Fisiopatología e inmunología de la

esclerosis múltiple

Pathophisiology and immunology of multiple sclerosis

José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez

RESUMEN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central
(SNC) mediada por células T. Patológicamente se caracteriza por desmielinización, inflamación multifocal,
gliosis y pérdida de oligodendrocitos y axones
La etiología de la EM no está totalmente descifrada pero hay una fuerte evidencia de factores de riesgo gené-
ticos y ambientales. Con respecto al “riesgo” genético, existen genes que han demostrado susceptibilidad para
EM como los del sistema HLA II y sus haplotipos extendidos.
PALABRAS CLAVES. Esclerosis Múltiple, Inflamación, Respuesta Autoinmune, Autoinmunidad (DeCS).
(José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez. Fisiopatología e inmunología de la esclerosis múl-
tiple. Acta Neurol Colomb 2012;28:3 (Supl 3:1)5-10).

SUMMARY
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS)
mediated by T cells. Characterized pathologically by demyelination, multifocal inflammation, gliosis and loss
of oligodendrocytes and axons.
The etiology of MS is not fully decoded but there is strong evidence of genetic risk factors and environmental.
With regard to “risk” genetic, there are genes that have shown susceptibility to MS and the HLA system II
and extended haplotypes.
KEY WORDS. Multiple Sclerosis, Inflammation, Degeneration, Autoimmunity (MeSH).
(José Enrique Vargas Manotas, Basilio Vagner Ramírez. Pathophisiology and immunology of multiple scle-
rosis. Acta Neurol Colomb 2012;28:3 (Supl 3:1)5-10).

INTRODUCCION drocitos y axones (3). Existen 4 formas clínicas de

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
crónica inflamatoria autoinmune del sistema ner-
vioso central (SNC) mediada por células T (1,2).
Patológicamente se caracteriza por desmielinización,
inflamación multifocal, gliosis y pérdida de oligoden-
la EM, recaída remisión (RR), secundaria progresiva
(SP), primaria progresiva (PP) y primaria recaída (PR)
(4). El síndrome clínico aislado (SCI) caracterizado
como la manifestación inicial de la enfermedad es
un primer episodio neurológico causado por infla-

Recibido: 7/03/12. Revisado: 10/04/12. Aceptado: 21/08/12.

José Enrique Vargas Manotas, Neurólogo Clínico, Especialista en diseño y evaluación de proyectos, Especialista en gerencia hospitalaria,
Especialista en gerencia de la calidad, Diplomado en demencias, Diplomado en mercadeo en salud, Director de investigaciones en neu-
rología BIOS, Miembro comité de ética independiente Fundación BIOS. Barranquilla. Basilio Vagner Ramírez. Médico, Especialista en
Neurología clínica. Jefe de la Sección de Neurología, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia. Docente asociado de Neurología
clínica, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana y CES, Medellín, Colombia.
Correspondencia: basilio_vagner@hotmail.com

Acta Neurol Colomb Vol. 28 No. 3 Septiembre Suplemento (3:1) 2012

Revisión
mación/ desmielinización en uno o más sitios del
SNC (5,6).
La etiología de la EM no está totalmente des-
cifrada pero hay una fuerte evidencia de factores
de riesgo genéticos y ambientales (7). Con res-
pecto al “riesgo” genético, existen genes que han
demostrado susceptibilidad para EM como los del
sistema HLA II y sus haplotipos extendidos, HLA-
DRB5*0101-HLADRB11501-HLA-DQA1*0102-
HLA-DQB1*0602 (8, 9). Otros genes implicados no
relacionados con HLA fueron el receptor alfa de la
interleucina 7 (IL7R), el receptor alfa de la interleu-
cina 2 (IL2Rα) y el miembro 1B de la familia kinesina
(KIF1B) (10-13). Como factor de riesgo ambiental,
se propone al virus de Epstein-Barr (VEB) ya que
existe evidencia (seropositividad) de un potencial
rol activador de éste en la mayoría de los pacientes
de EM (14).
La patogénesis de EM presenta un componente
inflamatorio y uno degenerativo (15). El componente
inflamatorio está relacionado con la exacerbada res-
puesta inmune celular y humoral, que causa desmie-
linización y pérdida de oligodendrocitos; la respuesta
neurodegenerativa es la responsable del incremento
de la discapacidad, pérdida axonal y atrofia cerebral.
FISIOPATOLOGÍA
La esclerosis múltiple es una enfermedad
mediada por células Th1 CD4+, como han demos-
trado los estudios en encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE), modelo por excelencia de la
patología en el cual los ratones luego de ser inmuni-
zados con péptidos derivados de mielina, desarrollan
una enfermedad similar a la EMRR, caracterizada por
inflamación del SNC y desmielinización.
La cascada de activación inmunológica en
EM comienza con la activación de la respuesta
inmune innata a través de las células dendríticas
probablemente por respuesta regulatoria a células
T; la presentación de antígeno entre células T y
célula presentadora de antígeno (APC) permite la
expansión clonal en el nódulo linfático. Las células
T reconocen antígenos que se unen con fuerza sufi-
ciente a su receptor (TCR); para que este proceso
se de, el fragmento de antígeno apropiado debe ser
presentado al TCR en la zona del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC), el cual se expresa en la
Fisiopatología e inmunología de la Esclerosis Múltiple
superficie de las células presentadoras de antígenos
(APC), un ejemplo de estas células los constituyen
los macrófagos monocitos en la periferia y células
dendríticas y microgliales del SNC. La unión al TCR
por el complejo antígeno-MHC desencadena una
señal que estimula las células T, sin embargo si bien
la señal TCR es necesaria para la activación de la
célula T usualmente no tiene suficiente intensidad
para activarla, por lo que se requieren otras señales,
llamadas señales coestimuladoras (16).
Varias familias de moléculas coestimuladoras y
sus receptores de células T (RCT) desempeñan pape-
les fundamentales en la regulación de las respuestas
inmunes. Un sistema coestimulador importante en la
activación de células T en EM, está representado por
las moléculas CD28 CTLA-4, unidas a la APC por
el CD80 o CD86. La unión de CD2-CD80 estimula
la célula T, mientras que la unión CD80-CTLA-4
puede producir una señal inhibidora (17) (Figura 1).
La naturaleza del antígeno que se presenta en
EM y la producción coestimuladora de citocinas
dentro del nódulo, polarizan la diferenciación celular
a CD4+ T helper 1 (TH1), TH2, TH17 o células
T reguladoras (TReg) y CD8+ citotóxicas. Estas
células autoreactivas luego de su expansión clonal
circulan por arterias leptomeníngeas y atraviesan la
barrera hematoencefálica (BHE); en la disrupción
de la BHE, interviene un complejo de moléculas
específicas de adhesión celular como la molécula de
adhesión intercelular I (ICAM-1) y la molécula de
adherencia celular vascular 1 (VCAM1). Los ligandos
para ICAM-1 y VCAM-1 (LFA-1 y VLA-4, respec-
tivamente) se identifican en las células inflamatorias
perivasculares en las lesiones de EM. En los estudios
realizados con anticuerpos monoclonales dirigidos
contra VLA-4 se observa una disminución de la
infiltración por células inflamatorias. Algunas meta-
loproteinasas como MMP-9 y MMP-2 también están
involucradas en la disrupción de la BHE en pacientes
con EM, digieren la fibronectina y el colágeno de la
membrana basal (18, 19) (Figura 2).
Al atravesar la BHE y llegar al SNC, las células
T (Th1, Th17, CD8+ citotóxicas y células B.) son
reactivadas, clonalmente expandidas y diferencia-
das por un autoantígeno presentado por las células
dendríticas (20). Conjuntamente, los astrocitos y la
microglia activada incrementan la producción de
citocinas inflamatorias, especies reactivas de oxígeno,
 Figura 1.
Actividad de las moléculas coestimuladoras.
Figura 2.
Diferenciación linfocitaria y actividad
excitotoxicidad por glutamato y la producción de
anticuerpos contra la proteína de mielina (Tabla 1).
Degeneración axonal
El daño axonal en pacientes con EM, es el resul-
tado de la desmielinización y la expresión anormal
de canales de sodio localizados en la membrana, tal
fenómeno se presenta por el intento de restablecer
la conducción normal incrementando la entrada de
sodio a la célula, esto produce una disminución y
potencial bloqueo en la velocidad de conducción.
Posteriormente, se presenta una inversión en el flujo
Acta Neurol Colomb Vol. 28 No. 3 Septiembre Suplemento (3:1) 2012
de los canales de sodio-calcio, es decir eflujo de sodio
e influjo del calcio, lo cual produce daño celular
mediado por la cascada de calcio que intervienen en
la fisiopatología de la EM. Adicionalmente el óxido
nítrico (ON), induce daño mitocondrial y la hipoxia
debido a la inflamación perivascular contribuye a la
falla de energía axonal, lo cual se traduce en la pérdida
funcional de producción de ATP y la habilidad del
axón de mantener el potencial celular y de exportar
Na+. La entrada de Ca2+ aumenta desproporcio-
nadamente su concentración intracelular, activa la
expresión de enzimas como la óxido nítrico sintasa
(NOS), las proteasas y las lipasas (21). Por último,
 Tabla 1. Células, complejos celulares y respuesta inmune.

CÉLULAS TH1 (CD4+) Expresan interferón gama (IFN-‫)ץ‬, factor de necrosis tumoral beta (FNT-β), IL2, óxido
nítrico y activan los macrófagos (17)
CÉLULAS Th17 (CD4+) Liberan IL17, la cual tiene una acción proinflamatoria y se ha encontrado en altas
concentración de mRNA en pacientes con EM. Su supervivencia y crecimiento depende
de la liberación de IL23 por los macrófagos y células dendríticas.(22)
CÉLULAS Th2 (CD4+) Liberan, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 y factor trasformador del crecimiento β, regulando de
esta manera el sistema inmune y limitando la inflamación. (21)
CÉLULAS CD4+ CD25+Treg Regulan la acción inflamatoria. Aunque la concentración de número de células T
reguladoras ha resultado similar en sangre periférica y en LCR de pacientes con EM con
respecto a controles sin enfermedad, estas células han presentado defectos en la
capacidad de suprimir la respuesta inmune contra mielina (16).
CÉLULAS CD8+ Células efectoras directas, encontrándose líneas clónales u oligoclonales en los sitios
de lesión. Se encuentran en mayor proporción en las lesiones y promueven la
permeabilidad vascular de SNC. Cuando son reactivadas entran en contacto directo con
el axón, ocasionando un fenómeno de desmielinización y liberación de sustancias
citotóxicas con la capacidad de ocasionar transección neural (17).
CÉLULAS B Rol importante en la producción constante de inmunoglobulinas en LCR y en la síntesis
de tejido linfoide en el cerebro de pacientes con EMSP. En la mayoría de los casos,
existe síntesis oligoclónal de IgG). En EM el plasmoblasto presenta una corta vida, son
células principalmente productoras de anticuerpos, y tanto las células B como los
monocitos se correlacionan con la progresión de la enfermedad y a su vez facilitan el
aumento de moléculas coestimuladoras. Las células B como la microglía son células
APC (20).

los canales Nav de los axones, incrementan la acti-
vación de la microglia y de los macrófagos, lo cual
contribuye a la producción de los ON y de mayor
fagocitosis (22).
Adicionalmente, se han asociado al daño axonal
citoquinas, superóxidos, células T CD8+ y la exci-
totoxicidad por glutamato.
La Placa
Las placas de desmielinización inflamatoria en
el SNC, son la característica patológica de la EM.
La destrucción de la mielina y de oligodendrocitos
son elementos esenciales de la placa, la cual está
compuesta por una amplia variedad de características
patológicas e inmunológicas.
Tradicionalmente, la clasificación de la placa de
EM, se ha basado en la progresión temporal, o en las
etapas de la destrucción inflamatoria. En consecuen-
cia, las lesiones agudas, crónicas activas y crónicas
silenciosas, se creen que se producen a lo largo de
una línea de tiempo (23).
La placa aguda representa la primera etapa de for-
mación de la lesión, se caracteriza por presentar már-
genes definidos de la pérdida de mielina, infiltración
de células inmunes y el edema del parénquima. Los
componentes de flujo de células inmunes alrededor
de los vasos (denominado manguito perivascular)
incluyen los linfocitos T, monocitos y macrófagos.
Las células que expresan CMH, se distribuyen de
manera uniforme por la lesión, se cargan de lípidos y
extraen de manera activa la mielina de los axones. Hay
reactividad glial en toda la lesión, sobre todo en los
astrocitos hipertróficos. Sin embargo, las cicatrices
gliales densas no son típicas de la placa aguda (6).
La placa crónica se caracteriza por presentar una
región de hipocelularidad con la pérdida de mielina
y cicatrices gliales. La placa crónica se divide en
dos formas demostrando evolución temporal de la
destrucción activa que se presenta en el borde de la
lesión (placa crónica activa) y una lesión que carece
de la destrucción inflamatoria activa (placa silenciosa
crónica). En las lesiones crónicas activas, la inflama-
ción continúa a lo largo del borde, con una apariencia
histológica similar a las lesiones agudas, presentan

Fisiopatología e inmunología de la Esclerosis Múltiple

microglia, macrófagos activados y los vasos san-
guíneos rodeados de manguitos perivasculares por
reacción de los astrocitos (24).
La presencia de anticuerpos y complemento
es característica en las lesiones crónicas activas. Se
observan a menudo áreas de remielinización en el
borde de las lesiones, pero puede abarcar la totalidad
de la lesión.
Las lesiones crónicas silenciosas se caracterizan
por la pérdida de los rasgos inflamatorios a lo largo
de los bordes. Es poco común encontrar remielini-
zación y células progenitoras de oligodendrocitos
debido al fenómeno “burn out”, en el que hay
mínima actividad inflamatoria en los bordes de la
lesión. Esta característica se acompaña de una pér-
dida total de los oligodendrocitos y una reducción
significativa de la densidad axonal (25).
Tipos de lesiones
Se han descrito 4 tipos de lesiones basadas en el
patrón de los marcadores de leucocitos, proteínas de
la mielina, inmunoglobulinas y complemento dentro
de las lesiones.
El patrón I se caracteriza por el predominio de
células T e inflamación por macrófagos; el patrón II
por las células T e infiltración de macrófagos, junto
con el depósito de inmunoglobulinas que acentúan la
degradación de la mielina; el patrón III, por la acen-
tuada pérdida de oligodendrocitos en el borde activo
de la lesión y de la glicoproteína asociada a la mielina,
y el patrón IV, por la distrofia de los oligodendro-
citos y la ausencia de placas de remielinización. Es
importante destacar que estos distintos patrones se
pueden observar consistentemente dentro de las
muestras de un mismo paciente, pero pueden variar
entre pacientes, lo que indica el patrón individual de
la patología (26,27).
Aunque no se ha dilucidado por completo la base
molecular e inmunológica de la esclerosis múltiple,
los avances hasta el momento han enriquecido el
conocimiento no solo de la EM sino de otras pato-
logías autoinmunes y el diseño de nuevas terapias
para la enfermedad.
Acta Neurol Colomb Vol. 28 No. 3 Septiembre Suplemento (3:1) 2012
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