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Fiebre de origen desconocido

Fecha de la última revisión: 20/07/2017

Autores
Romay E(3)., Ventura P (1)., Piñeiro J (2)., Suarez R(1)., Lorenzo M (3).
(1) Servicio de Medicina Interna. Hospital Lucus Augusti. Servicio Galego de Saúde. Lugo. España.
(2) Servicio de Medicina Interna. Hospital da Costa. Servicio Galego de Saúde. Lugo. España.
(3) Servicio de Medicina Interna. Hospital de Monforte de Lemos. Servicio Galego de Saúde. Lugo. España.
(https://www.fisterra.com/guias-clinicas/fiebre-de-origen-desconocido/)

Índice de contenidos
1. ¿De qué hablamos?
2. ¿Cómo la definimos?
3. ¿Cuál es su etiología?
4. ¿Cómo se diagnostica?
5. ¿Cómo se trata?
6. Bibliografía
7. Más en la red
8. Autores

¿De qué hablamos?

La fiebre es una respuesta del organismo, mediada por citocinas, frente a un elevado número de causas, infecciosas y no
infecciosas. La mayoría de los procesos febriles se resuelven antes de alcanzar un diagnóstico o son de un origen tan obvio
que es posible instaurar un tratamiento específico con rapidez.

Por eso, en la mayor parte de las ocasiones el síndrome febril se resuelve en menos de 1 semana (fiebre de corta
duración). Por el contrario, cuando su duración alcanza las 3 semanas se denomina fiebre prolongada. El término fiebre de
duración intermedia se refiere a aquellos casos con síndrome febril (≥38 °C) de más de 7 y menos de 28 días de evolución
donde no se aprecia focalidad clínica evidente y que tras la realización de historia clínica, exploración física y estudios
complementarios elementales permanecen sin diagnóstico (Bernabeu-Wittel M, 1999; Rojas-Marcos J, 2016).

El término fiebre de origen desconocido (FOD) se reserva para aquella minoría de casos con fiebre prolongada y de más de
3 semanas de duración en los que no se consigue establecer un diagnóstico etiológico pese a realizarse un examen físico
completo y diversos estudios complementarios.

Esta definición no siempre se usa correctamente. Así, de forma errónea, en ocasiones se utiliza este término para designar
casos con fiebre de corta duración sin foco evidente o bien fiebres prolongadas en los que todavía no se han realizado los
estudios diagnósticos adecuados. Hemos de tener en cuenta que, para seguir el procedimiento, diagnóstico y terapéutico,
correcto es necesario conocer si nuestro paciente tiene una verdadera FOD.

¿Cómo la definimos?

En 1961 se propusieron los primeros criterios capaces de definir una FOD (Petersdorf R, 1961), de tal forma que se
convirtieron en el estándar clínico durante décadas.

 Fiebre superior a 38,3 ºC determinada en varias ocasiones.


 Duración de la fiebre superior a 3 semanas.
 Ausencia de diagnóstico tras una semana de estudio hospitalario.
Con ellos se intentaba excluir aquellos casos de causa obvia, los procesos autolimitados y también los cuadros
posoperatorios. El último criterio proponía un tiempo mínimo de valoración.

Con el paso de los años, y los cambios en la medicina, en 1991 se hizo preciso revisar estos criterios y establecer
subgrupos que permitiesen orientar mejor el diagnóstico. De esta forma se propuso una clasificación en 4 subgrupos, más
adaptada a la situación actual y basada en datos clínicos fácilmente reconocibles (Durack DT, 1991):
 FOD clásica.
 FOD nosocomial.
 FOD neutropénica.
 FOD asociada a VIH.

Los criterios diagnósticos de estos subgrupos de pacientes con FOD se muestran a continuación (Durack DT, 1991):

 FOD clásica:
o Temperatura superior a 38,3 ºC.
o Durante más de 3 semanas.
o Sin diagnóstico tras 3 días de estudio hospitalario o tras 3 consultas.
 FOD en paciente hospitalizado:
o Temperatura superior a 38,3 ºC en hospitalizados.
o Que no se debe a un proceso previo al ingreso.
o Sin diagnóstico tras 3 días de estudio hospitalario (incluyendo 48 horas de incubación de cultivos).
 FOD neutropénica:
o Temperatura superior a 38,3 ºC en pacientes con neutrófilos <500/mm3.
o Sin diagnóstico tras 3 días de estudio hospitalario (incluyendo 48 horas de incubación de cultivos).
 FOD asociada a VIH:
o Temperatura superior a 38,3 ºC en pacientes con VIH confirmado.
o De al menos 4 semanas de duración en ambulantes o 3 días en hospitalizados.
o Sin diagnóstico tras 3 días de estudio hospitalario o 3 visitas a consultas (incluyendo 48 horas de
incubación de cultivos).
Como se puede observar estos criterios permiten una aproximación diagnóstica más centrada en situaciones clínicas que
difieren mucho entre sí. Además, se tienen en cuenta las mejoras tecnológicas y organizativas al requerir un menor tiempo
de estudio y la posibilidad de realizar la evaluación de manera ambulatoria.

Con las mejoras tecnológicas y de calidad de vida, se añadieron nuevas patologías, previamente más raras, caracterizadas
por un perfil de fiebre recurrente. Este subgrupo tiene algunas características propias: lo constituyen patologías menos
prevalentes, existen peculiaridades diagnósticas propias y una menor probabilidad de establecer un diagnóstico definitivo.

La FOD recurrente (Knockaert DC, 2007) se define como:


 Temperatura superior a 38,3 ºC.
 Que sucede en al menos 2 ocasiones separadas por un periodo afebril de al menos 2 semanas.
 En el periodo afebril no hay síntomas y los marcadores inflamatorios se normalizan.

Por último, en los últimos años, se han establecido clasificaciones en razón de la edad del paciente (Carmoi T, 2010; Tas S,
2007) o tras un viaje a países en vías de desarrollo (Korzeniewski K, 2015), que se utilizan poco en la práctica clínica.

¿Cuál es su etiología?

En la actualidad se han establecido más de 200 posibles diagnósticos como causa de FOD, con frecuencia muy variable
según la edad del paciente. Este documento recoge exclusivamente las causas en adultos.

Tradicionalmente las causas de FOD se han agrupado en 4 grandes categorías: infecciosas, neoplásicas, inflamatorias y
miscelánea. Además, en todas las revisiones existe un grupo de pacientes en los que no ha sido posible establecer un
diagnóstico definitivo.
Los avances tecnológicos no solo han modificado la definición de FOD, sino también su etiología. La tabla 1 muestra la
distribución por grandes grupos etiológicos en series de diferentes países y épocas. Para diferentes épocas se comprueba
la reducción de los casos no diagnosticados, las diferencias por países según su nivel de desarrollo, los cambios etiológicos
según se modifican los métodos diagnósticos o los evidentes cambios terapéuticos. También permite apreciar que la FOD
es un proceso infrecuente, ya que las series comunicadas constan, habitualmente, de menos de 100-120 casos. De la
misma forma, es fácil ver como los casos en donde no ha sido posible llegar a un diagnóstico definitivo son muy variables y
no tan reducidos como cabría pensar. Por último, la facilidad de viajar a países poco visitados hasta la fecha, enfermedades
con periodos de incubación muy prolongados y la poca experiencia de los clínicos ante estas situaciones obliga a pensar en
esta posibilidad en pacientes con viajes fuera del país, incluso en fechas lejanas. Sin embargo, a pesar de esta posibilidad,
lo más frecuente es que una FOD sea causada por una presentación atípica de una enfermedad común más que por una
enfermedad exótica.

Tabla 1. Causas de FOD en el mundo.

Petersdor Díaz Bleeker- Casarrubia Jun-Cai


Autor Alt HL fR Menéndez M Rovers CP sM TU

2003-
Años 1913-30 1952-59 1997-2004 2003-2005 2004-2014 2014

Lugar USA USA España Holanda México China

Casos 101 100 30 73 118 500

Sin diagnóstico Criterios Criterios Criterios Criterios Criterios


Definición al alta clásicos clásicos clásicos clásicos clásicos

Infecciosas 11% 36% 27% 16% 27,9% 46,2%

Neoplasias 6% 19% 3% 7% 19,5% 11,6%

Sistémicas 0% 17% 37% 22% 33,9% 19,8%

Miscelánea 6% 21% 23% 4% 2,5% 12,8%

No
Diagnóstic diagnosticado
o s 80% 7% 10% 51% 16,1% 9,6%

Ante un paciente con FOD la primera consideración es evaluarlo dentro de una de las clasificaciones consideradas
previamente. Las tablas 2-6 muestran las principales causas de FOD clásica, FOD nosocomial, FOD en paciente
neutropénico, FOD asociada a VIH y FOD recurrente, respectivamente.

Tabla 2. Principales causas de FOD clásica.

 Infecciosas:
o Tuberculosis.
o Infección intra-abdominal.
o Osteomilelitis.
 Neoplasias:
o Hematológicas: LH, LNH.
o Sólidas: hipernefroma, mixoma auricular.
 Sistémicas:
o Arteritis de células gigantes.
o Enfermedad de Still.
o LES.
 Miscelánea:
o Hepatitis granulomatosa.
o Trombo-embolismo pulmonar.
o Fármacos.
 Sin diagnóstico.

Tabla 3. Principales causas de FOD nosocomial.

 Complicaciones infecciosas de catéteres, sondas o dispositivos.


 Complicaciones infecciosas de una cirugía.
 Enfermedad de base.
 Inmovilización y TVP.
 Trasfusiones.
 Fármacos:
o Efecto directo.
o Predisposición: por ejemplo, antibióticos y Clostridium
difficile.

Tabla 4. Principales causas de FOD en el paciente neutropénico.

 Infecciosas:
o Infección fúngica.
o Infección bacteriana resistente a antibióticos.
o Toxoplasma.
o Mycobacterias.
o Microorganismos intracelulares.
 No infecciosas:
o Enfermedad injerto frente a huésped.
o Dosis subóptima de antibióticos.
o Fármacos y/o quimioterapia.
o Enfermedad subyacente (ej. fiebre tumoral).
o TEP.
o Otras.

Tabla 5. Principales causas de FOD en el paciente con VIH.

 Infecciosas:
o TB pulmonar o extrapulmonar (CD4 200-500).
o MAC (CD4 <50).
o Neumonía por Pneumocystis jirovecii (CD4 <200).
o Toxoplasmosis.
o Endocarditis en ADVP.
o Neurosífilis.
 Tumorales:
o LNH.
o Linfoma cerebral.
o Kaposi.
o Enfermedad de Castleman.
 Fármacos:
o Rifampicina.
o Abacavir.
o Otros.
 Síndrome de reconstitución inmunitaria.
 Otros.
Tabla 6. Principales causas de FOD en el paciente con fiebre
recurrente.

 Infecciosa parcialmente tratada:


o Afectación ósea.
o Material protésico.
o Vía biliar.
o Etc.
 Exposición a antígenos:
o Fiebre del lunes por la mañana.
o Fármacos.
 Liberación citocinas:
o Tumores.
o Trombo-embolismo pulmonar.
o Anemia hemolítica.
 Enfermedades que cursan en brotes:
o Enfermedades sistémicas:
 Enfermedad de Still.
 Enfermedad de Behçet.
 Enfermedad de Crohn.
o Enfermedades hereditarias:
 FMF.
 TRAPS.
 Otras.

¿Cómo se diagnostica?

La historia clínica es la clave de cualquier valoración. Es imprescindible que incluya una valoración pormenorizada y
adecuada de todos los aspectos de la vida del paciente (trabajo, viajes, hobbies, etc.). Además es necesario conocer todos
los fármacos consumidos, incluyendo los productos de herboristería, independientemente del tiempo de consumo previo. Es
muy importante repasar la historia previa: no es infrecuente encontrar claves en pruebas antiguas. Si es preciso, repetirla
cuantas veces sea necesario hasta que todos los aspectos que se consideren útiles queden totalmente aclarados
(Varghese GM, 2010).

De la misma forma es imprescindible realizar una detallada y completa exploración física. En ocasiones es posible localizar
datos clave de presentación muy sutil (tabla 7) (Cunha BA, 2015; Laso FJ, 2013; Rojas-Marcos J, 2016).

Tabla 7. Algunos datos a considerar en la exploración física.

Lugar Signo físico Diagnóstico a considerar

Cabeza Dolor palpación senos Sinusitis

Arteria temporal Dolor, ausencia de pulso, etc. Arteritis de la temporal

 Absceso dentario.
 Dolor dentario.  Enfermedad de Behçet, lupus eritematoso
Boca  Aftas. sistémico.

 Tubérculo coroideo.  Tuberculosis.


 Roth.  Endocarditis, linfoma, mixoma auricular.
Ojos  Trombosis central de la retina.  Arteritis de la temporal, arteritis de Takayasu.

Tiroides Aumentado, doloroso Tiroiditis


 Endocarditis.
 Soplo reciente.  Linfoma, tumor de sistema nervioso central,
 Bradicardia. malaria, fiebre Q, etc.
Corazón  Hemorragias retinianas.  Preleucemia.

 Linfoma, endocarditis, brucelosis, etc.


 Esplenomegalia.  Hepatocarcinoma, metástasis hepáticas,
Abdomen  Hepatomegalia. leishmaniasis, citomegalovirus.

Recto Dolor, fluctuación Abscesos

Genitales Nódulo testicular Panarteritis nodosa, tuberculosis renal

Extremidades Dolor, edema, aumento tamaño Trombosis venosa profunda

 Nódulo Osler.  Endocarditis.


Piel  Rash.  Lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Still.

Ganglios
linfáticos Adenopatías Linfoma, tuberculosis, sarcoidosis

La exploración ha de realizarse con la misma profundidad todos los días. No se deben olvidar las áreas de pequeño tamaño
(por ejemplo arterias temporales) o las más ocultas (por ejemplo fondo de ojo). La exploración ha de incluir la determinación
del grado de fiebre varias veces al día. En ocasiones de manera directa por personal sanitario puesto que no es tan
infrecuente la presencia de un trastorno facticio (Aduan RP, 1979). Ocasionalmente puede dar algún dato orientador como
disparidad pulso-temperatura (relevante en infecciones por organismos intracelulares) o bien un patrón específico (por
ejemplo fiebre terciana). Además, permite comprobar la evolución del cuadro clínico.

Si de esta valoración se obtienen datos muy orientadores sobre el origen del problema, lo más adecuado es organizar los
estudios complementarios en esa dirección (algoritmo 1). Por el contrario, de no identificar ninguna pista fiable lo más
adecuado es iniciar la valoración con una serie básica de estudios de laboratorio e imagen. Sin embargo, no existe ningún
consenso sobre cuáles deben realizarse en este momento. Lo más habitual es solicitar estudios que permitan estrechar la
búsqueda teniendo en cuenta las características del paciente y la prevalencia en el área de las distintas patologías (Cunha
BA, 2015). Las pruebas complementarias que sugerimos inicialmente son las siguientes:
 Hemograma y VSG.
 Exámenes bioquímicos de rutina que incluyan CK, LD y ferritina.
 Factor reumatoide.
 ANA, ANCA.
 Proteinograma.
 Hemocultivos.
 Urocultivo.
 Mantoux o IGRA.
 Serologías a VIH, Brucella spp., fiebre Q, Borrelia burgdorferi, CMV y VEB.
 Radiología de tórax.
 Tomografía computerizada de tórax y abdomen.
El valor de muchas de las pruebas poco específicas (como la VSG o la ferritina) es que permiten estrechar el área de
búsqueda. Por ejemplo, son muy pocos los procesos que eleven la VSG por encima de 100 mm/h (Zacharski LR, 1967).
Pero si su valor es inferior a 40, prácticamente excluye la posibilidad de neoplasia (Naito T, 2016). De la misma forma, una
ferritina por encima de 561 ng/ml suele indicar un proceso inflamatorio no infeccioso (Kim SE, 2013). Por el contrario, los
valores de PCR o procalcitonina ofrecen poca ayuda a la hora de orientar el problema (Naito T, 2016; Liu CP, 2016).

Con respecto a la extracción de hemocultivos es conveniente recoger al menos 3, tras al menos 24 horas sin antibióticos.
Es conveniente contactar con el laboratorio de microbiología para que conozcan la posible necesidad de prolongar el
tiempo de incubación o bien para utilizar medios especiales de cultivo (Rojas-Marcos J, 2016).

Dentro de la pruebas de imagen, la tomografía abdominal es una de las más solicitadas inicialmente dado el elevado poder
diagnóstico en dos de las patologías que causas FOD con mayor frecuencia: abscesos intra-abdominales y síndromes
linfoproliferativos (Mourad O, 2003). De la misma forma la tomografía torácica es de gran valor en la identificación de
pequeños nódulos pulmonares.

Con estos estudios con frecuencia es posible indicar una exploración invasiva o bien una biopsia dirigida. Sin embargo, en
otros casos no ofrecen ninguna nueva pista sobre el origen del problema. En esta situación, la tomografía por emisión de
positrones con fluorodesoxiglucosa (PET con FDG), por su alta sensibilidad y especificidad, podría indicar el lugar
anatómico del problema, el origen inflamatorio o neoplásico (García-Gómez FJ, 2015) y orientar el diagnóstico.

En los casos donde los métodos no invasivos no son concluyentes podría requerirse una técnica invasiva abdominal. Si
bien tradicionalmente se utilizó la laparotomía con buenos resultados (Ozaras R, 2005), en la actualidad se prefiere la
laparoscopia por su menor morbi-mortalidad (Mourad O, 2003).

La rápida defervescencia que sigue a un ensayo terapéutico con naproxeno en pacientes con neoplasias puede ayudar a
distinguirlos de aquellos que tienen causas infecciosas. Aunque este efecto no es específico, y en ocasiones se ha puesto
en duda, puede ser útil en el diagnóstico de pacientes concretos, también se ha mostrado efectivo administrado con fines
paliativos (Chang JC, 1984; Vanderschueren S, 2003; Zell JA, 2005).
Algoritmo 1. Algoritmo diagnóstico.

¿Cómo se trata?

En general la FOD es un problema diagnóstico, no terapéutico. En la mayoría de los casos el paciente permanece estable
por lo que se considera que el tratamiento empírico es innecesario. Por otra parte este tratamiento raramente ayuda a
establecer el diagnóstico. Es más, un tratamiento con antibioterapia o corticoides puede enmascarar o retrasar un
diagnóstico posterior (Bryan CS, 2007; Cunha BA, 2015). Por estas razones debe evitarse.

Sin embargo, este planteamiento debe matizarse según la situación clínica del paciente y ante la sospecha fundada de
algunos diagnósticos concretos. De esta forma es prudente iniciar un tratamiento específico ante la sospecha de
tuberculosis miliar, infecciones del sistema nervioso central o arteritis de células gigantes (Eiko LM, 2007).

Una vez que se ha llegado al diagnóstico, se debe instaurar el tratamiento específico. Sin embargo, existe un porcentaje de
pacientes en los que no se llega a establecer un diagnóstico definitivo. Cuando estos pacientes se encuentran en buen
estado, parece razonable "esperar y ver" (Varghese GM, 2010). Este periodo ha de servir para reevaluar al paciente, y la
totalidad de sus estudios, intentando abrir nuevas vías de estudio.

Esta opción parece segura ya que un amplio estudio prospectivo demostró que la mortalidad atribuible a pacientes con FOD
sin diagnóstico es del 3,2% al cabo de 5 años (Knockaert DC, 1996). En un estudio similar, a largo plazo en un hospital
chino, entre 758 paciente con FOD no se llegó a ningún diagnóstico en 70 y, de ellos, fallecieron 10 durante el seguimiento
(Li Y, 2015). De hecho se ha apreciado que en una gran parte los casos en los que no se llega a ningún diagnóstico el
cuadro se resuelve de forma espontánea (Knockaert DC, 1996).

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