COLESTASIA INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO

1. Introducción

La colestasia intrahepática del Embarazo (CIE) es una enfermedad propia del embarazo carac- terizada
por un alza de los ácidos biliares plasmáticos y un aumento en la frecuencia de algunas complicaciones
maternas y fetales. Aunque descrita por primera vez en 1883, se caracterizó cli-́ nicamente en 1950 como
“prurito intenso con o sin ictericia, de aparición durante el embarazo, con resolución pronta posparto y
recurrencia en siguientes embarazos”.

Epidemiología

La incidencia tiene variaciones según el área geográfica estudiada. Presenta una alta, aunque oscilante
prevalencia en Chile y Escandinavia, siendo infrecuentemente diagnosticada en otros lugares del mundo.

Este es uno de los elementos más curiosos asociados a la enfermedad, pues a partir de 1970 su incidencia
ha disminuido en estas dos regiones, sin una explicación convin- cente. En Chile, previo a 1985 la
incidencia de la enfermedad era de hasta un 15%, mientras que hoy en día no supera el 2% de los
embarazos.

La prevalencia actual de esta condición en Chile oscila entre un 1 a 2% de los partos.

2. Cuadro clínico

Caracteriś ticas clínicas que presenta la Colestasia Intrahepática del Embarazo

• La CIE debe considerarse un diagnóstico de exclusión, descartando patologías médicas asociadas a

prurito y/o ictericia. Recomendación C.

• El diagnóstico debe ser principalmente clínico, con prurito generalizado de predominio palmo-plantar
nocturno a partir del tercer trimestre de embarazo. Recomendación C.

• Para considerarlo una CIE, la sintomatología debe ceder completamente en el período posparto.
Recomendación C.

• Alteraciones en los niveles de pruebas hepáticas deben considerarse en el diagnóstico de severidad de

CIE, no siendo necesario para su forma leve. Recomendación C.
Las mujeres afectadas por CIE presentan prurito generalizado, principalmente en las palmas y las plantas,
de predominio nocturno, no asociado a lesiones de la piel, que aparece en la se- gunda mitad del
embarazo, permanece hasta el final de la gestación y desaparece algunos días después del parto,
usualmente dentro de los primeros 10 días posparto, aunque se han descrito persistencias mayores a ocho
semanas. Ocasionalmente ha sido reportada en la primera mitad de la gestación.

Ante presentaciones clínicas atípicas debe hacerse un esfuerzo por realizar diagnóstico diferen- cial con
otras condiciones (Tabla 1).

En un grupo de mujeres (10 a 12%) es posible observar ictericia leve, asociado a hiperbilirrubi- nemia de
predominio directo. Así como el prurito, usualmente la ictericia progresa a medida que avanza la
gestación.
 El diagnóstico de esta enfermedad es eminentemente clínico y no requiere de exámenes de laboratorio,
excepto cuando se desea hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades o presenta un cuadro
atípico (Tabla 1). Particular atención debe concederse a la coexistencia con náuseas y vómitos muy
intensos, otros síntomas digestivos, ictericia severa, así como la presencia de compromiso importante del
estado general o hipertensión arterial.

En esta situa- ción, debe sospecharse la existencia de otras condiciones, especialmente aquellas asociadas
a complicaciones de la preeclampsia. Ocasionalmente puede presentarse esteatorrea intensa que
disminuya los niveles hepáticos de vitamina K y por lo tanto interfiera con la síntesis de los factores de
coagulación y reducción en los niveles de protrombina.

El principal marcador bioquímico hoy conocido de esta condición es un incremento en los nive- les
plasmáticos de los ácidos biliares, especialmente ácido cólico y quenodeoxicólico, los cuales se
incrementan entre 10 a 100 veces respecto de embarazadas sin CIE. Sin embargo, sólo un 50% de las
mujeres presentan un aumento en sus niveles plasmáticos en ayunas o postpran- dial. Adicionalmente
existe hasta un 10% de embarazadas sanas, asintomáticas con aumento de ácido cólico en plasma. Sólo 2
a 3% de esas personas desarrollan CIE posteriormente en la gestación.

El aumento de los niveles de bilirrubina es en general moderado en un 10 a 15% de las mujeres, y rara vez
supera los 3 mg/dl, aunque valores superiores a 1,8 mg/dl han sido utilizados para definir su forma
ictérica.Los niveles de transaminasas pueden elevarse aunque usualmente en forma moderada (entre 2 a
10 veces especialmente ALT).

Recientemente se ha reportado que un aumento en los niveles plasmàticos de Glutatión- S -transferasa

alfa, una en- zima de detoxificación hepática que aumenta en el daño hepático agudo, aumenta
precozmente en esta condición, por lo que se ha sugerido de utilidad para su diagnóstico.

Desde un punto de vista anatomopatológico, existe una colestasia intrahepática moderada demostrada por
acu- mulación de pigmentos biliares en el hepatocito y tumefacción de los canalículos biliares. La
microscopía electrónica muestra dilatación de los capilares biliares con microtrombos de bilis, pero
arquitectura lobulillar conservada.

3. Efectos de la enfermedad sobre la mujer y el feto

3.1. Efectos que produce la CIE en el pronóstico materno

• Ante el diagnóstico de CIE se debe considerar una patología de bajo riesgo materno, inde- pendiente de
la presencia de alteraciones en la función hepática. Recomendación C.

• Se recomienda que durante la consejería de una mujer afectada por CIE, se mencione la alta
probabilidad de recurrencia en gestaciones futuras. Recomendación C.

Se describe que el pronóstico materno es bueno, con una mejora rápida del prurito en el período posparto.
Las alteraciones bioquímicas, cuando las hay, también retornan a la normalidad las primeras semanas
después del parto. El riesgo de recurrencia en embarazos posteriores es del 50 a 60%.

El riesgo de colelitiasis aumenta 2 a 7 veces. Adicionalmente se han descrito altera- ciones en el control
glicémico, función tubular renal, función intestinal y producción de prolacti- na. Todas estas alteraciones
son leves y transitorias y no se han descrito casos de falla hepática severa o persistente luego de un
episodio de CIE.
3.2. Efectos que produce la CIE en el feto

• Se recomienda instruir a la mujer sobre las eventuales complicaciones fetales asociadas a la CIE.
Recomendación C.

• No se recomienda el uso de monitorización electrónica fetal antenatal, Doppler de arteria umbilical o

perfil biofísico como predictor de muerte intrauterina en mujeres con CIE. Re- comendación C.

No se conoce la causa para estos problemas, pero se consideran posiblemente consecuencia de un

aumento de los ácidos biliares en la circulación fetal. Esto considerando los mayores niveles de ácidos
biliares en líquido amniótico, meconio y sangre de cordón umbilical. Además estudios in vitro en tejido
placentario, (12) han evidenciado una reducción del transporte de ácidos biliares del feto a la mujer, como
resultado de una reducción del transporte independiente de ATP, lo que llevaría a un aumento en los
niveles en la circulación fetal. Se han demostrado (12) trastornos del metabolismo energético del
eritrocito fetal y alteraciones de la función placentaria encontrán- dose una reducción de la actividad de
las enzimas que metabolizan esteroides y xenobióticos. Aunque la CIE se ha asociado en el pasado con
una mayor incidencia de meconio en el líquido amniótico, parto prematuro y muerte fetal intrauterina,
estudios realizados durante los últimos años, muestran que junto con disminuir su frecuencia, la
enfermedad ha atenuado significativa- mente su impacto sobre el pronóstico fetal.(12)

En roedores existe un aumento de la contractilidad uterina (22) en respuesta a la administración de ácido

cólico, y en ovejas la administración fetal de ácido cólico aumenta la frecuencia de parto prematuro.
Adicionalmente, en mujeres con CIE se ha demostrado que existe una anor- malidad en la arquitectura de
la actividad contráctil uterina durante el embarazo y una mayor sensibilidad del miometrio in vitro e in
vivo a la ocitocina. Esto podría explicar el aumento en la incidencia de parto prematuro reportado para
esta condición.

La CIE se ha asociado a una tasa de muerte fetal de 12 a 30 por mil nacidos vivos. Sin embar- go, los
métodos conocidos de evaluación de bienestar fetal no han demostrado utilidad para diagnosticar los
individuos en riesgo de presentarla. He J et al evaluó a 21 casos de muerte fetal en mujeres con CIE, no
pudiendo demostrar una relación de las pruebas de bienestar fe- tal antenatal con la predicción de muerte
fetal. Tampoco el estudio anatomopatológico fetal o placentario han dilucidado la causas de estas muertes
abruptas. Como mecanismo causal, se ha propuesto que niveles elevados de ácidos biliares fetales
generan arritmias, que en casos extremos podrían producir una muerte súbita fetal. Esto es biológicamente
posible pero no ha sido demostrado en humanos. Estudios (10) en cardiomiocitos únicos de rata tratados
con ácido taurocólico, muestran una anormalidad contráctil reversible y en cultivo muestran anormalida-
des para generar actividad contráctil sincronizada. Estas alteraciones se revierten al adicionar ácido
ursodeoxicólico (URSO).

4. Manejo clínico y tratamiento

4.1. Componentes principales en la atención de una mujer con CIE

• Ante una mujer con CIE se recomienda control semanal en nivel primario de salud. Reco- mendación
C.

• Se recomienda derivar a nivel secundario a toda mujer con sospecha de CIE de presenta- ción atípica o
severa. Recomendación C.

• Ante ausencia o disminución de movimientos fetales se recomienda derivar en forma in- mediata a
Servicio de Urgencia Maternidad correspondiente. Recomendación C.
En la gran mayoría de los casos las mujeres con CIE pueden ser manejadas en un nivel primario de salud.
Es recomendable efectuar controles semanales desde el momento del diagnóstico, habiendo realizado
previamente un esfuerzo en el diagnóstico diferencial, especialmente si hay síntomas o signos que
sugieran una evolución atípica (Tabla 2).

En los controles se evaluará:

• Percepción de movimientos fetales.

• Aparición de coluria e ictericia.
• Evolución del prurito.
• Aparición de enfermedades asociadas.

4.2. ¿Existe un tratamiento farmacológico eficaz en el manejo de mujeres con CIE?

• No se recomienda el uso de antihistamínicos, fenobarbital, S-adenil Metionina o epome- diol como

tratamiento de mujeres con CIE, dado su ineficacia en la disminución de las complicaciones perinatales.
Recomendación C.
• Se recomienda el uso de ácido ursodeoxicólico en el manejo de mujeres con CIE dado su superioridad
sobre otros fármacos y reducción de la morbilidad perinatal asociada. Reco- mendación A.

El parto es el único tratamiento demostradamente eficaz para la CIE.

En general, el tratamiento medicamentoso de la CIE no ha sido exitoso. Entre las drogas utiliza- das
podemos mencionar: Colestiramina, fenobarbital, S- Adenil Metionina y epomediol, todas ellas capaces
de producir algún alivio sintomático del prurito, escasa o nula mejoría de los pa- rámetros bioquímicos
hepáticos y ningún cambio en el pronóstico fetal.

Hay datos (6,13) que sugieren que el tratamiento con Ácido Ursodeoxicólico (URSO) podría impac- tar
positivamente en el prurito materno y la inflamación hepática. El URSO presenta diferentes mecanismos
de acción, estimulando la secreción biliar por modificaciones post transcripciona- les en diferentes
transportadores (BSEP, MRP4 y MRP3), actúa como anti-apoptótico y reduce los niveles de 17B
Glucurónido, un metabolito de estrógenos fuertemente colestásico.

Inicialmente tres ensayos clínicos con un reducido número de mujeres (alrededor de 8 mujeres en cada
brazo de tratamiento por estudio), reportaron resultados alentadores con el uso de URSO administrado por
vía oral, tanto en lograr mejoría sintomática y bioquímica.

Posteriormente un ensayo comparando URSO (9) y dexametasona mostró que URSO redujo la
inflamación hepática, el prurito y los niveles de ácidos biliares en aquellas mujeres con niveles elevados
(sobre 40 mmol/L). Recientemente un ensayo randomizado prospectivo con 125 muje- res versus placebo,
mostró que la administración de URSO redujo significativamente el prurito, la inflamación hepática y la
presencia de meconio en líquido amniótico, sin demostrar diferen- cias en resultado perinatal. Tampoco
hubo diferencias en porcentaje de cesáreas o resultado perinatal comparando intervención temprana (37 a
38 semanas) versus tardía.
Un meta análisis reciente de 9 estudios randomizados (3 doble ciego) con un total de 454 muje- res que
recibieron URSO u otros medicamentos (colestiramina, dexametasona, SAM o placebo) indican que la
administración de URSO elimina el prurito con OR 0,23 [0,07-0,74] o lo reduce 0,27 [0,13-0,55], reduce
los niveles de sales biliares 0,37 [0,19-0,75] y de enzimas hepáticas ALT 0,23 [0,10-0,50]. Desde el punto
de vista obstétrico reduce la frecuencia de parto prema- turo 0,44 [0,27-0,79], distrés respiratorio 0,46
[0,25-0,86] y hospitalización en UCIN 0,49 [0,25- 0,98].17 Estos datos sugieren un efecto benéfico sobre
la función hepática materna y sobre la evolución neonatal. No se logró demostrar efecto en la mortalidad
fetal o neonatal, posible- mente por insuficiente número de mujeres.

4.3. ¿Cuál es el mejor momento del parto en mujeres con CIE?

• En mujeres con CIE moderada se recomienda el parto desde las 38 semanas. Recomenda- ción C.
• En mujeres con CIE severa o ictérica se recomienda interrupción del embarazo desde las 36 semanas, o
antes, ante la presencia de meconio en líquido amniótico. Recomendación C.
• Se recomienda el uso de tocolíticos ante la presencia de dinámica uterina previo a las 35 semanas.
Recomendación C.
• La vía de parto se decidirá según condiciones obstétricas, siendo de preferencia la induc- ción de parto.
Recomendación C.

En ausencia de anormalidades asociadas, se sugiere la interrupción del embarazo desde las 38 semanas de
gestación en función de las condiciones obstétricas. Sin embargo, ante la aparición de ictericia,
enfermedades asociadas o prurito invalidante debe ser referida a un nivel secun- dario de atención. En
dicho lugar se realizará una evaluación, buscando elementos que hagan requerir la interrupción de la
gestación por causa materna o fetal. En el caso de la ictericia, luego del diagnóstico diferencial con otras
condiciones, se procederá a la interrupción de la gestación a partir de las 36 semanas, previa
comprobación de la madurez pulmonar fetal.
Rara vez se requerirá hospitalización para el manejo de esta condición. Esta se reserva para ca- sos de
prurito invalidante, o cuando hay asociación con otra condición patológica que requiera manejo
hospitalario. El método de vigilancia fetal utilizado en CIE ictérica es semejante al es- quema planteado
en el capítulo de métodos de vigilancia antenatal. La tocolisis profiláctica no está indicada. Se utiliza
tocolisis terapéutica en casos de síntomas de parto prematuro menor a 35 semanas.

Ante la existencia de patologías asociadas a la CIE, se decide el momento de la interrupción dependiendo

del tipo y severidad del cuadro coexistente.

La inducción del parto, es el método de elección para la interrupción del embarazo. Esta será con
monitorización electrónica de la frecuencia cardíaca fetal o con auscultación intermitente cada 20 a 30
minutos. La operación cesárea se reserva para los casos en que la vía vaginal esté contraindicada o la
inducción haya fracasado.

En suma, el tratamiento de la CIE es la interrupción del embarazo con vigilancia de la unidad

fetoplacentaria adecuada. En mujeres muy sintomáticas, con alteración del laboratorio hepático o altos
niveles de ácidos biliares, está indicado el uso de ácido ursodeoxicólico 15 mg/kg/diá (250-500 mg 2 a 3
veces al día) (Tabla 3).

Con respecto a las consecuencias a largo plazo, se ha asociado la CIE a mayor frecuencia de hi-
potiroidismo, cáncer de mama y enfermedad hepato biliar.

La contracepción hormonal no está contraindicada en forma absoluta, si la función hepática es normal.

Tabla 1:
Diagnóstico diferencial de la CIE

1. Hepatitis viral.
2. Colelitiasis-colédocolitiasis.
3. Cirrosis biliar.
4. Enfermedades parasitarias.
5. Enfermedades dermatológicas.

6. Trastornos metabólicos (Insuficiencia Renal Crónica, Diabetes Mellitus, Patología tiroídea).

Tabla 2:
Evoluciones Atípicas

1. Presentación en primera mitad de la gestación.

2. Persistencia mayor a 8 semanas posparto.
3. Compromiso del estado general severo persistente. 4. Ictericia severa.
5. Dolor abdominal o vómitos persistentes.
6. Asociación a Hipertensión o trombocitopenia.

Tabla 3:
Resumen del manejo de la mujer con CIE

1. Controles semanales desde el diagnóstico. Evaluar condición fetal.

2. Controlar pruebas hepáticas.

3. Establecer si hay aparición de ictericia y progresión del prurito.

4. Considerar el uso de ácido ursodeoxicólico 10-15 mg/kg/diá en dos a tres tomas diarias.

5. Interrupción del embarazo desde las 38 semanas según condiciones cervicales y desde las 36 semanas
en casos con ictericia.

6. Viá del parto se decidirá según indicaciones obstétricas habituales.

Referencias

1. Arrese M, Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a past and present riddle. Ann Hepatol 2006;5(3):202
– 205.
2. Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 200729;2:26.
3. Kenyon AP. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG 2002;
109(3):282 – 288.
4. Laifer SA Ursodeoxycholic acid for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Matern
Fetal Med 2001;10(2):131 – 135.
5. Diac M. Dexamethasone in the treatment of obstetric cholestasis: a case series. J Ob- stetGynaecol
2006;26(2):110 – 114.
6. Kondrackiene J. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intra- hepatic
cholestasis of pregnancy.Gastroenterology. 2005;129(3):894 – 901.
7. Zapata R. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy.A 12-year
experience. Liver Int 2005;25(3):548 – 554.
8. Glantz A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal
complication rates.Hepatology 2004;40(2):467 – 474
9. Royal College of Obstetrician and Gynaecologists. Obstetric Cholestasis.Green Top Guide- line 46.
London. 2006
10. Gorelik J. Taurocholate induces changes in rat cardiomyocyte contraction and calcium dy- namics.
Clin Sci 2002; 103(2): 191 – 200.
11. Rioseco AJ. Intra-hepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study. Am J
ObstetGynecol 1994;170:890 – 895
12. Carstens M Cholestasis of pregnancy managed expectantly is not associated with adverse fetal
outcome: a comparative study of 103,229 patients. Am J ObstetGynecol 2001;183(s): A666.
13. Lorente S. Colestasis Gravidica. Gastroenterol Hepatol 2007; 30(9): 541 – 547.
14. Hardikar W. Intrahepatic cholestasis in pregnancy: When should you look further?. Hepatol- ogy
2007; 45(1): 150 – 158.
15. Geenes V. Intrahepatic cholestasis in pregnancy. World J Gastroenterol 2009; 15(17): 2049 – 2066.
16. Joshi D. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010; 375: 594 – 605.
17. Bacq Y. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating Intrahepatic cholestasis in pregnancy: A meta-
analysis. Gastroenterology 2012; 143(6): 1492 – 1501
18. Diken Z. A Clinical approach to Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol 2013
19. Turunen K. Health history after Intrahepatic cholestasis of pregnancy. ActaObstetGyne- colScand
2012; 91(6): 679-685
20. Kascak P. Hormonal contraception after Intrahepatic cholestasis of pregnancy. CeskaGyne- kol. 2011;
76 (5): 374-378
21. He J, Chen L, Liang C. Clinical analysis of fetal death cases in intrahepatic cholestasis of pregnancy.
Zhonghua Fu Chan KeZaZhi 2011; 46 (5): 333 – 337.
22. Campos GA, Castillo RJ, Toro FG. Effect of bile acids on the myometral contractility of the isolated
pregnant uterus. REV Chil Obstet Ginecol 1988