RESPUESTA INMUNE

FRENTE A TUMORES
 Neoplasia o Tumor

 Neoformación tisular caracterizada por

PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,
INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos
de control normal.

 Muestra falta parcial o total de organización

estructural y coordinación funcional, careciendo de
cualquier finalidad.
Factores etiológicos
 FISICOS
• Radiaciones: - rayos UV
- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)

 QUIMICOS:
• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco
• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos
• Carcinógenos naturales: micotoxinas
• Nitrosaminas y amidas: conservantes
• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo
 VIRICOS:
• Virus ADN: Papovavirus
• Virus ARN: Retrovirus

 GENÉTICOS:
• Mutaciones espontáneas o heredadas
• Aneuploidias
Apoptosis y proliferación tisular

Proliferación = Equilibrio
Apoptosis =

Neoplasia
Proliferación =
Apoptosis

Proliferación Neoplasia
Apoptosis =

Proliferación
Neoplasia
Apoptosis
Características de la célula tumoral

 Autosuficiencia en las señales de crecimiento

 Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de
crecimiento
 Potencial replicativo ilimitado
 Morfología nuclear anormal
 Pérdida de la función específica
 Pérdida de la polaridad
 Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)
 Ganancia de Ag
 Capacidad de invadir y metastatizar
 Antígenos tumorales

Proteínas anormales de
superficie: producto de los
oncogenes mutados y de los
genes supresores tumorales

Ag relacionados
con virus
Ag oncofetales (Ag
carcinoembrionario)

Ag de diferenciación
especíiicos del tipo
Glicolípidos y celular
glucoproteínas de
sup. celular alterada:
Ag del grupo Ag específicos del
sanguíneo tejido propio
sobreexpresadas
Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y
destrucción de células tumorales antes de su
crecimiento y multiplicación incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunológico

Proceso de evasión por el cual las células

tumorales eluden la vigilancia inmunológica.
Inmunovigilancia

Inmunidad Inmunidad
INNATA ADQUIRIDA

RIC RIH
Células NK

Macrófagos: pueden
- Ac que median
destruir tumores LT CD8+
reacciones de ADCC
mediante mecanismos
similares a los utilizados
- Ac que fijan C´
para destruir microbios
Inmunovigilancia – Inmunidad Innata

Interacción de célula NK con Interacción de célula NK con

célula sana célula target que ha perdido la
expresión moléculas MHC
ClaseI
 Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte

celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+
citotóxicos

TRAIL
R TRAIL

Célula
tumoral
Caspasa 8

LT CD8+ FasL Fas activa

citotóxico Granzima
APOPTOSIS
Perforina
Receptor para
Granzimas

CMH

TCR clase I

Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos

en el contexto de moléculas MHC I
 Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular

programada por LT CD8+ citotóxicos.
Escape Inmunológico
¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan
de la destrucción del sistema inmune?

Producción de
Ausencia de moléculas co-estimulatorias
factores
inmunosupresores
(TGF-β, IL-10)

Inducción de
Inhibición o defectos de la apoptosis de
maquinaria de linfocitos T activados
procesamiento y transporte
de péptidos
Enmascaramiento antigénico:
Célula
los Ag de la superficie celular pueden
LT CD8+ citotóxico tumoral
estar escondidos o enmascarados por
moléculas del glucocáliz
Expresión de moléculas
protectoras: HLA-G
Pérdida o expresión reducida de
moléculas MHC
 Causa de Célula normal
neoplasia:
Factores qcos, Reparación del ADN adecuada
virus Daño al ADN
oncógenicos Esquema simplificado
de la base molecular
Fallo en la del cancer
reparación del ADN
Activación de oncogenes promotores del
Mutaciones en el crecimiento

Inactivación de genes supresores tumorales

genoma de las células
somáticas Alteración de genes que regulan la
apoptosis
Proliferación celular no Apoptosis disminuida
regulada

Expansión clonal
Escape Inmune Mutaciones adicionales
Progresión del tumor

Invasión y metástasis
 Tumores linfoides
Etiología
Enfermedad de Marek
Herpesvirus (ADN)
Leucemia Felina
Retrovirus (ARN) (Virus de la
Leucemia Felina – VLFe)
Leucosis Bovina
Retrovirus (ARN) (Virus de la
leucemia bovina – VLB)
Patogenia
Afecta inicialmente a LB y
posteriormente a LT, produciendo
muerte de los mismos por apoptosis o
necrosis. En su última fase (21 días)
aparecen alteraciones neoplásicas de
los LT con presencia de LT
pleomórficos.
Produce inmunosupresión por afectar a
los LT. En su última fase algunos
animales pueden desarrollar linfomas y
leucemia, anemia, infecciones
oportunistas, además de diversos
trastornos.
El virus afecta a células de la línea
linfoide – LB. Se desarrolla una
enfermedad linfoproliferativa en donde,
en algunos casos, se observa un
aumento abosoluto del número de
linfocitos (que corresponde al aumento
en el número de LB).
 Etiología Patogenia

La leucosis puede ser de tipo:

Linfoide: Se observan linfoblastos y

linfocitos grandes, difusos o
formando nódulos en los tejidos
Retrovirus (ARN)
afectados. Las células neoplásicas
Leucosis aviar corresponden a LB.

Mieloide: Se observan mielocitos

inmaduros con escasos gránulos

Leucosis canina citoplasmáticos

Aunque la etiología exacta se
desconoce, se ha encontrado
actividad transcriptasa inversa
(Retrovirus) en algunos linfomas
caninos.
Proceso neoplásico de células
sanguíneas o sus precursores
(linfoide, mieloide, eritroide).
INMUNOLOGÍA DEL
TRASPLANTE
Tipos de injertos

 Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo

individuo

 Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos

idénticos

 Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos

de la misma especie

 Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre

individuos de diferentes especies
Moléculas reconocidas como extrañas por el
receptor

Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag

de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)

 Glicoproteínas del grupo sanguíneo principal

 Ag codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos)
- H-2 (en ratón)
- DLA (en perros)

Una de las características sobresalientes de las moléculas

codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional
 Injerto de piel entre ratones singénicos

Endocría A EndocríaB
No rechazo No rechazo

Rechazo

No rechazo
F1(AxB)

Rechazo
Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos

• ESPECIFICIDAD RESPUESTA INMUNE

• MEMORIA ADQUIRIDA
 RIH

RIC
horas días semanas meses

Tipo de rechazo HIPERAGUDO ACELERADO AGUDO CRÓNICO

LT memoria LT CD4-LT CD8 Ac

Mediadores de Ac-C’ Ac no fijadores Cla NK LT CD4-LTCD8
la RI de C´ Macrófagos Macrófagos

Tiempo de aparición Min. a hs. 5 ds. 2-8 sem. 6 m. / +

del rechazo

Reversibilidad
(con tratamiento) NO SÍ SÍ NO
Mecanismo de rechazo hiperagudo

Ej: trasplante renal

RI
Huésped Injerto
Ac preformados (huésped) contra Ag
del grupo sanguíneo y moléculas HLA
del donante

TROMBOSIS

Riego sanguíneo Hemorragia

Rechazo Hiperagudo
Muerte del injerto
•Mecanismos de rechazo
crónico

• Inmunes

• Vaso sanguíneo del injerto

• Células musculares lisas

•o •o
•o •o •o •o
•o •o
•o •o
•o •o •o •o
•MФ • Lámina elástica • MФ
•o •o
•o interna •o
•o •o
• LT

•o
• Ac •o •o • Ac
•o
•LT •o •o
•o •o • Endotelio •o •o
•o
•o •o •o •o
•o
• o •o •o
•o
•o

• No inmunes
•- injuria por isquemia/ reperfusión
•- edad del donante
•- nefrotoxicidad por drogas
 Enfermedad Injerto vs Huésped

RI
Injerto Huésped
Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor
3 posibilidades

= MHC I = MHC II = MHC I y MHC II + + +

Generación de LT Proliferación de LT
citotóxicos. Ataque células Muerte
nucleadas huésped Enfermedad
crónica
Síntesis de Manifestaciones muco-cutáneas
Destrucción auto Ac Compromiso sistémico (hígado/
médula ósea ojo/ ap. gastrointestinal)
Tolerancia al injerto

La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida

a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual
el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante,
pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag

Apoptosis de LT Generación de LT
activados reguladores

Regulación extrínseca de la RI

Terapia inmunosupresora:
• Ciclosporina, FK506, Rapamune
• Corticoides
• Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28
Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos
SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la
capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar
trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo.
 córnea
 cámara anterior del ojo
retina
 testículos
cerebro

EL FETO ES UN
INJERTO ALOGENEICO
QUE NO ES RECHAZADO
 Placenta
Sistema Inmune MADRE FETO Antígenos

Reconocimiento y destrucción
PATERNOS MATERNOS

FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno?

ÚTERO MATERNO
I
 Anticuerpos bloqueantes
N
 Células reguladoras M
U
PLACENTA N
Ausencia de expresión de moléculas MCH I
O
S
Expresa moléculas protectoras HLA-G
U
Se cree que “secuetra” los LT maternos P
Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10 R
Progesterona y gonadotrofina coriónica E
S
FETO I
Ó
 PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC N
 POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína
fosfolípidos