UNIVERSIDAD PARTICULAR ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
CURSO DE FITOTERAPIA

INTERACCIONES FITOTERAPEUTICAS:
ESCALA DIPS (Drug Interaction Probability Scale) DE PROBABILIDAD

Profesor Dr. Roberto Osmundo Ybañez Julca

Cajamarca – Perú

2016
I. INTRODUCCIÓN:

Las interacciones farmacológicas son un tema de creciente conocimiento e importancia en la

práctica clínica habitual, incluyendo una amplia variedad de medicamentos, lo que debe alertar a
los profesionales de la salud respecto de las potenciales repercusiones de éstas sobre los
pacientes.

Aunque se han identificado más de 2 000 interacciones medicamentosas, algunas son causa
importante de producción de reacciones adversas, la mayoría son de escaso interés clínico.
(Bjerrum, 2003; Glintborg, 2005)

Diversos estudios indican porcentajes de interacciones de entre el 0,4 y el 39% de pacientes

medicados (Crespo, 1992; Peral, 2007), y se detectan en el 0,3 - 8% del total de prescripciones
(Crespo, 1992; Vargas, 1997). Las interacciones son el origen de una reacción adversa,
generalmente de pronóstico grave en el 14-25% de los casos (Vargas, 1997; Guédon-Moreau,
2003), y son causa de hospitalización en el 1,6% del total de ingresos (Jankel, 1993). Junto al
número de medicamentos recibidos, la edad avanzada es un factor asociado a su aparición, siendo
el papel del sexo discutible (Seymur, 1998; Juurlink, 2003). Se ha planteado que el problema de las
interacciones aún no está resuelto, y que pudiera estar infravalorado en clínica, tal como sucede
con las RAM (Hazell, 2006).

Últimamente se han publicado guías y algoritmos para la identificación de las interacciones de

interés clínico, que si bien no abarcan todas las interacciones posibles, sí ofertan información
actualizada sobre ellas permitiendo conocerlas de antemano y evitarlas en la medida de lo posible
a la hora de prescribir o dispensar fármacos (Hansten, 2006; Morales-Olivas, 2006).
II. MÉTODOS PARA EL ANÁLISIS DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

A. PROBABILIDAD:

La metodología para establecer la probabilidad de un efecto adverso causado por un

medicamento se basaba en la utilización de la escala o algoritmo de Naranjo, propuesto en la
década de los años 80. Esta escala, realizaba un conjunto de preguntas, que en función de las
respuestas que daba el investigador, se establecía el grado de probabilidad de que ese efecto
adverso se debiera al medicamento evaluado (Naranjo, et al. 1981). Por extrapolación y a falta de
otras herramientas, debido a que frecuentemente las farmacointeracciones generan efectos
adversos, la escala de Naranjo se ha utilizado para establecer la probabilidad de las
farmacointeracciones. Esta escala presenta limitaciones importantes, como son: no considerar la
presencia de dos fármacos en el evento (está orientada a los efectos adversos generados por un
solo fármaco), y algunas cuestiones de las que se propone, carecen de sentido en el área de las
interacciones medicamentosas (establecer si la reacción adversa cedió cuando se administró un
fármaco antagonista, si reapareció el efecto adverso cuando se suspendió el fármaco causante y
se readministró un placebo o si el efecto adverso aumentó o disminuyó cuando se aumentó o
disminuyó la dosis del fármaco). Como se puede comprobar, es una escala de difícil aplicación en
esta área. (Jimenez, 2010)

No hace mucho se ha propuesto una escala de probabilidad denominada DIPS (Drug Interaction
Probability Scale) o Escala de Probabilidad de Interacciones Farmacológicas (EPIF), o también
denominada el algoritmo de Horn (2007), que considera la participación de dos fármacos en el
evento, fármaco objeto (FO) como el que “padece” la interacción y el fármaco precipitante (FP)
que genera la interacción, además de establecer preguntas específicas asociadas a los mecanismos
de interacción de los fármacos. Cabe destacar que en algunos fármacos pueden actuar tanto como
FO o FP.

Escala DIPS de Horn para determinar la probabilidad:

Los criterios de Horn y Hansten (2007) tipifican a las interacciones farmacológicas (IF) en 5
categorías:

a) evitar siempre la asociación

b) asociación permitida en casos especiales

c) asociación que precisa tratamiento para reducir su toxicidad

d) asociación con riesgo bajo de toxicidad

e) asociación exenta de complicaciones

Se basa en 10 preguntas clínicas (tabla 01) que deben responderse atribuyendo una puntuación
independiente por respuesta y global tras la suma de todos los resultados. El método de
resolución de cada respuesta propuesto es el siguiente:

- Pregunta 1: ¿Existen notificaciones o documentación creíble de la interacción en humanos?

Para contestar esta pregunta, debe realizarse la búsqueda de la evidencia de la IF en la
bibliografía que apoye dicha IF. Si la IF se ha descrito suma un punto, si hay estudios que
indican que la asociación de los fármacos no genera IF, se restaría un punto. Si no hay
información en humanos, se contesta no determinado y no se suma puntuación.

- Pregunta 2: ¿La interacción observada es consistente con las propiedades interactivas del
FP? El FP es el causante de la interacción. Si éste es inhibidor o inductor enzimático, y la IF
se corresponde con estos efectos, la respuesta será afirmativa y puntuará un punto. Si el FP
es inductor y el efecto que se muestra es el contrario o viceversa, la puntuación restará un
punto. Si se desconoce el mecanismo, se contesta no determinado y no se suma
puntuación.

- Pregunta 3: ¿La interacción observada es consistente con las propiedades interactivas del
FO? El FO es el que padece la IF. Es necesario conocer las propiedades farmacológicas del
FO, tanto las farmacocinéticas como las farmacodinámicas: vías metabólicas, acción sobre
receptores farmacológicos, perfil de efectos adversos y otras. Si el efecto realizado sobre el
FO no se corresponde con sus propiedades farmacológicas, se restará un punto. Si se
corresponde sumará un punto. Si se desconoce el mecanismo, se contesta no determinado
y no se suma puntuación.

- Pregunta 4: ¿Existe una relación temporal consistente entre el evento producido y el curso
de la interacción (comienzo/fin)? En esta cuestión se busca la relación temporal entre el
efecto generado sobre el FO (efectos adversos, incremento o disminución de las Cp
(concentraciones plasmáticas), disminución del efecto farmacológico) y la administración
del FP. Si el FP es un inhibidor enzimático, su semivida de eliminación condicionará el
momento de mayor efecto inhibitorio, y en el FO, su semivida de eliminación condicionará
los cambios más importantes en sus concentraciones plasmáticas. Si hay relación temporal,
se sumará un punto, si no hay relación se restará un punto. Si se desconoce el mecanismo,
se contesta no determinado y no se suma puntuación.

- Pregunta 5: ¿Remitió la interacción cuando se suspendió el FP sin cambiar el FO? (si no se

suspendió, usar Desc. o NA y obviar la pregunta 6) Esta pregunta pretende confirmar la
asociación entre la administración del FP y afectación de FO. Si al suspenderse el FP remite
la IF sobre el FO, sumará un punto. Si no restará dos puntos. Si no se suspendió, se contesta
no determinado y no se suma puntuación.
 - Pregunta 6: ¿Reapareció la interacción cuando se volvió a administrar el FP en presencia del
FO? Es una cuestión relacionada con la anterior. Si la readministración del FP provoca de
nuevo la IF, sumará dos puntos, si no se produce restará un punto y si no se realiza, se
contesta no determinado y no se suma puntuación.

- Pregunta 7: ¿Pueden haber otras causas alternativas del evento que sean razonables? Esta
cuestión hace referencia a otras posibles causas que generen el evento sobre el FO
independientemente de la presencia del FP. Si hay otras posibles causas (asociadas a la
patología, características del paciente y otras) restará un punto, si no hay sospecha clara de
otras causas sumará un punto. Si no se sabe o se duda, se contestará no determinado y no
se suma puntuación.

- Pregunta 8: ¿Se detectó el FO en sangre u otros fluidos en concentraciones consistentes

con la interacción propuesta? Esta cuestión hace referencia a la MT (monitorización
terapéutica) del FO. Variaciones de las Cp del FO y su determinación asociada a la
administración del FP, objetivan aún más la IF. Así, si se determinó y se afectaron las Cp,
sumará un punto. Si no se determinó, o no se afectaron, no sumará ni restará ningún punto.

- Pregunta 9: ¿Se confirmó la interacción con otra evidencia objetiva consistente con los
efectos farmacológicos del FO (otra diferente de la alteración de las concentraciones del
fármaco incluidas en la pregunta 8)? Esta cuestión pretende mostrar más pruebas
objetivas de la IF. Si hay otras evidencias de carácter farmacológico asociadas al FO,
puntuará un punto, si no, no sumará ni restará ningún punto.

- Pregunta 10: ¿Fue la interacción mayor cuando se incrementó la dosis del FP o menor
cuando se disminuyó la dosis de este mismo fármaco? La última cuestión pretende asociar
la magnitud de la IF con la dosis del FP. Si al aumentar la dosis o disminuirla la IF aumentó o
disminuyó, sumará un punto. Si no se afectó restará. Si no se realizó, no sumará ni restará
ningún punto.

La puntuación final obtenida, permitirá establecer el grado de probabilidad, que por orden de
menor a mayor puntuación, será: dudosa, posible, probable y altamente probable (tabla 01).

Cabe destacar, que aunque la DIPS de Horn presenta un contenido mucho más aplicable a IF que el
de Naranjo, éste presenta algunas limitaciones como son: dar falsos negativos en IF potenciales si
no se han publicado casos anteriormente y no considera las características del paciente (con
posibles resultados diferentes en pacientes diferentes). No hay duda que es una herramienta más
avanzada que la de Naranjo, ya que permite profundizar en el estudio de las IF, para establecer e
identificar IF potenciales, aumentando la evidencia en esta área de conocimiento. (Jimenez, 2010)
Tabla 01: Escala DIPS (Horn, 2007)

La escala de probabilidad de interacciones farmacológicas (EPIF), o DIPS, por sus siglas en

inglés se ha diseñado para determinar la probabilidad de relacionar un evento con una
interacción farmacológica.
Está basada en la escala de probabilidad de efectos adversos de Naranjo (Clin Pharmacol Ther
1981; 30: 239-45).

Directrices para la cumplimentación:

- Seleccionar la respuesta correcta para cada pregunta y calcular la puntuación global.
- Fármaco objeto: fármaco afectado por la interacción. Fármaco precipitante: Fármaco
que genera la interacción.
- Seleccionar desconocido (Desc.) o no aplicable (NA) si se carece de la información o si la
pregunta no es aplicable (dosis no cambiada, etc…)

Preguntas Si No Desc./NA
1.¿Existen notificaciones o documentación creíble de la +1 -1 0
interacción en humanos?
2.¿La interacción observada es consistente con las +1 -1 0
propiedades interactivas del fármaco precipitante?
3.¿La interacción observada es consistente con las +1 -1 0
propiedades interactivas del fármaco objeto?
4.¿Existe una relación temporal consistente entre el evento +1 -1 0
producido y el curso de la interacción (comienzo/fin)?
5.¿Remitió la interacción cuando se suspendió el fármaco +1 -2 0
precipitante sin cambiar el fármaco objeto? (si no se
suspendió, usar Desc. o NA y obviar la pregunta 6)
6.¿Reapareció la interacción cuando se volvió a administrar +2 -1 0
el fármaco precipitante en presencia del fármaco objeto?
7.¿Pueden haber otras causas alternativas del evento que -1 +1 0
sean razonables?
8.¿Se detectó el fármaco objeto en sangre u otros fluidos en +1 0 0
concentraciones consistentes con la interacción propuesta?
9.¿Se confirmó la interacción con otra evidencia objetiva +1 0 0
consistente con los efectos farmacológicos del fármaco
objeto (otra diferente de la alteración de las concentraciones
del fármaco incluidas en la pregunta 8)?
10.¿Fue la interacción mayor cuando se incrementó la dosis +1 -1 0
del fármaco precipitante o menor cuando se disminuyó la
dosis de este mismo fármaco?
Puntuación total:_____ Altamente probable: >8
Probable: 5-8
Posible: 2-4
Dudosa: <2
 Tabla 02: Análisis de las interacciones farmacológicas

Fármaco (posible) Efecto o Fuentes de Probabilidad

Fármaco blanco Mecanismo Intervención
precipitante Respuesta evidencia (DIPS)

Probabilidad: Altamente probable, probable, posible, dudosa

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

- Amariles P. Giraldo NA, Faus MJ. Interacciones medicamentosas: aproximación para establecer y
evaluar su relevancia clínica. Med clin, 2007; 129: 27-35.
- Bjerrum L, Andersen M, Petersen G, Kragstrup J. Exposure to potential drug interactions in primary
health care. Scand J Prim Health Care. 2003;21:153-8.
- Crespo CA, Guerrero E, Sanmartín P, Castro B, Vila JL. Interacciones entre medicamentos: Detección
precoz mediante un sistema computari- zado. Farm Hosp. 1992;16 Supl 1:38-44.
- Glintborg B, Andersen S, Dalhoff K. Drug-drug interactions among re- cently hospitalised patients-
frequent but mostly clinically insignificant. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:675-81.
- González C, Villena R. Interacción entre meropenem y ácido valproico: A propósito de dos casos
pediátricos. Rev. chil. infectol. vol.29 no.3 Santiago jun. 2012
- Guédon-Moreau L, Ducrocq D, Duc MF, Quieureux Y, Hote L, Deligne J, et al. Absolute contraindications
in relation to potential drug intrac- tions in outpatient prescriptions : analysis of the first five million
pres- criptions in 1999. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:689-95.
- Hansten P, Horn J. Drug interactions analysis and management. St. Louis, Missouri: Ed. Wolters Kluwer
Health; 2006.
- Hazell L, Shakir S. Under reporting of adverse drug reactions: a syste- matic review. Drug Saf.
2006;29:385-96.
- Horn J, Hansten P, and Chan L. Proposal for a New Tool to Evaluate Drug Interaction Cases. Ann
Pharmacother 2007;41:674-80.
- Ibáñez A, Alcalá M, García J y Puche E. Interacciones medicamentosas en pacientes de un servicio de
medicina interna. Farm Hosp. 2008;32(5):293-7
- Jankel C, Fitterman L. Epidemiology of drug-drug interactions as a cau- se of hospital admissions. Drug
Safety. 1993;9:51-9.
- Jimenez J. interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450 en un grupo de pacientes VIH
positivo. Tesis para optar el grado de doctor. Universidad de Barcelona. 2010
www.tesisenred.net
- Juurlink D, Mamdani M, Kopp A, Laupacis A, Redelmeier D. Drug- drug interactions among elderly
patients hospitalized for drug toxicity. JAMA. 2003;289:1652-8.
- Micromedex. http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch
- Morales-Olivas F, Estañ L. Interacciones medicamentosas. Nuevos as- pectos. Med Clin (Barc).
2006;127:269-75.
- Naranjo CA, busto U, Sellers EM. A method for estimating the probability of adverse drugs reactions.
Clin Pharmacol Ther. 1981;30: 239-245.
- Peral J, Lertxundi U, Martínez MJ, Mora O, Franco E, Gabilondo I. Eva- luación prospectiva de
interacciones entre medicamentos en pacientes in- gresados mediante aplicación informática. Farm
Hosp. 2007;31:93-100.
- Seymur R, Routledge P. Important drug-drug interactions in the elderly. Drugs Aging. 1998;12:485-94.
- Vargas E, Navarro MI, Laredo L, García-Arenillas M, García-Mateos M, Moreno A. Effect of drug
interactions on the development of adver- se drug reactions. Clin Drug Invest. 1997;13:282-9.