142 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS
La frecuencia con Ia que es necesario acudir al empleo de estos procedJmien-
tos y los buenos resultados a que conducen les confiere una gran importancia en el
campo de Ia Tecnologfa Farmaceutica. lo que justifica Ia atenci6n que se les pres-
ta en otros capftulos dellibro.
Bibliografia
Barba, T. A.: Pharmacewical particulate mauer. Analysis and control. lnterpharm
Press. Buffalo Grove. 1993.
Staniforth, J. N.: Particle size analysis y Powder flow. En Aulton M. E. (ed.): "Phar-
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Washington, C.: Particle size analysis in pharmaceutics and other industries. The-
ory and practice. Ellis Horwood. Chichester, 1992.
3
Disoluciones
3. 1. Conceptos teoricos
La preparaci6n de disoluciones es una de las operaciones mas utilizadas en Tec-
nologfa Farmaceutica. En unos casas, las disoluciones constituyen el objetivo final,
dando Iugar a formas farmaceuticas lfquidas, como inyectables, lociones de uso
t6pico, gotas oculares, elixires y jarabes. En otros casos, Ia preparaci6n de una diso-
luci6n es una fase intermedia en Ia elaboraci6n de otras formas farmaceuticas. En
algunas tecnicas de recubrimiento de formas farmaceuticas s6lidas mediante una
delgada pelicula, el material de recubrimiento se disuelve en un disolvente orga-
nico que posteriormente se evapora. En ciertos procedimientos de rnicroencapsu-
laci6n, el farmaco y el polimero se disuelven conjuntamente en un lfquido que se
elimina tambien posteriormente.
La solubilidad de los componentes de Ia formulaci6n es uno de los factores
importantes que hay que considerar en Ia preparaci6n de disoluciones. Ademas,
Ia solubilidad y Ia velocidad de disoluci6n son parametres que inftuyen en Ia absor-
ci6n. y por tanto en Ia acci6n del medicamento, ya que, de un modo general, s6lo
las moleculas disueltas son capaces de atravesar las membranas biol6gicas. El agua,
elemento esencial para Ia vida, es el principal vehfculo lfquido para administrar
medicamentos. por su ausencia de toxicidad. Cuando los principios activos son inso-
lubles en agua a Ia dosis terapeutica. pueden plan tear problemas tecnol6gicos de
formulaci6n y problemas biofarmaceuticos.
La teoria de Ia solubilidad naci6 en un area te6rico-experimental de Ia quimi-
ca y ha cvolucionado introduciendose en las ciencias farmaceut1cas para ayudar a
resolver problemas que se plantean tanto durante el desarrollo de una formula-
cion como en relaci6n a Ia biodisponibilidad de un f:irmaco. Los conceptos leon-
cos son importantes porque facilitan Ia selecci6n de los d1solventes v mezclas mas
144 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 145

apropiados para aumentar Ia solubilidad en formas farmaceuticas clasicas. para CUADRO 3. I

facilitar Ia incorporacion de principios activos en tecnicas de microencapsulaci6n Solubilidades en agua a 25 °( , expresadas en peso y valumen de disolucion
o para modificar Ia absorci6n. Los aspectos te6ricos y criterios practices incluidos
en este capitulo ayudan al farmaceutico en Ia formulaci6n de medicamentos. La G SOLUT0/ 100 G G SOLUT0 / 100 Ml Ml AGUA/ 100 ML DENSIDAD
COMPUESTO
SOLUCION SOLUCION SOLUCION G/ML
aplicaci6n de conceptos te6ricos supone un importante ahorro economico, de tiem-
po y de esfuerzo. al disminuir Ia experimentacion necesaria en las determinacio- Acetonilido 0,54 O,SA 99,2 0,997
nes de solubilidad. Soliciloto de qu1n1n0 0,065 0,065 99,84 0,999
Carbonate de litio (15 'C) 1,36 1.38 100 1,014
Acido b6rico 4,99 5,1 97 1,02
Dextroso 49,5 59 60 1, 19
3. 1. 1. Definiciones y expresiones de Ia concenfraci6n Sulfate ferroso 42, I 52,8 72.7 1,255
Acido citrico 67,5 88,6 42.7 1,331
Las disoluciones son dispersiones moleculares constituidas por dos o mas Nitrate de plato 71,5 164 65,5 2,29
componenres que forman un sistema homogeneo de una sola fase. En el siste-
ma mas simple, de dos componentes, el disolvente es el que se encuentra en Fuente. Dotos del Merck Index 11 edtct6n. MISC-98·102 1983
mayor proporci6n, y el soluto, el de menor proporci6n. Tanto el soluto como
el disolvente pueden ser s6lidos, lfquidos o gases, aunque los solutos mas fre- Las farmacopeas y formularies utilizan a menudo expresiones aproximadas de
cuentes en farmacia (principios actives y coadyuvantes) son solidos o lfquidos, Ia solubilidad; el cuadro 3.2. incluye las utilizadas en Ia Farmacopea Europea, jun-
y los disolventes mas comunes son liquidos. Entre estos ultimos, el agua es el to con un ejemplo de cada caso. A veces se indica Ia solubilidad en "partes de solu-
mas importante por su ausencia de toxicidad. Las formulaciones acuosas puc- te en partes de disolvente''; en esta expresion aproximada, las partes se refieren a
den contener, ademas, otros lfquidos, como glicerina, etanol y propilenglicol, las mismas unidades para el soluto y para el disolvente. Por ejcmplo, Ia solubilidad
que se denominan codisolventes porque incrementan Ia solubilidad del princi- del fenobarbital es 1 parte en 1.000 partes de agua yen 10 partes de etanol. Esto
pia activo. significa que se requieren 1.000 g de agua o 10 g de etanol para disolver 1 g de prin-
La solubilidad es Ia concentracion de solute en una disolucion saturada, deter- cipia activo. Tambien se puede utilizar el porcentaje; el Merck Index (1 1" ed., 1983)
rninada en presencia de un exceso de soluto sin disolver. Cuando se fijan Ia presion indica que Ia solubilidad del acido ascorbico es 40% a 45 oc y 80% a 100 oc.
y Ia temperatura, Ia solubilidad es una constante de equilibria caracteristica de una
molecula. Es muy importante que haya un ligero exceso de solido sin disolver, en
suspension, para que se establezca Ia condicion de equilibria. CUADRO 3.2
En las monograffas de las farrnacopeas, recopilaciones de compuestos farma- Expresiones semicuonfifofivas de lo solubilidad
ceuticos como el Merck Index y formularies como el Martindale se pueden encon-
TERMINO DESCRIPTIVO MILILITROS DE DISOLVENTE
trar las solubilidades de muchos principios activos y excipientes. La concentra- POR GRAMO DE SOLUTO EJEMPLO
cion de una disoluci6n y Ia solubilidad se pueden expresar en distintas unidades
Muy soluble Menasde I Cloruro de benzolconio en oguo
de peso ode volumen de disolvente ode disolucion. La primera y segunda colum-
F6cilmente soluble Entre I y I 0 Nistatina en agua
nas del cuadro 3.1 indican el peso de solute necesario para preparar 100 gramos Soluble Entre 10 y 30 Paracetamol en etanol
y 100 ml de solucion saturada, respectivamente, es decir, Ia solubilidad expresada Bostonte soluble Entre 30 y 100 Cofeina en ague
en peso yen volumen de disolucion. La tercera columna muestra el volumen (ml) Poco soluble Entre I 00 y I 000 Calcitnol en etonol
de disolvente requerido para preparar 100 m.l de soluci6n saturada. Como se apre- Muy poco soluble Entre 1.000 y I 0.000 Acetate de cortisone en ague
cia en el cuadro 3.l, los valores en peso yen volu men no son en general equiva- Procticamente msoluble Mas de 10.000 lnsultno en aguo (pH 4,5-7)
lentes. ya que el volumen depende de Ia denstdad de Ia disoluci6n. Los resultados
Fuenle Formocopeo Europeo 3' edtcton 1997, p 3
en peso y volumcn son practicamente tguales cuando Ia densidad es proxima a Ia
unidad.
El cuadro 3.3 resume las expresiones de solubihdad mas frt:cuentes. JUnto con
Ia solubilidad del acido salicflico. La molaridad. molalidad y fracci6n molar son
146 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 147
unidades mas precisas que el porcentaje. El ejemplo del actdo salicflico sirve para donde n es el numero de molc::s
mostrar que el valor numerico de Ia solubilidad depende de las unidades utiliza-
das: por ello, en los calculos de concentraci6n y solubilidad se ba de prestar mucha X, 0.03673/171),21 =O
0093
atenci6n a las unidades. - (1,007 / 46,07)+(0,03673/179,21) '
CUADRO 3.3
Expres1ones de Ia concentrocion y solubilidod
Ademas de las unidades recogidas en el cuadro 3.3, los miliequivalentes (mEg,
SOLUBILIDAD DEL
1/1.000 de un equi valente, Eq) se utilizan para expresar Ia concentraci6n de elec-
EXPRESION DEFINICION ACIDO SALICiUCO tr61itos en disoluciones parenterales. Un eqUtvalente es tgual al peso molecular de
EN ETANOlj20 "C) un atomo o radical dividido por su valencia.
Porcentaje peso a peso: % p/p Gramos de soluta en 100 g de disoluci6n 14,29
Porcentaje peso a volumen. % p/v Gromos de soluto en 100 ml de d1soluci6n 14,09 3. 1.2. eC6mo se produce Ia disolucion?
Moloridod: M Moles de solute en 1.000 ml de disoluci6n 1,020
Malalidad· m Males de soluto en 1 000 gramos de disolvente 1,208 Los solutos pueden ser gases, lfq uidos} s6lidos, aunq ue los compuestos mas
Fracci6n molar: X Cociente entre el numero de moles de soluto importantes desde el pun to de vista farmaceutico son los lfquidos y los s61idos, en
y el numero total de moles en lo disoluci6n 0,0527 particular estos ultimos. EJ proceso de mezc/a de un soluto lfquido con el disolvente
se puede dividir en dos eta pas:

a) Las moleculas de soluto vencen las fuerzas cohesivas (atractivas) que las
-------11 EJEMPLO 3.1, f -- - - - - mantienen unidas en el estado lfquido. Por su parte. las moleculas de disol-
vente deben separarse suficientemente para crear cavidades donde se aco-
La solubilidad de Ia fenacetina en etanol absoluto a 20 °C es 0.205 moles/litro; Ia den- moden las moleculas de soluto. Esta etapa es endotermica, ya que necesita
sidad de Ia disoluci6n, 1,044 g/ml; el peso molecular del soluto, 179,21 g/mol, y el del eta- un aporte de energfa, y su contribuci6n a Ia solubilidad es desfavorable.
no!, 46,07 g/mol. Con estos datos, se puede expresar Ia solubilidad en las diferentes formas b) Las moleculas de soluto se insertan en las cavidades creadas en el disolvente.
indicadas en el cuadro 3.3. Se prod uce Ia solvalaci6n del soluto, es decir, Ia interacci6n entre el soluto
La solubilidad en p/v es 0,205 moles/litro x 179,21 g/mol =36,73 g/litro =0,0367 g/ml de y el disolvente mediante fuerzas de van der Waals y/o enlaces de hidr6ge-
disoluci6n o 3,67% p/v. no. Esta segunda etapa contribuye favorablemente a Ia solubilidad porque
El peso de 1 ml de disoluci6n es 1 ml x 1,(144 g/ml = 1,044 g el proceso es exotermico

Las etapas a) y b) determinan Ia magnitud y el signo de Ia entalpfa de mezcla,

0,0367 g soluto X
MJM, y de Ia entropfa de mezcla, flSM (figura 3.1).
1,044 g disolu.ci6n 100 g disoluci6n
X= 3,52% p/p

1 ml de disoluc16n pesa 1,044 g; el peso d<! disolvente es 1,Q..l4 g- 0,0367 = 1,007 g.

0.03673 g/179.21 (g / mol soluto) m

1,()()7 g disolvenle 1000 g diso!Yt:nle

Asf puc~ . Ia molalidad (m) es 0.204 moles/kg. Solido Disoluci6n

La fraccJon molar, por su parte, es FIGURA 3 1. Proceso de disoiUCIOn de solidos y liquldos.

X-~- -n ·,
n,+,, La dtsoluci6n de un solido (ligura 3.1) incluye. ademas, un paso adic10nal. ya
que el soluto dehe veneer las fuerzas atractlvas del crista! Por ello '-C considera un
148 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE lOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTUlO 3. DISOlUCIONES 149

primer paso. Ia fusion del solido. seguida de Ia mezcla con el disolvente. siguiendo CUADRO 3.4
las etapas a) y b) descritas. De modo amilogo. si el soluto es un gas Ia condensa- Entalpias de fusion, de disofuci6n y mezcla (kl/mol}
cion del gas en liquido es Ia etapa previa al proceso de mezcla.
t.HS t.HM
La figura 3.1 resume el proceso de disolucion de solidos y liquidos. incluyendo PRINCIPIO ACTIVO t.H'
las magnitudes termodincimicas que corresponden a cada paso. fuston y mezcla. Formomida Metonol I Formomida Metana/
Como se observa ahi. Ia disolucion es el proceso global. Si el soluto es un lfquido, Cafeina 12,3 13 31 0,7 18,8
solo se considera Ia etapa de mezcla, es decir M-!5 = M-JM, y l155 = tl,.')M. Para lfqui- Teofilina 16,2 15,6 23,7 -0,6 7,5
dos, se emplean indistintamente los terminos "disolucion" y "mezcla". Sin embar- Fenilbutozono 20,1 -23,5 28,6 -43,6 8,5
go, para los solidos estos dos terminos no son equivalentes. ya que Ia disoluci6n ---

Fuente: Rey·Mermel, C., Ruelle, P., Nom·lrom, H., Buchmann, M., Kesselnng, U. W Phorm Re. 8:636-642 1991
incluye Ia etapa de fusion (F) y Ia de mezcla (M): to entolpio de fusion es el volar cO<reg>do o 25 'C.

M-15 (s6lido) =MJF+ M-JM [3.1] Como se puede facilmente concluir, Ia prediccion exacta de Ia solubilidad de
l155 (solido)= flSF + flSM [3.2] un principia activo u otro compuesto farmaceutico noes facil, ya que en Ia varia-
cion de energfa libre tam bien hay que considerar Ia magnitud y signa de Ia entro-
Los valores de Ia entalpfa yen tropia de disolucion (ecuaciones 3.1 y 3.2) deter- pfa en cada paso (fusi6n y mezcla).
minan el signa y magnitud de Ia energfa libre de disolucion (6G5):

6G5 = M/5 - T6S5 [3.3] 3.1.3. Soluciones ideales y reoles

A su vez, Ia energfa libre de disolucion se relaciona directamente con Ia solu- Las soluciones ideales obedecen a Ia ley de Raoult y se producen cuando las
bilidad, X2, porque es una constante de equilibria: interacciones soluto-disolvente en Ia disoluci6n son similares a las que existen entre
las propias moleculas del soluto y del disolvente. En una disoluci6n ideaL las inte-
6Gs = - RT In X 2 [3.4] racciones son debidas s6lo a fuerzas de dispersion de London, y no se absorbe ni
se desprende calor en el proceso de mezcla (6HM = 0). La solubilidad ideal, X2, de
En las ecuaciones 3.3 y 3.4, el signa positivo es desfavorable y el signa negative un principia activo solido a una temperature dada T (°K) es independit::nte del
favorable. Para que el proceso de disoluci6n sea espontaneo, Ia variaci6n de energfa disolvente y s6lo depende de las propiedades del crista!:
libre debe ser negativa, es decir, Ia energfa libre de disoluci6n debe disminuir.
La entalpfa de fusi6n MJF es constante e independiente del disolvente (cuadro
3.4 ). Su signa es siempre positive (desfavorable ), ya que Ia fusion requiere Ia apor-
lnx; =-R wrl'y:-l 1) Tr [3.5]
tacion de calor. Sin embargo, esta etapa es posible porque Ia fusi6n produce un
aumento de entropfa. flSF (mayor desorden). Por su parte, el signa de Ia entalpfa En Ia ecuacion 3.5, MJFes el calor molar de fusion (J/mol), y TF, Ia tempera-
de disoluci6n depende del valor de las magnitudes termodinamicas de fusi6n y mez- tura de fusion (°K). La solubilidad se expresa en urudades de fracci6n molar. y Ia
cla. Utilizando Ia ecuaci6n 3.1, Ia entalpfa de disolucion de Ia fenilbutazona es nega- constante de los gases, R, se expresa en JWK mol) (unidades SI).
tiva en formamida, M-15 =20.1 + (--43,6) =-23,5 kJ/moL y positiva en metanol, HS
=20.1 + 8,5 =28,6 kJ /mol (cuadro 3.4).
Finalmente, Ia entalpfa de mezcla (MfM) depende de Ia naturaleza del disci-
- -----11 EJEMPLO ~- - - - -
3.2 1
vente y puede ser endotermica o exotermica (cuadro 3.4). El signa es diffcil de pre- El calor molar de fusion del paracetamol es 26,25 kJ/mol, y Ia temperatura de fusion es
decir debido a Ia contribuci6n de magnitudes de signa opuesto. Asi. Ia creaci6n de 442 °K. La constantc de los gases e~ 8.3 143 JWK mol). La solubilidad ideal a 25 oc se cal-
una cavidad en el disolvente requiere una aportacion de calor (proceso endotcr- cula con Ia ccuaci6n 3.5 (datos de Rome::ro, S.; Rcillo, A.; Escalera. B.; Bustamante, P Chern
Pharm Bull.44l5l1061, 1996):
mico), mientras que Ia solvataci6n es un proceso exotermico, favorable. En el cua-
dro 3.4 se observa que las entalpfas de mezcla son mayores en el metanol que en In X',~ -26250 1 /mol ( -l___l_)=-) 45 16
Ia formamida . El metana! es un disolven te fuertemente asociado por enlaces de R,3143 298 442 '
hidrogeno y Ia creacion de una cavidad para acomodar el soluto requiere mayo r
energfa que en Ia formamida. x;=o,0316
150 PARTE I. ASPECTOS FUNDA/v\ENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPITULO 3: DISOLUCIONES 15 1

EI cuadro 3.5 incluye las solubilidades. temperatura de fusion, calor molar de Esta conducta compleja rt!t1eja el hecho de que Ia mayorfa de los compuestos
fusion y solubilidad ideal de varios principios actives. Se puede apreciar que en de inten!s farmaceutico forman soluciones reales que no cumplen las condiciOnes
muchos casos, los principios actives son menos solubles en agua que en otros disol- de las soluciones tdeales. En las soluciones reales se absorbe o desprende calor
ventes. La solubilidad de Ia fenacetina en agua es 160 veces menor que en etanol. durante el proceso de mezcla, y las moleculas nose mezclan de forma aleatoria.
La solubilidad de un principia activo varia mucho de un disolvente a otro y ditie- Ademas de las fuerzas de dispersion. las moleculas se orientan mediante interac-
re, en general, de su solubilidad ideal (X~) Asf, Ia solubilidad del paracetamol en ciones polares o forman enlaces de hidrogeno. Aunque Ia ecuacion 3.5 no suele
agua es menor que Ia ideal, mientras que en etanol yen acetate de etilo es mayor calcular correctamente el valor numerico de Ia solubilidad de una disolucion real,
que Ia ideal. Estas diferencias se deben a que las interacciones en Ia mezcla varian el farmaceutico Ia puede utilizar como gufa cualitativa para comparar Ia solubili-
de un disolvente a otro. El agua es mucho mas polar que el paracetamol y Ia ener- dad de principios actives en agua. De Ia ecuaci6n 3.5 se deduce que Ia solubilidad
gfa necesaria para formar una cavidad en agua supera con creces a Ia interaccion aumenta al disminuir Ia temperatura de fusion de un compuesto, y esto se cumple,
soluto-disolvente, disminuyendo Ia solubilidad por debajo del valor que corres- en general. de forma cualitativa.
ponde a Ia solubilidad ideal (cuadro 3.5). Por su parte, el etanol y el acetate de eti-
lo son menos pol ares que el agua, y Ia formacion de cavidad es menos endotermi-
ca en estos disolventes. Como resultado, Ia solubilidad del paracetamol en etanol 3.1 .4. Sofuciones regulares: ecuacion de Hildebrand
y aceta to de etilo es mayor que Ia ideal.
La ecuacion de Hildebrand es uo metodo sencillo que sirve como guia semi-
CUADRO 3.5
cuaotitativa para estimar Ia solubilidad de medicamentos no polares. La ecuaci6n se
Solubilidades ideales y experimentales (25 •q de compuestos farmaceulicos basa en el concepto de soluci6n regular. En este tipo de disoluciones. no existen efec-
en Ires disolventes de diferente polaridad tos qufmicos ni de orientaci6n especffica. como enlaces de hidr6geno. La orientaci6n
de las moleculas es aleatoria, como en las disoluciones ideates. y Ia entropia de Ia mez-
SOlUBIIIDAD TF 6Hf X'2 cla es igual a Ia de una disolucion ideal. Sin embargo, estas soluciones difieren de las
COMPUESTO DISOLVENTE
IFRACCION MOLAR) 1°K) lkJ/mol) ideates en que el calor de mezcla no es cero sino endotermico, debido a diferencias
Porocelamol• Aguo 1,9x 10-.1 442 26.25 3,2x1Q-2 entre las fuerzas de cohesion del soluto y del disolvente. La ecuacion de Hildebrand
Etonol 5,4x1Q-2 es aplicable a un principia activo s61ido que forme una disoluci6n regular:
Acelola de etilo 7,3x10-3
Sulfomelox~ Ague 4,0 X 10-S 453 33,93 9,1x iQ-3
Vq/ ~
piridecinob Etenol
Acetolo de etilo
I ,3 X I 0-3
2,0x IQ-3
-lnX 2 =-In X; +~;(", -D2 ) [3.6a)

Ague 8,1 X 1Q-5 408 31 ,52 3,2 X IQ-2 '

Fenocellna'
Etonol 1,3 X 1Q-2 reagrupando terminos,
Acetate de etilo 1,4 X IQ-2
388 20,57 0,145
Acetanilide' Ague
Etenol
8,3 x 10-"
6,9 x 1Q-2
[1n(x;IX )]tA = (8,-Ds
2
[3.6b)
Acetate de eli Ia C, 112
432 7,33 0,398
Acido Ague 2,1 X IQ-" donde X~ es Ia solubilidad ideal (ver ecuacion 3.5), que representa Ia fusi6n del soli-
Etonol 8,7 X JQ-2
sclicilrco' do y el termino cuadratico (D1 - <lz)2 representa el proceso de mezcla del soluto (hipo-
Aceteto de etilo 4,1 x 1Q-1
tetico lfquido) con el disolvente (figura 3.1 ). Eltermino A de Ia ecuacion 3.6b repre-
Sulladrocinad Ague 4,4 X 10~ 520 44,35 4,9 X 10·3
senta el cociente V2¢f1RT de Ia ecuacion 3.6a. Como se indico en el apartado 3.1.1 ,
Etonol 7,7x IQ-5
Ia mezcla incluye Ia fom1acion de una cavidad en el disolvente y las interacciones solu-
Acetolo de etilo
--
to-disolvente. En Ia ecuacion 3.6, V2 es el volumen molar del principia activo (peso
• Romero, S., Reillo, A., Escolero. B , Bustomonte, P Chern P1orm Bull, 44 1.061 1.064, 1996 molecular/densidad); R.la constante de los gases. y T.la temperatura a Ia que se cal-
b Buslomonte. P Escolero, B.; Morhn, A, Selles. E J Phorm Sc1, 78:567·573, 1989 cula Ia solubilidad. La fraccion de volumen del disolvente, ¢t· se obtiene a partrr de
Peiio, A 1997 datos no publicodos
d Bustomonte. P• Morhn. A, GonzolezGu•sondo. MA J Phorm Sc1 82 635-640, 1993
las fracciones molarcs y volumenes molares del soluto y del disolv~........ ~...... --·--·
152 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 15 3

~XI
IP1 =--'---'-
v;xl + vlxl
El termino mas importante de Ia ecuacion 3.6 es el partimetro de solubiltdad,
8, que se define como Ia raiz cuadrada de Ia densidad de energfa cohesiva. que a
su vez es Ia energfa necesaria para mantener unidas las moh~culas de un compues-
to. En el sistema Sl, el panlmetro de solubilidad se mide en unidades de presion,
MPa 112, debido a que esti relacionado con Ia presion interna de los lfquidos. El cua-
dro 3.6 muestra los parametros de solubilidad de solidos farmaceuticos y lfquidos.
Se puede apreciar que los val ores de 8 mas altos corresponden a los compuestos
mas polares, asociadas mediante enlaces de hidr6geno (agua, glicerina, propilen-
glicol), ya que su energfa cohesiva es muy alta. El parametro de solubilidad del
agua, 8= 47 MPa112 , toma el valor maximo de Ia escala, mientras que el de Ia mayo-
ria de los principios activos, que son semipolares. presenta valores intermedios,
entre 18 y 30. Los valores inferiores a 14 corresponden a compuestos no polares,
y los parametros de solubilidad de los gases varian entre 4 y 6. El parametro de
solubilidad se relaciona con Ia lipofilia de una molecula; los valores inferiores de
Ia escala corresponden a compuestos mas lip6filos. Adem as, proporciona una idea
cualitativa de afinidad entre el soluto y el disolvente, ya que dos compuestos seran
mas miscibles entre sf cuanto mas semeJantes sean sus panimetros de solubilidad.
[3.7] -In X,= 4 6995+ I?2,Sx l (26 5-24 9)~ = 4 770
• ' 8,3143x298 ' ' '
x2=ex~-4,770)= 8,4x w-J
La solubilidad experimental es 1,3 x lQ-3
En el ejemplo se observa que Ia ecuaci6n de Hildebrand solo proporciona valo-
res aproximados, del mismo orden de magnitud que Ia solubilidad experimental
de Ia sulfametoxipiridacina. Esto indica que el principia activo no forma una solu-
ci6n regular en etanol. La ecuaci6n de Hildebrand solo calcula val ores exactos en
soluciones regulares, y como muchos compuestos farmaceuticos poseen grupos
polares, no forman en general disoluciones regulares. Sin embargo, esta ecuacion
es muy uti! como punto de partida para seleccionar un buen disolvente, como se
exphca a continuacion. La consecuencia practica mas importante de Ia ecuaci6n
3.6 es que el mejor disolvente de un principia activo sera aquel cuyo pan1metro de
solubilidad sea mas proximo al del principia activo. Como se ilustra en Ia figura
3.2, cuando ~ = 81 se produce Ia maxima solubilidad. De este modo, Ia fenacetina
sera mas soluble en disolventes o mezclas disolventes con paramctros de solubili-
dad cercanos al valor de~= 24 MPa 112 , que corresponde al parametro de solubi-
lidad de este principia activo.

CUADRO 3.6
Porametros de solubilidod y volumenes maJores de salidos y liquidos
~.OO r--------------------------,
SOLIDOS ~ IMPo 112) V2jcm 3/mol) UQUIDOS li2 jMPa 112) V2jcml/mol)

Porocelomol 27,4 105,4 n-hexono 14,9 132

Cofeino 29,9 144 Eter elilico 15,8 105 ~=81
Teolilino 23,9 124 1-oclonol 20,9 158
Fenilbutozono 26,6 274 Etonol 26,6 59 C\J
Metilporoben 22,9 145 Propilenglicol 30,2 74 X
Fenoborbitol 25,2 182 Etilenglicol 32,8 56
c
Propionoto de tesloslerono 21,9 294 Glicerino 36,2 73
Tolbutom1do 22,3 229 Aguo 47,9 18
-·~~

-8.25 ,_

- -- ----1[lliMPLO 3.3 f--1- - - - -

-10.00 ....______..._______..L.__ _ _ ___.l_ __ _~

15 24
El pan! metro de soluhilidad de Ia sul[ametoxiptridacina l.'S 24,9 MPa 1'-'
La soluhilidad de 33 41 50
cste principio activo a 25 °C en etanol (81 =26,5 MPa 112) sc calcula con Ia ccuacion 3.6 y los
sigui.:ntes datos: x; =9,1 X Io-~ (cuadro 3.5). v~ =J72,5 cm'lmol Se asume que Ia fracci6n de
01
FtGURA 3 2 Fenocetino en mezclos dtsolventes de etonol-oguo (• ) y etonol-ocetoto de etilo (o) Datos
volumen del dtsolvcntc es igual a Ia unidad. de A. Perio y P. Bustamante
154 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE lOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPITULO 3: DtSOLUCIONES 155

3.2. Factores que influyen en Ia solubilidad
Se pueden clasificar como factores dependientes del medio, de las propiedades
en estado solido del soluto} de las interacciones en disolucion, y tienen Ia capaci-
dad de incrementar o disminuir Ia solubilidad. Entre factores que dependen del
media, caben destacar Ia temperatura, Ia constante dielectrica y el pH de Ia diso-
lucion. El grado de cristalinidad y el polimorfismo son factores que dependen del
soluto y, finalmente, otros factores dependen de Ia interaccion del soluto y el disci-
vente. La presion tambien influye en Ia solubilidad; sin embargo. en las condicio-
nes usuales de lrabajo su influencia noes apreciable.
calor durante Ia disolucion. La figura 3.3 representa Ia grafica de vant'Hoff de Ia
acetanilida en varias mezclas disolventes. Se puede aprec1ar que Ia pendiente de
las rectas varfa con Ja proporcion de etanol en Ia mezcla. El calor de disoluc16n de
Ia acetanilid a en estas mezclas es endotermico, y por ello su solubilidad se mere-
menta con Ia temperatura. Como se desprende de Ia ecuacion 3.9. el signa del calor
de disolucion es opuesto al de Ia pendiente. Ast, en Ia figura 3.3, todas las pen-
dientes son negativas (decrecientes), lo que indica que el calor de disolucion de Ia
acetanilida en estas mezclas es endotermico.
·2,0

3.2.1. Temperatura
·3.2

La importancia de este factor es fundamental en el caso de preparaciones lfqui-

(\J
das, pues Ia solubilidad de un principia activo u otro componente de Ia formula- X
·4,5
cion puede disminuir como consecuencia de variaciones de temperatura, forman- E
do un sedimento en el fondo del envase, con Ia consiguiente perdida de integridad
de Ia forma farmaceutica. Este problema tiene especial importancia cuando se tra-
baja con compuestos poco solubles dosificados a concentraciones cercanas a su -5,7

solubilidad. El efecto mas frecuente de Ia temperatura es aumentar Ia solubilidad

de los principios activos. La razon es que Ia entalpfa de disolucion es endotermica -7,0
en Ia mayorfa de los casos y se requiere Ia aportacion de calor para disolver el com-
3,1 3,2 3,3 3.3 3,4
puesto. En otros casos se produce el efecto opuesto. Asf, Ia solubilidad de Ia ciclos-
porina en agua disminuye al aumentar Ia temperatura debido a que el proceso de 1fT
disolucioo es exotermico. FIGURA 3.3. Grolica de vani'Hoff de Ia acetanilida en (o) 10%, (.1) 30%, (D) 50% y (x) 70% de
Cuando se representa ellogaritmo de Ia solubilidad (fracci6n molar) frente a elanol en agua. Datos de A. Peiia y P. Bustamante.
Ia inversa de Ia temperatura absoluta lff (°K-1), el resultado obtenido es una gra-
fica de vant'Hoff (figura 3.3). Como se puede apreciar, Ia relacion es generalmen-
te lineal en intervalos de temperatura relativameote pequefios:
-----~[ EJEMPLO 3.4 ~-I- - - - -

-Mr 1 Las pemlit:ntes de las rectas que contiencn un 10% y un 30% de etanol en Ia figura
In X 2 = - - - + constante [3.8] 3.3 son f1HSfR = -2745,5 y -3509,7 °K, respectivamente. Estos valores se ohtuvieron median-
R T te analisis de regresi6n lineal de In X, frente a liT (datos de A. Peiia y P Bustamante).
Utilizando Ia ecuaci6n 3.9, se puede calcular Ia cntalpia de disoluci6n de Ia acetanilida en
En Ia ecuaci6n de vant'Hoff (3.8), Ia pendiente es MJ5JR, siendo t1H5 Ia ental- estas mezclas.
pia de disoluci6n: Para cl I0% de ctanol:

MIJ =-(pendiente)x8,3 143J/( K mol ) Mf.l =-2745,5 x 8,3143 =+22827 J/mol o 22.8 kJ/mol
[3.9]
Para cl 30% de ctanol:
El valor absoluto de MJ5 expresa Ia magnitud de Ia variaci6n de Ia solubilidad
con Ia temperatura: cl signo. positivo o negativo. indica si se absorbe o se desprcnde MP =-(-3509.7) x 8JI43 = +2911{0 J/mol o 29.2 k.J/mol
156 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
Los resultados indican que Ia variaci6n de Ia solubilidad de Ia acetanilida con Ia tem-
peratura sera mayor en Ia mezcla que contiene un 30% de etanol, ya que su valor absolu-
to de !lHs es superior. Por clio, el ricsgo de que el principia activo precipite si descicnde Ia
temperatura cs tambien mayor para esta mezcla.
-------~1 EJEMPLO
si Ia temperatura disminuyc de 40 a 20 grados, Ia variaci6n de La solubilidad de la ace-
tanilid a en Ia mezcla que contiene un 30% Je etanol (figura 3.3) sc puede calcular con Ia
ecuaci6n 3.8. La ordenada en el origcn es 6,544 (datos de A. Pefia y P. Bustamante). Toman-
do el valor de Ia pendiente del ejemplo 3.4, a 40 grados
Utilizando Ia misma ecuaci6n, el resultado a 20 grados es
x2 = 4,36 X I0-3 =0,169 M 0 22,92 mg/mL
Como se puede apreciar, una variaci6n de 20 grados disminuye Ia solubilidad (mg/mL)
de Ia acetanilida casi a Ia mitad.
Cuando el intervale de temperatura es grande o si el principio activo forma
disoluciones alta mente no ideales, las gnificas de vant'Hoff pueden ser no lineales;
esto se ha observado en el paracetamol y derivados del acido p-hidroxybenzoico
en solucion acuosa. En estos casos, el calculo del calor de disolucion se realiza ajus-
tando otro tipo de funciones, como por ejemplo, un polinomio en tercer grado res-
pecto a Ia temperatura.
3.2.2. Naturaleza y polaridad del medio
La figura 3.4 ilustra Ia gran influencia que sobre Ia solubilidad tiene Ia polari-
dad del medio. El paracetamol es mas soluble en regiones de polaridad interme-
dia (en Ia escala de para metros de solubilidad entre 8 = 22-32). Sin embargo, Ia
solubilidad no solo varia con Ia polaridad del medio, sino tambien con su natura-
leza, como se aprecia en Ia misma figura. Las solubilidades pueden ser mayores o
menores que Ia solubilidad ideal X~ e incluso pueden aparecer uno o dos maximos
de solubilidad, dependiendo de Ia ~aturaleza de Ia mezcla disolvente (figura 3.4).
La constanle dielectrica (t:) es una medida de Ia polaridad del medio y se rela-
ciona con Ia capacidad del disolvente para separar iones del soluto de carga opues-
·- T ....... .-1.~1-..:J:...J .... ...I A,.. ..... l-........... ~~:no,.. ;.-(.....,;,..<"'\,..
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 157
ca alta. En investigaciones realizadas con derivados del acido benzoico. sulfamidas
v salicilatos. se observo que determinados valores de constante dielectrica propor-
~ionan una solubilidad optima. A estos valores se les conoce como requerimiemo die-
lectrico (RD) del principio activo y se pueden utilizar para elegir el mejor disolven-
te o mezcla disolvente del principia activo. Por ejemplo, el requerimiento dielectrico
del acido salicflico es 15. Asf pues, para incrementar Ia solubilidad de este principia
3.S 1~---------- activo se debe formular en un disolvente o mezcla disolvente de constante dielectri-
ca proxima a 15. En principia, el RD es independiente del sistema disolvente utili-
zado. Sin embargo, en determinados principios actives el RD varfa con el sistema
disolvente. Por ejemplo, Ia maxima solubilidad de Ia teobromina en una mezcla de
etanol-agua se produce en Ia region deE= 50-55, pero en dioxano-agua, este princi-
pio activo requiere una constante dielectrica mas baja (E = 30-40). Este comporta-
1 miento es similar al que se expresa en Ia figura 3.4 utilizando el parametro de solu-
bilidad, donde se puede apreciar el paralelismo de ambas medidas de polaridad. De
acuerdo con Ia figura 3.4, tambien para el paracetamol se pueden postwar dos regio-
nes de parametros de solubilidad, correspondientes a los dos maximos de solubili-
dad observados, apropiadas para disolver este principio activo.
.200 . - - - - - - - - - - - - - - - ,
.150
C\1
X .100
.050
0.000
15 24 33 41 50
81
FIGURA 3.4. Paracetamol en dioxanCXlguallJ), agua-etanol y etanol-acetato de etilo lo) y agua-mefa·
nol y metanol-acetato de etilo ill). Romero el a/. Chern Pharm Bull, 44:1.061, 1996.
El paralelismo entre constante dielectrica y parametro de solubilidad se mani-
fiesta en Ia relacion lineal entre ambos observada en alcoholes:
8 = 7,5 + 0,2 t: [3.10]
Sin embargo, las relaciones lineales de este tipo se limitan a sistemas disolventes
oc- n-."''ul"\r Pn rnP~in(: riP rnn,t:::antP rliPIPrtrl- de caraclerfsticas oufmicas similares (series homolo!!as) o a mezclas disolventes.
158 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPITULO 3 DISOLUCIONES 159

A partir de Ia ecuact6n 3.13, el porcentaJe de espectes ionizadas para una base es

3.2.3. lnfluencio del pH
La mayoria de los compuestos de interes farmaceutico son electr61itos debiles. y 100
% disociado = 1+ antilog(pH _ pK + pKI.) [3 14]
en solucion acuosa coexisten en equilibria especies no disociadas y disociadas. La ten- 11

dencia a Ia disociaci6n se mide mediante Ia constante de ionizaci6n. constante de aci-

dez del acido (K,) o constante de basicidad de Ia base (Kn). En disoluciones farma-
ceuticas se emplea con mayor frecuencia ellogaritmo negativo de las constantes de
ionizacion, pK" y pKn, respectivamente. Los principios activos pueden tener mas de
---------il EJEMPLO 3.6 u]r------
un grupo ionizable y a cada uno le corresponde una constante de ionizaci6n. La pri- El pK11 de Ia efedrina es 4,64. El porcentaje disociado a pH 7,4 se calcula con Ia ecuaci6n 3.14.
mera constante de ionizaci6n es en general mas alta, por lo que los valores de pK
correspondientes a Ia ionizaci6n del segundo o tercer grupo se incrementan. Por ejem-
]()()
plo, Ia cafefna es una base condos grupos ionizables: pKh 1 = 10,4 y pKh2 = 13,4. El aci- % disociado . 99%
do citrico tiene tres constantes de acidez,pK. 1 =3,15,pK"2 =4,78 y pK"1 =6,40. y para 1+anhlog(7,4-14+4.64)
Ia tetraciclina, pK" 1 =3.30, pK.2 = 7,68 y pKu3 =9,69.
El grado de ionizaci6n (o disociaci6n) de un electrolito, entendido como el por-
centaje de especies ionizadas, inftuye notablemente en Ia solubilidad en agua. pues- Los principios activos anf6teros pueden actuar como acidos o como bases.
to que Ia parte ionizada es mas soluble en este lfquido. El pH del medio es impor- dependiendo del pH del medio. Los aminoacidos. sulfamidas y tetraciclinas son
tante porque inftuye en el grado de ionizacion. La ionizacion de un principia activo ejemplos de medicamentos anfoteros. La cefroxadina. un antibiotico beta-lacta-
acido se puede representar mediante el siguiente esquema: mico. posee dos grupos ionizables. COOH y NH2, con diferentes valores de pK.
La ionizacion tiene Iugar a traves de las especies anfoteras, que poseen a Ia vez car-
ga positiva y negativa:
AH+HP~K+H,O+

[~J1
- H+ - H+
pH "PK"+ Iog [3.11] RH;~RW~
K K

Segun Ia ecuaci6n 3.11. el porcentaje de especies ionizadas de un acido es El pun to isoelectrico se puede considerar como el pH donde Ia concentracion
de especies anfoteras, RH<, electricamente neutras es maxima; es decir, el nume-
100 ro de cargas positivas es igual al de cargas negativas. A este pH se produce Ia mini-
[3.12]
% ionizado = 1+antilog(pK,- pH) ma solubilidad de los compuestos anfoteros.

En el caso de un compuesto basico 3.2.4. Foctores dependientes de los propiedodes del soluto en estodo solido

Las propiedades que mas afectan a Ia solubilidad de solutos s6lidos son el poli-
B+l-lp~ BW +OH- morfismo. el grado de cristalizaci6n y Ia formacion de hidratos o solvatos. Como
[BW] se indico en el apartado 3.1.2, Ia diferencia en Ia disolucion de solutos liqUJdos y
pH= pK. -pKb -loglBr [3.13] s6lidos es que estos ultimos deben veneer previamente Ia energfa de cohesion de
Ia red crista Iina, pasando al estado lfquido (figura 3.1) antes de que se realtce el
proceso de mczcla. Los s61idos cristalinos son, en general, menos solubles que los
donde pK., + pKn = pK •. = 14, y K. es Ia constante de dtsociact6n o protluclo him- amorfos, debtdo a que hay que aportar una energia mayor para fundir el crista!; de
co del agua.
acuerdo con Ia ecuaci6n 3.5 (apartado 3.1.3 ). cuanto mas alto es el calor de fusion
y Ia temperatura de fusion de un solido, menor es su solubilidad
160 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
A) Polimorfismo
Son muchos los principios activos que pueden cristalizar en una o mas formas
cristalinas. denom.inadas "formas polim6rficas". La solubitidad, punto de fusion, den-
sidad, dureza y forma del crista! varian de una forma polimorfica a otra. Los poli-
morfos son identicos en estado lfquido y de vapor; solo difieren en Ia estructura del
cristal. A temperatura y presion constantes, Ia forma polim6rfica termodinamica-
mente mas estable es Ia que posee menor energfa libre y corresponde a Ia de menor
solu"ilidad. Cuando un compuesto presenta polimorfismo. una de las primeras pre-
ocupaciones del farmaceutico al formular Ia disoluci6n es conocer Ia forma poli-
m6rfica con Ia que esta trabajando. Se pueden plantear las siguientes cuestiones:
- (.Cual es Ia estabilidad de las formas polimorficas?
- (.Existe una forma amorfa yes suficientemente estable para utilizarla?
- (.Pueden estabilizarse las formas metaestables?
- (.Que intervalo de temperatura de estabilidad tienen los polimorfos?
- (.Cual es Ia solubilidad de cada forma polim6rfica?
La respuesta a estas cuestiones tiene importancia en Ia formulacion de disolu-
ciones. Aunque un gran numero de farmacos presentan polimorfismo (aspirina,
corticosteroides, sulfonamidas, barbitliricos, cefalosporinas ... ), s61o una de las for-
mas polimorficas es estable a cualquier temperatura. El resto son formas metaes-
tables, que en un periodo de tiempo mas o menos largo se transforman en Ia for-
ma estable. Si se trabaja con una forma metaestable y su concentracion excede Ia
solubilidad de Ia forma mas estable, el resultado es un11 formulaci6n termodina-
m.icamente inestable. Algunas disoluciones estan supersaturadas respecto a Ia for-
ma mas estable del principia activo, pudiendo permanecer en este estado durante
perfodos de tiempo relativarnente largos. Sin embargo, si se forman nucleos de cris-
talizacion de Ia forma estable, se produce rapidamente el crecimiento cristalino en
torno a esos nucleos y Ia precipitaci6n del producto, hasta que se alcanza el equi-
libria con respecto a Ia forma mas estable. Este problema se presenta con frecuencia
en principios activos poco solubles como los esteroides.
Un metodo sencillo para decidir cual entre dos formas polimorficas es mas esta-
ble a una determmada temperatura consiste en obtener sus solubilidades relativas
en un determ.inado disolvente, ya que Ia menos soluble es Ia mas estable. Este ensa-
yo se puede realizar facilmente observando en el microscopio conjuntamente cris-
tales de ambas formas en una gota de solucion saturada. Los cristales de Ia forma
menos soluble crecen, mientras que los de Ia forma mas soluble se disuelven. Esta
transformacion de fase en disoluci6n progresa mas rapidamente cuanto mayor es Ia
solubilidad y cuanto mayor es Ia d1ferencia de solubilidades entre las dos formas.
La temperatura de transici6n es Ia temperatura a Ia que los polimorfos tienen
ident1ca energfa libre y, por lo tanto, Ia misma solubilidad. A esta temperatura coe-
xisten los dos polimorfos y Ia veloc1dad de transformacion de una forma a otra e~
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 161
cero: por encima de Ia temperatura de transici6n. una forma crece a expensas de
Ia otra, y lo opuesto ocurre a temperaturas inferiores a Ia de transicion. Por otra
parte. Ia estabilidad de una forma metaestable varia considerablemente. aunque
puede modificarse en ciertas circunstancias; por ejemplo, el tamafio del crista! es
un factor importante. y los cristales grandes de una forma metaestable son mucho
mas inestables que los cristales pequenos.
El polimorfismo se puede estudiar por varias tecnicas. entre las que cabe des-
tacar Ia calorimetr[a diferencial de barrido (DSC), que permite determinar Ia tem-
peratura y el pun to de fusion de los polimorfos. Estas dos magnitudes son impor-
tantes porque inftuyen en Ia solubilidad ideal (ecuac16n 3.5). En Ia tecnica DSC, se
observan los cambios termicos en funcion de Ia temperatura cuando el compues-
to se calienta a velocidad uniforme. Las transiciones de fase pueden dar Iugar a
variaciones de entalpfa exotermicas o endotermicas. En general, Ia fusion. ebulli-
ci6n, vaporizacion, transiciones solido-solido y perdida de agua producen efectos
endoterm.icos, mientras que Ia cristalizaci6n produce efectos exotermicos. La figu-
ra 3.5 muestra los picos endotermicos de fusion de las formas polimorficas I y II
del acido ftufenamico. Entre ambos, el pico exotermico corresponde a Ia cristali-
zaci6n del fundido a Ia forma I.
Liqwdo-1
0
'0
c
w 11....,-. Uquido
~
I - Liqwda
0
120 130 140
Temperalura
FIGURA 35 Termograma del6cido flufen6mico. Giron, D Labo-Pharma. 307:151 , 1981
El cuadro 3.7 incluye ejemplos de polimorfos de principios actives: Ia tempe-
ratura de fusion (TF) y Ia entalpfa de fusion (t.W). cuando es posible determinar-
las, sirven para caracterizar a los polimorfos. En algunos casos. como en Ia indo-
metacina, las temperaturas de fusion de las distintas formas polimorficas estan
bast ante diferenciadas. pero en otros los puntos de fusion son muy proximos. con
162 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPITULO 3· DISOLUCIONES 16 3

diferencias de solo uno o dos grados (cuadro 3.7). Por ello. Ia simple determina- del solido origmaL Ia solubihdad se modifica (ecuacion 3.5). La solvatacton tam-
cion del pun to de fusion no siempre asegura Ia ausencia de polimorfismo. y hay bien cambia otras propiedades fisicas. lo que se aprovecha en algunos casos para
que utilizar otras tecnicas para confirmarlo (difraccion de rayos X y microscopia. mejorar caracterfsticas tecnol6gicas del polvo. Por ejemplo, el paracetamol forma
entre otras). un hemisolvato en d10xano. donde una molecula de dioxano esui unida a dos mole-
culas de paracetamol. Este solvato funde a temperatura inferior a Ia de Ia forma
mas estable y, tras un proceso de desecacion, el solido desolvatado presenta carac-
CUADRO 3.7 terfsticas mejoradas de cohesion, muy apropiadas para Ia compresi6n directa. Cuan-
Temperoturos y entolpias de Fusion de polimorfos do un exceso de sulfatiazol s6dico se pone en contacto con agua hasta que se disuel-
ve a saturaci6n, Ia fase s6lida forma un hidrato que contiene 4,6 moleculas de agua
COMPUESTO POLIMORFOS Tf {oq AH' (kJ/mol)
por molecula de sulfatiazol. Lo mismo sucede con Ia hidantofna, aunque ambos
Metilprednisolono0 I - - hidratos son muy inestables. En condiciones similares. otras sulfamidas y el butal-
II 240 24 bital forman hidratos mas estables. Los termogramas de los hidratos difieren de
Sullometocinob I 197 33 los originates, y pueden aparecer varios efectos endotermicos correspondientes a
II 196 32 I
Ia perdida de disolvente.
lndometocino' I 160 - Una regia general es que los solvatos s61idos son menos solubles que el solido
II 153 - original en el disolvente donde forman el solvato. De este modo, las formas hidra-
Ill 150 - tadas son frecuentemente mas estables y menos solubles en agua que las formas
IV 133 -
anhidras. La razon es que en estas redes existe una intima interaccton de Ia estruc-
Amorlo 8().90 - tura del cristal con el agua. encontraodose en un estado termodinamicamente mas
Citrate de tomoxilend I 146 55
estable que el de las redes anhidras. La ampicilina anhidra es un 20% mas soluble
II 144 56
en agua (10 mg/ml} que Ia ampicilina trihidrato (8 mg/ml) a 37 °C. La forma anhi-
o Higuchr, 1.; lou, P.K.; Hrguchi, T. y Shell, W J Phorm Sc1. 52:150.153, 1973. dra de Ia ampicilina proporciona mayores concentraciones plasmaticas que Ia for-
'Yang, S.S. y Guillory, J.K. J Phorm Sci 61:26-40, 1972. ma trihidrato, por lo que el area bajo Ia curva es mayor (figura 3.6). La cafefna y
'Contreras, M.D.; Perera, A.; Girelo, F.; Cerezo, A y Bustamante, P. Aetas XVIII Coogreso A.E.f.H. en Gra-
Ia teofilina forman monohidratos en mezclas disolventes con un contenido de agua
nado Volumen I, 279-291, 1982
d Goldberg, I y Becker, Y J Phorm Sci. 76 259-264, 1987 superior al 5%; en una mezcla at 50% de agua y dioxano, Ia solubilidad de Ia cafef-
na monohidrato es 71 mg/ml. y Ia de Ia cafefna anhidra. 86 mg/ml.

La influencia de Ia forma polim6rfica en Ia solubilidad se pone de manifiesto

E 2•
en Ia indometacina, donde el polimorfo IV (TF = 134 oq es 4,75 veces mas soluble 0,
que Ia forma polim6rfica I (TF= 160 °C). El polimorfismo tambien afecta a Ia velo- E 21
cidad de disolucion (ver apartado 3.5). -~ 18
~
E 1s
"'<G
0. 12
B) Hidratos y solvatos c
-o
0 09
~
El solido cristalino puede retener moleculas de disolvente por simple absor- ~ 06
ci6n, y el disolvente pasa a formar parte integrante del cristal. La formaci on de u
§ 0.3
hidratos (si el disolvente es agua) o solvatos (en otros disolventes) del solute soli- (..)

do se conoce tambien como pseudopolimorfismo. Los solvatos sc puede conside-

rar complejos moleculares; las moleculas de disolvente se incorporan en lugares Horas
especfficos de Ia red crista!ina, que como consecuencia se altera. Este ttpo de pseu-
dopolimorfismo afecta a las propiedades Hsicas del solido de modo similar al poli- FiGURA 3 6 Concentrociones plosmciticos de omptcilino onhidro (o) y trihtdroto (6) Holeblton, J
morfismo. Si el punto de fuston y/o Ia entalpia de fusion del solvato tilficre de las y McCrone W J Phorm Sc• 58:911-930, 1969
164 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 165

Por el contrario, los solvatos son mas solubles en agua que las formas no sol- diferencias entre el calor de disolucion de antibioticos beta-lactamicos que depen-
vatadas. La solubilidad en agua del solvato que forma el succinilsulfatiazol con el de del grado de cristalizacion y contenido en agua. La deshidratacion de las cefa-
pentanol es ocho veces superior a Ia del hidrato estable. Esto se debe a que Ia ener- losporinas produce un desplazamiento exotermico del calor de disolucion, posi-
gia libre de disolucion en agua del disolvente unido al solido (pentanol) es exoter- blemente debido a que Ia deshidratacion reduce el grado de cristalinidad. La forma
mica y contribuye a disminuir Ia energia libre de Ia disolucion. Para determinar Ia amorfa, de mayor energia, tiene un calor de disoluci6n mas exotermico, Jo que
existencia de solvatos e hidratos, se recurre al am1lisis infrarrojo y a estudios de favorece Ia solubilidad (ecuaciones 3.1, 3.3 y 3.4).
perdida de peso par termogravimetria. Muchos farmacos que se presentan normal mente como s6lidos cristalinos pue-
den convertirse en amorfos por diferentes procedimientos como Ia liofilizaci6n,
pulverizaci6n mecanica y desecaci6n en !echo ftuido. Asi pues, Ia trituracion a 20
C) Grado de cristalinidad grados convierte las formas A, B y C del palmitato de cloranfenicol en un solido
no cristalino, que es muy inestable y se convierte rapid amente en forma crista! ina
Los compuestos farmaceuticos pueden presentar cristalizaci6n parcial, es decir, a temperatura superior a 20 grados (figura 3.7). La estabilidad de las formas amor-
mezcla de formas cristalinas y no cristalinas. Durante algunas operaciones farma- fas obtenidas por trituracion depende de Ia temperatura; en Ia indometacina por
ceuticas como Ia trituracion, Ia granulaci6n, el recubrimiento de comprimidos y Ia ejemplo, Ia transformacion de una forma cristalina en amorfa es irreversible a 4
compactaci6n, se pueden producir s6lidos parcialmente amorfos que dan Iugar a grados, pero reversible a 30 grados.
recristalizaciones no previstas durante el almacenamiento. Esto produce cam bios
en las propiedades del solido que afectan tanto a su solubilidad como a su veloci-
dad de disoluci6n. En general, cuando se opera en condiciones bruscas de rapida Forma C
precipitacion (drastico cambia del pH, temperatura, adici6n de otro solvente ... ), no ff' Crecrmiento
da tiempo a que se produzca una reorganizaci6n de los elementos constituyentes
de Ia red cristalina, que quedan distribuidos al azar sin una ordenaci6n concreta. El
Pulverizacion
Pulvenzaci6n
IU del cristaI
Pulverizacion
estado energetico de Ia forma amorfa es, por lo general, mayor que el de Ia forma
cristalina, por lo que esta ultima resulta mas estable termodinamicamente.
Forma B <== Solido no cnstahno =::> Forma A
Crecimrento Crecrmiento
del cnstal del cristal

CUADRO 3.8 FIGURA 3.7. Efecto de Ia pulverizoci6n en Ia cristolinidod.

Efecto del grodo de cristolinidod en el color de disoluci6n en oguo de ontibi6ticos

COMPUESTO FORMA CRIST ALINA %DE AGUA lp/p) L\H5 (lrJ/mol) La obtenci6n de formas amorfas puede ser ventajosa para los principios acti-
vos poco solubles en agua, ya que su solubilidad y biodisponibilidad son superio-
Cefozolino s6dico Cristolino, pentohidroto 15,9 32,6
18,4
res a las de las formas cristalinas. La novobiocina se presenta en formas cristalina
Cristolino, monohidroto 4,0 I
Porciolmente cristolino 0,3 -8,4 y amorfa; esta ultima se absorbe facilmente yes terapeuticamente activa, mientras
Amorlo 0,1 -22,6 que Ia forma cristalina no proporciona niveles plasmaticos apropiados cuando se
Penicilino G pot6sico Cristolino 0,1 -1 ,3 administra par via oral. El problema practico con las formas amorfas es su ten-
Amorlo 0,5 -22,5 dencia a recristalizar espontaneamente durante su almacenamiento, asf como Ia
Cefolotino s6dico Cristolino 0,1 7,9 dificultad de predecir el tiempo que requiere Ia formaci6n del nucleo cristalino y
Amorfo 0,1 -17,2 su crecimiento.
- El grado de cristalizaci6n relativo de un compuesto se puede evaluar a partir de su
Dolos lomados de Pikol, MJ., Lukes, A.L., lang, J.E. y Gomes, K J Phorm Sci. 67767-773, 1978 entalpfa de disolucion (M1J, tomando como referencias las entalpfas de disolucion de
Ia forma 100% cristalina (MIJ y Ia forma 100% amorfa (Mi.) del mismo compuesto:

La cristalizaci6n parcial es un caso especial de polimorfismo y tiene efectos p = wo(MI,-MI., ) [3.15]

apreciables en las propiedades fisicas del solido. El cuadro 3.8 muestra notables ' MI,-MI.,
166 PARTE I. ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
- - -------11 EJEMPLO 3.7, f-- - ----
La entalpfa de disoluci6n de un tote comercial de cefalotina Na es 6,15 kJ/mol; los
calores de disoluci6n de cefalotina 100% cristalina y 100% amorfa son 7,94 y - 17,15 kJ/mol,
rcspectivamente (datos de Pika!. M.J.; Lukes, A.L.; Lang, J.E. y Gaines, K. J Pharm Sci.
67:767-773, 1Y7~). Ut1hzando Ia ecuacion 3.16, cl grado de cristalinidad dellote comer-
ciales
P, = 100
6.15-(-17,15)
(
[ 7,94- -17,15
) =93%
l •
Despues de un tratamicnto de atomiLaci6n y secado, Ia entalpfa de disoluci6n es -5,43.
El grado de cristalizaci6n es. en este caso,
p
'
=]
o{
-5,43-(-17,15)
7,94-(-17,15)
l
=47%
Como se puede apreciar en el ejemplo anterior, el tratamiento de Ia muestra
ha afectado el grado de cristalinidad considerablemente. La ecuaci6n 3.15 es un
modelo simplificado que no tiene en cuenta posibles defectos en el crista! o varia-
ciones de Ia estructura del material amorfo y por ello no proporciona val ores cuan-
titativos identicos a los que se obtienen mediante tecnicas de difracci6n de rayos
X; sin embargo, am bas tecnicas proporcionan, cualitativamente, los mismos resul-
tados en lo relativo al orden decreciente de cristalinidad.
En general, se considera que Ia cristalizaci6n se produce casi exclusivamente
por encima de Ia temperatura de transici6n vftrea, Tg, debido a que s61o a esas tem-
peraturas las moleculas tienen suficiente movilidad para que se inicie el crecimiento
del cristal. Sin embargo, recientemente se ha encontrado que formas amorfas de
Ia indometacina pueden cristalizar a temperaturas inferiores a Ia de transicion vftrea.
Hay que sefialar que incluso se observan diferencias en el incremento del porcen-
taje de cristalimdad frente al tiempo de muestras amorfas almacenadas a Ia misma
temperatura pero obtenidas por diferente procedimiento (figura 3.8). Esto ilustra
Ia importancia de conocer. ademas del estado cristalino del compuesto, el metodo
de preparaci6n y Ia historia de Ia muestra, ya que todas estas circunstancias intro-
ducen variables durante el almacenamiento que afcctan a Ia cinetica de Ia cristali-
zaci6n, lo que puede producir gran variabilidad en Ia solubilidad, velocidad de diso-
luci6n y biodisponibllidad del medicamento.
CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 167
""
Dias
12
"
FIGURA 3 8 Incremento de cnstolinidod de dos muestros amorfos de indometacina abten1das par
enfriomiento r6p1do (ol y Iento (01. Yoshioka, M. eta/. J Phorm Sci 83:1.700, 1994
3.2.5. lnterocciones en disolucion
Ademas de las propiedades del solido cristalino y las del medio, las interac-
ciones en disolucion son un factor esencial que modifica Ia solubilidad. Estas inre-
racciones se producen durante Ia fase de mezcla de solutos, sean lfquidos o solidos,
con el disolvente (apartado 3.1.2) y son responsables de los efectos exotermicos o
endotermicos, asf como de cam bios de entropfa favorables o desfavorables de cuyo
resultado depende el incremento o disminucion de Ia solubilidad.
Las fuerzas intermoleculares pertenecen a varias clases. Las fuerzas de disper-
sion de London, dipolo-dipolo y dipolo-dipolo inducido. se agrupan conjuntamente
como fuerzas de van der Waals, o "ffsicas". Las moleculas no polares interaccionan
solo mediante fuerzas de dispersion de London. Las moleculas polares interaccio-
nan por fuerzas de dispersion y, ademas, fuerzas polares. Por ultimo, el enlace de
hidrogeno pertenece a una clase especial. y Ia naturaleza de su interacci6n es "casi
quimica". A diferencia de las fuerzas de van der Waals ("ffsicas"), el enlace de htdro-
geno se produce entre grupos especfficos de las moleculas, con capacidad de dona-
cion o aceptaci6n de prot ones. El enlace de hidrogeno esta incluido en el concepto
acido-base de Lewis, que se refiere a Ia capacidad de donaci6n o aceptaci6n de elec-
trones y no debe confundirse con el concepto acido-base de Bronsted.
Las interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente tienden a disminuir Ia
solubilidad, mientras que las interacciones soluto-disolvente Ia incrementan. En
este ultimo caso, el soluto se rodea de moleculas de disolvente, produciendose Ia
solvatacion. En muchos casos, una misma molecula de principia act1vo tiene gru-
pos funcionales capaces de ceder o aceptar protones. Los grupos COOH y OH del
acido salicflico forman enlaces de hidr6geno intramoleculares (figura 3.9a), mJen-
tras que las moleculas de acido benzoico se asocian formando enlaces de hidr6gc-
no intermoleculares entre dos grupos carboxflicos (figura 3.9b ). La asociac16n de
168 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 169

las molt!culas del soluto tiende a disminuir Ia solubilidad debido a que las interac-
ciones soluto-soluto compiten con las interacciones soluto-disolvente. dificultan-
do Ia solvataci6n. De este modo. el soluto no esta rodeado totalmente por mole-
culas de disolvente, sino por una combinaci6n de otras moleculas de soluto y de
disolvente.
H\
soluto y disolvente desempeiia un papel importante en el incremento de Ia solubi-
lidad del principio activo. ya que su entalpfa de formaci6n es exotermica. Sin embar-
go. Ia formaci6n del enlace de hidr6geno va acompaiiada de una perd1da de entro-
pfa (aumento del orden), por lo que en muchas ocasiones Ia energfa libre no
disminuye excesivamente ni , como consecuencia, Ia solubilidad aumenta tanto
como cabrfa esperar (ecuaciones 3.3 y 3.4). El calor de formaci6n de un wmplejo
1:1 de enlace de hidr6geno depende de los grupos funcionales implicados y se pue-
de calcular mediante Ia ecuaci6n de Drago:

a)
O G(,P
OH
- M-111 8 (kcallmol) = EAEJJ + CAC8

donde CA y C8 expresan Ia tendencia de acidos y bases a formar enlaces covalen-

[3.16]

- 0 -H-o,
bJ Q-c'o-H- oijc
//
-Q
~ ~
tes. y EA y E8 indican Ia propensi6n de los acidos bases a Ia interacci6n elect ros-
tatica (cuadro 3.9). Se debe notar que el signo de Ia ecuaci6n 3.16 es negative per-
que Ia entalpfa obtenida es exotermica.
FIGURA 3.9. Enlaces de hidr6geno (o) intromoleculores y (b) inlermoleculores
CUADRO 3.9
Por6melros E y C de ocidos y bases
La tendencia del soluto a asociarse o agregarse es muy acusada en algunos prin-
cipios actives que poseen porciones hidrof6bicas e hidrofflicas y tienen propieda- ACIDOS BASES
I
des tensioactivas en Ia interfase aire-disoluci6n. Estas propiedades no son exclusi- Compuesto fA CA Compuesto Ea cs
vas de los ernul gentes y detergentes; antihistaminicos, anticolinergicos, antidepresivos
Ague 1,91 1.78 Ague 2.28 0,10
y tranquilizantes son ejemplos de principios actives con propiedades tensioactivas.
Etanol 1,33 1,23 Eta no! 1.79 0,65
Estos compuestos se agregan en disoluci6n, formando estructuras semejantes a las 0,50 2
lodo Acetala de etila 1,62 0,98
micelas, por encima de Ia concentraci6n micelar crftica (CMC). Recientemente, Fencl 2,27 1,07 Acetone 1.74 1.26
se ha observado que las micelas que forman en soluci6n acuosa algunos antiinfla- Claraforma 1,56 0,44 Eter etilica 1,80 1,63
matorios no esteroideos (AINE) como Ia indometacina, el fenclofenac y el diclo-
fenac, son capaces de solubilizar en su interior otros compuestos. Como ocurre con Drago, R.S. .Applications of eJectrostnlic ond covalent models '"chemistry Ed Sumside Go1nesville,
Flonda, 1995, pogs 5357
las sales biliares, los principios actives con propiedades tensioactivas pueden inte-
raccionar coo componentes de las membranas biol6gicas a concentraci6n inferior
a Ia CMC. Esto puede ser positive para incrementar Ia velocidad de absorci6n, pero
tambien negative porque su interacci6n con Ia membrana gastrointestinal puede
daiiarla. Como consecuencia pr<ktica, serfa recomendable que los AINE poco solu-
------ll EJEMPLO 3.8 r-1------
El etanol actua como base frente al iodo (acido). Utilizando los datos del cuadro 3.9,
bles y con propiedades tensioactivas se administren durante las comidas o diluidos
Ia entalpia de formaci6n de un complejo 1:1 de enlace de hidr6geno iodo-etanol es
en agua para evitar una alta concentraci6n local eo el tracto gastrointestinal tras
su administraci6n oral. t:.H =(0,50 x 1,79) + (2 x 0,65) =-2,195 kcal/mol =-9, 183 kJ/mol
La asociaci6n de moleculas de disolvente entre sf produce disminuci6n de Ia
solubilidad por las mismas razones indicadas anteriormente para Ia asociaci6n solu- Como contrastc, el etanol actua como ;kido frente a Ia acctona; Ia ent alpm de forma-
to-soluto. Los alcoholes y el agua son disolventes fuertemente asociadas por enla- cion de enlace de htdrogeno es, en cste caso,
ces de hidr6geno, y su estructura altamente ordenada es una de las razones que
explican Ia baja solubilidad en ellos de medicamentos poco polares. t:.H = ( 1.33 x 1.74) + (I ,23 x 1,211) = -3.804 kcallmol =- 16.167l..J/mol
Por ultimo, las interacciones soluto-disolvente (solvataci6n) incrementan Ia
solubilidad. Ademas de las fuerzas de van der Waals. el enlace de hidr6geno entre La entalpia es casi dos vcccs ma~ exotermica entre cl etanol y Ia acclona.
 170 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE lOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 171

3.2.6. Efecto de los aditivos
La presencia de sales (electr61itos) en Ia disoluci6n modifica Ia solubllidad de
los farmacos. mas acusadamente en el caso de los no electr61itos (los que nose ioni-
zan). Asf, cuando en una disoluci6n estan presentes un electr61ito y un no-elec-
tr61ito, se pueden producir dos efectos:
- Incremento de Ia solubilidad (efecto salino positivo, o salting-in).
- Disminuci6n de Ia solubilidad (efecto salino negativo, o salting-ow).
reducen la constante dielectrica, es decir. Ia polaridad del medio, lo que en gene-
ral favorece Ia disoluci6n de farmacos poco polares (apartado 3.2.2). Se ha sugeri-
do que estos azucares dismmuyen el numero de sitios disponibles en el agua para
formar enlaces de hidr6geno con el soluto. La disminuci6n de solubilidad podrfa
asimilarse a un similar efecto salino negativo al que producen las sales. ya que los
azucares son muy hidr6filos y pueden interaccionar fuertemenre con los dipolos
del agua. La coacervaci6n es un fen6mcno fisico-qufmico de separaci6n de fases
que se basa en Ia desolvataci6n de coloides. al que se recurre en Tecnologfa Far-
maceutica para Ia elaboraci6n de microcapsulas.

En soluci6n acuosa. un ion crea un campo electrico a su alrededor que altera Ia

estruct ura ordenada del agua. Debido a que esta tiene una estructura dipolar, se esta-
blece una interacci6n electrostatica del tipo ion-dipolo. Como resultado, se forman ...
E '
varias capas de moleculas de agua unidas al ion, cuyo comportamiento difiere del res- 8 •3

- to de moleculas de agua libre. La primera capa, llamada capa de hidrataci6n, esta 'a.
.,;
fuertemente ligada al ion y lo acompafia en sus movimientos en Ia disoluci6n, cons- "' ,
:li1
tituyendo una entidad molecular simple. En Ia capa de hidrataci6n secundaria, las :g
0
uniones son de biles y se rompen con facilidad. En las capas mas alejadas se pierde Ia en 09

orientaci6n electrica debida al campo generado por el ion y tienden a restablecerse

las uniones entre las moleculas de agua para recuperar su estructura reticulada.
El numero medio de moleculas de agua que interaccionan con el ion se cono-
ce como fndice de hidrataci6n, y Ia energia desprendida en el proceso es el calor de
hidrataci6n Estas interacciones dependen no solo de Ia intensidad del campo elec-
trico que produce el ion como consecuencia de su carga electrica. sino tambien de
Ia cantidad de iones en Ia disoluci6n. El concepto de fuerza i6nica incluye estos dos
aspectos. Cuanto mayor sea Ia fuerza i6nica, menor sera el numero de moleculas
de agua libre disponibles para solvatar a un soluto. Por lo tanto, si se afiade una sal
a una disoluci6n concentrada de un farmaco no electr61ito, se puede producir un
efecto salino negativo, es decir, causar su precipitaci6n. Si por el contrario, Ia inte-
racci6n del farmaco con el ion es superior a Ia de este con el agua, Ia solubilidad
aumenta y se produce un ej'ecto salino positivo. Esto ocurre cuando el momento
dipolar del farmaco es mayor que el del agua o cuando las fuerzas de atracci6n ion-
farmaco superan a las de atracci6n ion-disolvente. Las sales de acidos organicos o
las sales organicas de amonio cuaternario producen este tipo de efecto.
Otros aditivos muy frecuentes en las formulaciones son diversos azucares como
el sorbitoL Ia glucosa y Ia sacarosa. que mejoran las caracteristicas organolepticas
de Ia preparaci6n, pero pueden tener un marcado efecto en Ia solubilidad del far-
maco. La figura 3.10 muestra Ia disminuci6n de Ia solubilidad del paracetamol al
aumentar Ia concentraci6n de varios azucares en agua a 20 grados. Este efecto es
partJcularmente acusado con el sorbitol e ilustra cuan complicados son los meca-
nismos que inciden en Ia solubilidad. La disrninuci6n de solubihdad no puede expli-
carsc mediante Ia influencia de estos aditivos en Ia pol arid ad del medio. ya que en
f'~tf' r~~o dP.ht•ri;Jn ;1umentar Ia solubilidad en Iugar de disminuirla . Los azucarcs
"'+------------
• w ~--- ~ ~ ~ ~
Concentracl6n de azucar, g/100 mt
FIGURA 3 10 Disminuci6n de lo solubilidod del porocetomol en soluciones de sorbitol (o). glucose
(D) y socoroso (ll). Etmon el a/. lnt J Phorm. 58:177-184, 1990.
3.3. Tipos de disolventes
Los disolventes se pueden clasificar sobre Ia base de Ia naturaleza de las fuer-
zas que los mantienen en estado lfquido y que posibilitan su rniscibilidad con otros
compuestos. Asf, se utilizan indices de polaridad como su constante dielectrica,
momento dipolar, panimetro de solubilidad (cuadro 3.6), y capacidad para formar
enlaces de hidr6geno (cuadro 3.9), entre otros. Los cuadros 3.10 y 3.J 1 recogen los
disolventes y vehfculos que se recomiendan en Ia USP (23 ed.).
CUADRO 3.10
Disolventes formoceuticos recomendodos en /o USP {23 ed}
Aguo purificodo, pore myecci6n, eshiril pore lnyeccu)n, esleril pore irrigocion
Alcoholes etilico, etil1co diluido, butil1co. isopropilico, metilico
Polioles glicenno, propilenglicol, hexilenglicol, polietilenglicol
Cetonos acetone. melil isobulil celono
Esteres bencil benzooto, ocelolo de elilo, hidroto de omileno, cloruro de melileno
Aceiles de moiz. de olgodon, de cocohuele, de sesame. mineral
172 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 173

De una forma sencilla, los disolventes farmaceuticos se pueden clasificar en mediante puentes de hidr6geno de gran intensidad que le confieren una estructu-
polares, semipolares y no polares. Los disolventes pol ares se caracterizan por poseer ra muy ordenada y compacta, responsable de dos importantes efectos: Ia hidraw-
un elevado memento dipolar que permite disolver sustancias salinas mediante inte- ci6n hidrofobica y Ia imeraccion hidrof6bica. En disoluc16n acuosa. las moleculas
racciones ion-dipolo e incluso romper uniones covalentes en el soluto y provocar y grupos no polares (hidrocarburos. grupos alquflicos de farmacos) inducen un
su ionizaci6n. Ademas, pueden formar puentes de hidr6geno con el soluto. El agua aumento del orden de las molcculas de agua que los rodean, reforzando los enla-
es un disolvente polar y los alcoholes y glicoles tambien se pueden considerar en ces de hidr6geno del agua en su entorno (estructura "iceberg"). Este efecto se cono-
el mismo grupo. ce como hidrataci6n hidrof6bica y produce una fuerte disminuci6n de entropfa que
explica Ia baja solubilidad de los hidrocarburos en el agua. La interacci6n hidro-
f6bica se produce entre moleculas o grupos no polares que se aproximan y expul-
CUADRO 3.11 san el agua ordenada (icebergs) que solvata a sus grupos hidr6fobos independien-
Vehiculos Farmoceuticos recomendodos en Ia USP {23 ed.} temente. Como resultado, se produce un aumento de entropfa que estabiliza y
caracteriza este tipo de interacci6n.
Aromotizodos y/ o edulcorodos ·
El agua se utiliza en Ia elaboracion de casi todas las formas farmaceuticas, ya
Elixir orom6hco, elix1r de benzoldehido sea como vehfculo principal o como sustancia auxiliar. La Farmacopea Europea
Ague de menta, solucion de sorbitol, 1orobe
diferencia dos tipos de agua: purificada y para preparaciones inyectables. La USP
0/eoginosos:
clasifica el agua para uso farmaceutico en otras categorfas (cuadro 3.10)
Aceite de olmendro, de moiz, de olgod6n, oceite mineral, oceite minerolligero, de olive, de cacahuete,
de girosol, de ozolr6n, de sesame, de soja
Etil oleate, isopropil minstala, isopropil polmltato, alcohol miristllico, octildodeconol 3.3.2. Disolventes no ocuosos e hidromiscibles
Escuoleno
Cuando Ia sustancia activa es poco soluble en agua, se degrada por hidr6Jisis
Portadores s6/idos.· en medio acuoso o se desea elaborar una formulaci6n para modular o prolongar
Esferos de azucor Ia absorci6n, se recurre a] empleo de disolventes no acuosos a los que se les exige
capacidad de disoluci6n, estabilidad y compatibilidad con Ia formulaci6n. inactivi-
Estliriles: dad fisiol6gica y farmaco16gica. Los disolventes que se emplean pertenecen a varias
lnyewon de cloruro s6dico (bocteriost6ticoJ, oguo para inyecci6n (boctenost6ticoJ familias qufmicas (cuadro 3.12).

CUADRO 3.12
Los disolventes semipolares tienen constantes dielectricas mas bajas y son en Propiedodes de disolventes
su mayorfa aceptores de protones (esteres, cetonas, eteres). Son lfquidos hidro-
TOXICIDAD
miscibles, pues forman puentes de hidr6geno con el agua. Por ultimo, los lfquidos DISOLVENTE FORMULA
PI Pe
DENSIDAD
iNDICE DE
Dl50(g/kg]
no polares disuelven a otros compuestos por fuerzas de dispersion de London ·c ·c REFRACCION
rota v.o
(hidrocarburos); en algunos casos, como en el del cloroformo y el benceno, tienen
Etanol CHpH -112 78,5 0.7904 1,361 4 7,06
debiles propiedades aceptoras o dadoras de protones. El cuadro 3.12 incluye algu-
Isopropanol (CH3 bCHOH -89,5 82 4 0.786 1,3776 5,05
nos disolventes farmaceuticos. Glicerina CHpH CHOHCHpH 17,8 290 1,265 1,4746 12,6
PropilengiiCol CHpH CHOH CH 3 -59 188 1,038 1,4324 21-33.7
PGE 400 CHpH[CH2 0 CH 2] 4-8 - 1,13 1,465 30,2
3.3.1. Agua Acetone CH3COCH3 -94 56,5 0.788 1,3591 10.7
Meti~i-bulllcetona CH3COCH2 CH(CH3b -87,4 117 0,801 1,396 2,08
El agua cs el disolvente por excelenc1a. Posee un momento dipolar permanente Bencil benzoate C6H5COCH2C6 H5 21 323 1,120 1,5681 0,5
Etil ocetoto CH3COOCH2CH3 -83 77 0,902 1,3719 11,3
muy elevado (I! = 1,87) y puede fonnar enlaces dipolo-dipolo, dipolo-dipolo indu
Hidroto omilena (CH3bCOHCH 2CH3 -9 102,5 0,808 1,4052 1
cido. dipolo-ion y puentes de hidr6gcno. Las moleculas de agua se asocian entre s1 Claruro de metilo CH,CI 2 -95 39.7 1,3255 1.4244 1,6
174 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
Entre los alcoholes, se emplean el etanol y el isopropanol. La denominaci6n
de alcohol se reserva para el alcohol etflico con un conrenido minimo entre 94.9-
96,6% v/v, dependiendo de Ia farmacopea consultada. Actualmente se encuentra
incluido en ellistado de excipientes de declaraci6n obligatoria en Ia formulaci6n
de medicament OS. pues puede causar riesgo en pacientes con enfermedad hepati-
ca. alcoholismo. epilepsia y en mujeres embarazadas y niiios. Ademas de sus pro-
piedades disolventes, es antimicrobiano. conservante. desinfectante y favorece Ia
penetraci6n percutanea. Se usa para aumentar Ia solubilidad de ciertos heter6si-
dos cardiacos, como solubilizante de Ia hidrocortisona para vfa endovenosa, en
soluci6n acuosa al 50%, solo o asociado a otros disolventes (por ejemplo, al pro-
pilenglicol para disolver a Ia mefenesina, ciclosporina).
El contenido en etanol de las mezclas hidroalcob61icas se expresa, como gra-
do alcoh61ico en volumen que corresponde a los volumenes de alcohol absolu-
to que contienen 100 volumenes de mezcla hidroalcoh61ica (v/v), medidos a 20
oc. La mezcla mas corriente es el alcohol oficinal de 96. Las tablas de las densi-
dades de mezclas hidroalcoh61icas facilitan el calculo de las cantidades de agua
y alcohol necesarias para realizar diluciones de alcohol en volumen.
Los polialcoholes (propilenglicol, glicerina. butilenglicoles) son muy apro-
piados como disolventes de numerosos farmacos por su poder disolvente (o = 15-
35) y estabilizante. Tambien poseen propiedades antisepticas. El propilenglicol
se utiliza como disolvente de los derivados del acido p-amino benzoico yes en
general mejor disolvente que Ia glicerina para farmacos poco pol ares (es me nos
polar que Ia glicerina). Ambos son codisolventes en numerosas mezclas binarias
y ternarias con agua o alcohol. Se utilizan en muchas formulaciones y formas far-
maceuticas. Ell,3 butilenglicol o 1,3 butanodiol se utiliza principalmente en inyec-
tables de cesi6n controlada y como disolvente en formulaciones de aplicaci6n
t6pica.
Los polietilenglicoles (PEG) son polimeros de 6xido de etileno y tienen dife-
rente consistencia dependiendo del grado de polimerizaci6n. Son solubles en agua
y miscibles en todas proporciones con los otros miembros de Ia serie, lo que per-
mite obtener mezclas de viscosidad y solubilidad adecuadas a cada formulaci6n.
Son muy higrosc6picos e impiden el crecimiento microbiano. Las soluciones acuo-
sas de PEG pueden esterilizarse en autoclave o por filtraci6n. Los terminos lfqui-
dos se emplean en formas de administraci6n parenteral (PEG 300 y 400). prepa-
raciones orales y como viscosizantes de colirios.
La acetona (memento dipolar de 2,8 x 10-18 ues. constante d1electrica de 21)
es semi polar y se utiliza como disolvente de polfmeros para recubrimiento por pelf-
cula yen Ia elaboraci6n de micropartfculas. La metil isobutilcetona se emplea como
disolvente de gomas, resinas y nitrocelulosa. Resulta irritante para las mucosas y
es narcotico.
Otros disolventes semipolares c hidromiscibles utillzados son el lactate de eti-
lo. el glicofurol. el isopropilidenglicerol, el metilidenglicerol. Ia dunetilacetamida.
Ia hidrox1ctil-lactam1da y Ia trietanolamina
CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 175
Otros disolventes son s61o parcial mente miscibles con el agua. El bencil ben-
zoate es d1solvente en inyectables intramusculares y disolvente y plastificante de
aromas y perfumes en cosmetica. Su principal aplicacion es como agente terapeu-
tico t6pico para tratar Ia sarna. Por su parte, el acetate de etilo se uuliza como sabo-
rizante y disolvente de materiales de recubrimiento para Ia elaboraci6n de mlcro-
partfculas.
3.3.3. Disolventes liposolubles
El olea to de etilo es vehfculo de preparaciones parenterales intramusculares
(esteroides y farmacos lip6filos) y de capsulas biodegradables de implantaci6n sub-
cullinea. Menos viscoso que el aceite, esterilizable por calor seco (160 oe, lh), ata-
ca a los materiales de goma. El aceite mineral. parafina lfquida, aceite de parafina,
o aceite de vaselina es una mezcla de hidrocarburos lfquidos saturados obtenidos
de Ia destilaci6n del petr61eo. Se usa como disolvente en lociones y cremas, siste-
mas transdermicos y preparaciones 6ticas. Se puede esterilizar con calor seco y es
incompatible con agentes oxidantes energicos. Otros disolventes liposolubles poco
enranciables y at6xicos son el miristato de isopropilo y el m1glyol 812 (mezcla de
trigliceridos de acidos grasos C, y C12 ).
Los aceites son esteres de acidos grasos y glicerina; los no volatiles son los mas
importantes desde el punto de vista farmaceutico. Los que se utilizan como sol-
ventes farmaceuticos se obtienen de semillas vegetales, con elfin de que el orga-
nismo los pueda metabolizar. Deben ser lfquidos a temperatura ambiente y no
enranciarse facilmente. Las farmacopeas recogen las especificaciones propias de
cada uno. Se debe declarar su inclusion en Ia formulaci6n con el fin de prevenir
reacciones de tipo alergico. Entran en este grupo los aceites de mafz, algod6n,
cacahuete, sesamo, almendras dulces, girasol, ricino (muy viscose) y soja.
3.4. Estimacion tec)rica de Ia solubilidad
Dada Ia complejidad del proceso de disoluci6n (figura 3.1) y los numerosos fac-
tores que afectan a Ia solubilidad, es facil deducir que Ia predicci6n exacta de Ia
solubilidad de un compuesto es muy comphcada. La ecuac16n de Hildebrand (apar-
tado 3.1.4) proporciona buenos resultados en disoluciones regula res, es decir, solu-
tes no polares en disolventes no polares. Sin embargo, las disoluciones de mayor
interes en Tecnologfa Farmaceutica est an formadas por solutes y disolventes pol a-
res. Para estimar Ia solubilidad en estas ultimas. se han desarrollado metodos
semiemp1ricos que tratan de utilizar el menor numero posible de experimentos.
Los metodos combinan consideraciones termodim\m1cas con parametros experi-
mentales.
176 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 177

3.4.1. Estimacion de Ia solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto Yalkowsky (1992) utiliz6 una relac1on empfrica entre Ia solubihdad molar en
agua, S.,, y el coeficiente de reparto octanollagua, K,,., el pun to de fus1on, T (en
1
La solubilidad de medicamentos en agua es un proceso muy complejo, ya que grados centigrados), y Ia entropia de fusion ,~~:
este lfquido, al ser muy polar, puede presentar todos los tipos de interacciones des-
critos en el apartado 3.1.2. Por ejemplo, el agua puede actuar como acido de Lewis L\.51 (r, - 25)
frente a solutos basicos o como base de Lewis frente a solutos acidos para fonnar logS= -logK1,,.+0,8 [3.18a]
" 2,303RT
enlaces de hidrogeno (cuadro 3.9). Un_o de los metodos mas interesantes a Ia hora
de calcular Ia solubilidad de principios activos en agua se basa en el coeficiente de Si Ia solubilidad se determina a 25 °C:
reparto.
El coefic1ente de reparto expresa Ia distribucion de un compuesto entre dos
fases inmiscibles entre sf, una lipfdica y otra acuosa. Se utiliza muy frecuentemen-
logS,. =-D.000733 .1s,(r: -25)-togK +0,8 [3.18b]
te el coeficiente de reparto octanol-agua, K,.,, donde el octanol representa Ia fase
lipfdica y el agua Ia fase hidr6fila. El principio activo se distribuye entre am bas fases donde -0,000733 es Ia inversa de 2.303RT (ecuacion 3.18a). Se ha de tener pre-
hasta que su concentracion en octanol, C11 , y en agua, c•. alcanza el equilibria: caucion al aplicar Ia ecuaci6n 3.1 8, porque T se mide en grados absolutos [para 25
grados, por ejemplo, 2,303 x 1,9872 x (25 + 273) = ~.000733], mientras que Ia tem-
peratura de fusion, ~· se expresa en grados centfgrados. Las ecuaciones 3.18a y
K _c. [3.17] 3.18b son aplicables a no electrolitos, sean s61idos o lfquidos. Para estos ultimos se
ow- cu considera un punto de fusi6n de 25 °C, de modo que el primer termino de las ecua-
ciones 3.18a y 3.18b se anula.
El coeficiente de reparto es importante no s6lo en disoluciones, sino tambien La entropfa de fusion se calcula a partir de Ia ecuacion
en relaciones estructura-actividad, porque simula Ia distribuci6n de un principia
activo entre una fase acuosa y una biofase. El cuadro 3.13 recoge ellogaritmo del .1.~1 (callgrado mol)= 13,5 + 2,5(n- 5) [3.19]
coeficiente de reparto y Ia solubilidad intrinseca en agua de medicamentos AINE.
La solubilidad intrfnseca S" se refiere a Ia solubilidad de un compuesto en forma Para moleculas flexibles, n es el numero de carbonos en Ia cadena de mayor
no ionizada. El coeficiente de reparto es un parametro muy uti! porque sus valo- longitud o en el anillo flexible. Si Ia molecula es rfgida o el numero de carbonos es
res estan determinados para muchos principios activos. menor que 5, el termino 2,5(n- 5) nose considera en Ia ecuacion 3.19.

CUADRO 3.13
- -- ----ll EJEMPLO 3.9 t
j - -- - - --

Coeficiente de reparto (log KoJ, solubilidad intrinseca (Sj en agua, y otras propiedades fisicas La solubilidad de Ia fenitofna en agua a 25 oc se calcula con Ia ecuaci6n (3.18a o 3.18b );
de anfiinflamaforios no esteroideos su punto de fusi6n es 289 oe, y log K,. es igual a 2,32 (datos de Pinal R. y Yalkowsky, S.H.
J Pharm Sci. 77:518-522, 1988). El anillo nexible de mayor longitud de Ia fenitoina es un
COMPUESTO log K.,. s. jaguo, pH • 2) 111M) PUNTO DE FUSION j"C) pK. fenilo de seis atomos de carbono.
Diclofenoc 4,40 B 155-156 3,80
lndomeiOCIOO 4,27 < 0.1 155/162 4,50
LlSf = 13,5 + 2,5(6- 5) = 16 (cal!grado mol)
Sulindoc 3,02 10 182-185 4,70
lbuprofeno 75-77
16(289-25)
3,50 380 4,55 logS W= _____ ··--- - ··- _ (2.32)+0,8=-4.71
Ketoprofeno 3,12 700 94-94 4,60
Noproxeno 3,18 70 155-156 4,60
A1clofenoc 2,48 750 92-93 4,90 s. =1,9 x 10 ·~ molesllitro
El valor expenmcntal cs
Dolo. lomodo> de fmi. A, Fazio. G y Feroc•, G lnl j Phorm. 126 95 102. 1995
5., =7.2 X 1()-~
178 PARTE I. ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE lOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTUlO 3. DISOlUCIONES 179

3.4.2. Estimacion de Ia solubilidad en mezclas disolventes o( mezcla) = I q>O,

.=1
[3.22]
A menudo se utihzan mezclas disolventes para incrementar Ia solubilidad en
agua. El metodo de Hildebrand ampliado fue propuesto por Martiny cols. para
calcular Ia solubilidad de principios activos semipolares en mezclas disolventes
polares. El metoda consiste en relacionar [In (X~IX~)]IA (ecuaci6n 3.6b) con el
--------~1 EJEMPLO 3.11 If-------- --
Los pan\metros de soluhtlidad del ctanol y el agua son 26,6 y 47,9 (cuadro 3.6); para
parametro de solubilidad de Ia mezcla disolvente ol, utilizando un polinomio en una mezcla que conticne un 75% de ctanol en agua,
grado n, donde n varfa normalmcnte entre 2 y 4:
o(mezcla) =(0,75 X 26,6) + 1(1 - 0,75)J X 47.9 =31,9 MPa 112
[1n(x:tx,)]tA=C + f,c,o"
0 [3.20]
j::;;J
Los metodos para calcular solubilidades de principios activos relacionados
estructuralmente en mezclas disolventes donde se utilice un minimo numero de
En posteriores investigaciOnes. Bustamante y cols. comprobaron que Ia ecua- determinaciones experimcntales est:ln aun en fase de desarrollo te6rico y experi-
ci6n (3.20) se puede simplificar: mental (Bustamante, 1993).

lnX 1
"
=C + L,C.o"
0 3.4.3. Estimacion de Ia solubilidad de electrolitos debiles
1=1 [3.21]
Como se indic6 en el apartado 3.2.3, muchos principios activos son electr6litos
debiles y se ionizan parcialmente en disoluci6n. La solubilidad total (Sff) del prin-
---------11 EJEMPLO 3.10 11---------- cipia activo es igual a Ia suma de Ia solubilidad que corresponde a las especies no
ionizadas (S..) y a Ia concentraci6n molar de especies ionizadas, que a su vez depen-
La ecuaci6n que define Ia soluhilidad del paracetamol en mezclas etanol-agua es (datos de del pH del medio. Para un acido
deS. Romero, tesis de Licenciatura, 1994)

Ln X2 = -29,06 + 2,1381 - 0,058? + 0,004813

s =s" +[A-] [3.23]

Si Ia concentraci6n de especies ionizadas, [A-], se expresa en funci6n deS, S,,

Para un 30% de etanol en agua, dl es 41,52 MPal/2
y el pK" y pH (ecuaci6n 3.11). se obtiene Ia ecuaci6n 3.24:
In X2 =-29,06 + (2,13 x 41,52)- (0,05 x 41.522) + (0,004 x 41,523)
In X2 = -5,73 pH- pK. = lo~ s ~.s. ) [3.24]

el valor experimental es -5,90

De modo similar, para una base debil:

El inconveniente del procedimiento es que requiere solubilidades expenmen- ( s )

tales porque los coeficientes de las ecuaciones 3.20 y 3.21 son caracterfsticos de
pll- pK, = logl s-"s. [3.25]

cada sistema principio activo-mezcla disolvente. Se recomienda determinar las solu-

bilidades del principio activo en el menor numero posible de proporcioncs de Ia Los principios activos anf6teros poseen caracterfsticas acidas y hasicas: para
mezcla para obtener Ia ecuacion. a partir de Ia cual se pucde estimar con bastantc valores de pH inferiores al pun to isoelectrico,
precision Ia solubilidad en cualquier otra proporci6n de Ia mezcla no determinada
experimentalmente. El panimetro de solubilidad de una mezcla disolvente se pue-
de calcular facilmente a parttr de los valores de ode cada disolvente y su propor- pi!- pK, =log( S ~-~~.. ) [3.26]
ci6n en Ia mezcla
180 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 181

Para valores de pH superiores al punto isoelectrico,

---------11 EJEMPLO 3.13 I-I--------
pi!- pK. = Jo{ ~.s. )
5 EI pKa de Ia fenitoma es 8.30. A 25 grados, utilizando los datos del t!Jemplo 3.9. para
pH =8, tencmos que
[3.27]
1
}Q-I\.
a= [ l +IQ=X =L063
Ul
En Ia~ ecuaciones 3.24 a 3.27, S, es Ia solubilidad intrlnseca, independiente
del pH, que corresponde a Ia solubilidad del compuesto sin disociar (cuadro
3.13). Para medicamentos anf6teros (ecuaciones 3.26 y 3.27), se toma el valor logs.= -0,000733 x 16 (289- 25)- (2,32) +log (1,063) + 0,8 = -4.68
de S, correspondiente al punto isoelectrico, donde Ia solubilidad pasa por un
mfnirno. S" =2,07 x I0 s molesllitro
A partir de las ecuaciones 3.24 a 3.27 se puede calcular el pH al que precipita- Asi. cl valor experimental t:s s. = 1,2 x 10-s
ni un compuesto en funci6n de su concentraci6n en Ia disoluci6n. De esta forma
se puede prevenir Ia precipitaci6n de un componente de Ia formulaci6n como con-
secuencia de cambios del pH del medio. La ecuaci6n 3.29 es valida a 25 grados. Para cualquier otra temperatura, se uti-
liza el primer termino de Ia ecuaci6n 3.18a.

--------ll EJEMPLO 3.12 -----

~-I
3.4.4. Estimaci6n de Ia solubilidad de electr6/itos fuertes
A diferencia de los electr6litos debiles, que se encuentran parcialmente ioniza-
El pH por debajo del cual precipitara cl naproxeno cuando su concentraci6n en Ia diso- dos en disoluci6n, los electr6litos fuertes estan totalmente ionizados a concentra-
luci6n es 3 x 1()-4 M se calcula utilizando Ia ecuaci6n 3.24 y los datos del cuadro 3.13, ciooes diluidas. Muchos electr6litos fuertes, como el cloruro s6dico, no presentan
pK0 = 4,60 y S, = 6,9 x 10-s M {Fini, A; Fazio, G. y Feroci, G. lnt J Pharm. 126:95-102, 1995): problemas de solubilidad. pero en otros casos se trata de productos poco solubles en
agua. Los antiacidos carbooato calcico y magnesico son ejemplos de electr61itos poco
solubles que se form ulan en formas farmaceuticas s61idas yen suspensiones.
pH
S-S")
=Iog( - - + p K• =1og ['3x10-4-7x1o-s) + 460
, = 79
, (3.28] La solubilidad en agua de electr6litos poco solubles se puede calcular utilizando
S., , 7xl0-5 el producto de solubilidad. El carbona to de litio, un antidepresivo, es un electr61i-
to fuerte que se disocia en disoluci6n de acuerdo con Ia reacci6n:
El result ado indica que el pH de una disoluci6n 3 x 1<r' M de naproxeno debe ser supe-
rior a 7,9 para evitar que este principia activo precipite. C03Li2 <=> CO; + 2Li~

El equilibria entre el exceso de solido no disuelto y los iones en disoluci6n est a

regido por una constante:
La solubilidad de un electr61ito debil se puede tambien estimar mediante una
arnpliaci6n de Ia ecuaci6n de Ya1kowsky (3.18):

logS. = -0,000733 651 (TC- 25) - log K"w + log a+ 0.8 [3.29]
K =rco;- Lt I r [3.31]
[CO,Li:] wtlu' •

Donde a se relaciona con Ia dtsociaci6n del principia act1vo. Para ac1dos mono-
pr6ticos, La concentraci6n de Li+ sc eleva al cuadrado porque se producen dos iones
Li+. En compuestos poco solubles. cl producto de las concentraciones de los iones
2

[ !()"'' ·]
en disoluci6n, [C0 1 -][Li•p. es mucho menor que el exceso de s6lido no disuelto,
a= 1+-- [C0 1Li,](s61ido) por lo que Ia concentraci6n de este ultimo se puede considerar
10- ru
[3.30) constante. La ecuaci6n (3.3 1) puede escribirse del siguiente modo:
182 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE lOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 183

En el apartado 3.2.5 se explic6 en detalle el efecto salina en no electr61itos. Por

su parte, un electr6lito poco soluble precipita de Ia disoluci6n en presencia de otro
Kps=[co;-][Lt]' [3.32] electr61ito con el que posea union comun. Si se aiiade un carbonato a una disolu-
ci6n de C0 3Li 2, Ia concentraci6n de C0 3- aumenta. por lo que se incrementa el
La constante K", se denomina producto de solubilidad. El cuadro 3.14 incluye numerador de Ia ecuaci6n 3.31, que tiende a su vez a elevar momentaneamente el
los productos de solubilidad de algunos compuestos. A partir de K P·' se puede cai- valor de K. Para restablecer el valor de Ia constante de equilibria, se combinan
cular Ia solubilidad de un electr6lito poco soluble. iones CO; con Li+ que precipitan en forma de C0 3Li2•
La figura 3.11 muestra Ia disminuci6n de Ia solubilidad de derivados s6dicos
CUADRO 3.14 AINE cuando se anade una sal que posee un ion comun con ellos, el cloruro s6di-
Producto de solubilidad (KP,) de electrolitos poco solubles
co. Se puede observar que ellogaritmo de Ia solubilidad molar esta inversamente
PESO MOLECULAR TEMPERATURA ('C) relacionado con Ia concentraci6n de cloruro s6dico aiiadida.
COMPUESTO KP,
Corbonoto mognesico 84,31 6,82 X JQ-6 25
2,38 X 1Q-6 7
~
Carbonate magnesico 3H 20 138,36
Carbonate magnesico 5Hp 17 4,39 3,79 X 1Q-6 16 o.5l
Hidr6xido de aluminio 26,98 7,7x J0-13 25
~ ·1
Hidr6xido de magnes1o 58,34 1,4x10-11 18 ~

Carbonate de Iiiia 73,89 8,15x I~ 25 CJJ 15

Ol
Carbonate calcico 100,09 9 X 10-9 25 .Q ·2
1 X 10-10 25

~
Sulfate de bario 233,43
·2 5

Handbook of Chemistry and Physics, 1st student ed. Boca Ratoo, Florida, CRC Press, Inc ·3

-3.5 ~---==----~----:--=---~--
0.5 ' 1.5

_________jl EJEMPLO 3.14 1 1 - - - - - - - - - NaCI (M)

FIGURA 3.11. lnfluencia de Ia concentraci6n de NaCI en Ia solubilidad de sales s6dicas de AINE.

EI C03Ca, un antiacido, se disocia totalrnente en agua, de acuerdo con Ia reacci6n: Fini, A. ycols. lntJ Pharm. 126:95-102, 1995.

C03Ca ~CO} y Ca2•

Como contraste, Ia adici6n de concentraciones moderadas de electr6litos que
Su producto de solubilidad es KP, =9 x 10-9 (cuadro 3.14). Con este valor, se puede esti- no poseen iones comunes incrementa Ia solubilidad.
mar su solubilidad en agua a 25 °C:

KP, = [COtJ!Ca2•]
3.5. Velocidad de disolucion
Como las concentraciones de iones [co}-] y [Ca1•] son iguales,
La velocidad de disoluci6n es un parametro que expresa Ia mayor o menor rapi-
K =X x =x2 dez con Ia que un soluto se disuelve en un disolvente en unas determinadas con-
P·'
con lo que diciones de agitaci6n y temperatura, entre otros factores. Esta fntimamente rela-
cionada con Ia solubilidad, pero responde a un concepto diferente: mientras que
x=.fe =~9x10-'1 =9,4xl0-5 moles llitro Ia solubilidad es un concepto estatico, que se refiere a un estado de equilibria ter-
modinamico (apartado 3.1), Ia velocidad de disoluci6n responde a un concepto
Para cxpresar cl resultado en porccntaje, se utiliza el peso molecular (cuadro 3.14): dinamico del proceso: que cantidad o concentraci6n de farmaco se disuelve por
unidad de tiempo.
9,4 X w-' molcs/litro X 100,09 glmol =O.OO!J g/litro =0,09 g/100 ml La figura 3.12 muestra el incremento de absorbancia del paracetamol en agua
en funci6n del tiempo; puede apreciarse Ia diferencia entre solubilidad y velocidad
184 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPITULO 3. DISOLUCIONES 185

de disoluci6n. La absorbancia esta directamente relacionada con Ia concentrac16n cion a saturaci6n del soluto en el sol vente (su solubilidad). C~ (g/cm 1}, y su con-
disuelta. El equilibria se alcanza en Ia zona de Ia meseta; Ia absorbancia es cons- centraci6n en Ia disoluc16n. C,. en el tiempo, r (segundos):
tante cuando no se disuelve mas farmaco.

- ~ ~------------------------,
()C = K'(c,
()r
-c,) [3.33]

264 ·-
<1l
·u
K' (g cm-3 s-1) es Ia constante de proporcionalidad. denominada tambien "cons-
c:
Ill
tante de disoluci6n", que depende de Ia superficie expuesta, Ia velocidad de agita-
.0
0lfJ ci6n. Ia temperatura y el tipo de aparato. Como Ia superficie del soluto no puede
.0
<
232
mantenerse constante. posteriormente se introdujo el area superficial, S (cm2),
como una variable mas del proceso:
216

50 "''
Horas
FIGURA 3 12 Disoluci6n del porocelomol en ague en funci6n delliempo. Romero, S Tesis de licen-
cioluro (199.4).
Modificando Ia velocidad de disoluci6n mediante factores tecno16gicos y de for-
mulaci6n, es posible conseguir que el proceso se real ice mas o menos rapidamente,
lo que tiene una gran importancia biofarrnaceutica (vease el capitulo correspondiente
de este libra). La velocidad de disoluci6n de las formas farmaceuticas s6lidas, como
comprimidos, capsulas, sobres, suspensiones y polvos para inhalaci6n por via pul-
monar, resulta crftica para su acci6n yes especialmente importante en el caso de com-
puestos muy poco solubles en agua. Para que los farmacos puedan absoberse, es pre-
cise que se encuentren en soluci6n en las proximidades del "Iugar de absorci6n". Si
Ia velocidad de disoluci6n es inferior a Ia de absorci6n.la disoluci6n resulta un paso
crftico y limitante que puede comprometer seriamente el aprovechamiento del medi-
camento por el organismo, es decir, su biodisponibilidad.
3.5. 1. Ecuaci6n de Noyes y Whitney
La ley fundamental de Ia velocidad de disoluci6n fue formulada matematica-
mente en 1897 por Noyes y Whitney, quienes estudiaron Ia disoluci6n del ac1do
benzoico y del cloruro de plomo en agua. Con Ia finalidad de mantener constante
Ia superficie expuesta al agua de dichas sustancias, las dispusieron en forma de cilin-
dros que agitaron a una velocidad constante. A intervalos de tiempo, tomaron
muestras de Ia soluci6n y analizaron Ia cantidad de sustancia disuelta. A partir de
estos datos, dedujeron una expresi6n matematica que relaciona Ia vclocidad de
disoluci6n. oc/ot, con el gradiente de conccntraci6n. (C5 - C1), entre Ia conccntra-
()C =K·s(c, -c.) [3.34]
()r
Si bien Noyes y Whitney, al presentar su teorfa, sugirieron que Ia velocidad de
disoluci6n estaba condicionada porIa difusi6n de las moleculas del soluto que pasan
desde su estado s6lido a Ia disoluci6n, fue Nerst quien propuso, en 1904, el mode-
lo de Ia capa de difusi6n.
La difusi6n es un proceso fisicoqufrnico de transferencia de masa que se debe
al movimiento al azar de las moleculas del soluto y que esta asociado a Ia existen-
cia de un gradiente de concentraci6n. Segun el planteamiento de Nerst, cuando
una partfcula s61ida se introduce en un lfquido (un farmaco en un vaso, en el est6-
mago. en el tejido muscular...) y no intervienen fuerzas qufmicas, se producen dos
procesos (figura 3.13 ):
a) En primer Iugar se forma una delgada capa estacionaria de solvente alre-
dedor de Ia partfcula. En ella. y de forma instantanea, se alcanza Ia con-
centraci6n maxima de saturaci6n (solubilidad} en las proximidades de Ia
superficie de Ia partfcula,
b) A continuaci6n se produce Ia difusi6n del soluto disuelto desde esta capa
bacia Ia masa de solvente. como consecuencia del gradiente de concentra-
ci6n existente entre ambas.
Sobre estas bases y aplicando las !eyes de Ia difusi6n de Fick se modi fico Ia
ecuaci6n 3.34, dando Iugar a Ia siguiente expresi6n:
dC = DS (c.-c)
at Vh [3J5)
186 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 187

El cociente Dlh es Ia constante intrfnseca de disoluci6n. En el. D es el coeficien- 3,19 x 10'cm2fg xU, I g= 319 crn 2
te de difusi6n o difusividad del soluto en el solvente (em~ s- 1); S, el area superficial de
La veloctdad de disoluci6n medta cs
las particulas; V. el volumen del media de disoluci6n (cm3). y h representa el espesor
de Ia capa de solvente adherida a las partfculas, en Ia que Ia concentraci6n de soluto 66 mg/(5 >< 60) ~ "0.22 mg/s
decae desde Ia de saturaci6n, C50 basta C, (figura 3.13). Cuando el tamafio de Ia par-
ticula es inferior a 50 IJ.m. el espesor de esta capa es mayor que su propio tamai'io. Utilitando Ia ecuaci6n 3.36 sc ltt.:ne que

0,22 mg/s = 7.3 x 1(}-6 cm2/s x 319 cm'lh em x (0,59-0,066) mg/m.L = 1,205 x W-·1/h em
h =1,205 x 10 ·3/0,22 =5,47 x JQ--3cm
h
SuperliCIE! de
Ia particula Capa de
dtfusi6n Si Ia concentracion C,, una vez que se ha disuelto toda Ia masa de soluto. esta
~II SOOcion proxima a su solubilidad, C5 , se produce un retraso en Ia velocidad de disoluci6n
-~q Ct debido a que el gradiente de concentraci6n es pequefio. Por el contrario, cuando
~ C5 >> C,, pucde considerarse sin gran error que (C5 - C,) = C5 , porIa que Ia velo-

u
Capa de d1fusion D1stancia
cidad de disoluci6n depende s6lo de Ia solubilidad. Se acepta este planteamiento
cuando Ia concentraci6n del soluto en el media de disoluci6n, una vez disuelta Ia
totalidad del mismo, corresponde all0-30% de su solubilidad.
FIGURA 3.13. Modelo de lo capo de dilusi6n.
dC = DS C [3.37]
at Vh '
La ecuaci6n 3.35 es una simplificaci6n de Ia realidad, ya que el coeficiente de
difusi6n y el espesor de Ia capa de difusi6n no son invariables; D depende de Ia o bien
temperatura, Ia presion, las propiedades del solvente y Ia naturaleza quimica del JM = DS C
farmaco. pero ademas varia con Ia concentraci6n de soluto y las condiciones de [3.38]
at Vh '
agitaci6n. Expresada en terminos de masa en Iugar de concentraci6n, Ia ecuaci6n
3.35 se transforma en Ia expresi6n Se dice cntonces que el farmaco se encuentra en condiciones sink. Con esta
expresi6n se quiere indicar que las condiciones en las que se !leva acabo Ia disolu-
JM = DS (c, -c) [3.36] ci6n se podrfan asemejar, en sentido figurado, a una pila que no tuviese colocado
at Jz el tap6n del desagiie y por el cual se marcharfa el soluto a medida que se va disol-
viendo. De esta forma, el gradiente de concentraci6n resultarfa constante e igual
a Ia solubilidad. Estas condiciones sedan en los procesos de absorci6n in vivo. La
---------jl EJEMPLO 3.15 1 1 - - - - - - - concentraci6n de farmaco en elliquido de Ia zona de absorci6n esta generalmen-
te muy por debajo de su concentraci6n a saturaci6n, debido a que Ia fracci6n que
Se ha rcalizado un ensayo de disoluct6n, en l.<XXl mL de agua, con I00 mg de un polvo de se va disolviendo pasa inmediatamente a Ia sangre y es evacuada de Ia zona. no
sulfatiazol de superficie especifica 3,19 x IQ-1 cm2/g. La solubilidad del sulfatiazol en agua e~ de alcanzandose el equilibria. He aquf Ia justificaci6n de que se realicen en condtcio-
0,59 mg/mL, y su coeficicnte de difusi6n, 7J x 1(}-6 cm2/s. Si a los 5 minutos de iniciada Ia expe- nes sink los ensayos galenicos de velocidad de disoluci6n, que senin objeto de tra-
riencia Ia conccntraci6n de suJfatiazol en agua es de 0,066 mg/ml, calculesc Ia velocidad de diso- tamiento en otro capitulo de esta obra.
luci6n media en esc ticmpo y el espesor de Ia capa de difusi6n de las partfculas. La cantidad
disuclla a los 5 minutos cs
3.5.2. Ecuoci6n de Hixon y Crowell, o ley de Ia roiz cubtco
0,066 mglmL x 1()()() mL = 66 mg
La veloctdad de disoluci6n tambten se puede estudtar en tc rmino~ de Ia masa de
La superficic total de las part feu las cs solido imctal. Mo, y Ia que resta por dtsolverse. Mt, al cabo de un tiempo 1. A dtfe-
188 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 189

rencia de las teorias anteriores. donde se consideraba que Ia superficie del soluto debia M11.1 = 0,5848 g113 - 0,025<)8 g10 = 0.558li2 g 11\ M = 174,5 mg
permanecer invariable. en esta se asume que al disolverse una parte de Ia masa de
soluto pasa a Ia disoluci6n. por lo que el radio de la partfcula disminuye progresiva- El porcentaje que resta por liisolver es
mente. Asi. para un producto pulverulento de particulas uniformes de radio r, Ia masa 174,5 mg/200mg x 100 = li7,25%
disuelta en el intervalo de tiempo & es, de acuerdo con Ia ecuaci6n 3.38
La concentraci6n disuelta es
()M= DS C dl
Vh ' [3.39]
174,5 mg/900 ml =0,194 mg/ml

Ia variaci6n de masa de soluto disuelta se puede substituir por el producto de su

densidad, p, y volumen disuelto. OV. Este ultimo. a su vez, se puede expresar en
funci6n del numero de particulas. N, y de su radio:
JM = pSV = p4N;rrldr
sustituyendo en Ia ecuaci6n 3.39, integrando y operando posteriormcnte, se llega
a Ia siguiente relaci6n. conocida como ecuaci6n de Hixon-Crowell. o ley de la rafz
cubica:
Mo"J- M•'3= Jct
La reprentaci6n grafica de Ia ecuaci6n 3.41 corresponde a Ia de una linea rec-
ta, cuya pendiente 1(, denominada constante de la rafz cubica de Ia velocidad de
disoluci6n, se expresa en g113 /s:
3.5.3. Factores que afectan a Ia velocidad de disoluci6n
Los factores que afectan a Ia velocidad de disoluci6n de las sustancias s6lidas
pueden agruparse en dos categorias: factores relacionados con las propiedades fisi-
[3.40] coquimicas del farmaco y factores dependientes de las condiciones en las que se
realiza el estudio. Cuando el farmaco se encuentra dosificado en una forma far-
maceutica, existe una tercera categorfa que agrupa a los factores tecnol6gicos y de
formulaci6n. asf como a las condiciones ambientales de fabricaci6n y almacena-
miento de Ia forma farmaceutica (figura 3.14).
Las propiedades fisicoqufmicas del farmaco tienen una importancia decisiva
[3.41] sobre Ia velocidad de disoluci6n. Destaca, en primer Iugar, su solubilidad, como se
deduce de Ia ecuaci6n de Noyes y Whitney. En el apartado 3.1 se ha explicado su
concepto e importancia. Algunos de los factores que afectan a Ia velocidad de diso-
luci6n (figura 3.14) han sido considerados por su influencia en Ia solubilidad en el
apartado 3.2.

K = [PN(rr'6)r 2K1c,
p [3.42]

M.") = [PN(K16)r
2r [3.43]

-----~1 EJEMPLO 3.16. 1-l- - - - -

En un vaso lie prec1pitados con 900 ml de agua se aiiaden 200 mg lie un detcrminado farmaco
micronizalio. con tamafio de partfcula uniforme lie 100 11m. Si Ia constantc I( en esas condi-
ciones es de 4,33 x 10 j g 1r.1/s, calculese el porcentaje de farmaco que queda por liisolver y Ia
concentraci(m thsudta al cabo de 10 minutos.
Uulizanc..lo Ia ecuaci6n 3.41. se tiene 4uc

(0,2g)I·1 - MI 1.1 =4,33 x HP g 1/s x (10 nun x 60s/mm) FIGURA 3 14 Foctores que ofecton a Ia veloc1dod de disoluci6n
190 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS
A) Tamlllio de particula y area superficial
La velocidad del disoluci6n esta relacionada directamente con el area superfi-
cial que expone el farmaco al medio de disoluci6n. Como el area es funci6n inver-
sa del tamaiio de las particulas, cuanto menor sea su tamai'io, mas rapidamente se
disolveran (ver capitulo relativo a Ia reducci6n del tamafio de partfcula). Son nume-
rosas las formas farmaceuticas que recurren al empleo de partfculas finamente divi-
didas (polvos, suspensiones, aerosoles, capsulas, comprimidos). para su acci6n es
deci!;iva, una adecuada velocidad de disoluci6n. Por ello. una de las alternativas
que utiliza Ia Tecnologia Farmaceutica consiste en Ia micronizaci6n de los farma-
cos poco solubles.
Existen numerosas evidencias en Ia literatura cientffica que confirman este
extremo: sulfadiacina, aspirina, tetraciclina, cloranfenicol, espironolactona, fena-
cetina, fenobarbital, digoxina, tolbutamida, indometacina ...
Se ha comprobado que Ia absorci6n de griseofulvina es funci6n lineal de su
superficie especifica. pudiendose obtener una respuesta similar con Ia mitad de
dosis cuando esta micronizada. La USP (23 edici6n) exige que se determine el area
superficial especffica y se compare con Ia griseofulvina USP de referencia. En Ia
figura 3.15 se representan las cantidades remanentes, sin disolver, de dos formas
de griseofulvina, de acuerdo con Ia ecuaci6n de Hixon y Crowell de Ia rafz cubica
(Mt113 ). Se puede observar que Ia pendiente de Ia forma micronizada es mayor que
Ia de Ia forma pulverizada. Sin embargo, hay que resaltar que aunque Ia reducci6n
del tamaiio incrementa el area superficial de las partfculas, no asegura que Ia super-
ficie de contacto con ellfquido de disoluci6n. S, se incremente del mismo modo y
posibilite, por tanto, que el proceso de disoluci6n sea mas rapido. La forma de las
partfculas. Ia densidad. Ia hidrofobicidad y Ia presencia de cargas electricas super-
ficiales son otros factores que no considera Ia ecuaci6n 3.35 y que pueden tener
una gran influencia. Durante el proceso de pulverizaci6n o micronizaci6n se gene-
ran, debido al rozamiento, cargas electricas que dificultan Ia humectaci6n de las
partfculas, como ocurre por ejemplo con el cloranfenicol. Por otro lado. Ia mayor
superficie especffica de las partfculas puede tener aspectos negatives sobre Ia esta-
bilidad del farmaco, incrementandose el riesgo de sufrir procesos de degradaci6n
tanto durante su almacenamiento, como en su administraci6n (por ejemplo, Ia peni-
cilina y Ia eritromicina en el jugo gastrico). El incremento de superficie especffica
tambien puede aumentar los efectos adversos, como ocurre con Ia aspirina. cuyo
efecto ulcerogenico es mas acusado con Ia administraci6n de partfculas de tamaiio
comprendido entre 200 y 400 mm.
En otras ocasiones no interesa incremcntar Ia velocidad de disoluci6n, sino dis-
minuirla. Asf. para prolongar Ia acci6n de algunos farmacos se recurrc a Ia utiliza-
ci6n de productos de elcvado tamaiio de partfcula. Esto sc ut1liza, por ejemplo, en
Ia formulac16n de hormonas esteroideas para reducir el nlimero de lomas de medl-
camento. y en Ia de antihelmfnt1cos contra parasitos nematodos del tracto gas-
trointestinal para evitar que el farmaco se absorba.
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 191
6S
1:?
~
4 5 +-----~----~------~----~----~---
3
Horas
FIGURA 3.15. Variaci6n de Mt1/ 3 frente al tiempo para Ia griseafulvina (o) pulverizada y (t.) micro-
nizada. Ullah y Cadwaller J Phorm Sci. 60:230, 1971 .
B) Influencia de las caracteristicas fisicas del ftirmaco
La naturaleza del estado solido en que se encuentra el fannaco (cristalino, amor-
fo, polimorfismo, estado de hidrataci6n) tiene gran influencia en Ia solubilidad (apar-
tado 3.2.4) y se ha demostrado tambien que es un factor decisivo en Ia velocidad de
disoluci6n. Como se explic6 en el apartado 3.2.4. una sustancia puede presentarse
en diferentes estados de organizaci6n intema (grado de cristalinidad) dependiendo
de sus condiciones de obtenci6n. Los compuestos amorfos son is6tropos para cual-
quier propiedad. Por el contrario, Ia estructura cristalina se caractacteriza por una
disposici6n espacial ordenada. con distancias y angulos de enlace constantes entre
los atomos, iones o moleculas de Ia sustancia, que forman redes paralepipedicas inde-
finidas. Existen basicamente siete tipos diferentes de sistemas cristalinos, y el tipo de
red condiciona Ia velocidad de disoluci6n, que es funci6n de Ia superficie y el tama-
iio de las caras del crista!. El sistema regular o cubico. el mas parecido a una esfera,
es el que presenta una mayor velocidad de disoluci6n.
Entre las diferentes formas polim6rficas de un compuesto, las metaestables son
termodinamicamente las mas reactivas y las que poseen mayor velocidad de diso-
luci6n. Por su parte, las formas amorfas tambien presentan mayor velocidad de
disoluci6n que las cristalinas. como ocurre con Ia solubilidad. Los s61idos amorfos,
de mayor contenido energetico, tienden a pasar con el tiempo a un est ado crista-
lino, que es mas estable. Esta circunstancia hay que tenerla muy en cuenta al desa-
rrollar las formulaciones con estos farmacos. pues durante su periodo de val1dez
se puede producir un cambio del estado amorfo al cristalino, con Ia cons1gU1ente
modificaci6n de Ia veloc1dad de disoluci6n y con ello de su biodisponibihdad.
Las imperfecciones cristalinas. como huecos en Ia red, d1slocacioncs. fracturas y
cualquier otro defecto en Ia estructura. constituyen puntos debiles en el ordcnarniento
del crista! Debido a que las fuerzas de enlace no estan compensadas en estos puntos,
192 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
Ia energfa de superficie del solido noes homogenea, siendo en estas zonas donde
comienza o se acelera el proceso de disoluci6n, que es dependiente de Ia naturaleza,
densidad y distribucion de estos defectos de red. En ocasiones se crean tensiones en
Ia red que provocan Ia aparicion de imperfecciones cristalinas, debido al tratamiento
termico o mecanico que ha sufrido el farmaco durante algun proceso farmacotecni-
co. Este es el caso de comprirnidos de fenacetina y fenobarbital, en los que una exce-
siva fuerza de compresi6n produce un aumento en Ia velocidad de disoluci6n.
C) Estado solido del soluto y biodisponibilidad
Para conseguir formas farmaceuticas de disponibilidad modificada, se recurre
a Ia utilizaci6n de formas amorfas y cristalinas del farmaco. La insulina es un cla-
ra ejemplo de esto: con sales de zinc, en presencia de soluci6n reguladora de ace-
ta to, es posible obtener un precipitado de tamaiio uniforme amorfo (insulina semi-
leota) o cristalino (insulina ultralenta). La combinaci6n adecuada de ambos permite
obtener Ia insulina-Zn de las caracterfsticas deseadas.
El palmitato de cloranfenicol presenta tres forrnas polim6rficas cristalinas. A,
B y C, y una forma amorfa. El polimorfo A resulta inactivo, ya que se hidroliza
demasiado lentamente por las esterasas intestinales a cloranfenicollibre. Su solu-
bilidad es menor que Ia del polimorfo B, que a las dos horas de su administraci6n
alcanza un nivel sangufneo diez veces superior a! conseguido con el polimorfo A.
En Ia figura 3.16 se aprecian las diferencias entre los niveles plasmaticos que se
obtienen cuando se administran suspensiones de cloranfenicol que contengan solo
los polimorfos A o B y una mezcla de ambos. Debido a estas diferencias, Ia FDA
y BP Codex y USP (23 ed.) exigen una valoraci6n por espectroscopia IR para com-
probar el porcentaje de forma polim6rfica A que tiene el palmitato de cloranfeni-
col que se utiliza como materia prima.
2S
E 20
0,
.:;
.,
~
'.,"
E Como se indic6 en el apartado 3.2.3, muchos farmacos se ionizan en agua, com-
.,"'
a.
"'
a;
z-~
6 10 12
Horas
FiGURA 3.16. Niveles plasm6ticos de polmitato de cloranlenicol. (o) Forma A; (0)50% formas A y
B; (t.) forma B. Florence y Attwood (1988).
CAPITULO 3: DISOLUCIONES 193
Cuando Ia energfa requerida para que se produzca el paso de una forma poli-
morfica a otra es pequeiia (~H < 5 kJ mol- 1), nose aprecian diferencias en Ia acti-
vidad biol6gica. En el palmitate de cloranfenicol, Ia diferencia de energfa libre para
Ia transformacion de Ia forma B en Ia forma A y Ia entalpifa son, respectivamente
~G 8 ..., A =-3,42 kJ moJ- 1
y
tili = -27,32 kJ mol- 1
y para Ia transforrnacion de Ia forma C en Ia A y Ia entralpfa son, respectivamente
~G c _..,1 = -2,05 kJ moi- 1
y
MI = -15,44 kJ mol- 1
La aspirina cristaliza en dos formas polim6rficas, dependiendo del disolvente
que se utilice: solucion de alcohol al 95% ode n-hexano. La velocidad de disolu-
ci6n en agua de Ia forma obtenida a partir de este ultimo disolvente es mayor.
Las formas hidratadas y anhidras de un farmaco pueden tener puntas de fusion
diferentes, lo que afecta a su velocidad de disolucion y biodisponibilidad. La cafe-
ina, Ia ampicilina, Ia quinina, los barbituricos, las sulfarnidas, Ia tetraciclina, Ia ampi-
cilina y Ia teofilina son otros tantos ejemplos en los que Ia forma anhidra tiene una
mayor solubilidad. Existen tambien diferencias en funci6n del solvente incorpo-
rado; asf, los solvatos alcoh6licos de prednisolona e hidrocortisona se absorben
mejor que los de acetona. Los solvatos pueden formarse no s6lo durante Ia sfnte-
sis, sino tambien durante Ia produccion o el almacenarniento. como par ejemplo
en comprirnidos de p-arnino salicilato calcico 0 de pentobarbital calcico. predni-
solona micronizada y aceta to de hidrocortisona.
D) Caracteristica:, del medio disolvente
portandose como acidos o bases de biles. Para un compuesto acido, Ia ecuacion de
Noyes y Whitney se puede expresar en funci6n de Ia concentraci6n de especies Ji+
disociadas y su pK.
~" ~: c.h::J]
[3.44]
194 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE lOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
La figura 3.17 representa el ensayo de disolucion realizado con comprimidos
de 500 mg de clorhidrato de bacampicilina. En Ia curva distributtva de velocidad
de disoluci6n in vitro con gradiente de pH (concentracion disuelta en mg/ml en
funci6n del tiempo).la maxima concentraci6n disuelta se obtiene a un pH de 1.4.
Ademas. en Ia figura se observa un pequeiio hombro en Ia trayectoria de Ia curva,
que corresponde a un pH de 7.
La tension superficial tambien afecta a Ia velocidad de disolucion. La presencia de
humectantes ode agentes tensioactivos en el medio de disolucion reduce el angulo de
contacto dellfquido con las partfculas, aminorando Ia tension interfacial y favorecien-
do Ia formacion de Ia capa de difusi6n. &te efecto se manifiesta incluso a concentra-
ciones inferiores a Ia concentracion micelar critica. Por este motivo. con elfin de aumen-
tar Ia acortar el tiempo de disolucion de f<irmacos poco solubles en agua, las farrnacopeas
recomiendan utilizar tensioactivos a bajas concentraciones. La tension superficial de
los lfquidos varfa con Ia temperatura, disminuyendo al aumentar esta.
mglml p La disoluci6n de Ia mayoria de los fcirmacos, que son actdos o bases debiles. es
20 40 60
T1empo
fiGURA3.17. Efecto del pH en Ia disoluci6n del clorhidroto de bocompicilino M. Guzm6n, tesis de
licencioluro 11980).
La viscosidad es otro de los factores que inftuye porque altera el coeficiente de
difusion. Segun ley de Stokes-Einstein, el coeficiente de difusion de una sustancia
es inversamente proporcional a Ia vtscosidad:
D= RT
[3.45]
6Jr1]rN A
donde D es cl coeficiente de difusion: R, Ia constante de los gases: T, Ia tempera-
tura absoluta: ry, Ia viscosidad del medio: r, el radio de Ia particula (considerada
esferica). y N A el numero de Avogadro.
CAPiTUlO 3: DtSOlUCIONES 195
E) Agitaci6n
En condiciones estattcas ode agitacton suave, Ia capa de difusion que se encuen-
tra adosada a Ia superficie de las partJculas es barrida por ellfquido que ftuye en
regimen lammar (no turbulento). provocando una lenta difusi6n del soluto disuel-
to. La agitacion disminuye el espesor de esta capa y au menta. por consiguiente. Ia
velocidad de disolucion. Entre las condiciones que establecen las farmacopeas para
los ensayos de disolucion se encuentra que Ia agitaci6n del medio de disoluci6n se
realize suavemente para evitar que se generen turbulencias en su seno y haya. asf,
una mayor reproductibilidad en el ensayo.
Se ha establecido una relaci6n empfrica entre Ia velocidad de disoluct6n, K, y
Ia velocidad de agitacion, N, donde a y b son constantes.
K =a (N)b [3.46]
consecuencia de las reacciones qufmicas que se producen en Ia interfase de sepa-
racion solido-lfquido y de procesos de difusi6n. Cuando solo intervienen procesos
de difusion, el valor de b es pnkticamente igual a Ia unidad, yes igual a cero cuan-
do Ia disoluci6n se debe solamente a una reacci6n en Ia interfase. En este ultimo
caso. Ia velocidad de agitaci6n no afecta a! proceso de disolucion.
La forma, las dimensiones del recipiente y el tipo de sistema de agitaci6n son
factores dependientes del equipo que inftuyen sobre Ia velocidad de disolucion. La
posicion donde se coloque el soluto tambien puede tener cierta importancia, pues
Ia densidad de Ia capa de difusion es mayor en el fondo del recipiente. Por ultimo,
el tipo de aparato empleado (de cestiUo, paletas. disco rotatorio, celula de ftujo ... ),
junto con el procedimiento o modalidad seguidos (condiciones sink o non-sink,
reposicion del volumen de lfquido retirado para la valoraci6n de lo disuelto, recir-
culacion o renovacion del medio de disolucion ... ) ban de elegirse cuidadosamente
con objeto de poder obtener resultados comparables y reproductibles.
3.6. Hidrosolubili:z:acion de medicamentos
El agua es el principal vebfculo farmaceutico para preparar disoluciones: sin
embargo, el principia activo es con frecuencia insoluble en agua a Ia concentraci6n
terapeutica. Aunque noes posible establecer lfmites estrictos, se suele constderar,
en terminos generales, que una sustancia cuya hidrosolubilidad sea inferior a I
mg/ml en el intervale de pH fisiologico (1,5 a 8) puede presentar problemas de bio-
disponibilidad. Actual mente existen varios metodos para incrcmentar Ia solubili-
dad; algunos utilizan modificaciones qufmicas de Ia molecula y otro~ se basan en
modificaciones ffsicas ode Ia formulacion. El uso de derivados salificados, obtcm
dos por procedimientos qufmicos. es quwis el metodo mas comunmente utihzado
196 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 197

para aumentar Ia solubilidad y Ia velocidad de disoluci6n de principios act1vos poco Los codisolvente mas comunes para las vias de ad mmistraci6n oral y parente-
solubles en agua. Como ocurre con los electr6litos fuertes, Ia solubilidad del deri- ral son el etanoL Ia ghcerina, los polietilenglicoles y el propilenglicol (apartado 3.3).
vado salificado es mayor que Ia de Ia forma no ionizada debido a fuertes interac-
ciones ion-dipolo con el agua. El incremento de solubilidad de una sal puede, no 001

obstante. estar fuertemente limitado por Ia energfa de Ia red cristalina. A conti-

<a
nuaci6n se describen algunos metodos fisicos o que implican modificaciones en Ia 0
E
formul aci6n, utiles para incrementar Ia solubilidad del farmaco. c:
·o
'6
u

3.6. ;. Codisolventes ~
'0
<'II
:Q
El termino "codisolvente" se refiere a un disolvente que actua sinergicamente :0
::>
con el agua. incrementando Ia solubilidad del farmaco (codisoluci6n). Los codi- 0
(/)
solventes utilizados en Ia elaboraci6n de formas farmaccuticas deben ser miscibles
entre sf y con el agua en todas las proporciones y at6xicos a Ia concentraci6n utili- eo
zada. La elecci6n del codisolvente depende de las caracteristicas del principio acti-
"' 00

Porcentaje de etanol
100

vo y de Ia via de administraci6n.
La codisoluci6n se puede explicar, en muchos casos, comparando los para me-
tros de solubilidad (apartado 3.1.4) del soluto, el agua y los codisolventes. El agua
es un disolvente muy polar cuyo parametro de solubilidad es, en consecuencia. muy
alto: 8 = 47,9 (cuadro 3.6). Como contraste, muchos principios activos son bastan-
te menos polares que el agua y presentan valores intermedios en Ia escala de para-
metros de solubilidad (16-30 MPa 112 ).
Debido a esta diferencia, el termino (81 - 82)2 de Ia ecuaci6n de Hildebrand (3.6)
es elevado, disminuyendo Ia solubilidad en agua. Cuando se ai'J.aden al agua canti-
dades crecientes de un codisolvente como el etanol (8 =26,6), el parametro de solu-
bilidad de Ia mezcla va disminuyendo. asemejandose mas al del farmaco, lo que
favore sus interacciones con el medio disolvente. En las gnHicas que se obtienen
al representa r Ia solubilidad en funci6n de Ia concentraci6n de codisolvente, pue-
den darse dos casos (figura 3.18):
a) La solubilidad aumenta con Ia concentraci6n de codisolvente y alcanzan un
maximo (figura 3.18). En el acido nalidfxico, el maximo aparece al 85% de
etanol; a mayores concentraciones de codisolvente Ia solubilidad disminu-
ye. Esto se debe a que el parametro de solubilidad del principio activo es
un valor intermedio entre el del agua y el del codisolvente. El maximo de
Ia curva de solubihdad corresponde a una concentraci6n de codisolvente en
Ia que 81 es igual que 81, a Ia cual se produce Ia maxima interacci6n entre el
soluto y el disolve nte (apartado 3.1.4).
b) La solubilidad se incrementa continuamente conla concentraci6n de codi-
solve nte. En este caso, el parametro de solubilidad del farmaco tiene un
valor inferior al del codisolvente. Este comportamiento Jo presentan el aci-
do mefenamico en mezclas etanol-agua (figura 3.18) y los derivados del aci-
do p-hidroxibenz01co en mezclas av.ua-propilenghcol.
FIGURA 3 18 Efecto del codisolvenle en Ia solubilidod del6cido nalidixico (o) y del acido mefen6-
mico (Cl). S. Romero y P Bustamante.
3.6.2. Formaci6n de complejos
Un complejo es Ia asociaci6n reversible de m moleculas de substrate (farma-
co) con n moleculas de ligando (s ubstancia complejante) que da Iugar a una nue-
va especie:
mS (farmaco) + nL (ligando) ~ S,l, (complejo) [3.47]
La constante de asociaci6n o de estabilidad del complejo (K ) es, por definicion,
e) cociente entre Ia concentraci6n del complejo y el producto de las concentracio-
nes de farmaco libre y substrato que no se ban unido:
K,... = [s.. L.] [3.48)
[sf[L]"
Las caracteristicas fisicoquimicas de los complejos son diferentes de las del subs-
trate, y se modifica su coeficiente de reparto, Ia carga clectrica, eltamai'J.o mole-
cular, el coeficiente de difusi6n, Ia solu bilidad y Ia velocidad de disoluc16n.
En el cuadro 3.15 se recogen va rios cjemplos de complejos de interes farma-
ceutico, junto con sus constantes de asociaci6n y el metodo utilizado. Entre los com-
plejos mctalicos, destacan los quelatos, asoc1aci6n entre una molecula organica y
un metal. La absorci6n gastrointestinal del hierro aumenta cuando se administra en
forma de complejo con EDTA o acido c1tnco. El EDTA puede alterar tamb1en el
198 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTAlES DE l OS SISTEMAS FARMACEUTICOS CAPiTUlO 3. DISOlUCIONES 199

equilibria electrolftico existente a ambos !ados de las membranas (equilibria Don- maco. Son oligosacandos ciclicos constitUJdos por un anillo de moleculas de D( + )glu-
nan) y permitir de esta manera una mayor absorci6n de farmacos como el acido sul- copiranosa umdas entre si, que forman una estructura troncoc6nica con una cavi-
fanilico o Ia heparina. Desde el pun to de vista del incremento de Ia solubilidad del dad interior (figura 3.19). Esta cavidad es apolar. mientras que Ia superficie de Ia
principia activo, los complejos moleculares y las ciclodextrinas son los mas intere- ciclodextrina es muy hidr6fila debido a que los grupos hidroxihcos se orientan hacia
santes. Las ciclodextrinas pertenecen al grupo de complejos de inclusi6n. En los el exterior.
complejos moleculares. las fuerzas atractivas entre el substrata y elligando pueden
ser de Vander Waals, puentes de hidr6geno, transferencia de carga, ion-dipolo o
0 0
interacci6n hidr6fobica. Se trata de interacciones debiles. no covalentes, que per-
CH3
miten Ia liberaci6n del farmaco para que pueda ejercer su acci6n farmacol6gica. La '\: N
cafeina forma complejos de transferencia de carga con compuestos con grupos este- I I
res, fen oles. aminas y cetonas, debido al nitr6geno fuertemente electrofilico del // // 0
agrupamiento imida del anillo del imidazol. Los complejos de cafcina con parace-
tamol o ergotamina aumentan Ia solubilidad y Ia biodisponibilidad de estos farma-
cos. Otros ejemplos resenables son los de tetraciclina y oxitetraciclina con hidroxi- ' H
--....:::......._
~I
benzoato s6dico, cafeina, p-aminobenwato s6dico y N-mctilpirrolidona. La --!,__
polivinilpirrolidona, el polietilenglicol y el propilenglicol forman complejos con FIGURA 3.19 Complejo de inclusion de b.ciclodexlrino con piroxicom Fronzo y cols. J Phorm Sci.
numerosos farmacos debido al canicter nucleofilico de sus oxigenos, aspecto que 81.1.162, 1992.
ha de tenerse en cuenta aJ utiLizarlos como excipientes o vehiculos farmaceuticos.

Las ciclodextrinas facilitan Ia disoluci6n en agua de farmacos poco solubles al

CUADRO 3.15
npos de complejos, constante de asociaci6n y metados de estudio
incorporarlos en su cavidad intema mediante interacciones hidr6fobicas (ver apar-
tado 3.3.1). De este modo, el compuesto de inclusion formado resulta mas hidr6-
TIPO DE COMPLEJO EJEMPlO CONSTANTE DE ASOCIACION METODO filo que el farmaco libre. Debido a Ia mejor humectaci6n, Ia disminuci6n de Ia cris-
talinidad. 1a mayor superficie disponible para pasar a Ia disoluci6n y el incremento
Metolicos Cu2+-<:lofibroto log B = 15,8 Vorioci6n de pH•
jquelotos) Co2+-tetrocidino log B = 11,52
de Ia solubilidad, Ia velocidad de disoluci6n del farmaco se eleva considerable-
mente. Los complejos se pueden obtener en medio liquido por precipitaci6n, eva-
Moleculores Guonosino-cofeino Ku = 11, 1 M-1 Solubilidadb poraci6n, atomizaci6n, liofilizaci6n del solvente, o en medio solido por amasado,
Diogromo AL
molienda o por calentamiento. El complejo de naproxeno con un derivado de Ia
Diocepon· K1 1 =5,2 M-1 Solubilidod'
nicotinamide K1 2 =8,8 M-2 Diogromo Ap
B-ciclodextrina incrementa 185 veces Ia solubilidad del farmaco en agua. El cua-
Teofilino-triptofono K11 = 13,1 M-1 H-RMNd dro 3.16 recoge complejos de farmacos con ciclodextrinas y sus derivados, hidro-
Bishidroxicumorino· K11 =3050 M-1 Diolisis (gr6fico de Scotchord)• xietil (HE) e hidroxipropil (HP).
polivinilpirrolidono El metoda de solubilidad se utiliza para determinar Ia formaci6n de complejos
Inclusion Prednisolono-B CD K1 1 = 2000 Metoda de Job1 que incrementen Ia solubilidad aparente del principia activo. Para ello, se coloca una
(cidodextrinos) cantidad de farmaco (substrato). que exceda su solubilidad, en varios recipientes que
contienen un volumen determinado de agua, y se anaden cantidades crecientes de
• Agrawal, YK y Patel. DR J Phorm Set. 75 190, 1986
b Kenley, RA, Jackson, SE.; Wmlerle, JS., Shunco, Y y Vrsor, G C., J Phorm Scr 75 648. 1986
ligando (sustancia complejante) a cada recipiente. Se agitan las suspensiones en baiio
Rosool. A A. Hu»arn, A.A y Orl1ef, LW J Phorm Sci. 80:367 1991 a temperatura constante hasta que se alcanza el equilibria. Se valora Ia concentraci6n
d Nishito y cols Chern Phorm Bull. 36:2735, 1988
de substrata disuelto y se representa en funci6n de Ia concentraci6n de hgando (figu-
• Cho, MJ., Mrtchell, A G. y Pemorowsky, M J Phorm Scr 60196, 1971
1
Djedorni, f y Perly, B J Phorm Scr 80 1157 1991 ra 3.20). De acuerdo con Higuchi, los diagramas de solubilidad obtenidos se clasifi-
can en dos grandes grupos. Los complejos de tipo A son solubles y no prectpitan.
mientras que los complejos de tipo 8 precipitan cuando Ia concentraci6n de hgando
Las ciclodextrinas (CD) son complejos de inclusion en los que Ia dispostci6n supera cierto valor crftico. Dcntro de los complejos de tipo A se distinguen trcs sub-
espacial desemrei'ia un papel tan importante como Ia afi nidad qufmica con el far- grupos: tipo A" (curvas ascendentes convexas). AN (curvas ascendentes c6ncavas) y
200 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3. DISOLUCIONES 201
CUADROJ 16 ascendente a-b es igual que los diagramas tipo A (figura 3.20) y corresponde a Ia for-
Comp/eios de inclusiOn con ciclodextnnos (CD} y derivodos
maci6n de un complejo soluble. En el pun to b se alcanza ellfmite de solubilidad del
EFECTO TRAS LA FORMACION USO TERAPEUTICO complejo, de modo que si se afiade mas ligando se forma mas complejo (figura 3.20.
CO~PLEJO linea b-e), que finalmente precipitara. Por este motivo, el uso de los complejos de tipo
DELCOMPWO DEL FARMACO
B para incrementar Ia solubilidad tiene limitaciones; si no hay un exceso de ligando,
Incremento de Ia solubilidod Acido retinoico-B ([)a Antiocne
Antiinflomotorio
el equilibria de Ia reacci6n 3.47 se desplaza hacia Ia izquierda. y el complejo se diso-
lndomelocinCHL CD, BCD y y C[)l>
cia, precipitando el principia activo.
Incremento de lo solubilidod Corbomocepino-yCD y hidroxipropi~y (Db Anticonvulsivonte
y Ia estobilidod Poncrotistoti no' Antileucemico
Testosterone y derivodos-HP-B C[)d Terapio de substituci6n
Incrementa de lo velocidad Fomotidina-B CD• Antiulceroso 3.6.3. Dispersiones s6/idos
de disoluci6n Noproxen-B CDI Antiinllomotorio
liberoci6n sostenida Dinitrolo de isos6rbido-(}(D etilodas Vasodilatadar La solubilidad y Ia velocidad de disoluci6n se pueden incrementar acudiendo a
Ia formaci6n de dispersiones del farmaco en el seno de un portador o matriz median-
• Amdidouche, Q,; Dorrouzel, H.; Duchene, D. y Poelmon, M.C. lnt J Phorm 54·175. 1989. te tecnicas de fusi6n, disoluci6n-desecaci6n o una mezcla de am bas. Las sustancias
b Becirevid.ocon, M STP Phorrno Sci 4 282, 1994
'Torre..tobonde11a, JJ., Dovognon, P y Prtha, J J Phorm Sc1. 80:384, 1990. mas utilizadas han sido Ia urea, PVP, PEG de elevado peso molecular, acidos cftri-
dAJbers, E., Muller BW.JPharrnSci. 81756, 1992. co, succfnico, acidos biliares, dextrano y azucares (manito!. sorbitol, glucosa, galac-
• Hasson, MA. Sull•man, M.S. y Notrb, N M. lnt J Phorm 5819 1990 tosa, etc.). El metodo de obtenci6n inftuye en las propiedades de las dispersiones
'Muro, P.; Seltinelti, G. Molani, f. y Monderiolr. A Eur J Phorrn Sc, 3:347, 1995
• Hirayama, f, Hiroshima, N.; Abe, K.; Uskomo, K., ltitsu, T ) Ueno, M. J Pharm Sc1. 77:233 1988 s61idas. Asf, Ia velocidad de disoluci6n de dispersiones s61idas de naproxeno-PVP
obtenidas por liofilizaci6n son mayores que las obtenidas por coevaporaci6n. Entre
tres preparaciones de PVP de distinto peso molecular, Kl5 (10.000), K30 (40.000)
AL. En este Ultimo caso, Ia solubilidad aumenta linealmente con Ia concentraci6n de y K90 (360.000), obtenidas por liofilizaci6n, Ia velocidad de disoluci6n es K15 > K30
ligando. Los complejos que dan diagramas tipo A son titiles para aumentar Ia solubi- > K90. Aunque K90 tiene mayor capacidad solubilizante, presenta peores propie-
lidad aparente de un farmaco. La figura 3.20 muestra como ejemplo Ia solubilidad de dades en relaci6n a Ia velocidad de disoluci6n, posiblemente porque incrementa Ia
tres complejos de Ia indometacina con ciclodextrinas que presentan un diagrama de viscosidad de Ia capa de difusi6n alrededor de las partfculas.
tipo AL. En los diagramas de solubilidad de tipo B, Ia solubilidad aumenta hasta un Las dispersiones solidas no son una simple mezcla ffsica de dos componentes,
punta donde se mantiene constante (figura 3.20). En este caso, se forman complejos pues el farmaco se encuentra disperso en Ia matriz. Dependiendo del estado ffsio-
insolubles que pueden aislarse de Ia disoluci6n. Dentro del tipo B, en los B5 Ia parte qufmico del sistema, se distinguen varios tipos:

a) Formaci6n de eutecticos. Una mezcla eutectica se caracteriza porque sus

componentes son miscibles entre si en estado liquido en todas las propor-
lipo Bs ciones, mientras que son totalmente inmiscibles en estado solido. El pun to
. de congelaci6n de Ia mezcla liquida es inferior al de cada componente por
l1
bror, .. b
~ 21
separado. La temperatura mas baja a Ia que se congela cualquier mezcla de
"
::!!
ambos se denomina "temperatura eutectica": por debajo de ella no existe
~ ,., fase lfquida. El punta eutectico (fusion facil) corresponde a una composi-
iii cion definida de farmaco y matriz. La reduccion deltamafio de particula

i·~ incrementa Ia velocidad de disoluci6n y Ia disminucion de Ia temperatura

de fusion del farmaco eleva Ia solubilidad.
. '
Crclodextnna, M x 10 ·2
b) Soluci()n so/ida. El farmaco se encuen tra disperso molecularmen te en Ia
matriz, como side una disolucion liquida se tratara. Existe una miscibilidad
FIGURA 3.20 Solubiltdod de Ia indometocino con o.CD (x), J>.(D (11), DIMES (D), y.(D (o).Becirevic- total en Ia fase s6lida. Este caso ideal noes frecuente, y generalmente son
Locon, M STP Phormo Sci. 4:282, 1994. solo mi~cibles dentro de unos lfmites (dispersiones s6hdas de miscibihdad
202 PARTE 1: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS
parcial). Si se enfrfa una mezcla Hquida de ambos existe tambien una tem-
peratura de eutexia en Ia que coexisten en equilibria las disoluciones soli-
das del farmaco en Ia matriz. y viceversa. Es el caso, por ejemplo, de Ia gri-
seofulvina y el acido succinico.
c) Dispersiones vflreas. Se obtienen estos sistemas cuando se procede a un
enfriamiento muy rapido del producto fundido, que no le permite reorde-
narse y adquirir Ia estructura caracteristica de los lfquidos sobreenfriados
(vidrio). El farmaco puede hallarse disuelto o precipitado, formado una solu-
ci6n o una suspension vftrea. Es tfpico de los azucares y de las macromole-
culas con grupos capaces de formar puentes de hidr6geno.
d) Dispersiones amorfas. El principia activo se encuentra como un precipita-
do solido al estado amorfo en Ia matriz, que a su vez puede hallarse en esta-
do amorfo o cristalino. Sistemas de estas caracterfsticas se obtienen tam bien
mediante algunos procedimientos de microencapsulacion.
3.6.4. Solubilizaci6n mice/or
Los tensioactivos son agentes solubilizantes porque en virtud de sus propieda-
des humectantes y asociativas son capaces de dispersar sustancias insolubles en
agua. Son sustancias anfifilicas que a bajas concentraciones existen como molecu-
las individuates y pueden adsorberse a Ia superficie de otras moleculas. A partir de
una determinada concentracion se produce una agregaci6n orientada de sus mole-
cui as, formandose las micelas (concentracion micelar critica. CMC). En estas cir-
cunstancias. las moleculas hidrofobas. debilmente solubles en agua, se localizan en
el nucleo hidrocarbonado de Ia micela, mientras que las moleculas polares se pue-
den asociar con las cabezas hidr6filas de Ia micela. Las moleculas anfifflicas se pue-
den disponer entre las cadenas de Ia micela, orientando Ia parte no polar de sus
moleculas dentro de Ia region central y el resto polar bacia afuera en las cadenas
hidrofflicas. Asf se pueden obtener dispersiones orales e inyectables de vitaminas
y hormonas liposolubles. Los tensioactivos con capacidad solubilizante tienen un
equilibria hidr6filo-lip6filo (HLB) elevado. Con Ia excepcion de los no ionicos
(esteres de polioxietileno sorbitano, lecitina, copolimeros de polioxietileno-polio-
xipropileno, polioxietilen monoalquil eteres), los tensioactivos nose usan en pre-
paraciones parenterales.
Por otra parte, aunque los tensioactivos no se encuentren a una concentracion
superior a Ia micelar crftica. pueden favorecer tam bien Ia absorcion del principia
activo, ya que rebajan Ia tension superficial, mejoran su humectacion y ejercen una
acci6n directa sobre sobre Ia fracci6n lipidica de Ia membrana, hacienda que aumen-
te su permeabilidad. Tambien modifican algunos procesos fisiol6gicos: incremen-
tan el tiempo de vaciamiento gastrico, inhiben las secreciones y disminuyen Ia moti-
lidad intestinaL
CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 203
3.6.5. Otros metodos
En este apartado se incluyen otros metodos que tienen mecanismos de disolu-
ci6n mas complejos o que combinan varies de los ya explicados. "Hidrotropo" fue
el termino que propuso originalmente Neuberg para describir el incremento de Ia
solubilidad de un soluto en presencia de concentraciones bastante elevadas de
metales alcalinos y algunas sales organicas. Posteriormente, el termino se amplio
para incluir tambien entre los agentes hidrotropos a compuestos organicos catio-
nicos y no ionicos que incrementan Ia solubilidad en agua. El mecanisme de solu-
bilizacion esta en discusion. Algunos autores consideran que Ia hidrotropfa es un
fenomeno de solubilizacion semejante al de los tensioactivos. Otros lo asimilan a
Ia formacion de complejos moleculares, cuando Ia concentracion del agente hidro-
tropo es baja, y a un efecto salina positive (salting-in) a alta concentracion. El nife-
dipino, el ibuprofeno y Ia carbamacepina se han solubilizado mediante age ntes
hidrotropos.
La figura 3.21 muestra el aumento de Ia solubilidad del acido nalidfxico. un anti-
bacteriano, en presencia de agentes hidrotropos. Se pueden observar dos tipos de
mecanismos que dependen de Ia concentracion de hidrotropo. A bajas concentra-
ciones de hidrotropo se aprecia un incremento lineal de Ia cantidad de farmaco
solubilizada (aproximadamente entre 0-20% ). En este intervale de concentracion,
el mecanisme de solubilizacion se relaciona con debiles atracciones i6nicas entre
el farmaco y el agente hidrotropo. El rapido aumento de Ia solubilidad del acido
nalidfxico observado a mayores concentraciones de hidrotropo se atribuye a Ia for-
macion de un complejo con el farmaco.
50
40
E
~30
il
:2
~20
~
10
0 ~~~
0 10 20 30 40
concentraci6n hidrotropo % pfv
FIGURA 3.21. Solubilizoci6n del noproxeno. 11) resorcinol, (2) o-hidroxibenzoofo s6dico, (3) ben-
zoofo s6dico, (4) m-hidroxibenzoofo s6dico. Join, N.K. ef a/ Phormozie. 46:798, 1991.
Frecuentemente se utilizan alimentos liquidos como vehfculos para facilitar Ia
administraci6n de medicamentos (leche, zumos de frutas) . En un estudio rcaliza-
204 PARTE I: ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LOS SISTEMAS FARMAcEUTICOS CAPiTULO 3: DISOLUCIONES 205

do a varias temperaturas, Ia leche incrementa Ia solubilidad de Ia hidroclorotiaci- Bibliografia

da por encima de los valores obtenidos en soluci6n acuosa reguladora (cuadro 3.17).
El mecanismo de solubilizaci6n exacto es desconocido debido a Ia presencia de dis- Bustamante, P.: Disoluciones y solubilidud. En Faull, C. (Ed.): "Tratado de farma-
tintos componentes que pueden influir en Ia solubilidad. La leche contiene mice- cia galenica". Luzan. Madrid, 1993.
las de caseina, gl6bulos de grasa, protefnas, en diferentes grados de dispersion, con Florence, A. T. y Attwood, D.: Physu:ochemical principle~ of pharmacy. 2nd ed.
los que el farmaco puede interaccionar. Es interesante destacar que aunque Ia case- McMillan Press, 1988.
ina forma micelas, Ia solubilidad del farmaco nose incrementa en Ia soluci6n de James, K. C.: Solubility and rela!ed properties. En "Drugs and the Pharmaceutical
casefna (cuadro 3.17). Como se indic6 en el apartado 3.6.4, las micelas son capa- Sciences". Vol. 28. Dekker. New York, 1986.
ces de solubilizar muchos farmacos. Esto ilustra Ia complejidad del mecanisme; Ia Grant, D. J. W. y Higuchi, T.: Solubility behavior of organic compounds. En Sa un-
soluci6n de casefna es un sistema demasiado simple y no es valido como modelo der~ Jr W. H. (Ed.): "Techniques of Chemistry". Vol. 21. Wiley. New York.
de Ia solubilidad en un medio mas complejo, como Ia leche. 1990.
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Sanz Pedrero, P.: Fisico-quimica para Farmacia y Biologia. Masson-Salvat Medici-
TEMPERATURA SOLUCION SOLUCION LECHE LECHE ENTERA
na. Barcelona. 19R2.
!•C) REGULADORA (pH 6,5) DE CASEiNA (2,6%) DESNATADA (3,5% de groso) Yalkowsky, S. H.: Techniques of solubilization of dmgs. En "Drugs and the Phar-
maceutical Sciences". Vol. 12. Dekker. N. York, 1981.
5 232,7 256,9 398 339,4
15 380,1 391,2 635 504
Yalkowsky, S. H.: Aqueous solubility. Methods of estimation for organic compounds.
25 568 661,4 955 729,7 Dekker, N. York, 1992.
37 1017 1268 1727
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Datos tornados de Mocheros, P E.; Koupporis, M.A. y Antim1•om, S G. J Phorm Sc1. 78:933, 1989.

Se han apuntado varias hip6tesis para explicar el mecanisme de solubilizaci6n.

Por una parte, Ia temperatura y el contenido en grasa afectan al grado de interac-
ci6n lfpidos-proteinas en Ia leche, lo que podrfa explicar Ia mayor solubilidad de
las tiacidas en Ia leche descremada. La lecbe tambien contiene sales, y se ha pos-
tulado que el mecanismo puede estar relacionado con Ia formaci6n y deformaci6n
de micelas o con efectos salting in o salting out. Las entalpfas de disoluci6n en leche
descremada son mucho menores que las que corresponden a leche con mayor con-
tenido en grasa (cuadro 3.17), indicando que el mecanismo de solubilizaci6n es
diferente.
Otro ejemplo de un medio natural que incrementa Ia solubilidad de algunos
farm acos son los zumos de frutas, en los que se ha observado un aumento de sol u-
bi lid ad de Ia ciclosporina, un farmaco empleado para evitar el rechazo en fras-
plantes de 6rganos.