy,membranoproliferative glomerulonephritis, or IgA nephropathy were recruited from40
renal clinics in Germany. Inclusion criteria were: proteinuria .3 g/24 hr at least during the last 6 months
prior to inclusion; creatinine clearance .40 ml/min/ 1.73 m2 ; low density lipoprotein (LDL) cholesterol
.4.2 mmol/liter (160 mg/dl) prior to randomization while off all lipid-lowering drugs; and adhearing to an
appropriate diet for at least four weeks. The primary exclusion crite- riawere: systolic blood
pressure.160mmHg or diastolic blood pressure .95 mm Hg despite treatment; concur- rent use of
corticosteroids, immunosuppressive drugs, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs; diabetes mellitus;
concurrent use of other lipid lowering drugs; unstable renal function defined as changes in serum
creatinine.176 mol/liter (.2 mg/dl) in the previous four months.

PASIEN
Pasien dengan glomerulosklerosis fokal segmental, nefropati membranosa, glomerulonefritis
membranoproliferatif, atau nefropati IgA direkrut dari 40 klinik ginjal di Jerman. Kriteria inklusi adalah:
proteinuria .3 g / 24 jam setidaknya selama 6 bulan terakhir sebelum inklusi; bersihan kreatinin .40 ml /
min / 1.73 m2; low density lipoprotein (LDL) cholesterol .4.2 mmol / liter (160 mg / dl) sebelum
pengacakan sementara dari semua obat penurun lipid; dan ikuti diet yang sesuai setidaknya selama
empat minggu. Kriteria eksklusi utama: tekanan darah sistolik.160mmHg atau tekanan darah diastolik
.95 mmHg meskipun sudah diobati; penggunaan yang tepat dari kortikosteroid, obat imunosupresif,
atau obat anti-inflamasi nonsteroid; diabetes mellitus; penggunaan bersamaan obat penurun lipid
lainnya; fungsi ginjal tidak stabil didefinisikan sebagai perubahan kreatinin serum.176 mol / liter (0,2 mg
/ dl) dalam empat bulan sebelumnya.
 Concurrent use of dihydropyridine calcium channel- blockers was an exclusion criterion, since
experimental and preliminary clinical evidence indicated its detrimental effect on renal function.At the
time of study planning, there was preliminary evidence for an ameliorating effect of ACE inhibitors on
the progression of glomerular diseases.Hence, we accepted individual decisions of investigators to
introduce ACE inhibitor therapy six months prior to randomization. Initiation ofACE inhibitor treatment
during later study periods was an exclusion criterion. Enalapril was the recommended ACE inhibitor.

Penggunaan bersamaan penghambat saluran kalsium dihidropiridin adalah kriteria eksklusi, karena bukti
klinis eksperimental dan pendahuluan menunjukkan efeknya yang merusak pada fungsi ginjal. Pada saat
perencanaan penelitian, ada bukti awal untuk efek ameliorasi inhibitor ACE pada perkembangan
glomerulus. penyakit. Oleh karena itu, kami menerima keputusan individu dari para peneliti untuk
memperkenalkan terapi inhibitor ACE enam bulan sebelum pengacakan. Inisiasi pengobatan inhibitor
ofACE selama periode studi selanjutnya adalah kriteria eksklusi. Enalapril adalah inhibitor ACE yang
direkomendasikan.

STUDY DESIGN

This was a multicenter, two-year, double blind, pla- cebo controlled study with the option of an
extension based on a decision of the steering committee after a one year interim analysis. It consisted of
a 20-week baseline period, followed by a 4-week placebo baseline period, and the active treatment
period (Fig. 1). The rationale of the long baseline was to identify patients going into remission, to
establish the pretreatment course of renal function, and to identify patients with rapidly progressive
disease. During the baseline measurement period all patients met the inclusion/exclusion criteria. The
cholesterol intake was reduced to 200 mg/day and protein in take to 0.6 to 0.8 g per kg body weight per
day by appropriate counseling and repeated reinforcement. Protein intake was monitored by examining
urine urea excretion, and 90% of the patients had a protein intake between 0.7 and 0.9 g/kg/day during
the study period. At six, four, and two months prior to randomization the patients underwent clinical
and laboratory examinations including safety parameters, proteinuria, creatinine clear ance, lipid levels
and blood pressure. At the end of the placebo baseline period all eligible patients were randomized to
receive one tablet of 10mg simvastatin or placebo. At the follow-up visits the dosage of simvastatin was
adjusted in 10 mg and 20 mg increments, to lower the LDL cholesterol to less than 120 mg/dl. The
maximum dosage was 40mg of simvastatin. The lipid valuesweremeasured by the core laboratory and
were not provided to either the investigator or the patient. The increase in dosage
DESAIN STUDI
Ini adalah studi multisenter, dua tahun, buta ganda, terkontrol plasebo dengan pilihan perpanjangan
berdasarkan keputusan komite pengarah setelah satu tahun analisis sementara. Ini terdiri dari periode
awal 20 minggu, diikuti oleh periode dasar plasebo 4 minggu, dan periode pengobatan aktif (Gambar 1).
Dasar pemikiran dari garis dasar yang panjang adalah untuk mengidentifikasi pasien yang masuk ke
dalam remisi, untuk menetapkan fungsi pra-perawatan dari fungsi ginjal, dan untuk mengidentifikasi
pasien dengan penyakit progresif cepat. Selama periode pengukuran awal semua pasien memenuhi
kriteria inklusi / eksklusi. Asupan kolesterol dikurangi menjadi 200 mg / hari dan protein di ambil
menjadi 0,6-0,8 g per kg berat badan per hari dengan konseling yang tepat dan penguatan berulang.
Asupan protein dipantau dengan memeriksa ekskresi urea urin, dan 90% dari pasien memiliki asupan
protein antara 0,7 dan 0,9 g / kg / hari selama masa studi. Pada enam, empat, dan dua bulan sebelum
pengacakan, pasien menjalani pemeriksaan klinis dan laboratorium termasuk parameter keamanan,
proteinuria, kreatinin, kadar lipid dan tekanan darah. Pada akhir periode plasebo, semua pasien yang
memenuhi syarat secara acak menerima satu tablet simvastatin 10 mg atau plasebo. Pada kunjungan
lanjutan, dosis simvastatin disesuaikan dengan peningkatan 10 mg dan 20 mg, untuk menurunkan
kolesterol LDL menjadi kurang dari 120 mg / dl. Dosis maksimum adalah 40mg simvastatin. Nilai-nilai
lipid dijaga oleh laboratorium inti dan tidak diberikan baik kepada penyidik atau pasien. Peningkatan
dosis

was issued by the core laboratory. For each increase in the simvastatin group, a matched patient
in the placebo group received an appropriate increase in the placebo dose. Follow-up visits were
scheduled in monthly intervals during the first three months and in six week intervals thereafter. The
inulin single-shot plasma clearance was measured at the end of the placebo baseline period and in six
month intervals thereafter [11].

dikeluarkan oleh laboratorium inti. Untuk setiap peningkatan kelompok simvastatin, pasien yang
dicocokkan dalam kelompok plasebo menerima peningkatan yang sesuai dalam dosis plasebo.
Tindak lanjut kunjungan dijadwalkan dalam interval bulanan selama tiga bulan pertama dan
dalam interval enam minggu setelahnya. Izin plasma single-shot inulin diukur pada akhir periode
baseline plasebo dan dalam interval enam bulan setelahnya [11].
PATIENT RECRUITMENT, BASELINE CHARACTERISTICS, AND FOLLOW-UP

Between May 1991 and June 1994 approximately 800 patients with a nephrotic syndrome were
screened and 102 patients were included in the six-month baseline period. Thereafter, 56 patients were
randomized; 46 patients were not eligible according to study criteria. Thirteen patients had to be
excluded from the per-protocol population (Fig. 1). After two years 43 patients completed the study.
Only 14 patients entered the third study year. Data are given for the two-year study period. The baseline
characteristics of the groups were similiar (Table 1). All patients except two in the simvastatin group
were on antihypertensive treatment. Twenty-seven patients (13 in the simvastatin group) received
enalapril throughout the study. Themean diastolic blood pressure, averaged over all follow-up visits, was
86 6 5mmHg in the simvastatin group and 8866mmHg in the placebo group. The corresponding values of
the systolic pressure were 137 6 13 mm Hg and 138 6 7 mm Hg, respectively. Blood chemistry including
liver enzymes, bilirubin, alka- line phosphatase, serumelectrolytes, uric acid, TSH, cho- linesterase,
thyroxin, T4, and a complete blood count were in normal ranges throughout the study.

RECRUITMENT PASIEN, KARAKTERISTIK DASAR, DAN TINDAK LANJUT

Antara Mei 1991 dan Juni 1994 sekitar 800 pasien dengan sindrom nefrotik diskrining dan 102 pasien
dilibatkan dalam periode baseline enam bulan. Setelah itu, 56 pasien diacak; 46 pasien tidak memenuhi
syarat sesuai dengan kriteria penelitian. Tiga belas pasien harus dikeluarkan dari populasi per-protokol
(Gambar 1). Setelah dua tahun 43 pasien menyelesaikan studi. Hanya 14 pasien memasuki tahun studi
ketiga. Data diberikan untuk periode studi dua tahun. Karakteristik dasar dari kelompok adalah serupa
(Tabel 1). Semua pasien kecuali dua dalam kelompok simvastatin sedang menjalani pengobatan
antihipertensi. Dua puluh tujuh pasien (13 dalam kelompok simvastatin) menerima enalapril sepanjang
penelitian. Tekanan darah diastolik temaan, dirata-ratakan atas semua kunjungan tindak lanjut, adalah
866 5 mmHg pada kelompok simvastatin dan 8866 mmHg pada kelompok plasebo. Nilai-nilai yang sesuai
dari tekanan sistolik adalah 137 6 13 mm Hg dan 138 6 7 mm Hg, masing-masing. Kimia darah termasuk
enzim hati, bilirubin, fosfatase alka-, serumelectrolytes, asam urat, TSH, cho- linesterase, thyroxin, T4,
dan hitung darah lengkap berada dalam rentang normal sepanjang penelitian.

LIPID VALUES AND ADVERSE EVENTS

After nine months on the study drug, the patients received on average 35 mg of simvastatin in order to
achieve the treatment goal of serum LDL cholesterol below 3.1 mmol/liter (120 mg/dl). The mean
changes from baseline in total, LDL, and high density lipoprotein (HDL) cholesterol, and serum
triglycerides were 239%, 247%, 11%, and 230%. Serum Lp(a) was not affected in either group.
Simvastatin was well tolerated and no major drug related events or deaths occurred. A number of minor
events were reported, including elevations in serum creatine. Overall, creatine kinase values were
fluctuating in simvastatin and placebo treated patients, but elevations of the enzyme were not
accompanied by clinical symptoms

NILAI LIPID DAN ACARA ADVERSE

Setelah sembilan bulan pada obat studi, pasien menerima rata-rata 35 mg simvastatin untuk mencapai
tujuan pengobatan kolesterol LDL serum di bawah 3,1 mmol / liter (120 mg / dl). Perubahan rata-rata
dari baseline total, LDL, dan kolesterol high density lipoprotein (HDL), dan trigliserida serum adalah
239%, 247%, 11%, dan 230%. Serum Lp (a) tidak terpengaruh pada kedua kelompok. Simvastatin
ditoleransi dengan baik dan tidak ada peristiwa atau kematian terkait obat besar yang terjadi. Sejumlah
peristiwa kecil dilaporkan, termasuk peningkatan creatine serum. Secara keseluruhan, nilai kreatin
kinase berfluktuasi pada pasien yang diobati dengan simvastatin dan plasebo, tetapi peningkatan enzim
tidak disertai dengan gejala klinis.
DISCUSSION

Simvastatin decreased the total and LDL cholesterol by 239% and 247%, respectively. The drop in serum
lipids exceeded that reported with statin therapy in other studies, including patients with a nephrotic
syndrome and constant proteinuria [8, 9] and in patients of the 4S Group [10]. The surprisingly high
decrease of 230% in triglycerides was not related to the dietary counseling, since the placebo group with
identical dietary advice had a change in triglycerides of only 25% at two years. Further analysis of the
data should provide evidence as to whether simvastatin has a potent triglyceride lowering action in
nephrotic syndrome. The effective long-term lowering of LDL is providing a solid base to assess the
effect of a cholesterol lowering therapy on renal function and proteinuria. Despite major efforts,
including the screening of approximately 800 patients with a nephrotic syndrome, only 56 patients could
be randomized due to the stringent inclusion and exclusion criteria, and only 43 patients completed the
two-year study period. The small number of patients may be a limitation of the study. It was our goal to
have at least 40 patients in each group at the end of the study. Blood pressure was well controlled
during the study. Dihydropyridine calcium channel blockers were excluded from antihypertensive
treatment, since some studies have shown increasing proteinuria and little protection against
glomerulosclerosis in nondiabetic chronic renal disease [12]. At the time of study planning,sample
experimental but no clinical evidence existed for an ameliorating effect of ACE inhibitors on the
progression of glomerular diseases; hence, the protocol accepted individual decisions of the
investigators to introduce ACE inhibitor therapy before randomization took place. Approximately 60% of
the patients in both groups received the ACE inhibitor enalapril. The concomitant treatment with
enalaprilmay confound the effect of LDL reduction by simvastatin on the progression of nephrotic
glomerular diseases.

DISKUSI
Simvastatin menurunkan kolesterol total dan LDL masing-masing 239% dan 247%. Penurunan lipid
serum melebihi yang dilaporkan dengan terapi statin dalam penelitian lain, termasuk pasien dengan
sindrom nefrotik dan proteinuria konstan [8, 9] dan pada pasien dari Grup 4S [10]. Penurunan yang
sangat tinggi 230% dalam trigliserida tidak terkait dengan konseling diet, karena kelompok plasebo
dengan saran diet identik mengalami perubahan trigliserida hanya 25% pada dua tahun. Analisis lebih
lanjut dari data harus memberikan bukti apakah simvastatin memiliki tindakan menurunkan trigliserida
yang poten dalam sindrom nefrotik. Penurunan LDL jangka panjang yang efektif adalah menyediakan
dasar yang kuat untuk menilai efek terapi penurun kolesterol pada fungsi ginjal dan proteinuria.
Meskipun upaya besar, termasuk skrining sekitar 800 pasien dengan sindrom nefrotik, hanya 56 pasien
yang dapat diacak karena kriteria inklusi dan eksklusi yang ketat, dan hanya 43 pasien yang
menyelesaikan masa studi dua tahun. Jumlah pasien yang sedikit mungkin merupakan keterbatasan
penelitian. Itu adalah tujuan kami untuk memiliki setidaknya 40 pasien di setiap kelompok pada akhir
penelitian. Tekanan darah dikontrol dengan baik selama penelitian. Penghambat saluran kalsium
dihidropiridin dikeluarkan dari pengobatan antihipertensi, karena beberapa penelitian menunjukkan
peningkatan proteinuria dan sedikit perlindungan terhadap glomerulosklerosis pada penyakit ginjal
kronis nondiabetik [12]. Pada saat perencanaan studi, sampel eksperimental tetapi tidak ada bukti klinis
ada untuk efek ameliorasi inhibitor ACE pada perkembangan penyakit glomerulus; oleh karena itu,
protokol menerima keputusan individu dari para peneliti untuk memperkenalkan terapi inhibitor ACE
sebelum pengacakan berlangsung. Sekitar 60% dari pasien di kedua kelompok menerima enalapril ACE
inhibitor. Pengobatan bersamaan dengan enalaprilmay mengaburkan efek pengurangan LDL oleh
simvastatin pada perkembangan penyakit glomerulus nefrotik.

However, the course of renal function and of proteinuria during the study are still under
evaluation and are not included in the current study. Despite the lack of information on lipid lowering
and progression of renal diseases, patients with a nephrotic syndrome and ele- vated serum LDL should
receive lipid lowering therapy to decrease the risk of coronary heart disease.

Namun, perjalanan fungsi ginjal dan proteinuria selama penelitian masih dalam evaluasi dan tidak
termasuk dalam penelitian ini. Meskipun kurangnya informasi tentang penurunan lipid dan
perkembangan penyakit ginjal, pasien dengan sindrom nefrotik dan peningkatan LDL serum harus
menerima terapi penurun lipid untuk mengurangi risiko penyakit jantung koroner.