UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

JEFE DE CÁTEDRA: Prof. Dr. Miguel Zacarías

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA NACIONAL E INTERNACIONAL

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES

ENCARGADOS:

- Ronald Alfredo Fariña Lenguaza.

- Melvis Giardina Ortega Ferloni.

SAN LORENZO

2017
 ÍNDICE

ÍNDICE................................................................................................................................................2

ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS...........................................................................................................3

INTRODUCCIÓN..................................................................................................................................6

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES.....................................................................................7

NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES.............................................................................................8

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGAS DE LOS NUCLEÓTIDOS........................8

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGAS DE LOS NUCLEÓTIDOS..................9

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA...................................................................................................11

INHIBIDORES DE LA PROTEASA.....................................................................................................14

INHIBIDORES DE LA FUSIÓN.........................................................................................................17

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR5..................................................................................17

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO..........................................................................................................18

REGÍMENES DE ANTIRRETROVIRALES DE PRIMERA LÍNEA PARA ADULTOS, MUJERES

EMBARAZADAS O LACTANTES, ADOLESCENTES Y NIÑOS. (OMS) (17).............................................18

ESQUEMAS DE PRIMERA LÍNEA RECOMENDADOS PARA INICIO DE TRATAMIENTO

ANTIRRETROVIRAL. (MSP y BS. Py) (18)..........................................................................................19

CONCLUSIÓN....................................................................................................................................19

BIBLIOGRAFÍA...................................................................................................................................22
 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS.
3TC lamivudina

ABC abacavir

ARV antirretroviral

ATV atazanavir

AZT zidovudina

CAB cabotegravir

CTX co-trimoxazol

d4T estavudina

DOR doravirina

DTG dolutegravir

DRV darunavir

EFV efavirenz

ETV etravirina

EVG elvitegravir

FTC emtricitabina

FPV fosamprenavir

IDV indinavir

INTI inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa

INNTI inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

INSTI inhibidores de la integrasa

IP inhibidor de la proteasa

LPV/r lopinavir/ritonavir

NVP nevirapina

MSD Merck Sharp & Dohme

MVC maraviroc

RAL raltegravir

RTV ritonavir

SQV saquinavir

TAF tenofovir alafenamida

TDF tenofovir disoproxil fumarato

TPV tipranavir

XTC 3TC o FTC

 INTRODUCCIÓN
Los medicamentos antirretrovirales o antirretrovíricos (TAR de terapia
antirretroviral) son medicamentos antivirales específicos para las infecciones por
retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Diferentes
antirretrovirales se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH.

La aparición del primer antirretroviral en 1987, la zidovudina (AZT), cambió

radicalmente la historia de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Se han ido identificado diferentes dianas en el ciclo replicativo viral,
susceptibles de ser inhibidas o bloqueadas. Ha surgido así un importante arsenal
terapéutico cuya consecuencia es el enorme descenso de la morbimortalidad por
esta enfermedad (1).
Los primeros antirretrovirales pertenecieron a los análogos nucleósidos (INTI)
activos frente a la enzima transcriptasa inversa (TI) viral. Su empleo en
monoterapia favoreció la rápida creación de resistencias. La aparición de los
inhibidores de la proteasa viral (IP) en 1995, de los inhibidores de la TI no
análogos (INNTI) en 1996, y la combinación de los antivirales existentes
comenzaron a cambiar el pronóstico de la enfermedad. Nace así el tratamiento
antirretroviral de gran actividad (TARGA o HAART en siglas inglesas) con la
(1)
combinación de fármacos de diferentes familias .

La imposibilidad de erradicar el virus de sus reservorios obligaba a mantener los

tratamientos indefinidamente, con el consiguiente fracaso por aparición de
resistencias a sus componentes. Surgieron nuevos fármacos activos y más
potentes que, al poseer diferentes mecanismos de acción y de resistencia,
mejoraron la actividad y la tolerancia y facilitaron su administración, aunque sigue
siendo imprescindible combinar fármacos y mantener la terapia de forma
indefinida.

Habitualmente se emplean combinaciones de tres fármacos activos, de acuerdo a

las características individuales de cada paciente, del escenario clínico (naive,
rescate, simplificación) y de la posibilidad de resistencia frente a algunos
fármacos. Sin embargo, actualmente se están estudiando combinaciones de dos
fármacos e incluso existen ya, datos de eficacia de la administración de un IP en
monoterapia en determinadas circunstancias, o uso de IP + 1 INTR con resultados
(2)
de eficacia similar al uso de tres drogas en pacientes naive .

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIRRETROVIRALES.

En la actualidad existen 6 familias o clases que pueden ser agrupadas de acuerdo
a su mecanismo de acción (2):

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de

nucleósidos/nucleótidos (INTI): abacavir, didanosina, emtricitabina,
lamivudina, zidovudina y tenofovir.

2. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

(INNTI): efavirenz, nevirapina (aprobada por la FDA en 2011), etravirina
(aprobada por la FDA en 2008) y rilpivirina (aprobada por la FDA en 2011).

3. Inhibidores de la proteasa (IP): atazanavir, darunavir, fosamprenavir,

lopinavir, ritonavir, saquinavir.
 4. Inhibidores de la entrada: enfuvirtide o T-20.

5. Antagonista de correceptores CCR5: maraviroc.

6. Inhibidores de la integrasa (INSTI): raltegravir (aprobada por la FDA en

2017), elvitegravir (aprobada por la FDA en 2014), dolutegravir (aprobada
por la FDA en 2013).

Todos ellos se encuentran indicados en el tratamiento de la infección por el VIH-1,

en combinación con otros ARV. La mayoría de ellos han demostrado ser también
activos frente al VIH-2 (excepto los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos, enfuvirtide y maraviroc) y algunos son activos frente al
virus de la hepatitis B (lamivudina, emtricitabina y tenofovir).

NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGAS DE LOS
NUCLEÓTIDOS
Con casi 30 años de existencia de los antirretrovirales, los inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos, primera clase desarrollada, aún
permanecen como base de los esquemas terapéuticos. De este modo, la
búsqueda de compuestos más activos y menos tóxicos es fundamental. En los
últimos años, casi toda la expectativa quedó fijada sobre una prodroga del
Tenofovir (TDF) que, por su eficacia, es administrada en un décimo de la dosis del
(3)
Tenofovir, lo que facilita la coformulación y, por otro lado, reduce la toxicidad .

TENOFOVIR ALAFENAMIDA (TAF):

La alafenamida de tenofovir es un medicamento en fase de investigación clínica

que se estudia para el tratamiento de la infección por el VIH. También se estudia
para el tratamiento de los casos crónicos de la infección por el virus de la hepatitis
B (VHB).

Pertenece a una clase (un grupo) de medicamentos contra el VIH llamados

inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (INTI). Los INTI
bloquean una enzima del VIH llamada transcriptasa inversa. Al bloquear la
transcriptasa inversa, los INTI evitan que el VIH se multiplique y reducen la
concentración del VIH en el cuerpo.

En la actualidad se estudia la alafenamida de tenofovir como componente de 2

medicamentos diferentes en fase de investigación clínica en una combinación de
dosis fijas para el tratamiento de la infección por el VIH. Los medicamentos en
combinación de dosis fijas incluyen 2 o más productos farmacéuticos en una sola
forma de presentación, por ejemplo, una cápsula o una tableta.

La alafenamida de tenofovir se estudia en las siguientes combinaciones:

1. darunavir/cobicistat/emtricitabina/alafenamida de tenofovir.

2. bictegravir/ emtricitabina/ alafenamida de tenofovir

La FDA ha aprobado tres tabletas de una combinación de dosis fijas (FDC). La

primera, aprobada en noviembre del 2015, contiene
elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/alafenamida de tenofovir (marca comercial:
Genvoya). La segunda, aprobada en marzo del 2016, contiene
emtricitabina/rilpivirina/alafenamida de tenofovir (marca comercial: Odefsey). La
tercera tableta de combinación de dosis fija, aprobada en abril del 2016, contiene
emtricitabina/alafenamida de tenofovir (marca comercial: Descovy). También se
(4)
han hecho estudios de fase II con Descovy para prevenir la infección por el VIH .

El uso de TAF está asociado con una eficacia equivalente al Tenofovir y menor
(5)
toxicidad ósea y renal . Su eficacia fue avalada separadamente en 4
poblaciones: adultos sin tratamiento previo, adolescentes sin tratamiento previo,
pacientes multiexperimentados y pacientes con alteraciones renales.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS INTI

 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGAS DE LOS
NUCLEÓTIDOS
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análoga de los nucleótidos perdieron
el puesto de opción preferencial para el inicio del tratamiento en pacientes VIH
positivos hace algún tiempo. El principal motivo tiene que ver con la tolerancia, lo
que a largo plazo también reduce la eficacia del medicamento. Por esto, nuevos
INNTI deben ser buscados.

DORAVIRINA

Doravirina es un INNTI en investigación que MSD está evaluando actualmente

para el tratamiento de la infección por VIH-1. En los estudios clínicos iniciales, este
fármaco ha demostrado tener un perfil farmacocinético que permite la
administración una vez al día con o sin comida. También se está evaluando en
varios estudios como régimen con un comprimido único a dosis fija junto con 3TC
y TDF (DOR/3TC/TDF). En los estudios de fase II se incluye una evaluación de
DOR/3TC/TDF en participantes sin tratamiento previo que poseen una resistencia
adquirida a los INNTR y en las personas que deben cambiar el tratamiento con
efavirenz debido a una intolerancia. Entre los estudios de fase III están DRIVE-
AHEAD, un ensayo multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad, que compara
DOR/3TC/TDF frente a efavirenz/FTC/TDF en participantes sin tratamiento previo.
Los participantes fueron asignados al azar (1:1) a un régimen de dosis única diaria
de DOR 100mg, lamivudina 300mg y tenofovir disoproxil fumarato 300mg
(DOR/3TC/TDF) o EFV 600mg, emtricitabina 200mg y TDF 300mg (EFV/
FTC/TDF) durante un máximo de 96 semanas.
Se incluyeron 728 pacientes (364 en cada grupo de tratamiento) (edad media 33
años, 85% hombres). A la semana 48, el ARN del VIH-1 <50 copias/ml se logró en
el 84,3% (307/364) de los pacientes que recibieron DOR/3TC/TDF y en el 80,8%
(294/364) de los que recibieron EFV/FTC/TDF (diferencia 3,5% IC del 95% [-2,0,
9,0]). La incidencia de mareos, trastornos del sueño y alteraciones del sensorio fue
menor en los receptores DOR/3TC/TDF (p <0,001, p <0,001 y p = 0,033,
respectivamente). El LDL-C en ayunas y el no-HDL-C fueron reducidos por
DOR/3TC/TDF y aumentados por EFV/FTC/TDF (p <0,0001).

Los investigadores concluyeron que DOR/3TC/TDF fue no inferior a EFV/FTC/TDF

en pacientes adultos sin tratamiento previo al VIH-1, independientemente de la
carga viral inicial. DOR/3TC/TDF fue seguro y bien tolerado, con significativamente
menos eventos neuropsiquiátricos y un perfil lipídico favorable. DRIVE-SHIFT, un
ensayo que evalúa el cambio a DOR/3TC/TDF en las personas que están
(6,7)
actualmente en supresión virológica con otro régimen antirretroviral .

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS INNTI

 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Los inhibidores de la integrasa constituyen la familia de medicamentos
antirretrovirales más recientemente aprobada para uso clínico. Actúan bloqueando
la replicación del VIH al evitar la integración del ADN viral en el material genético
de las células inmunitarias humanas (células T) este paso es esencial en el ciclo
de replicación del VIH. El sitio activo de la integrasa se une al ADN de la célula del
huésped e incluye 2 cationes de metal divalentes que sirven como objetivos de la
quelación para los INI. Como resultado el proceso de integración, cuando está
presente el INI, el sitio activo de la enzima es ocupado y el proceso de integración
se detiene. El raltegravir es un medicamento con atributos importantes que lo
hacen una herramienta que se debe tener en esquemas de rescate, terapia de
cambio y acorde con la consideración de paciente naive, es decir, sin tratamiento
previo con este fármaco. Desde el desarrollo del raltegravir, el primer inhibidor de
la integrasa del VIH, en 2007, otras drogas de esta clase han sido introducidas,
incluyendo Cobicistat (un agente farmacológico mejorador o “impulsor” para el
tratamiento del VIH), elvitegravir y dolutegravir, y otro, bictegravir, pronto estará
disponible. Hoy en día, los inhibidores de la integrasa son la piedra angular de la
terapia antirretroviral, para todos los pacientes, en todas las guías. Actualmente
(2, 7, 8, 9)
hay un nuevo fármaco en estudio: Cabotegravir .

RALTEGRAVIR

Raltegravir es el primer inhibidor de la integrasa aprobado para tratar la infección

por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 en pacientes adultos con
evidencia de replicación viral a pesar de estar recibiendo terapia antirretroviral. Se
administra por vía oral a una dosis de 400 mg cada 12 horas, con o sin alimentos.
Se elimina mayoritariamente por glucuronidación mediante la UGT1A1 y no tiene
efecto inhibidor ni inductor en las principales isoenzimas del citocromo p450
hepático, por lo que presenta escaso riesgo de interacciones farmacológicas con
la mayoría de los fármacos de uso habitual, como metadona, antifúngicos azólicos
o fármacos para tratar la disfunción eréctil. Los estudios de interacción con otros
antirretrovirales demuestran que raltegravir puede emplearse en combinación con
tenofovir, efavirenz, atazanavir, ritonavir o tipranavir/ritonavir sin que se requiera
ajuste de dosis. En combinación con rifampicina se recomienda valorar el aumento
de dosis de raltegravir a 800 mg/12 h. Los inhibidores de la bomba de protones
aumentan las concentraciones plasmáticas de raltegravir (exposición o área bajo
la curva 3 veces mayor), por lo que se recomienda evitar, en lo posible, su uso
combinado. Raltegravir es un fármaco bien tolerado y no requiere ajuste de dosis
en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia
hepática leve a moderada. No hay estudios en pacientes con insuficiencia
hepática grave (11).

ELVITEGRAVIR

Se metaboliza principalmente a través del CYP3A4. Está contraindicada la

administración concomitante de EVG con inductores potentes del CYP3A4, tales
como la Hierba de San Juan y fármacos como: rifampicina, carbamazepina,
fenobarbital y fenitoína). Su biodisponibilidad varía según la alimentación, siendo
recomendado su ingesta con una comida de alto contenido graso (en al menos
500Kcal, 50% de grasa). En general es un fármaco bien tolerado, presentando
reacciones adversas fundamentalmente de tipo gastrointestinal como náuseas o
diarrea. Las diarreas de hecho son el efecto secundario que aparece con mayor
frecuencia, con un porcentaje del 25%. Otros efectos secundarios que aparecen
con alguna frecuencia con cefalea y reacciones cutáneas. También habría que
destacar los aumentos de los niveles de creatinina sérica, aunque es un efecto
imputable al potenciador cobicistat. EVG es un nuevo inhibidor de la integrasa
cuya principal ventaja frente a RAL radica en su potencial para ser coformulado en
una sola pastilla. Las limitaciones incluyen requisitos de ajuste de dosis, bastantes
(2)
interacciones y una barrera genética a la resistencia relativamente baja .

DOLUTEGRAVIR

Dolutegravir es un inhibidor de la integrasa de segunda generación, con un

potencial y una semivida de unión en la integrasa muy superiores a los de
raltegravir o elvitegravir, que le confieren unas características únicas en cuanto a
barrera genética y actividad frente a virus con alguna mutación de resistencia en la
integrasa. Las propiedades farmacocinéticas de dolutegravir permiten
administrarlo 1 vez al día (50 mg), con o sin alimentos, manteniendo
concentraciones muy superiores a las eficaces para virus sensibles. En presencia
de mutaciones en la integrasa se recomienda administrar 50 mg/12 h. La difusión
de dolutegravir al líquido cefalorraquídeo es buena y también se alcanzan
concentraciones eficaces en tracto genital femenino y masculino. Dolutegravir es
metabolizado por UGT1A1 y en menor grado por CYP3A4, sin que sea inductor ni
inhibidor de los sistemas metabólicos habituales. Su potencial de interacciones es
muy escaso y puede administrarse a las dosis habituales con la mayoría de
fármacos. No es preciso ajustar la dosis de dolutegravir ni en pacientes con
insuficiencia renal ni con insuficiencia hepática leve o moderada. Los únicos
fármacos con los que se recomienda aumentar la dosis de dolutegravir (50 mg/12
h) son efavirenz, nevirapina, fosamprenavir/r, tipranavir/r, rifampicina,
carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. No se recomienda coadministrar
dolutegravir con etravirina sin un inhibidor de la proteasa, ni con hipérico.
Dolutegravir debe administrarse 2 h antes o 6 h después de antiácidos o productos
con cationes polivalentes. Dolutegravir puede disminuir la secreción tubular renal
de sustancias que se excretan vía OCT2, con un ligero incremento inicial de
creatinina, sin que ello suponga toxicidad renal. También podría aumentar las
concentraciones de metformina recomendándose vigilancia por si se requiere
ajuste de dosis. En definitiva, dolutegravir tiene un excelente perfil farmacocinético
y de interacciones con otros fármacos (12).

CABOTEGRAVIR

También conocido como GSK1265744 o GSK744 es un inhibidor de la integrasa,

análogo de dolutegravir, actualmente se encuentra adporta de su comercialización.
Ha mostrado actividad prolongada frente una amplia gama de cepas del VIH, con
una elevada barrera genética. En la actualidad se estudian dos formas de
cabotegravir, tabletas de administración oral [(también conocidas como
cabotegravir o CAB oral (10, 30, 60 mg)] y una forma inyectable de acción
prolongada para aplicación intramuscular (conocida como cabotegravir-LA o CAB-
LA) se administra bimensual 600 mg y 800 mg trimensual. El uso de este tipo de
medicamento podría significar menos frecuencia, lo cual simplificaría la
(2)
administración del régimen de tratamiento cada 2 o 3 meses .

INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Los IP son drogas activa que no requieren ninguna transformación intracelular
para su actual. Inhiben la enzima encargada de la maduración de las proteínas
virales e inhiben de forma potente la replicación viral. La inhibición de la proteasa
no impide que se sinteticen los grandes polipéptidos virales codificados por gag y
gag-pol, pero al no fragmentarse no son funcionales y no se producen virus con
capacidad infectiva. Los IP tienen una estructura química parecida a los péptidos
virales sustrato de la proteasa, con una elevada afinidad para el dominio activo de
la misma, inhibiendo su actividad catalítica.

Los primeros IP tenían grandes inconvenientes debido a sus reacciones adversas,

por lograr concentraciones plasmáticas en el límite inferior del rango terapéutico y
por una compleja posología que limitaban enormemente su eficacia terapéutica.
Con el descubrimiento del uso del ritonavir a dosis bajas como potenciador
(booster) de los otros IP, se logró aumentar sus concentraciones plasmáticas por
su efecto inhibitorio sobre el citocromo P450, cambiando de forma radical la
eficacia de esta familia.

Todos los IP se metabolizan por vía hepática (isoenzimas del citocromo P450). Las
principales interacciones medicamentosas relacionadas con los IP ocurren como,
en gran medida, como resultado de la inducción o inhibición del CIP3A4, Por ello,
ninguno de ellos necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
crónica, por lo que no hay recomendaciones específicas en ese sentido. En la
mayor parte de los casos se utilizan siempre potenciados con ritonavir,
comportándose como potentes inhibidores de CIP3A4 y de otras isoenzimas y
proteínas transportadoras.

Debido a su efecto inhibitorio se producen interacciones farmacocinéticas

relevantes con fármacos tales como inmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus), estatinas o antagonistas del calcio, entre otros. Por este motivo, no se
recomienda asociar IP boosteados por el riesgo de toxicidad cuando se
administran con otras drogas que comparten la misma ruta metabólica vía CIP450:
amiodarona, analgésicos opiáceos (dextropropoxifeno, meperidina),
benzodiacepinas (diazepam, flurazepam, midazolam [por vía oral], triazolam)
clozapina, colchicina (en caso de insuficiencia renal o hepática), derivados de la
ergotamina, drogas de abuso (éxtasis, metanfetamina), estatinas (lovastatina,
simvastatina y atorvastatina en dosis mayores a 20mg/dia), inhibidores de la 5-
fosfodiesteresas como sildenafil (pueden emplearse dosis reducidas para la
disfunción eréctil, pero su uso está contraindicado en la hipertensión pulmonar, en
el caso particular de dicho fármaco. Su uso además está contraindicado con
formas farmacéuticas de administración no-oral como algunos fármacos inhalados
como fluticasona, budesonida (síndrome de Cushing) o salmeterol (prolongación
del intervalo QT). Por otro lado, ritonavir también tiene un efecto inductor de varias
isoenzimas del citocromo P450 como el CYP1A2 o 2C9/19, así como de la
glucuronidación. Por este motivo puede reducir la eficacia de algunos fármacos
que se eliminan por estas vías como el voriconazol y acenocumarol. Al igual que
nos INNTI, varios son los fármacos que pueden afectar la efectividad de estos
ARV; por ejemplo, en pacientes bajo tratamiento antituberculoso con
rifampicina/rifabutina, no deben utilizarse IP por la disminución de sus niveles
plasmáticos y mayor riesgo de falla virológica. Esta disminución se observa
también con el uso de la hierba de San Juan por el mismo motivo. Una interacción
relevante en pacientes hospitalizados son las reacciones de tipo Antabus® cuando
se asocian a disulfiram, metronidazol o sulfonilureas a formulaciones líquidas de
estos ARVs por su elevado contenido de etanol (RTV con 43% v/v y LPV/r con
42% p/p). A diferencia de la solución oral, ni las cápsulas ni los comprimidos de
Kaletra® (LPV/r) contienen etanol.

Una característica importante de los IP potenciados es su elevada barrera

genética para el desarrollo de resistencias, debiendo acumularse múltiples
mutaciones para que el virus sea resistente. Cuando ya existen mutaciones de
resistencia en la proteasa la barrera genética se reduce y en los fallos virológicos
pueden aparecer nuevas mutaciones. En esta situación se ha observado que los
IP de última generación, especialmente DRV, ofrecen una barrera genética más
elevada que los otros IP.

Algunos efectos adversos de los IP se han considerado de familia, especialmente

las alteraciones gastroinstestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal) y
metabólicas (dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus). La
dislipidemia aparece hasta en el 70% de los pacientes en tratamiento con IP y
normalmente requiere de la instauración de tratamiento hipolipemiante. A pesar de
ello, existen diferencias notables entre los diferentes IP, los que con mayor
frecuencia se asocian con diarrea y otras alteraciones digestivas de intensidad
moderada a grave son lopinavir/ritonavir (LPV/r) y fosamprenavir/r (FPV/r),
mientras que con atazanavir/r (ATV/r) o darunavir/r (DRV/r) la incidencia es
considerablemente menor. Asimismo, los IP con un mejor perfil metabólico son
ATV/r y DRV/r.

Para el caso particular de atazanavir, la hiperbilirrubinemia indirecta es común,

debido a la inhibición de la enzima glucuronil transferasa por efecto del ARV,
generando mayor cantidad de bilirrubina no conjugada en circulación.
Generalmente no requiere la interrupción del tratamiento en ausencia de elevación
concomitante de los las transaminasas hepáticas. Nefrolitiasis por depósito tubular
de cristales: menos común con ATV y DRV, anomalías de conducción cardíaca:
(bloqueo aurículo-ventricular) se desarrollan en el 5% de los pacientes que
recibieron ATV se han comunicado con otros IP (RTV, LPV/r).

Actualmente están comercializados en Chile 5 inhibidores de la proteasa, que por

orden alfabético son: ATV, DRV, FPV, LPV y SQV. Como se señalaba
anteriormente RTV no se utiliza como antiretroviral, sino como booster o
potenciador farmacológico a bajas dosis. Últimamente se incorporó otro
potenciador o booster al mercado, el cobicistat el cual es un potenciador selectivo
del citocromo P450 de las isoenzimas CIP3A4, y es un débil inhibidor del CIP2D6,
no posee de inducción enzimática en comparación a ritonavir, y su impacto en el
perfil lipídico es levemente mejor que ritonavir. Se encuentra asociado bajo el
nombre de STRIBILD® (13,14).

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA

PROTEASA.

INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
En esta familia existe solo un representante: enfuvirtide (T-20), el cual es capaz de
inhibir la fusión de la cubierta viral del VIH con la membrana celular, impidiendo el
ingreso del contenido viral en los linfocitos. Su actividad frente al VIH es
independiente de correceptor utilizado (CCR5 y/o X4) y su perfil de resistencias es
completamente diferente al de los otros ARV. Su uso en la actualidad está
reservado para pacientes con virus multirresistentes. La barrera genética de T-20
es baja y si no se acompaña de otros fármacos activos rápidamente aparecen
mutaciones de resistencia, perdiendo su eficacia. T-20 se comercializa como
Fuzeon® en jeringas de 90mg y debe administrarse por vía subcutánea. La
dosificación en adultos es de 90mg cada 12hr y el paciente debe recibir una
capacitación para su autoadministración. Su efecto adverso más característico es
 (13,
la aparición de máculas dolorosas, por lo cual se debe rotar el sitio de inyección
15)
.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR5

Solo disponemos de un inhibidor de los correceptores CCR5: maraviroc. MVC está
indicado en el tratamiento de la infección por el VIH-1 con tropismo CCR5
detectable mediante test tropismo validado y en combinación con otros fármacos
ARV. Actúa bloqueando la entrada del VIH a las células humanas. No es eficaz
(13,15)
frente a virus con tropismo dual, mixto o X4 . MVC se comercializa como
Celsentri® en comprimidos de 150 y 300mg. La dosis indicada en el adulto es de
150mg, 300mg o 600mg dos veces al día, dependiendo de las interacciones con la
terapia antirretroviral y con otros medicamentos. MVC es sustrato de CYP3A4,
pero no es inhibidor ni inductor del mismo. Los inhibidores e inductores de
CYP3A4 alteran profundamente los parámetros farmacocinéticos de MVC,
recomendándose cambios en su dosis, sin que MVC modifique significativamente
las concentraciones de otros fármacos. En general, se ajustarán las dosis como
sigue: 150mg/12h cuando se administra con inhibidores del CYP3A4 como por
ejemplo IP/r (con excepción de TPV/r y FPV/r); 600mg BID cuando se administra
con fármacos inductores como EFV o rifampicina (con excepción de NVP), en
ausencia de inhibidores potentes, en cuya presencia predomina el efecto inhibidor
y se administrarán 150 mg BID; 300mg BID con otros fármacos (incluyendo TPV/r,
FPV/r y NVP). MVC requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal en caso de
asociarse a inhibidores potentes del CYP3A4 y se han descrito aumentos de sus
concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática, aunque se
(13)
desconoce la posible importancia clínica que ello pueda suponer . El perfil de
resistencias de MVC es completamente diferente al de los otros ARV. Hasta el
momento se han descrito dos mecanismos principales de resistencia. El primero y
más frecuente es la emergencia de virus con tropismo X4 preexistentes como
población minoritaria al inicio del tratamiento. El segundo mecanismo resulta de la
selección de mutaciones en diferentes regiones de la envoltura (gp120) que
(16)
impiden la interacción entre el virus y el receptor CCR5 .

Es un fármaco habitualmente muy bien tolerado, con un excelente perfil

(15)
metabólico y de tolerabilidad digestiva y sin efectos adversos particulares .
 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA
FUSIÓN, INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Y ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES CCR5

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO
REGÍMENES DE ANTIRRETROVIRALES DE PRIMERA LÍNEA PARA ADULTOS,
MUJERES EMBARAZADAS O LACTANTES, ADOLESCENTES Y NIÑOS.
(OMS) (17)
RÉGIMEN DE TRATAMIENTO
DE PRIMERA LÍNEA RÉGIMEN DE TRATAMIENTO DE
PRINCIPAL PRIMERA LÍNEA ALTERNATIVO a,b
ADULTOS TDF + 3TC (o FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (o NVP)
TDF + 3TC (o FTC) + DTG
TDF + 3TC (o FTC) + EFV400c,e
TDF + 3TC (o FTC) + NVP
EMBARAZADAS O
MUJERES LACTANTES TDF + 3TC (o FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (o NVP)
TDF + 3TC (o FTC) + NVP

ADOLESCENTES TDF + 3TC (o FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (o NVP)

TDF (o ABC) + 3TC (o FTC) + DTGc,d
TDF (o ABC) + 3TC (o FTC) + EFV400c,d,e
TDF (o ABC) + 3TC (o FTC) + NVP
NIÑOS DE 3 AÑOS
HASTA MENOS DE 10
AÑOS ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + NVP
AZT + 3TC + EFV (o NVP)
TDF + 3TC + (o FTC) + EFV (o NVP)
NIÑOS MENORES DE 3
AÑOS ABC (o AZT) + 3TC + LPV/r ABC (o AZT) + 3TC + NVP
a. Para adultos y adolescentes, d4t debe suspenderse como opción de tratamiento de 1° línea.
b. ABC o Inhibidores de la proteasa potenciados (ATV/r, DRV/r, LPV/r) pueden ser usados en
circunstancias especiales.
c. Datos de seguridad y eficacia en el uso de DTG y EFV400 en mujeres embarazadas, personas con
coinfección de VIH/TB y adolescentes menores de 12 años aún no están disponibles.
d. Recomendación condicional, evidencia de calidad moderada.
 e. EFV a dosis bajas (400 mg/día).

ESQUEMAS DE PRIMERA LÍNEA RECOMENDADOS PARA INICIO DE

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL. (MSP y BS. Py) (18)
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL PRIMERA LÍNEA
ESQUEMA PREFERENTE TDF + 3TC (o FTC) + EFV
ESQUEMAS ALTERNATIVOS AZT + 3TC + EFV (o NVP)
TDF + 3TC (o FTC) + NVP
Esquemas que contengan ABC; IP*
EN SITUACIONES ESPECIALES potenciado e Inhibidores de la integrasa**
*Entre las situaciones especiales se pueden incluir aquellas en que los regímenes preferidos no
estén disponibles o no sean apropiados debido a efectos tóxicos o contraindicación importante.
** Puede utilizarse el Dolutegravir (DTG) como régimen alternativo de 1° línea en los casos de
resistencia a ITINN

CONCLUSIÓN
El tratamiento antirretroviral representa una de las intervenciones de más alto
impacto para hacer frente al VIH. La evidencia actual indica que es posible
empezar un esquema antirretroviral con ITINN, IP potenciados con ritonavir
(ambos regímenes son de similar eficacia) y/o con inhibidores de la integrasa.
Debido a razones de costo – efectividad y en el marco de una política de
optimización de los recursos, los países adoptan regímenes sustentables con el fin
de asegurar el tratamiento a todas las personas con VIH.
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