Journal of Neuro-Oncología

https://doi.org/10.1007/s11060-018-2789-5

Revisión de tema

Renina angiotensina y su papel en biomarcadores y tratamiento de los gliomas

Alexander Perdomo-Pantoja 1,6  · Sonia Iliana Mejía-Pérez 1  · Liliana Gómez-Flores-Ramos 2,4  · Montserrat Lara-Velázquez 3,7  ·
Cordelia Orillac 5  · Juan Luis Gómez-Amador 1  · Talia Wegman-Ostrosky 2

Recibido: 15 Junio ​2017 / Aceptado: February 1 2018

© Se trata de una obra del Gobierno de Estados Unidos y que no están bajo la protección de derechos de autor en los EE.UU.; protección de copyright extranjero podrá solicitar 2018

Abstracto
Gliomas are the most common primary intrinsic tumor in the brain and are classified as low- or high-grade according to the World Health Organization
(WHO). Patients with high-grade gliomas (HGG) who undergo surgical resection with adjuvant therapy have a mean overall survival of 15 months and
100% recurrence. The renin-angiotensin system (RAS), the primary regulator of cardiovascular circulation, exhibits local action and works as a paracrine
system. In the context of this local regulation, the expression of RAS peptides and receptors has been detected in different kinds of tumors,
including gliomas. The dysregulation of RAS components plays a significant role in the proliferation, angiogenesis, and invasion of these tumors, and
therefore in their outcomes. The study and potential application of RAS peptides and receptors as biomarkers in gliomas could bring advantages against
the limitations of current tumoral markers and should be considered in the future. The targeting of RAS components by RAS blockers has shown potential
of being protective against cancer and improving immunotherapy. In gliomas, RAS blockers have shown a broad spectrum for beneficial effects and are
being considered for use in treatment protocols. This review aims to summarize the background behind how RAS plays a role in gliomagenesis and
explore the evidence that could lead to their use as biomarkers and treatment adjuvants.

Keywords Glioblastoma · Renin-angiotensin system · Brain tumor · Glioma · Angiotensinogen · Cancer · Gliomagenesis

Introduction

* Talia Wegman-Ostrosky Gliomas are the most common intrinsic neoplasm of the brain and are
taliaw@gmail.com derived from glial cells. Gliomas are classified into astrocytomas,

1 Department of Neurological Surgery, National Institute oligodendrogliomas, and ependymomas depending on the glial cell-type of

of Neurology and Neurosurgery “Manuel Velasco Suarez” (INNN), 3877

origin [ 1 ]. Among these, astrocytomas are the most prevalent [ 2 ].
Insurgentes Sur Av, La Fama, Tlalpan, 14269 Mexico City, Mexico
Gliomas are graded according to the World Health Organ- ization
2 Division of Research, National Cancer Institute (WHO) classification mainly based on their neuro- pathologic features,
(INCAN), 22 San Fernando Av, Sección XVI, Tlalpan., with presence of cytological atypia con- ferring a grade II, anaplasia and
14080 Mexico City, Mexico
mitosis activity conferring a grade III, and microvascular proliferation
3 School of Medicine, Plan of Combined Studies in Medicine
and/or necrosis seen in grade IV tumors [ 3 – 5 ]. Grade I is reserved to the
(PECÉM), Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Ciudad
more circumscribed pilocytic astrocytomas [ 3 ], or to an extremely rare
de México, México
diffuse astrocytoma without atypia [ 5 ]. Grade I and II gliomas are consider
4
Instituto de Investigación Biomédica de la Universidad Nacional Autónoma de
low-grade and grade III and IV high-grade as a reflection of their
México (UNAM), Ciudad de México, México
respective growth rate and malignant potential. High-grade gliomas are
5 Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, NYU Langone de la Salud, Nueva York,
more common than low-grade gliomas and are considered deadly, with a
Estados Unidos
worse prognosis despite the standard of care, and significant morbidity [ 6 ].
6 Departamento de Neurocirugía de la Universidad Johns Hopkins
Gliomas can also be grouped, based on the
Facultad de Medicina, Baltimore, EE.UU.

7 Departamento de Neurocirugía de la Clínica Mayo de Florida Campus,

Jacksonville, EE.UU.

13
Vol.:(0123456789)

Clasificación de la OMS y el patrón de crecimiento, el comportamiento, y
recientemente la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 ( IDH
1/2) estado genético [ 4 ]. tumores circunscritas que mantienen límites bien
definidos son de grado I, mientras que los tumores de grado II-IV son difusas
con bordes que son difíciles de distinguir de los alrededores tejido nervioso [ 4 , 7 ]. study with 7983 par- ticipants with 1 of 4 cancers (colorectal, lung, breast,
Se cree que los gliomas difusos ser más de una enfermedad sistémica del
cerebro que uno focal debido a su naturaleza infiltrante. resección total (GTR)
de los gliomas difusos, no impide la recurrencia [ 8 , 9 ].
gliomas difusos tienen una alta tasa de recurrencia y una tendencia a pasar de
bajo grado (grado II) para tumores de alto grado, ya sea de grado anaplásico III o
incluso blastomas glio- secundarias (GBM) grado IV. Para estos tumores, el objetivo
de neurocirugía más importante es llevar a cabo una extensa citorreducción y
obtener tejido tumoral para el diagnóstico [ 10 ]. Debido a su naturaleza agresiva,
GBM se consideran incura- ble y tienen un pronóstico adverso con una morbilidad
significativa. Para pacientes tratados con GTR, la terapia adyuvante con radiación y
quimioterapia adyuvante con temozolomida (TMZ), la supervivencia media es de
14,6 meses [ 11 ]. Desde nuestros los tratamientos actuales han limitado beneficio en
la mortalidad, es necesario investi- vestigar nuevas formas de abordar el
diagnóstico y el tratamiento de los gliomas, incluyendo la incorporación de dianas
moleculares en la gestión de los gliomas [ 10 ]. Existen varios genes que se han
propuesto como marcadores biomoleculares de enfermedad agresiva que
proporcionan pistas de la fisiopatología de los tumores cerebrales e iluminan
algunos objetivos potenciales para el tratamiento [ 12 ]. En GBM, la mayoría de estos
marcadores se detectan directamente de tejido tumoral. En comparación, las
proteínas culating cunstancias en la sangre observados en otros tipos de cáncer
(tales como el antígeno específico de la próstata en el cáncer de próstata) sirven
como marcadores de la enfermedad que dan información valiosa sobre el
diagnóstico diferencial, pronóstico y respuesta al tratamiento de una forma menos
invasiva de manera [ 13 ].
En los últimos años, se han propuesto diez mecanismos conocidos como las
“marcas” vestíbulos de cáncer de explicar el camino tomado por las células
tumorales para adquirir características que les dan la capacidad de convertirse en
[maligna 14 ]. Estas características están conectados a varias vías bioquímicas que
han sido el foco de mucha investigación, incluyendo el sistema renina-angiotensina
(SRA) [ 15 ]. Clásicamente, los RAS se ha estudiado como un componente sistémico
fundamental de la homeostasis cardiovascular. Sin embargo, RAS también se
expresa en varios tejidos y órganos (hígado, riñones, páncreas, órganos
reproductivos, y el cerebro), en los que tiene la regulación paracrina. Curiosamente,
algunos de estos efectos locales están relacionados con la carcinogénesis
incluyendo gliomagénesis [ dieciséis - 18 ].
Epidemiologic studies have debated concerning the use of
antihypertensive drugs as protective agents against cancer, and their role as
neoadjuvant chemotherapy [ 15 ]. One of the first studies to investigate the
protective effect of RAS block- ers on cancer in a clinical setting was a
retrospective cohort study based on 5207 patients, which found that the
incidence
13
Journal of Neuro-Oncología
of fatal cancers was reduced in patients with long-term use
of angiotensin-2 converting enzyme inhibitors (ACEIs) [ 19 ]. Going further,
other epidemiological studies have combined the genotype with the RAS
blockers therapy, such as the Rotterdam Study, a prospective cohort
or prostate cancer). The results showed that RAS inhibitors seemed to
protect against cancer in patients harboring the
ACE DD genotype [ 20 ]. Recently, Sun et al. published a meta-analysis
including 55 studies to evaluate the associa- tion between RAS blockers
and recurrence, metastasis and survival in cancer patients. They found
that those who used RAS blockers had a longer progression-free survival
(PFS) and disease-free survival. In addition, it appears that the positive
influence of the RAS blockers in overall survival (OS) depends on the
cancer type and type of RAS inhibitor used [ 21 ].
The role of RAS in CNS tumors has aroused increasing interest
among researchers in the field of neuro-oncology over the past 20 years.
The purpose of this review is to highlight the current knowledge
concerning the relation- ship between RAS and gliomagenesis, bearing
in mind the potential application of the RAS components as biomarkers
or treatment targets in cancer of the CNS.
The circulating RAS and the local RAS
The RAS plays an important action regulating the systemic circulation in
the human body in response to low blood pres- sure or decrease in serum
sodium levels. A component of this model is angiotensinogen (AGT), a
protein synthesized and secreted by the liver into the general circulation.
This protein is converted through another step into angiotensin I (AngI) by
the protein renin from the renal juxtaglomerular apparatus. Subsequently,
AngI is converted to angiotensin II (AngII) by the pulmonary
angiotensin-converting enzyme (ACE). AngII is an active octapeptide that
acts primarily on AngII receptor type 1 (AT1R). This promotes
cardiovascular homeostasis by upregulating the serum levels of
aldosterone, constricting blood vessels, and increasing salt reabsorption
and water retention at the level of the kidneys.
La nueva comprensión de la RAS es mucho más compleja que su punto
de vista clásico, y se han añadido dos conceptos importantes. En primer
lugar, el sistema no sólo se expresa a un nivel sistémico, pero también
trabaja localmente en una fun- ción paracrino en la vasculatura, riñón,
corazón, pulmones, sistema nervioso central (SNC) y el hígado. En segundo
lugar, otros péptidos, enzimas, y los receptores se han añadido a la
estructura anterior de la red de RAS, e incluyen otros péptidos tivos bioac-
además de AngII. Nuevos péptidos bioactivos RAS descubiertos son
angiotensina III (AngIII), la angiotensina IV (AngIV), angiotensina (3-7), y la
angiotensina
Journal of Neuro-Oncología
(1-7), derivado a un mayor o menor grado de AngII [ 15 , 22 , 23 ]. Por otra
parte, cuando la renina libera Ang1 de AGT, una proteína grande
adicional (des (Ang I) AGT) se forma. Tanto AGT y des (Ang I) AGT son
serpinas no inhibidoras y pueden inhibir la angiogénesis [ 24 ]. (Higo.  1 ).
Los efectos de los péptidos de angiotensina bioactivos se expresan
principalmente a través de AT1R y AT2R, sino también a través del
receptor Mas, el tipo de receptor de AngII 4 (AT4R), la aminopeptidasa
insulina reguladas (IRAP), y ACE2 [ 22 , 23 , 25 ] (Higo.  2 ). Además, Ang- elementos RAS cerebro se distribuyen en un patrón heterogéneo y no
(1-7) funciones principalmente a través de la proteína G-receptor
acoplado Mas [ 26 ]. Actualmente, se considera que ACE2 / Ang- (1-7) /
eje Mas y AngII / ATR2 son antagonistas de la ACE / Ang II / eje AT1R,
particularmente bajo condiciones Cal pathologi- [ 26 , 27 ].
RAS en el cerebro
A principios de 1960, AngII se encontró que era un péptido neuroactivo basado
en inyecciones en cabezas de perro que tenían una respuesta hipertensiva
centro [ 28 ]. En la década de 1980, fue
Figura 1 Esquema de izquierda a derecha AGT gen, ARNm, y proteína.
AGT gen está localizado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.3), con cinco exones y
cuatro intrones y 13 kilobases total (kb). AGT es un pro-
demostró que AngII no penetra la barrera hematoencefálica (BBB) ​y, en
consecuencia infiere que el cerebro AngII no viene de RAS sistémico [ 29 ]. Más
tarde, se demostró que todos los sustratos esenciales y enzimas necesarias
para la tesis syn-, el metabolismo, y la acción de los péptidos de angiotensina
bioactivos se pueden producir localmente en el cerebro, aparte del sistema
periférico [ 30 ]. Sin embargo, todos los componentes del SRA no se han
encontrado en una sola célula cerebral [ 31 ]. Thermore Fur-, los diferentes
coincidentes, con algunos de los componentes con una amplia distribución y
otros con ubicaciones restringidas [ 32 , 33 ]. Este hecho implica que las RAS
cerebro requiere una compleja red de interacciones intercelulares para
producir sus neuropéptidos bioactivos, con la posibilidad de que las vías
bioquímicas o enzimáticos se utilizan [ 31 ].
angiotensinas periféricos son capaces de interactuar con los RAS cerebrales
en los órganos circumventricular (CVO), estructuras en el cerebro que
representan una conexión entre el SNC y el flujo de sangre periférica y se
caracterizan por su gran vasculatura y la falta de una acreditación [ 34 ]. Se
considera que las angiotensinas producidas periféricamente juegan un papel
importante en el control del comportamiento determinado, endocrino y autónomo
tein que contiene 452 aminoácidos, clasificado como un miembro de la familia pasadores Ser-. AGT
angiotensinógeno
13

Figura 2 sistema renina-angiotensina en el cerebro. Los péptidos y las enzimas que
participan en la conversión de angiotensinógeno a angiotensina
I, así como formas activas y receptores. AS convertidora de angiotensina
funciones a través de las interacciones en las CVOs. Por otro lado, las angiotensinas
cerebrales realizan acciones centrales que no están directamente relacionados con
los sistémicos [ 34 - 36 ].
En el cerebro, este sistema central se ha relacionado con NEU-
roinflammation, la información sensorial, aprendizaje y memo- ria, la
neurodegeneración, la neuroprotección, las respuestas al estrés emocional y
gliomagénesis [ 22 ].
Neuroinflamación se rige principalmente por los efectos de la angiotensina
II; la activación de AT1R conduce a la inflamación, aumento del estrés oxidativo,
la alteración de la barrera hematoencefálica y, finalmente, la neurotoxicidad.
Además, la activación de AT2R induce vías de reparación del ADN y la
diferenciación celular [ 37 ]. Es importante mencionar que los componentes de
RAS no se expresan de manera homogénea en el SNC. El AT1R y AT2R
comparten un patrón comparable de distribución, pero no igual, que se ha visto
en humanos y otros mamíferos [ 31 ,
38 ]. Frente a AT1R que prevalecen en las especies adultas, AT2R es altamente
expresado en el cerebro en desarrollo [ 31 , 39 , 40 ]. AT1R
13
Journal of Neuro-Oncología
enzima, ACE 2 enzima convertidora de angiotensina 2, Ang III angiotensina
3, AT1R receptor de angiotensina II tipo 1, AT2R angiotensina II receptor de tipo 2, MASR receptor
maspin
se localiza en altas densidades en áreas relacionadas con funciones crine
neuroendo- y la regulación autonómica cardiovascular y el sistema límbico [ 31
]. Estas áreas incluyen la itary anterior pitu-, área postrema, órgano
subfornical, eminencia media, el cuerpo geniculado lateral, el núcleo solitario,
núcleo olivar inferior, la tercera región ventrículo ventral anterior, y ventricular
para-, preóptica y supraóptico del hypothala- mus [ 22 , 33 ]. Por otra parte,
AT2R se encuentra con densidades más altas en la amígdala,
caudado-putamen, hipocampo, tálamo, globo pálido, el cuerpo geniculado
medial, entre otros [ 22 ,
33 ].
Por otro lado, AT4R se ha encontrado en los ganglios basales, el cerebelo,
pituitaria anterior, neocórtex, el cuerpo geniculado lateral, núcleo talámico lateral
ventral, la corteza motora, y en las neuronas motoras del tallo cerebral y el
cuerno ventral de la médula espinal [ 22 , 37 ]. Este patrón de distribución de
AT4R coincide con los hallazgos recientes que sugieren un papel esencial de
AngIV en la mejora de la memoria y la facilitación cognitiva,
Journal of Neuro-Oncología
efectos que se han observado en respuesta a los ARA [ 41 ]. Al igual que el AT4R,
el receptor Mas que se encuentra en el pus hippocam- y la amígdala, se ha
relacionado con la memoria y el aprendizaje [ 37 , 42 ]. Además, el ACE2 / Ang-
(1-7) / eje Mas podría tener un efecto neuroprotector activa y prometedora frente
a accidente cerebrovascular isquémico, como Ang- (1-7) aumenta la producción
tanto de óxido nítrico sintasa neuronal (NOS) y NOS endotelial [ 37 ].
Papel de la RAS en el cáncer
El análisis de los RAS bajo el Hanahan y Weinberg para- digma de las
características tumorigénesis da una comprensión de cómo funciona este sistema
proporciona células cancerosas con capacidades funcionales que les permiten
sobrevivir, proliferar y seminate dis- [ 14 ]. Múltiples experimentos han demostrado el
efecto de la RAS en el mantenimiento de la señalización proliferativa, evadiendo
supresores del crecimiento, resistencia a la apoptosis, la inducción de sis
angiogene-, la desregulación energética celular, además de jugar un papel en la
inflamación, la migración celular, invasión y metástasis [ 14 , 15 , 18 , 43 - 50 ].
distintos perfiles de la expresión génica de componentes de RAS se
han descrito en varios tipos de cánceres. Por ejemplo, el AGT gen se ha
asociado con cer can- gástrico y H. Pylori, cáncer de mama en la etapa de
post-menopausia, cáncer colorrectal, o carcinoma de células renales [ 51 - 54 ]. 269 pacientes con cáncer de vejiga tratados con IECA y de la angiotensina II
Pringle et al. mostró que el alelo G de AGT rs699 (g.9543T> C;
c.803T> C), que se asocia con un aumento del 10-20% en los niveles de AGT de
plasma, se disminuyó en la prevalencia en mujeres con cáncer de endometrio.
También encontraron que el pecado polimorfismo de nucleótido GLE AT1R (SNP)
rs5186 (g.49331A> C;
c. * 86A> C), que se sabe que está asociado con la expresión excesiva de la
AT1R, es más frecuente en las mujeres con cáncer de endometrio [ 55 ]. Este
mismo AT1R SNP rs1492078 y los SNP (g.4520T> C; C-869T> C) se
estudiaron en un estudio de cohorte prospectivo en Países Bajos. tener la AT1R y también la inhibición formación de vasos sanguíneos en líneas celulares tumorales.
rs1492078 (g.4520T> C; c.-869T> C) polimorfismo correlacionados con una
disminución del riesgo de desarrollar cáncer renal, mientras AT1R rs5186
(g.49331A> C;. c * 86A> C) mostraron un aumento del riesgo. Estas asociaciones
fueron más significativos en pacientes con una historia previa de hipertensión [ 56 ].
La acumulación de pruebas ha sugerido que AT1R se expresa en varios
tumores y que su expresión está signifi- cativamente asociada con el
crecimiento tumoral. La expresión del receptor AT1R se ha correlacionado
con una enfermedad más agresiva [ 18 , 57 - 59 ]. Arrieta et al. analizado 77
tumores de mama y encontró que la expresión del receptor de AT1R se
asoció con un índice mitótico alto, la proliferación celular y la angiogénesis [ 60 para los gliomas, tales como la edad más joven, la resección segura máxima, un
].
AT1R y AT2R son G par de proteínas receptores con actividades otropic
plei- con efectos antagonistas. Cuando se activa,
AT1R promueve la proliferación celular y la angiogénesis, mientras que AT2R
tiene propiedades antiproliferativas [ 15 ]. AT1R activa varias vías de señalización
intracelular, INCLUYENDO segundos mensajeros PLCß y Rho GEFs, y trifosfato
de inositol, diacilglicerol y especies reactivas de oxígeno, receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), derivado de plaquetas factor de crecimiento
receptor (PDGFR), fac crecimiento similar a la insulina - tor-1 receptor (IGF-1R),
proteínas G, incluyendo Ras, Rho y Rac, y activador del receptor del ligando del
factor kappa B nuclear (RANKL) [ 61 ]. Además, AngII conduce a la regulación
positiva de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en los procesos de
tory neuroinflamma-, a través de la activación de AT1R y trombos bospondin-1
(TSP-1) [ 62 ]. Es importante destacar que, la señalización AT1R conduce a una
potente inducción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 61 ]; el
conocimiento de este mecanismo condujo al desarrollo de la interesante obra de
Levin et al. donde describen una mejor supervivencia en pacientes con glioma
usando inhibidores de angiotensina que estaban recibiendo bevacizumab (BVZ)
con / sin quimioterapia citotóxica en comparación con los que no estaban usando
ellos [ 63 ]. Si bien el papel de AT2R en el cáncer es menos entendido, que había
sido posi- ble para ver sus efectos. Por ejemplo, en un modelo de ratones
knockout AT2R, se demostró que la inhibición de AT2R retrasa el crecimiento
tumoral mediante la expresión del VEGF menoscabar [ 64 ].
Recientemente, los fármacos antihipertensivos se han estudiado como adyuvantes
potenciales en el tratamiento del cáncer [ 18 ]. Por ejemplo, un análisis retrospectivo de
bloqueadores de los receptores (BRA) resultó con una mejor supervivencia global (OS) y
específica del cáncer de supervivencia (CSS) [ sesenta y cinco ]. El efecto de mejores OS
utilizando los ARA también se ha observado en pacientes con cáncer de mama estática
meta y el cáncer colorrectal mediante la mejora de los efectos de [BVZ 66 ]. Además, el
uso de (1-7) inhibidores de Ang- está actualmente en estudio para-vivo e in-vitro
modelos preclínicos. Ang- (1-7) inhibidores de trabajo obstruyendo el crecimiento del
cáncer celular, tumorigénesis, metástasis, y la proliferación, la disminución de la
expresión de oncogenes, las proteínas quinasas y reguladores del ciclo celular,
disminuyendo la expresión de inhibidores de la apoptosis y la promoción de la apoptosis,
Esto ha llevado al estudio de la utilización de (1-7) inhibidores de Ang- como potenciales
Vants adju- en agentes de quimioterapia y la quimioprevención [ 67 ].
RAS en gliomagénesis y biomarcadores
potenciales
Varios criterios clínicos conocidos sirven como buenos marcadores de pronóstico
mejor rendimiento Karnofsky (KPS) y la OMS menor grado [ 3 ]. En el caso de
GBM, algunas ERS biomark- han demostrado ofrecer valor pronóstico. De estos
res de marcado y, al IDH Medio de mutación, la metilación del promotor
13

O 6- metiltransferasa metilguanina-DNA (MGMT), y la pérdida de heterocigosidad
(LOH) de 1p19q se utilizan rutinariamente para propósitos de diagnóstico y
pronóstico, y todos ellos se consideran factores de buen pronóstico [ 68 , 69 ]. Al
igual que estos biomarcadores están asociados con la carcinogénesis, la expre-
sión y la regulación de los genes RAS juegan un papel importante en el desarrollo
y el comportamiento de los tumores, entre ellos gliomas. Esto se ha demostrado
tanto in-vivo e in-vitro, y como resultado, se ha planteado la hipótesis de que la
detección de componentes de RAS en particular puede conducir a su aplicación
como biomarcadores moleculares y que los antagonistas de Ras pueden ser
protector contra el cáncer [ 15 , 43 ].
El descubrimiento de los péptidos RAS y receptores en GBM ha animado su
estudio de una perspec- tiva diferente. De hecho, en 2004, Juillerat-Jeanneret et
al. informaron que AGT, prorrenina, ACE, AT1R, y AT2R son producidos y
expresados ​por GBM humana y de células GBM en las culturas. También, la
presencia de AGT en el pseudoquiste de GBM, y la expresión de ACE en la
vasculatura relacionada con el tumor se observaron [ 17 ]. En otro estudio,
Bradshaw et al. demostraron que los compo- nentes de los RAS también se
expresan en células madre de cáncer de GBMs [ 70 ]. Algunos componentes
específicos RAS han sido investigados en relación con gliomagénesis y han
dado señales sobre cómo podrían ser aplicadas como biomarcadores, tales
como las siguientes.
AGT
En un estudio retrospectivo, factores predictor de la respuesta BVZ se
analizaron en pacientes de GBM recurrentes. Una asociación entre la baja y la
alta expresión de gen II (antígeno leucocitario humano de clase II complejo DQ
alfa AGT y HLA clase
1, HLA-DQA1) respectivamente, y un prolongados PFS y OS en pacientes con
GBM recurrentes tratados con BVZ [ 71 ]. Además, los datos preliminares de un
análisis prospectivo realizadas por nuestro equipo de investigación revelaron una
relación de la rs5050 AGT
polimorfismo con el pronóstico en pacientes de astrocitoma. En 48 pacientes
que albergan astrocitoma primario, se encontró una correlación significativa
entre el detectado sangre-GG-genotipo de rs5050 AGT y una menor tasa de
supervivencia (2 meses en el grupo vs. recesiva 11 meses en otros grupos, p
0,018) [ 72 ]. Un extenso documento de la relación de diversas variantes del
AGT y gliomas está en curso [ 73 ].
AS gene
Varios estudios han demostrado una correlación entre la
AS I / polimorfismo D y ciertos tipos de cáncer [ 74 - 80 ]. Recientemente, un
estudio de la población china identifica la AS Genotipo DD como un factor de
riesgo de glioma. El genotipo DD se correlaciona con una actividad de la ECA
en plasma más alta en compara- a los otros genotipos [ 81 , 82 ]. Este ensayo de
casos y controles comparó la AS genotipos D entre 800 glioma de E /
13
Journal of Neuro-Oncología
pacientes y 800 controles, y mostró una mayor presencia de AS genotipo
DD en los casos de glioma [ 83 ].
AT1R y AT2R
AT1R exhibe una variedad de efectos en la angiogénesis, la proliferación celular, la
inflamación y apoptosis celular como un regulador de extremo positivo. En
contraste, AT2R regula a la baja ESIS angiogen- y la inflamación [ 18 ]. Esta
variabilidad en las respuestas biológicas pone de manifiesto la complejidad de la
función de la RAS en la angiogénesis y la proliferación celular, ya sea de manera
directa o indirecta. Estos efectos biológicos podrían sugerir un vínculo entre AT1R y
AT2R y el cáncer en la proliferación tumoral y la angiogénesis. Por ejemplo, de
acuerdo con un análisis de la red cional transcriptasa, la expresión positiva de
AT1R y AT2R se correlaciona con la regulación de los diferentes conjuntos de
genes de cubo relacionados con la progresión de glioma. Este estudio basado en
hub informó que AT1R y AT2R inhibiciones downregu- genes tardíos implicados en
funciones protumoral en las células de la línea celular de glioma C6, sugiriendo
ambos receptores Ang-II como potenciales dianas terapéuticas [ 84 ].
Un aspecto particular a considerar es la fiabilidad de los anticuerpos anti-AT1R
para el análisis de Western blot y inmunohistoquímica. Se ha informado de la
dificultad de ducing pro- anticuerpos altamente específicos para los receptores
acoplados a la proteína G (como AT1R), y un estudio realizado en un modelo de
ratones demostró la falta de especificidad de un panel comercial de anticuerpos
anti-AT1R [ 85 ]. Por lo tanto, a pesar de que isoformas AT1R no se han descrito en
los seres humanos, que tiene que ser considerado otros métodos cuantitativos o
cualitativos para su detección (por ejemplo, transferencia de Northern o RT-PCR),
ya sea para la investigación o con fines clínicos.
Ang- (1-7) receptor / Mas
Se ha demostrado que algunos componentes de RAS son parte de un eje de
contrapeso que se opone a AngII. Entre estos componentes de RAS
counteractive son Ang- (1-7) y el receptor de MAS. Este Ang- (1-7) / eje Mas
juega un papel anti- tumorigénesis, disminuyendo el crecimiento y la invasividad
en algunos tipos de cáncer [ 15 , 86 ]. In-vitro, Ang- (1-7) / Mas la muestra de
inhibición aling por Podocalyxin aumento de la invasión celular y la proliferación
en GBMs [ 87 ].
bloqueadores de RAS en gliomas
Los fármacos antihipertensivos, en particular aquellos que se dirigen a componentes de
RAS, como inhibidores de la ECA (IECA) y antagonistas AT1R, se han estudiado como
una terapia emergente para afectar a la progresión del tumor. Hasta el momento, hay
cuatro tros clus- conocidos de los bloqueadores de RAS: inhibidores directos de la renina
(DRI) (es decir, aliskiren), IECA (es decir, captopril, enalapril), bloqueantes de AT1R
Journal of Neuro-Oncología

(Es decir, losartán) y antagonistas de la aldosterona (es decir spironolac- tono) [ 88 ].
El uso de fármacos antihipertensivos aprobado para tratar el cáncer podría ser
ventajosos debido a su disponibili- dad, buen perfil de efectos secundarios, y bajo
costo, ya que no tienen que pasar por los estudios preclínicos y algunos ensayos
cal clínicamente tempranas. Sin embargo, los resultados son difíciles de predecir
debido a la complejidad de la función RAS en la carcinogénesis [ 15 , 67 ]. Según
retrospectivas análisis, la terapia con fármacos antihipertensivos tiene potencial
profiláctico y protectora en individuos tible suscep- contra varios tipos de cáncer,
incluyendo el de próstata y de mama [ 19 , 89 - 91 ].
En el contexto de los gliomas ha habido algunos trabajos que utilizan
bloqueadores de RAS (Tabla  1 ). Rivera et al. publicado el primer estudio que
demostró la presencia de AT1R en células de glioma, así como el impacto
de la obstrucción de AT1R con un losartán (un antagonista selectivo AT1R
que es capaz de cruzar la BBB) en el desarrollo del tumor. En esto
estudio, los autores inocularon células de glioma por vía subcutánea en ratas, que
posteriormente fueron tratadas con diferentes dosis tan losar- durante 30 días.
Curiosamente, los resultados mostraron un cambio dependiente de la dosis en el
comportamiento de gliomas C6 de rata subcutáneo utilizando losartán. La mayor
dosis de losartán, la mayor disminución en el volumen tumoral, el índice mitótico, la
proliferación celular, y el número de vasos capilares [ dieciséis ]. La presencia de
citoquinas angiogénicas relacionadas con la angiogénesis tumoral (VEGF, α y β del
PDGF, bFGF, EGF, TNF, y TGF) es insignificante en el cerebro en condiciones
normales [ 92 ]. Sin embargo, la estimulación de AT1R en glioma puede conducir a
la sobreexpresión de algunos de estos factores relacionados con el crecimiento, y
por lo tanto, promover la proliferación celular y la angiogénesis. Se ha observado
durante la tumorigénesis glial que AT1R puede inducir la expresión de PDGF, que
a su vez provoca la liberación de VEGF [ 93 ]. Este mecanismo anti-angiogénico,
junto con el aumento de la biodisponibilidad de AngII para AT2R,

tabla 1 Resumen de los informes RAS bloqueadores en gliomas

año grupo antihipertensivo Efecto con fármacos antihipertensivos o los resultados en Tipo de ensayo
gliomas

Rivera et al. 2001 [ dieciséis ] antagonista AT1R losartán ↓ El volumen del tumor En vivo; por vía subcutánea C6
↓ índice mitótico inoculado células de glioma de rata
↓ Proliferación celular implantación
↓ densidad vascular

Jiullerat-Jeanneret et al. 2000 [ 94 inhibidor de la ECA lisinopril No hay diferencia significativa en las En vivo; plantación trans- estereotáctica de las

] características de glioma células G2 de glioma de rata en los cerebros

de ratas singénicas

Jiullerat-Jeanneret 2004 [ 17 ] inhibidor de la renina-selectiva RO0663525 ↓ la síntesis de ADN En vitro; células de glioblastoma humano
↑ La apoptosis en cultivo

Arrieta et al. (2005) [ 97 ] antagonista AT1R losartán En vivo: En vivo; por vía subcutánea inoculado rata
↓ El volumen del tumor C6 células de glioma de la implantación.
↑ tasa de apoptosis En vitro; C6 células de glioma culturas
↓ Los factores de

crecimiento in vitro:

↓ Viabilidad celular

↑ tasa de apoptosis

Carpentier et al. (2012) [ 101 ] inhibidor de ACE y antagonista de No especificado ↓ dosis de esteroides necesaria Estudio retrospectivo clínico; GBM
AT1R pacientes tratados con estándar de
atención

Carpentier et al. (2015) [ 100 ] inhibidor de ACE y antagonista de No especificado ↑ OS Estudio retrospectivo clínico; GBM
AT1R ↑ PFS pacientes tratados con TMZ y RT
↑ KPS post-RT
↑ dosis de esteroides

Carpentier et al. (2016) [ 102 ] AT1R Antagonista No especificado ↓ Volumen de peri-tumoral señal Estudio transversal; GBM pacientes
hiper-T2 FLAIR (disminución del tratados con ARBs para la presión
edema) arterial alta, con MRI
pre-operatorio sin esteroides

Levin et al. (2017) [ 63 ] inhibidor de ACE y antagonista de No especificado ↑ OS Estudio retrospectivo clínico; Grado
AT1R II-IV pacientes gliomas tratados
con quimioterapia y / o BEV

AT1R angiotensina II tipo 1 receptor, AS aldosteron la enzima convertidora, OS sobrevivencia promedio, PFS supervivencia libre de progresión, KPS índice de Karnofsky, RT radioterapia, TMZ Temozolamide,
INSTINTO recuperación de la inversión atenuada de fluido, RM imagen de resonancia magnética, BVZ
Autor bevacizumab y

13

podría explicar la respuesta de los gliomas inoculados al antagonista AT1R
visto en este experimento.
Un año antes, Jiullerat-Jeanneret et al. llevado a cabo un estudio in vivo e
in vitro, en la que demostraron la inmunorreactividad de la renina en tanto
parénquima cerebro humano y las células de GBM, y alta expresión de ACE
en el tumor vascularización lature. Su hallazgo más importante fue la mayor
actividad nopeptidase AMI- A (APA) en los vasos del tumor, que fue no
demostró estar relacionado con la neovascularización. Esta sobreexpresión
APA se downregulated por TGF, anillo didad un papel de este péptido en la
regulación de la actividad APA en las células endoteliales. En el modelo
animal usado para la evaluación de la expresión in vivo de APA y los efectos
de la obstrucción angiotensinas, encontraron que la ingestión crónica de
lisinopril no afectó el crecimiento glioma o tamaño en su modelo de rata. La
diferencia entre los grupos tratados y no tratados no fue significativa para las
características de glioma, 94 ]. Este estudio fue intere- sante en un sentido
adicional, ya que propuso la APA como un marcador potencial de la
disfunción crónica de la acreditación metabólica, incluyendo la pérdida de la
capacidad de TGF. Se infiere la acumu- lación de AngIII en el entorno del
tumor, en vez de angiotensina II o AngIV la que ambos poseen un papel
importante en la preservación de BBB normal [ 95 ]. El efecto anti-edema de los
glucocorticoides en tumor cerebral coincide con este hallazgo, como los
esteroides promueven la actividad de la ECA y disminuyen la expresión APA,
y por lo tanto el aumento de AngII [ 95 ].
Un posterior estudio in vitro por Jiullerat-Jeanneret et al. evaluado la
expresión y función de los péptidos RAS y enzimas en cultivos de células de
GBM. Ellos encontraron que AGT, prorrenina, ACE, se forman AT1R, y AT2R,
y hetero- expresó geneously, en GBM humana y células de GBM en cultivo.
Además, detectaron AGT en el fluido de pseudoquistes GBM humano, así
como ACE en los vasos del tumor (como se mostró en sus estudios anteriores
[ 94 ]). Este Apoyado la afirmación de que todos los componentes del SRA se
encuentran potencialmente, pero no homogéneamente, en el ambiente del
tumor. La proliferación celular y la supervivencia no fueron afectados por Add-
AGT ing, des (Ang I) AGT, sustrato de renina tetradecapéptido (AGT1-14),
AngI, AngII o AngIII, directamente a los cultivos celulares de GBM. Luego, se
evalúa la inhibición de las enzimas de renina y de la ECA. La proliferación
celular no se alteró con la administración ACEI (captopril -tiol IECA, o lisino-
pril IECA no-non-tiol). Por otro lado, uno de los inhibidores de renina
analizadas, el RO0663525 (un inhibidor sintético de la renina-selectiva)
disminuyó la síntesis de ADN, el número de células tumorales Via- ble, y la
apoptosis inducida (en células previamente privados de suero de ternera
fetal), lo que sugiere su potencial uso con otros fármacos para retrasar la
progresión tumoral [ 17 ]. Esta diferencia en el efecto de los inhibidores de
renina puede ser debido a la lipofilia y la estructura del inhibidor y a una
función intracelular de renina. El bloqueo de esta acción lular intracel- de la
renina podría prevenir la activación de ERK
13
Journal of Neuro-Oncología
vías, que están implicados en la supervivencia del tumor de señalización [ 96 ].
En 2005, Arrieta et al. evaluó el impacto de bloqueo AT1R selectivo con losartan
sobre la síntesis de factores de crecimiento relacionados con génesis-neoangio- y la
inducción de la apoptosis en glioma de rata modelos de tumores subcutáneos C6 y
células de glioma C6 cultivadas [ 97 ]. En el modelo animal, las ratas recibieron una
inyección de células de glioma C6, y posteriormente desarrollados subcutáneamente
tumor en el sitio de la inoculación. Siguiente, losartán (40 ó 80 mg / kg -1) se
administró por vía oral, una vez al día, por 30 días. El volumen tumoral tenía una
ción reducción dependiente de la dosis con el uso de losartan, mayor en 80 mg / kg -1 losar-
grupo bronceado, sin una disminución natural en el grupo de control. tasa de
apoptosis se midió en estos tumores, y sólo los 80 mg / kg -1 dosis losartán tuvo un
efecto significativo. Plaquetas factor de crecimiento derivado de (PDGF), factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y las concentraciones de VEGF se
significativamente dismi- ISHED como resultado del tratamiento con Losartan. No se
observaron diferencias en el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) entre los
grupos [ 97 ]. Es notable que el efecto de la obstrucción AT1R en el crecimiento del
tumor reducido coincide con el ing diminish- de estos factores de crecimiento
angiogénicos, principalmente con PDGF. La reducción de VEGF y bFGF no estaba
relacionada con losar- dosis tan como lo fue para la reducción de PDGF; por lo tanto,
se puede inferir que su reducción se debe a la obstrucción de los estímulos de
PDGF, en lugar de AT1R. Además, dentro de las primeras horas de la administración
de losartán concomitante y AngII, cultivos de células de glioma mostraron una
disminución en la celda viabil- dad y aumento de la tasa de apoptosis, mientras que
cuando AngII se administra sola, no se observó un aumento en la proliferación
celular [ 97 ]. Este fenómeno podría ser causada por la existencia de ATR1 y ATR2 en
las células de glioma y sus efectos duales [ dieciséis , 18 , 98 , 99 ].
En 2015, Carpentier et al. reportado el primer análisis retrospectivo que
evaluó el efecto de los inhibidores de la AngII en el resultado clínico en
pacientes de GBM recién diagnosticados tratados con RT y TMZ con / sin
inhibidores de AngII. Antes del comienzo del estudio, 73% del grupo de los
inhibidores de tratos AngII ya había estado tomando ARBs y 27% ya había
estado utilizando IECA. Encontraron que la cohorte tratada con inhibidores
de la AngII (BRA o IECA) tuvo mejores resultados en comparación con el
grupo control. Estos resultados se reflejaron en una significativamente mayor
DESEMPEÑO estado (mejor KPS) en uno y seis meses después de la RT,
así como una mayor SSA y OS [ 100 ]. Un punto de este interesante estudio
podría ser el encuentro de ambos inhibidores AngII (BRA y IECA) en un solo
grupo. Por un lado, la mejora de los resultados funcionales y supervivencia
observadas en estos pacientes con GBM garantiza ción más investiga- con
ensayos prospectivos; pero, por otro lado, no está claro si existe una
diferencia entre los ARA y efectos IECA en un entorno clínico. Como los
estudios pre-clínicos que hemos comentado anteriormente pueden insinuar
que, ARA-II y los IECA tienen
Journal of Neuro-Oncología
una discrepancia entre sus efectos en el glioma. ARBs han demostrado que reduce el
crecimiento del tumor, y los factores de crecimiento relacionados neoangiogenesis-
(PDGF, VEGF, bFGF) expresado en modelos de glioma de rata C6 [ dieciséis , 97 ];
mientras que el IECA, a excepción de RO0663525 renina-selectiva, no mostraron un
impacto en GBM proliferación celular [ 17 , 94 ].
Con respecto al uso de glucocorticoides, la AngII Inhibidores grupo tratado
requiere una dosis de esteroides inferior, consistente con dos estudios
anteriores del mismo grupo, que informó de que RAS bloqueo está relacionada
con edema vasogénico reducción ción y el efecto economizador de esteroides
en GBM [ 101 , 102 ]. En los estudios prospectivos y retrospectivos de Carpentier
et al., 2012 a 2016 respectivamente, que se centra en el efecto anti-edema de
los inhibidores de AngII, los ARBs se examinaron independientemente del
IECA. Los resultados revelaron una menor esteroide-dosis necesaria [ 101 ], Y
la reducción de edema peri-tumoral en la RM (en el T2-Fluid atenuada inver-
Recuperación Sion (FLAIR) y coeficiente de difusión aparente (ADC)
secuencias) por parte de ARBs [ 102 ].
Particularmente notable es el hecho de que el potencial efecto anti-edema se
ha propuesto recientemente para un amplio espectro de trastornos cerebrales
inflamatorios (tales como trastornos neuro-degenerativas, accidente
cerebrovascular, trastornos afectivos, daño inducido ción-radia-, y lesión
cerebral traumática), debido a la actividad AT1R excesivo del cerebro que se
encuentra en las primeras etapas de estos trastornos [ 103 , 104 ]. De hecho, un
estudio in vivo por Zhang et al. describe que la angiotensina II induce mación
neuroinflam- y provocar la acreditación ruptura a través de estrés oxidativo [ 105 ].
Además, ya se ha informado en beneficio de los ARA II en la modula- ción de la
acreditación. Fleegal-DeMotta et al. estudiado in vitro el efecto de la AngII y
Telmisartan (un inhibidor AT1R) en microvasos del cerebro células endoteliales
(MECs). Encontraron que Ang II se relacionó con un aumento de 125 I-permeabilidad cuestión de si la tensión hiper-antiangiogénico inducida fue el factor pronóstico
de la albúmina en el MEC. Este efecto no cambió con la adición de PD123, 319
(un bloqueador AT2R), pero fue obstaculizado por el uso de telmisartán, que
redujo el transcitótica y paracelular BBB MEC permeabilidad [ 106 ]. Por otra
parte, la normalización vascular ARB inducida también puede estar relacionado
con la acción inhibidora de la obstrucción AT1R contra la fuga vascular inducida
por VEGF, como se vio en un modelo animal de isquemia [ 107 ].
Recientemente, Levin et al. publicado un análisis clínico retrospectivo
relevante, que evaluó el impacto sobre la supervivencia de los ARBs en pacientes
de GBM (recién diagnosticados y alquilar GBM recurrente) tratados con
quimioterapia y / o BVZ. También en este estudio, los pacientes tratados ya sea
con inhibidores IECA o AngII, se analizaron como el mismo grupo ARBs. Los
autores concluyeron que el uso de los ARA ofrece una ventaja significativa OS en
pacientes con glioma, particularmente en pacientes de GBM recurrentes tratados
con BVZ de dosis baja (7,5 mg / kg cada 3-4 semanas) con la exposición ARBs [ 63 ].
Algunos aspectos de este trabajo son dignas de mención. GBMs sobreexpresan
VEGF y otros factores de neovascularización, y por lo tanto, anti-angiogénico
terapias han sido propuestos como parte del tratamiento para estos tumores. En lo
que respecta a esto, BVZ (un anticuerpo clonal mono- humanizado anti-VEGF), es
el fármaco anti-VEGF más estudiado en GBM. Sin embargo, los resultados de BVZ
están lejos de ser totalmente satisfactoria. De acuerdo con una extensa revisión de
Lu-Emerson et al. evidencia clínica ha demostrado que, a pesar de los resultados
prometedores en ensayos de fase II para el uso de este fármaco anti-VEGF en
GBM [ 108 quimioterapia basada en TMZ], los resultados de la adición de BVZ a TA
y en aleatorizado de fase III de ensayos exhibió un aumento de PFS solamente
pero no mostró un aumento significativo en OS [ 108 - 110 ]. Esta información apoya
la relevancia de los resultados encontrados por Levin et al. como su tratamiento
combinado de BVZ y los BRA prolongada OS en sus pacientes. También
informaron de un benefi- cio más significativo en GBM recurrente cuando se le dio
de baja dosis BVZ con ARA II [ 63 ], Que coincide con su trabajo anterior que
menciona un mejor resultado utilizando BVZ a la mitad de la dosis estándar para la
progresiva o recurrente GBM [ 111 ].
A 2013 estudio realizado por Lombardi et al. propusieron antiangiogenic-
hipertensión inducida como un biomarcador clínico de pronóstico en pacientes
con GBM recurrente tratados con fármacos antiangiogénicos, ya sea BVZ o
sorafenib (un pequeño inhibidor de las proteínas quinasas de tirosina erales SeV,
tales como VEGFR y PDGFR). En este análisis retrospectivo, se encontró que
los pacientes que desarrollaron hipertensión inducida por anti-angiogénico tenían
una tasa de ter BET control de la enfermedad, 6 mes PFS, y la supervivencia
global más larga [ 112 ]. Es de destacar que los autores no hombres-ción de las
características del tratamiento antihipertensivo (por ejemplo, tipo de fármaco:
ARB, IECA, u otro), aunque se puede suponer, de acuerdo con la metodología y
los resultados, que todos los pacientes quien expuso la hipertensión comenzó
cripción previa. Basado en la evidencia recién descubierto, que puede plantear la
positivo, o fue el uso de fármacos antihipertensivos. Aunque las teorías se
habían planteado pro- sobre el mecanismo por el cual la terapia antiangiogénica
induce hipertensión, sigue siendo no del todo claro [ 113 ]. Sin embargo, ha sido
un tema de debate el uso de IECA para tratar esta condición. El informe de
algunos casos apoya la idea de que los IECA tienen un papel como contrapeso
del efecto antiangiogénico de BVZ y disminuir su actividad clínica en los tumores
sólidos [ 114 ]. La razón para esta respuesta está relacionada con los cambios en
el microambiente tumoral propuesta por IECA; se ha demostrado que el
tratamiento crónico IECA conduce a la acumulación de la bradiquinina, sustancia
P, y
NORTE- acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP), que puede socavar las
ganancias de los fármacos antiangiogénicos [ 115 ,
116 ].
Bajo perfusión de la sangre en los tumores es otro aspecto a tener en cuenta cuando
los médicos los tratan a través de fármacos sistémicos. hipoperfusión Tumor es causada
principalmente por el aumento de la permeabilidad vascular y la compresión vascular. El
ción reducción en la perfusión de la sangre conduce a una caída de la difusión de
oxígeno,
13

la creación de un microambiente del tumor hipóxico, y dificultan drogas
penetración. Stylianopoulos y Jain propusieron un modelo ematical Matemáticas-
para predecir la estrategia terapéutica óptima para alcanzar la normalización
vascular y el alivio de la tensión sólido, de acuerdo con las características
microambiente del tumor, con el fin de mejorar el oxígeno y el suministro de
fármacos [ 117 ]. Ción prevista con este trabajo, Jain et al. realizado un estudio por
el que demostraron que el uso de Losartan inactiva can- fibroblastos
CER-asociado (CAF) y disminuye la pro- ducción de componentes de la matriz
(tales como hialuronano y colágeno) que son responsables para la compresión de
estrés y los vasos sanguíneos sólido en tumores ricos en colágeno, y por lo tanto
amelio- la calificación de la perfusión vascular [ 118 ]. Este efecto identificado de
ARBs aumenta administración de fármacos y oxígeno en el ambiente del tumor,
mediante la reducción de intratumoral presión hidrostática y la compresión
vascular, mejorar la perfusión del tumor, y por lo tanto, la mejora de la
quimioterapia y la radioterapia dependiente de oxígeno [ 118 - 120 ]. Es de destacar
que al inicio de los experimentos, los autores probaron el efecto de lisinopril
(IECA) frente a losartán (inhibidor de AT1R selectiva) sobre la matriz, para
determinar la función de señalización del receptor de la angiotensina en la fibrosis
tumor. Curiosamente encontraron un menor impacto en desmoplasia con
lisinopril, lo que sugiere un efecto desmoplasia anti- de AT2R (como bloque IECA
tanto AT1 y receptores AT2) [ 118 ].
El ACE / Ang II / eje AT1R contribuye a un medio tumor inmunosupresores
mediante la promoción de la desmoplasia, la formación de vasculatura anormal
ulating stim-, y la modulación de factores proinflamatorios y células inmunes [ 121 ].
La evidencia demuestra que este entorno inmunosupresor limita los efectos de
nuevos bloqueadores de punto de control inmunes. Por lo tanto, se ha sugerido que
los ARA tienen el potencial de mejorar notherapy inmu- de GBM y otros tumores [ 63
, 121 - 123 ]. ARBs han demostrado reducir la infiltración de tipos de células
inmunosupresoras, y aumentar la entrega de las células T efectoras intratumorales
y fármacos inmunoterapéuticos. Este efecto ARBs puede potencial- mente permitir
una dosificación más baja de la inmunoterapia y, a su vez, reducir los efectos
secundarios no deseados [ 121 ].
Además del efecto potencial de aumentar el tumor oxi- entrega gen y
radiosensibilidad [ 120 ], Los ARBs también se han sugerido como terapia para la
prevención de la radiación inducida por daño cerebral [ 104 ]. Este tema ha atraído
la atención en múltiples configuraciones, que van desde la central nuclear
accidental abolladuras en las misiones espaciales [ 124 - 126 ]. Hasta ahora, el
mecanismo de reducción de la lesión por radiación no es completamente sub puso
de pie, pero podría estar relacionado con la inhibición indirecta de TGF-β
(contribuyente a la fibrosis inducida por radiación) a través de AngII bloqueo [ 125 ].
La evidencia sugiere que el uso de los ARA puede prevenir o mitigar la ment
impedi- cognitiva inducida por irradiación. En dos estudios, Robbins et al.
demostrado en un modelo de rata diación irra- que la L-158809 (inhibidor de AT1R)
[ 127 ] Y ramipril (IECA) [ 128 ] Dado antes, durante y después de la irradiación de
todo el cerebro fraccionada evitar que el perirrinal
13
Journal of Neuro-Oncología
deterioro cognitivo corteza dependiente después de la irradiación. El efecto de
Ramipril en la reducción inducida por irradiación en la neurogénesis sigue siendo
[claro 128 , 129 ].
Debido a la evidencia dada por todos los estudios preclínicos y clínicos sobre los
efectos positivos de los inhibidores de la AngII en los gliomas, nuevos ensayos
clínicos se están ejecutando en la actualidad con el fin de poner a prueba el
potencial papel beneficioso de estos fármacos en GBM. Por ejemplo, el captopril fue
propuesto en 2013 como parte del protocolo de tratamiento llamado Coordinado
Neutralización de supervivencia Caminos, CUSP9 * en pacientes con GBM
recurrente. Este protocolo consiste en nueve drogas (incluyendo captopril) añade
concomitante de dosis continuas bajas de TMZ en GBM recidivante, para bloquear
17 maneras Path- que fomenten el crecimiento de GBM diferentes. Los resultados
clínicos en relación con este protocolo aún no se han reportado [ 130 , 131 ]. Para el
mismo año, la angio- tensina II bloqueadores de los receptores, esteroides y
radioterapia en Glioblastoma ensayo (ASTER) se registró en Francia, que es un
estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizados y el estudio. Carpentier et al.
evaluará los resultados clínicos en pacientes con GBM sido sometidos a la
administración estándar (RT con quimioterapia basada en TMZ), tratados con
losartan frente Pla- cebo. En la actualización de 2018, el estudio está en curso,
mientras que la contratación ya se ha completado [ 132 ].
Conclusión
Nuestra comprensión de la RAS, un modelo que fue considerado canónico por un
largo tiempo, ha evolucionado enormemente en los últimos años. De la misma
manera, nuestro aprendizaje acerca de los mecanismos y rutas bioquímicas
relacionadas con gliomas ha avanzado a un ritmo más rápido de llegar a nuevos
límites. A pesar de estos hechos, la parte de este iceberg de conocimiento que
permanece bajo la superficie sigue siendo inmensa. La búsqueda de una mejor
comprensión de las vías y sus redes complejas nos ha llevado al descubrimiento
de una conexión entre este nuevo concepto de RAS y gliomagénesis. La detección
de péptidos ras y receptores en gliomas ha atraído el interés particular de
neuroncologists, neurólogos y neurocirujanos debido a su aplicación potencial
como biomarcadores moleculares o dianas para el tratamiento. Las ventajas son
claras, por ejemplo, como ERS biomark-, algunos de los componentes de RAS se
puede detectar por muestra de sangre, y como dianas para tratamientos, ARBs
son ampliamente dispo- capaz de un costo más bajo en comparación con otros
agentes anti-neoplásicos. Hasta ahora, la evidencia es escasa para determinar el
papel y completos de la RAS en la fisiopatología de glioma e inmunología, pero es
suficiente para alentar el diseño de ensayos clínicos aleatorios (como CUSP9 * y
ASTER) con el objetivo de dilucidar el impacto de componentes y ARBs RAS
específicos terapia en pacientes con glioma.
Expresiones de gratitud Un agradecimiento especial a Alejandro Lafuente por su inestimable ayuda
con las figuras de esta revisión.
Journal of Neuro-Oncología
Fondos Th isproj ec t wa s f unded por CONACYT
(Salud-2013-01-202720).
Cumplimiento de las normas éticas
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Investigación con participantes y / o animales humanos Este artículo no contiene ningún
estudio con participantes humanos o animales per- formadas por cualquiera de los autores
Consentimiento informado Este artículo no requiere el consentimiento informado.
referencias
1. Xavier-Magalhaes A, Nandhabalan M, Jones C, Costa BM (2013) factores
pronósticos moleculares en glioblastoma: estado de la técnica y los retos futuros.
CNS Oncol 2 (6): 495-510. https: // doi. org / 10.2217 / cns.13.48
2. Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J, Liu M, Blanda R, Kromer C, Wolinsky Y, Kruchko
C, Barnholtz-Sloan JS (2015) CBTRUS informe estadístico: cerebral primario y los
tumores del sistema nervioso central diagnosticados en los Estados Unidos en
2008-2012. Neuro Oncol 17 (Suppl 4): IV1-iv62. https: //doi.org/10.1093/neuon c /
nov18 9
3. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A,
Scheithauer BW, Kleihues P (2007) La clasificación de la OMS de 2007, de
tumores del sistema nervioso central. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109. https:
//doi.org/10.1007/s0040 1-007-0243-4
4. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella- Branger D, Cavenee
WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW (2016) La Organización
Mundial de la Salud 2016 clasi- ficación de los tumores del centro sistema
nervioso: un resumen. Acta Neuropathol 131 (6): 803-820. https:
//doi.org/10.1007/s0040 1-016-1545-1
5. Daumas-Duport C, Scheithauer B, O'Fallon J, Kelly P (1988) Clasificación de los
astrocitomas. Un método simple y reproducible. Cáncer 62 (10): 2152-2165
6. de Groot JF (2015) gliomas de alto grado. Continuum Neuro Oncol 21 (2):
332-344. https: 64173 //doi.org/10.1212/01.CON.00004
. 58262 .d9
7. Komori T (2015) Patología y genética de gliomas difusos en los adultos. Neurol
Med Chirurg 55 (1): 28-37. https: //doi.org/10.2176/ nmc.ra.2014-0229
8. Sahm F, Capper D, Jeibmann A, Habel A, Paulus W, Troost D, von Deimling A (2012)
Abordar glioma difusa como una enfermedad cerebral sistémica con el análisis de una
sola célula. Arco Neurol 69 (4): 523-
526. https: //doi.org/10.1001/archn eurol .2011.2910
9. Ferris SP, Hofmann JW, Solomon DA, Perry A (2017) caracterización de los gliomas:
a partir de la morfología de las moléculas. Virchows Arch. https:
//doi.org/10.1007/s0042 8-017-2181-4
10. Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G, von Deim- ling A (2015)
Glioblastoma: patología, los mecanismos moleculares y los marcadores. Acta
Neuropathol 129 (6): 829-848. https: // doi. org / 10.1007 / s0040 1-015-1432-1
11. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den doblado MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC,
Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau
P, Brandes AA, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht CJ, Mokhtari K, Wesseling P, Villa
S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe
D, Cairncross JG, Mirimanoff RO, Organización Europea para R,
El tratamiento del cáncer de cerebro. Oncología Radiológica TG, Instituto Nacional del
Cáncer de Canadá Ensayos Clínicos G (2009) Efectos de la radioterapia con
temozolomida concomitante y adyuvante en comparación con la radioterapia sola en la
supervivencia en glioblastoma en un estudio de fase III domised ran-: análisis de los 5
años del ensayo EORTC-NCIC. The Lancet Oncol 10 (5): 459-466. https:
//doi.org/10.1016/ S1470 -2045 (09) 70 025 -7
12. Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL (2015) Una revisión
práctica de correlaciones de pronóstico de los biomarcadores moleculares en
glioblastoma. Neurosurg Focus 38 (3): E4. https: // 14755
doi.org/10.3171/2015.1.FOCUS
13. Preusser M (2014) Neuro-oncología: un paso hacia biomarcadores clínicos de sangre
de glioblastoma. Nat Rev Neurol 10 (12): 681-682.
https: //doi.org/10.1038/nrneu rol.2014.208
14. Hanahan D, Weinberg RA (2011) características del cáncer: la próxima generación.
Cell 144 (5): 646-674. https: //doi.org/10.1016/j. cell.2011.02.013
15. Wegman-Ostrosky T, Soto-Reyes E, Vidal-Millán S, Sánchez-Corona J (2015) El
sistema renina-angiotensina cumple con las características del cáncer. J
renina-angiotensina-aldosterona Syst 16 (2): 227-233. https:
//doi.org/10.1177/14703 20313 49685 8
16. Rivera E, Arrieta O, Guevara P, Duarte-Rojo A, Sotelo J (2001) receptor AT1 está
presente en células de glioma; su bloqueo reduce el crecimiento de glioma de rata. Br
J Cancer 85 (9): 1396-1399. https: // doi. org / 10.1054 / bjoc.2001.2102
17. Juillerat-Jeanneret L, celerio J, Chapuis Bernasconi C, Nguyen
G, Wostl W, Maerki HP, Janzer RC, Corvol P, Gasc JM (2004) renina y expresión
angiotensinógeno y funciones en el crecimiento y la apoptosis de glioblastoma
humano. Br J Cancer 90 (5): 1059-
1068. https: 46 //doi.org/10.1038/sj.bjc.66016
18. Ager EI, Neo J, Christophi C (2008) El sis- tema renina-angiotensina y
malignidad. Carcinogenesis 29 (9): 1675-1684. https: // doi.org/10.1093/carci n /
bgn17 1
19. Palanca de AF, Agujero DJ, Gillis CR, McCallum IR, McInnes GT, MacKinnon PL,
Meredith PA, Murray LS, Reid JL, Robertson JW (1998) ¿Los inhibidores de la
angiotensina-I-enzima convertidora de proteger contra el riesgo de cáncer? The
Lancet 352 (9123): 179-184. https: //doi.org/10.1016/S0140 -6736 (98) 03 228 -0
20. van der Knaap R, Siemes C, Coebergh JW, van Duijn CM, hombre Hof- A, Stricker BH
(2008) inhibidores del sistema renina-angiotensina, la angiotensina I convertidora de
inserción enzima gen / deleción polimorfismo, y el cáncer: la Estudio Rotterdam.
Cáncer 112 (4): 748-
757. https: //doi.org/10.1002/cncr.23215
21. Sun H, Li T, R Zhuang, Cai W, Zheng Y (2017) Haz inhibidores del sistema
renina-otensin angi- influyen en la recurrencia, metástasis y la supervivencia en
pacientes con evidencia de cáncer ?: de un sis meta-aná- incluyendo 55 estudios.
Medicina 96 (13): e6394. https: // doi. org / 10.1097 / MD.00000 00000 00639 4
22. Wright JW, Harding JW (2011) Brain renina-angiotensina-una nueva mirada a un viejo
sistema. Prog Neurobiol 95 (1): 49-67. https: // doi. org / 10.1016 / j.pneur
obio.2011.07.001
23. Crowley SD, Coffman TM (2012) Los avances recientes que afectan el sistema
renina-angiotensina. Exp Cell Res 318 (9): 1049-1056. https: //doi.org/10.1016/j.yexcr
.2012.02.023
24. celerio J, Cruz A, Lamande N, Gasc JM, Corvol P (2002) angiotensinógeno y sus
derivados escindidos inhibir la angiogénesis. Hipertensión 39 (2): 224-228
25. Albiston AL, Fernando RN, Yeatman HR, Burns P, Ng L, DAS wani D, Diwakarla S, Pham
V, Chai SY (2010) knockout de genes de aminopeptidasa insulina reguladas: la pérdida
del sitio de unión específico para la angiotensina IV y el déficit relacionado con la edad
en la memoria espacial. Neurobiol Learn Mem 93 (1): 19-30. https: //doi.org/10.1016/j.
nlm.2009.07.011
26. Santos RA, Ferreira AJ, Verano-Braga T, Bader M (2013) de la enzima
convertidora de la angiotensina 2, angiotensina- (1-7) y
13

Mas: nuevos jugadores del sistema renina-angiotensina. J Endocrinol 216 (2):
R1-R17. https: //doi.org/10.1530/JOE-12-0341
27. Xu P, Sriramula S, Lazartigues E (2011) ACE2 / Ang- (1-7) / vía Mas en el
cerebro: el eje del bien. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300 (4):
R804-817. https: // doi. org / 10.1152 / ajpre gu.00222 .2010
28. Bickerton RK, Buckley JP (1961) La evidencia de un mecanismo central en la
hipertensión inducida por la angiotensina. Proc Soc Exp Biol Med 106 (4):
834-836. https: //doi.org/10.3181/00379 727-106-26492
29. Harding JW, Sullivan MJ, Hanesworth JM, Cushing LL, Wright JW (1988) Incapacidad
de [125I] Sar1, Ile8-angiotensina II para moverse entre la sangre y los
compartimentos de líquido cefalorraquídeo. J Neurochem 50 (2): 554-557
30. Wright JW, Harding JW sub-tipos (1994) Brain receptor de la angiotensina en el control
de las respuestas fisiológicas y de comportamiento. Neurosci Biobehav Rev 18 (1):
21-53
31. Saavedra JM (2005) de la angiotensina II cerebral: promociones, preguntas sin
respuesta y oportunidades terapéuticas. Cell Mol Neurobiol 25 (3-4): 485-512. https:
//doi.org/10.1007/s1057 1-005-4011-5
32. Davisson RL (2003) análisis genómico fisiológica del sistema
renina-angiotensina cerebral. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285
(3): R498-511. https: //doi.org/10.1152/ajpre gu.00190 .2003
33. und Halbach OV, Albrecht D (2006) El sistema renina-angio- tensina SNC. Cell
Tissue Res 326 (2): 599-616. https: // doi. org / 10.1007 / s0044 1-006-0190-8
34. Fry M, Ferguson AV (2007) Los sensoriales órganos circumventricular: dianas del cerebro
para las señales que controlan el comportamiento tiva ingestión circulante. Physiol
Behav 91 (4): 413-423. https: // doi. org / 10.1016 / j.physb eh.2007.04.003
35. AV Ferguson, Washburn DLS, Bains JS (1999) Reglamento de las vías
autonómicas por la angiotensina. Curr Opin Endocrinol Diabet Obes 6 (1): 19
36. Ferguson AV, Washburn DL, Latchford KJ (2001) funciones hormonales y de
neurotransmisores para la angiotensina en la regulación de la función autonómica
central. Exp Biol Med 226 (2): 85-96
37. Farag E, Sessler DI, Ebrahim Z, Kurz A, J Morgan, Ahuja S, K Maheshwari,
John Doyle D (2017) El sistema renina angiotensina y el cerebro: Los nuevos
desarrollos. J Clin Neurosci.
https: //doi.org/10.1016/j.jocn.2017.08.055
38. Barnes JM, Steward LJ, Barbero PC, Barnes NM (1993) identifi- cación y
caracterización de la angiotensina II subtipos de receptores en el cerebro humano.
Eur J Pharmacol 230 (3): 251-258
39. Tsutsumi K, Saavedra JM (1991) Caracterización y desa- rrollo de la angiotensina II
subtipos de receptores (AT1 y AT2) en cerebro de rata. Am J Physiol 261 (1 Pt 2):
R209-216
40. Jöhren O, Saavedra JM (1996) La expresión de genes de la angiotensina II subtipos de
receptores en la corteza cerebelar de ratas jóvenes. Neuroreport 7 (8): 1349-52
41. Wright JW, Harding JW (2013) El sistema renina-angiotensina cerebral: una diversidad de
funciones e implicaciones para las enferme- dades del sistema nervioso central. Pflugers
Arco 465 (1): 133-151. https: //doi.org/10.1007/ s0042 4-012-1102-2
42. Lazaroni TL, Raslan AC, Fontes WR, de Oliveira ML, Bader
M, Alenina N, Moraes MF, Dos Santos RA, Pereira GS (2012) angiotensina- (1-7) /
se requiere Mas integridad eje para la expre- sión de la memoria de
reconocimiento de objetos. Neurobiol Learn Mem 97 (1): 113-123. https:
//doi.org/10.1016/j.nlm.2011.10.003
43. George AJ, Thomas WG, Hannan RD (2010) El sistema renina-angio- tensina y
cáncer: Perro viejo, trucos nuevos. Nat Rev Cancer 10 (11): 745-759. https:
//doi.org/10.1038/nrc29 45
44. Vincent F, Bonnin P, Clemessy M, Contreres JO, Lamande N, Gasc JM, Vilar J,
Hainaud P, Tobelem G, Corvol P, Dupuy E (2009) El angiotensinógeno retrasa
angiogénesis y el crecimiento tumoral
13
Journal of Neuro-Oncología
de hepatocarcinoma en ratones transgénicos. Cancer Res 69 (7): 2853-
2860. https: //doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-2484
45. Arrieta O, Pineda-Olvera B, Guevara-Salazar P, Hernández-Pedro N,
Morales-Espinosa D, Ceron-Lizarraga TL, Gonzalez- De la Rosa CH, Rembao
D, Segura-Pacheco B, Sotelo J (2008) la expresión de los receptores AT1 y AT2
en angiotensina mas astrocyto- se asocia con un mal pronóstico. Br J Cancer 99
(1): 160-
166. https: 31 //doi.org/10.1038/sj.bjc.66044
46. ​Li JM, Mogi M, Tsukuda K, Tomochika H, ​Iwanami J, Min LJ, Nahmias C, Iwai M,
Horiuchi M (2007) La angiotensina II inducida por la diferenciación neural a través de
la angiotensina II de tipo 2 (AT2) receptora para MMS2 cascada que implica
interacción entre AT2 receptor-proteína de interacción y la homología Src 2 de la
proteína tirosina fosfatasa 1. Mol Endocrinol 21 que contiene el dominio (2): 499-511.
https: //doi.org/10.1210/me.2006-0005
47. Li H, Qi Y, Li C, Braseth LN, Gao Y, Shabashvili AE, Katovich MJ, Sumners C
(2009) Tipo de angiotensina 2 receptor-Medi apoptosis ado de células de
cáncer de próstata humano. Mol Ther Cáncer 8 (12): 3255-3265. https:
//doi.org/10.1158/1535-7163. MCT-09-0237
48. Bouquet C, Lamande N, marca M, Gasc JM, Jullienne B, Faure
G, Griscelli F, Opolon P, Connault E, Perricaudet M, Corvol P (2006) La supresión de la
angiogénesis, el crecimiento tumoral, y sis metasta- por adenovirus mediada por la
transferencia de genes de gen angiotensino- humano. Mol Ther 14 (2): 175-182. https:
//doi.org/10.1016/j.ymthe
. 2006.01.017
49. Smith GR, Missailidis S (2004) Cáncer, la inflamación y los receptores AT1 y
AT2. J Inflamm 1 (1): 3. https: // doi. org / 10.1186 / 1476-9255-1-3
50. Rodríguez A, Gómez-Ambrosi J, catalán V, Fortuno A, Fruhbeck G (2010) La leptina
inhibe la proliferación de células del músculo liso vascular inducida por la
angiotensina II a través de mecanismos dependientes de óxido, nítrico. Los
mediadores Inflamm 2010: 105489. https: //doi.org/10.1155/2010/10548 9
51. González-Zuloeta Ladd AM, Arias Vasquez A, Siemes C, Yazdanpanah M,
Coebergh JW, Hofman A, Stricker BH, van Duijn CM (2007) Diferencia de
papeles de angiotensinógeno y del receptor de angiotensina tipo 1 polimorfismos
en el riesgo de cáncer de mama. Breast Cancer Res Treat 101 (3): 299-304. https:
// doi. org / 10.1007 / s1054 9-006-9290-0
52. Vasku A, Vokurka J, Bienertova-Vasku J (2009) los genes relacionados con la obesidad
variabilidad en pacientes checas con esporádica colorrectal cer CAN: resultados
preliminares. Int J Colorectal Dis 24 (3): 289-294. https: //doi.org/10.1007/s0038
4-008-0553-6
53. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, Kodaira C, Nishino M, Ikuma
M, Sugimura H, Hishida A (2007) Papel de angiotensinógeno polimorfismo del gen en el
riesgo de cáncer gástrico relacionada con la infección por Helicobacter pylori en japonés.
Carcinogenesis 28 (9): 2036-2040. https: //doi.org/10.1093/carci n / bgm07 4
54. Andreotti G, Boffetta P, Rosenberg PS, Berndt SI, Karami S, Menashe I, Yeager M,
Chanock SJ, Zaridze D, Matteev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V,
Navratilova M, Szeszenia- Dabrowska N, Mates D, Rothman N, Brennan P,
Chow WH, Moore LE (2010) variantes en genes de la presión arterial y el riesgo
de carcinoma de células renales. Carcinogenesis 31 (4): 614-620. https: //
doi.org/10.1093/carci n / bgp32 1
55. Pringle KG, Delforce SJ, Wang Y, Ashton KA, Proietto A, Otton
G, Blackwell CC, Scott RJ, Lumbers ER (2016) polimorfismos del gen del sistema
renina-angioten- pecado y cáncer de endometrio. Endocr 5 en (3): 128-135. https:
//doi.org/10.1530/EC-15-0112
56. Deckers IA, van den Brandt PA, van Engeland M, van Schooten FJ, Godschalk RW,
Keszei AP, Schouten LJ (2015) polimorfismos en los genes del sistema
renina-angiotensina-aldosterona sistema y el riesgo de cáncer de células renales:
interacción con hipertensión y la ingesta de sodio, potasio y fluido. Int J Cancer 136
(5): 1104-1116.
https: //doi.org/10.1002/ijc.29060
Journal of Neuro-Oncología
57. Tamarat R, Silvestre JS, Durie M, Levy BI (2002) sin Angioten- II efecto angiogénico
in vivo implica el factor de crecimiento endotelial vascular y de las vías
relacionadas con la inflamación. Lab Invest 82 (6): 747-756
58. Lobo G, Wenzel U, Burns KD, Harris RC, Stahl RA, Thaiss F (2002) de la
angiotensina II activa la transcripción factor nuclear kappaB través de los
receptores AT1 y AT2. Kidney Int 61 (6): 1986-
1995. https: //doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00365 .x
59. Leung PS, Suen PM, Ip SP, Yip CK, Chen G, Lai PB (2003) Expresión y localización de
receptores en las células de Kupffer hepáticas AT1: su papel potencial en la regulación
de una respuesta fibrogénicos. Regul Pept 116 (1-3): 61-69
60. Arrieta O, Villarreal-Garza C, Vizcaino G, Pineda B, Hernández-Pedro N,
Guevara-Salazar P, Wegman-Ostrosky T, Villanueva- Rodríguez G,
Gamboa-Domínguez A (2015) Asociación entre AT1 y AT2 angiotensina II la
expresión del receptor con la proliferación celular y la angiogénesis en el cáncer
de mama operable. Biol Tumor 36 (7): desde 5627 hasta 5.634. https:
//doi.org/10.1007/s1327 7-015-3235-3
61. Kawai T, Forrester SJ, O'Brien S, Baggett A, Rizzo V, Egu- chi S (2017) AT1
vías en el sistema cardiovascular de señalización del receptor. Pharmacol Res
125 (Pt A): 4-13. https: // doi. org / 10.1016 / j.phrs.2017.05.008
62. Lanz TV, Ding Z, Ho PP, Luo J, Agrawal AN, Srinagesh H, Axtell R, Zhang H, Platten M,
Wyss-Coray T, Steinman L (2010) de la angiotensina II sostiene la inflamación del
cerebro en ratones a través de TGF-beta . J Clin Invest 120 (8): 2782-2794. https: 709
//doi.org/10.1172/JCI41
63. Levin VA, Chan J, Datta M, Yee JL, Jain RK (2017) Efecto de los inhibidores del sistema
angiotensina en la supervivencia en pacientes con glioma recién diagnosticados y
pacientes con glioblastoma recurrente que reciben quimioterapia y / o bevacizumab. J
Neuro Oncol 134 (2): 325-
330. https: //doi.org/10.1007/s1106 0-017-2528-3
64. Clere N, Corre I, Faure S, Guihot AL, Vessieres E, Chalopin M, Morel A, Coqueret O, Hein
L, Delneste Y, Paris F, Henrion D (2010) deficiencia o bloqueo de la angiotensina II de
tipo 2 del receptor de retrasos tumorigénesis mediante la inhibición de la proliferación
de células malignas y la angiogénesis. Int J Cancer 127 (10): 2279-2291. https: // doi.
org / 10.1002 / ijc.25234
65. Yoshida T, Kinoshita H, Fukui K, Matsuzaki T, Yoshida K, Mishima T, Yanishi M,
Komai Y, Sugi M, Inoue T, Murota T, Matsuda T (2017) impacto pronóstico de tors
inhibiciones de renina-angiotensina en pacientes con cáncer de vejiga sometidos
a Tomy cystec- radical. Ann Surg Oncol 24 (3): 823-831. https: //doi.org/10.1245/
s1043 4-016-5534-3
66. Moreno Muñoz-D, de la Haba-Rodriguez JR, Conde F, López-Sánchez LM,
Valverde A, Hernández V, Martínez A, Villar
C, Gómez-España A, Porras I, Rodríguez-Ariza A, E Aranda (2015) Las variantes
genéticas en el sistema renina-angiotensina predecir la respuesta a bevacizumab en
pacientes con cáncer. Eur J Clin Invest 45 (12): 1325-1332. https:
//doi.org/10.1111/eci.12557
67. Passos-Silva DG, Brandan E, Santos RA (2015) angiotensinas como dianas terapéuticas más
allá de las enfermedades del corazón. Trends Pharmacol Sci 36 (5): 310-320. https:
//doi.org/10.1016/j.tips.2015.03.001
68. Weller M, Pfister SM, Wick W, Hegi ME, Reifenberger G, Stupp R (2013) Molecular
neuro-oncología en la práctica clínica: un nuevo horizonte. The Lancet Oncol 14 (9):
E370-E379. https: //doi.org/10.1016/ s1470 -2045 (13) 70 168 -2
69. Thakkar JP, Dolecek TA, Horbinski C, Ostrom QT, Lightner DD,
Barnholtz-Sloan JS, Villano JL (2014) epidemiológica y revisión pronóstico
molecular de glioblastoma. Cáncer de epide- MIOL 23 (10): 1985-1996. https:
//doi.org/10.1158/1055-9965. EPI-14-0275
70. Bradshaw AR, Wickremesekera AC, Brasch HD, Chib- nall AM, Davis PF, Tan
ST, Itinteang T células (2016) de vástago Glioblas- toma cáncer multiforme
componentes expresos de
el sistema renina-angiotensina. Frente Surg 03:51. https: // doi. org / 10.3389 /
fsurg .2016.00051
71. Urup T, Michaelsen SR, Olsen LR, Toft A, Christensen IJ, K neto Grun-, Winther O,
Broholm H, Kosteljanetz M, Issazadeh-la Navegación kas S, Poulsen SA, Lassen U
(2016) Clase de angiotensinógeno y HLA II predecir la respuesta bevacizumab en
pacientes con glioblastoma recurrente. Mol Oncol 10 (8): 1160-68. https:
//doi.org/10.1016/j. molon c.2016.05.005
72. Perdomo-Pantoja A, Mejía-Perez S, Gómez-Amador J, Wegman- Ostrosky T (2017)
Serum polimorfismo rs5050 AGT está relacionada con un mal pronóstico en
astrocitoma: potencial biomarcador en sangre. Turk Neurosurg 27 (5 Suppl): 102-103
73. Wegman-Ostrosky T (2014) Identification de Variantes en el gen AGT en Pacientes con
astrocitoma (tesis de doctorado). Universalmente sidad de Guadalajara, México
74. Medeiros R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Lobo F, Morais A, Oliveira J, Lopes C
(2004) Vinculación de angiotensina I convertidora de la inserción de genes de enzima /
deleción polimorfismo a la progresión del cáncer de próstata humano. J Pathol 202 (3):
330-335. https: // doi. org / 10.1002 / path.1529
75. Sierra Diaz E, Sánchez Corona J, Rosales Gómez RC, Gutier- rez Rubio SA, Vázquez
Camacho JG, Solano Moreno H, Moran Moguel MC (2009) 1 de los receptores de
polimorfismos A1166C enzima convertidora de angiotensina inserción / deleción y el
tipo de angiotensina como genética factores de riesgo en la hiperplasia prostática
benigna y cáncer pros- tate. J renina-angiotensina-aldosterona Syst 10 (4): 241-
246. https: //doi.org/10.1177/14703 20309 35280 0
76. Devic Pavlic S, S Ristic, Flego V, Kapović M, Radojcic Badovi- nac A (2012) convertidora de
la angiotensina inserción enzima / polimorfismo de deleción del gen en pacientes con
cáncer de pulmón. Prueba Genet Mol Bio- marcar 16 (7): 722-725. https:
//doi.org/10.1089/gtmb.2011.0306
77. Lukic S, Nikolic A, Alempijević T, Popovic D, Sokic Miluti- novic A, Ugljesic M,
Knezevic S, Milicic B, Dinic D, Rado- jkovic D (2011) convertidora de la
angiotensina inserción gen de la enzima / deleción polimorfismo en pacientes
con pancreatitis crónica y cáncer de páncreas. Dig Surg 28 (4): 258-262. https:
// doi. org / 10.1159 / 00032 8666
78. Srivastava K, Srivastava A, Mittal B (2010) Angiotensina I-con- inserción enzima vertir /
deleción polimorfismo y el aumento de riesgo de cáncer de vesícula biliar en las
mujeres. DNA Cell Biol 29 (8): 417-
422. https: //doi.org/10.1089/dna.2010.1033
79. Alves Correa SA, Ribeiro de Noronha SM, Nogueira-de-Souza Carolina del Norte, Valleta
de Carvalho C, Massad Costa AM, Juvenal Linhares
J, Vieira Gomes MT, Guerreiro da Silva ID (2009) Asociación entre la enzima
convertidora de angiotensina (inserción / deleción) y polimorfismos (A1166C) de
angiotensina II tipo 1 receptor y el cáncer de mama entre las mujeres brasileñas.
J renina-angiotensina-aldosterona Syst 10 (1): 51-58. https:
//doi.org/10.1177/14703 20309 10231 7
80. Vairaktaris E, Yapijakis C, Tsigris C, Vassiliou S, Derka S, Nkenke E,
Spyridonidou S, Vylliotis A, Vorris E, Ragos V, Neukam FW, Patsouris E (2007)
Asociación de convertidora de la angiotensina inserción gen de la enzima /
deleción polimorfismo con mayor riesgo de cáncer oral. Acta Oncol 46 (8):
1197-02. https: //doi.org/10.1080/02841 86070 13735 79
81. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, brier sou- F (1990) Un
polimorfismo de inserción / deleción en la tensina angio- I-convertir gen de la enzima
que representa la mitad de la varianza de los niveles de enzimas en suero . J Clin
Invest 86 (4): 1343-1346. https: // doi.org/10.1172/JCI11 4844
82. inciso L, Rigat B, Visvikis S, Breda C, Corvol P, Cambien F, Soubrier F (1992)
Evidence, de la segregación combinada y el análisis de ligamiento, que una
variante de la angiotensina enzima convertidora (ACE) gen controla plasma Los
niveles de ECA. Am J Hum Genet 51 (1): 197-205
13

83. Lian M, Jiang H, Wang H, Guo S (2015) de inserción de la enzima convertidora de
angiotensina / polimorfismos de genes de deleción se asocia con el riesgo de glioma
en una población china. J renina-angiotensina-aldosterona Syst 16 (2): 443-447. https:
//doi.org/10.1177/14703 20313 49591 0
84. Azevedo H, Fujita A, Bando SY, Iamashita P, Moreira-Filho CA (2014) de análisis de
red de la transcripción revela que los receptores AT1 y AT2 angiotensina II están
ambos involucrados en la ulación REG de genes esenciales para la progresión de
glioma. PLoS ONE 9 (11): e110934. https: //doi.org/10.1371/journ al.pone.01109 34
85. Herrera M, Sparks MA, Alfonso-Pecchio AR, Harrison-Bernard LM, Coffman TM (2013)
Respuesta a la falta de especificidad de los anticuerpos comerciales conduce a errores
de identificación de la proteína del receptor de angiotensina tipo 1. Hipertensión 61 (4):
e32
86. Ni L, Feng Y, Wan H, Ma Q, Fan L, Qian Y, Li Q, Xiang Y, Gao B (2012)
angiotensina- (1-7) inhibe la migración y la invasión de células de
adenocarcinoma de pulmón humano A549 a través la inactivación de las vías
PI3K señalización / Akt y MAPK. Oncol Rep 27 (3): 783-790. https:
//doi.org/10.3892/or.2011.1554
87. Liu B, Liu Y, Jiang Y (2015) Podocalyxin promueve la invasión de células de glioblastoma
multiforme y la proliferación mediante la inhibición de angio- tensin- (1-7) / señalización
Mas. Oncol Rep 33 (5): 2583-2591. https: //doi.org/10.3892/or.2015.3813
88. Ma TK, Kam KK, Yan BP, Lam YY (2010) renina-angiotensina-aldosterona bloqueo
sistema para las enfermedades cardiovasculares: situación actual. Br J Pharmacol 160
(6): 1273-1292. https: //doi.org/10.11 11 / j.1476-5381.2010.00750 .x
89. Ronquist G, Rodríguez LA, Ruigomez A, Johansson S, Wallander MA, Frithz G,
Svardsudd K (2004) Asociación entre pril capto-, otros fármacos antihipertensivos
y el riesgo de cáncer de próstata. Próstata 58 (1): 50-56. https:
//doi.org/10.1002/pros.10294
90. Friis S, Sorensen HT, Mellemkjaer L, McLaughlin JK, Nielsen GL, Blot WJ, Olsen JH (2001)
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y el riesgo de cáncer: un estudio
de cohorte basado en la población en Dinamarca. Cáncer de 92 (9): 2462-2470
91. Meier CR, Derby LE, Jick SS, Jick H (2000) inhibidores de la enzima vertir angiotensina
con-, bloqueadores de los canales de calcio, y cáncer de mama. Arch Intern Med 160
(3): 349-353
92. Lund EL, Spang-Thomsen M, Skovgaard-Poulsen H, Kristjansen PE (1998) Tumor
angiogénesis una nueva diana terapéutica en mas glio-. Acta Neurol Scand 97 (1):
52-62
93. Wang D, Huang HJ, Kazlauskas A, Cavenee WK (1999) de inducción de la expresión de factor
de crecimiento endotelial vascular en las células endoteliales por el factor de crecimiento
derivado de plaquetas a través de la activación de fosfatidilinositol 3-quinasa. Cancer Res
59 (7): 1464-72
94. Juillerat-Jeanneret L, Lohm S, Hamou MF, Pinet F (2000) lación Regla- de aminopeptidasa A
en la vasculatura del tumor del cerebro humano: evidencia de un papel de factor de
crecimiento transformante beta. Lab Invest 80 (6): 973-980
95. Kakinuma Y, Hama H, Sugiyama F, Yagami K, Goto K, Murakami K, Fukamizu A (1998)
Deterioro de la función de la barrera hematoencefálica en ratones angiotensinógeno
deficientes. Nat Med 4 (9): 1078-
1080. https: //doi.org/10.1038/2070
96. Egidy G, Eberl LP, Valdenaire O, Irmler M, Majdi R, Diserens AC, Fontana A,
Janzer RC, Pinet F, Juillerat-Jeanneret L (2000) El sistema de la endotelina en
glioblastoma humano. Lab Invest 80 (11): 1681-89
97. Arrieta O, Guevara P, Escobar E, Garcia-Navarrete R, Pineda
B, Sotelo J (2005) El bloqueo de la angiotensina tipo II I receptor disminuye la síntesis
de factores de crecimiento e induce la apoptosis en células cultivadas C6 y glioma de
rata C6. Br J Cancer 92 (7): 1247-
1252. https: 83 //doi.org/10.1038/sj.bjc.66024
98. Stoll M, Steckelings UM, Paul M, Bottari SP, Metzger R, Unger T (1995) El
AT2-receptor de la angiotensina media la inhibición de la proliferación celular en las
células endoteliales coronarias. J Clin Invest 95 (2): 651-657. https:
//doi.org/10.1172/JCI11 7710
13
Journal of Neuro-Oncología
99. Fogarty DJ, Sánchez-Gómez MV, Matute C (2002) múltiples subtipos de receptores de
la angiotensina en astrocitos normales y tumorales in vitro. Glia 39 (3): 304-313. https:
//doi.org/10.1002/glia.10117
100. Januel E, Ursu R, Alkhafaji A, Marantidou A, Doridam J, Belin
C, Levy-Piedbois C, Carpentier AF (2015) Impacto de la renina-angi- bloqueo del
sistema otensin en el resultado clínico en el glioblastoma. Eur J Neurol 22 (9):
1304-1309. https: //doi.org/10.1111/ene.12746
101. Carpentier AF, Ferrari D, Bailón O, Ursu R, Banissi C, Dubessy AL, Belin C, Levy
C (2012) efectos ahorradores de esteroides de los inhibidores de la
angiotensina II en pacientes de glioblastoma. Eur J Neurol 19 (10): 1337-1342. https:
//doi.org/10.111 1 / j.1468-1331.2012.03766 .x
102. Kourilsky A, Bertrand G, Ursu R, Doridam J, Barlog C, Faillot T, Mandonnet E, Belin C,
Levy C, Carpentier AF (2016) Impacto de bloqueadores del receptor de angiotensina II
sobre el edema vasogénico en pacientes glioblas- Toma. J Neurol 263 (3): 524-530. https:
//doi.org/10.1007/ S0041 5-015-8016-9
103. Saavedra JM (2012) de la angiotensina II AT (1) ers Block receptor como tratamientos
para trastornos cerebrales inflamatorios. Clin Sci 123 (10): 567-590. https: 20078
//doi.org/10.1042/CS201
104. Saavedra JM (2017) Efectos beneficiosos de la angiotensina II bloqueadores de los receptores en los
trastornos cerebrales. Pharmacol Res 125 (Pt A): 91-103.
https: //doi.org/10.1016/j.phrs.2017.06.017
105. Zhang M, Mao Y, Ramírez SH, Tuma RF, Chabrashvili T (2010) de la angiotensina II
inducida por la inflamación microvascular cerebral y el aumento de permeabilidad de la
barrera sangre-cerebro a través de estrés oxidativo. Neurociencia 171 (3): 852-858. https:
//doi.org/10.1016/j.neuro ce.2010.09.029 scien
106. Fleegal-DeMotta MA, Doghu S, Bancos WA (2009) sin Angioten- II modula la
permeabilidad de la BHE a través de la activación de la AT (1) receptor en las células
endoteliales del cerebro. J Cereb Blood Flow Metab 29 (3): 640-647. https:
//doi.org/10.1038/jcbfm .2008.158
107. Sano H, Hosokawa K, Kidoya H, Takakura N (2006) regulación negativa de la
pérdida vascular inducida por VEGF por el bloqueo de la angiotensina II tipo 1
receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 (12): 2673-2680. https: 45821
//doi.org/10.1161/01.ATV.00002
. 77155 .c3
108. Lu-Emerson C, Duda DG, emblema KE, Taylor JW, Gerstner ER, Loeffler JS,
Batchelor TT, Jain RK (2015) Lecciones de factor de crecimiento anti-vascular
endotelial y ensayos de receptores de factor de crecimiento endotelial
anti-vasculares en pacientes con glioblastoma. J Clin Oncol 33 (10): 1197-1213. https:
//doi.org/10.1200/ JCO.2014.55.9575
109. Chinot OL, Wick W, Mason W, Henriksson R, Saran F, Nishi- kawa R, Carpentier
AF, Hoang-Xuan K, Kavan P, Cernea D, Brandes AA, Hilton M, Abrey L,
Cloughesy T (2014) cizumab Beva- más radioterapia-temozolomida para el
glioblastoma recién diagnosticado. N Engl J Med 370 (8): 709-722. https: // doi.
org / 10.1056 / NEJMo A1308 345
110. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS, Blumenthal DT, Vogelbaum MA,
Colman H, Chakravarti A, Pugh S, Won M, Jeraj R, Brown PD, Jaeckle KA,
Schiff D, Stieber VW, Brachman DG, Werner-Wasik M, Tremont-Lukats IW,
Sulman EP, Aldape KD, Curran WJ Jr, Mehta MP (2014) Un ensayo aleatorizado
de bevacizumab para glioblastoma recién diagnosticado. N Engl J Med 370 (8):
699-708. https: //doi.org/10.1056/NEJMo A1308 573
111. Levin VA, Mendelssohn ND, Chan J, Stovall MC, SJ Peak, Yee JL, Hui RL, Impacto
de la dosis administrada bevacizumab sobre la supervivencia global de los
pacientes con glioblastoma progresiva Chen DM (2015). J Neuro Oncol 122 (1):
145-150. https: // doi. org / 10.1007 / S1106 0-014-1693-x
112. Lombardi G, Zustovich F, Farina P, Fiduccia P, Della Puppa
A, Polo V, Bertorelle R, Gardiman MP, Banzato A, Ciccarino
P, Denaro L, Zagonel V (2.013) Hipertensión como un biomarcador en pacientes con
glioblastoma recurrente tratados con antiangio- drogas génicas: una experiencia de
un solo centro y una revisión crítica
Journal of Neuro-Oncología
de la literatura. Anticancer Drugs 24 (1): 90-97. https: // doi. org / 10.1097 /
CAD.0b013 e3283 5aa5f d
113. Ranpura V, Pulipati B, Chu D, Zhu X, Wu S (2010) mayor riesgo de hipertensión de
alto grado con bevacizumab en pacientes con cáncer: un meta-análisis. Am J
Hypertens 23 (5): 460-468. https: //doi.org/10.1038/ajh.2010.25
114. Emile G, Pujade-Lauraine E, Alexandre J (2014) ¿Hay que utilizar los inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina para el tratamiento de la hipertensión inducida por
anti-VEGF? Ann Oncol 25 (8): 1669-1670.
https: //doi.org/10.1093/annon c / mdu19 7
115. Okwan-Duodu D, Landry J, Shen XZ, Diaz R (2013) Angioten- enzima pecado
convertidora y el microambiente tumoral: mecanismos más allá de la
angiogénesis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 305 (3): R205-215. https:
//doi.org/10.1152/ajpre gu.00544
. 2012
116. Tom B, Dendorfer A, de Vries R, PR Saxena, Jan Danser AH (2002) La bradicinina
potenciación de inhibidores de la ECA: una cuestión de metabolismo. Br J
Pharmacol 137 (2): 276-284. https: // doi. org / 10.1038 / sj.bjp.07048 62
117. Stylianopoulos T, Jain RK (2013) La combinación de dos estrategias para mejorar la perfusión y la
administración de fármacos en tumores sólidos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 110 (46): 18.632
hasta 18637. https: //doi.org/10.1073/ pnas.13184 15110
118. Chauhan VP, Martin JD, Liu H, Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, Stylianopoulos T,
Mousa AS, Han X, Adstamongkonkul P, Popovic Z, Huang P, Bawendi MG,
Boucher Y, Jain RK (2013) Angiotensina inhibición mejora la administración de
fármacos y potencia la quimioterapia por descompresión de los vasos sanguíneos
del tumor. Nat Commun 4: 2516. https: //doi.org/10.1038/ncomm s3516
119. Harrison LB, Chadha M, Colina RJ, Hu K, Shasha D (2002) Impacto de la hipoxia tumoral y
la anemia en los resultados de la terapia de radiación. Oncologist 7 (6): 492-508
120. Clarke RH, Moosa S, Anzivino M, Wang Y, Floyd DH, Purow BW, Lee KS (2014)
radiosensibilización sostenida de células de glioma de hipoxia después del tratamiento
previo de oxígeno en un modelo animal de glioblastoma y en modelos in vitro de la
hipoxia tumoral. PLoS ONE 9 (10): e111199. https: //doi.org/10.1371/journ
al.pone.01111 99
121. Pinter M, Jain RK (2017) Targeting el sistema renina-angiotensina para mejorar el
tratamiento del cáncer: implicaciones para la inmunoterapia. Sci Transl Med. https:
//doi.org/10.1126/scitr anslm ed.aan56 16
122. Liu H, Naxerova K, Pinter M, Incio J, Lee H, Shigeta K, Ho WW, Crain JA,
Jacobson A, Michelakos T, Dias-Santos D, Zanconato
A, Hong TS, Clark JW, Murphy JE, Ryan DP, Deshpande V, Lil- lemoe KD,
Fernández-Del Castillo C, M Downes, Evans RM, J Michaelson, Ferrone CR,
Boucher Y, Jain RK (2017) El uso de inhibidores del sistema de angiotensina se
asocia con activa- ción inmune y supervivencia más larga en no metastásico
adenocarcinoma ductal pancreático. Clin Cancer Res 23 (19): 5959 hasta 5969. https:
// doi. org / 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-0256
123. Pinter M, Weinmann A, Worns MA, Hucke F, Bota S, Marquardt JU, Duda DG, Jain
RK, Galle PR, Trauner M, Peck-Radosavljevic
M, Sieghart W (2017) El uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina se asocia
con una mayor supervivencia en pacientes con carcinoma hepatocelular. Eur J
Gastroenterol Estados 5 (7): 987-996.
https: //doi.org/10.1177/20506 40617 69569 8
124. EM Rosen, Día R, Singh VK (2014) Nuevos enfoques para la protección de radia-
ción. Frente Oncol 4: 381. https: //doi.org/10.3389/ fonc.2014.00381
125. Johnke RM, Sattler JA, Allison RR (2014) agentes radioprotectores para radioterapia:
las tendencias futuras. Future Oncol 10 (15): 2345-
2357. https: //doi.org/10.2217/fon.14.175
126. McLaughlin MF, Donoviel DB, Jones JA (2017) Las indicaciones novedosas para
medicamentos que se usan comúnmente como protectores de radiación en vuelo espacial.
Aerosp Med Hum Realizar 88 (7): 665-676. https: // doi.org/10.3357/AMHP.4735.2017
127. Robbins ME, Payne V, Tommasi E, Diz DI, Hsu FC, Brown WR, Wheeler KT,
Olson J, Zhao W (2009) El receptor onist antag- AT1, L-158809, previene o
mejora la irradiación cerebro conjunto- fraccionado deterioro cognitivo
inducido. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (2): 499-505. https:
//doi.org/10.1016/j.ijrob
p.2008.09.058
128. Lee TC, Greene-Schloesser D, Payne V, Diz DI, Hsu FC, Kooshki M, Mustafa R,
criba DR, Zhao W, Chan MD, Rob- Cestos de ME (2012) La administración
crónica de la vertir angiotensina-con- inhibidor de la enzima, ramipril, impide
conjunto- cerebro deterioro corteza dependiente perirrinal inducida por irradiación
fraccionada cognitiva. Radiation Res 178 (1): 46-56
129. Jenrow KA, Brown SL, Liu J, Kolozsváry A, Lapanowski K, Kim JH (2010) Ramipril
mitiga el deterioro inducido por la radiación de la neurogénesis en el giro dentado
de rata. Radiat Oncol 5: 6. https: // doi.org/10.1186/1748-717X-5-6
130. Kast RE, Boockvar JA, Bruning A, Cappello F, Chang WW, Cvek
B, Dou QP, Duenas-González A, Efferth T, Focosi D, Ghaffari SH,
Karpel-Massler G, Ketola K, Khoshnevisan A, Keizman D, Magne N, Marosi C,
McDonald K, Munoz M, Paranjpe A, Pourg- holami MH, Sardi I, Sella A,
Srivenugopal KS, Tuccori M, Wang
W, Wirtz CR, Halatsch ME (2013) Un nuevo enfoque conceptual para el tratamiento del
glioblastoma recidivante: socavamiento coordinada de los caminos de supervivencia con
nueve medicamentos reutilizados (CUSP9) por la iniciativa inter- nacional para la mejora
acelerada de la atención del glioblastoma. Oncotarget 4 (4): 502-530. https:
//doi.org/10.18632 / oncot arget 0.969
131. Kast RE, Karpel-Massler G, Halatsch ME (2014) CUSP9 * trata- miento protocolo
para glioblastoma recurrente: aprepitant, artesunato, auranofina, captopril,
celecoxib, disulfiram, itraconazol, ritona- vir, sertralina aumentar temozolomida
continuo a baja dosis. Oncotarget 5 (18): 8052-8082. https: //doi.org/10.18632 /
oncot arget 0.2408
132. Asistencia Pública - Hospitales de París. La angiotensina II bloqueadores de los
receptores, esteroides y radioterapia en Glioblastoma (ASTER). https: // clini Caltr
ials.gov/ct2/show/NCT01 80545 3
(Acceso 16 de Ene 2018)
13