Sie sind auf Seite 1von 15

ACTUALIZACIÓN

Colitis ulcerosa
M. Barreiro-de Acosta*
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Coruña. España.

Palabras Clave: Resumen


- Colitis ulcerosa Introducción. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica de origen desconoci-
- Diarrea crónica do que tiene como síntomas principales la diarrea crónica y la presencia de rectorragias.
- Rectorragia Curso clínico. En su curso alternan periodos de remisión y de actividad (brotes), aunque una minoría
puede tener un curso fulminante y, en otros, presentar una actividad crónica continua. Puede afectar al
- Diagnóstico
recto, al colon izquierdo o a la práctica totalidad del colon (extensa).
- Tratamiento
Complicaciones. Las complicaciones locales son el megacolon tóxico, la hemorragia, la perforación y el
- Brotes cáncer.
Diagnóstico. En su diagnóstico emplearemos principalmente la colonoscopia con biopsias. La intensidad
de los brotes puede ser variable, y de ella depende el tratamiento.
Tratamiento. Los aminosalicilatos orales y rectales serán la base del tratamiento en las formas leves. Los
corticoides solamente se usarán en las fases agudas. Los inmunosupresores y las terapias biológicas se
emplearán en las formas más graves. En ocasiones será necesaria una intervención quirúrgica ante el
fracaso del tratamiento médico.

Keywords: Abstract
- Ulcerative colitis Ulcerative colitis
- Chronic diarrhea Introduction. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory bowel disease unknown origin whose main
symptoms of chronic diarrhea and the presence of rectal bleeding.
- Rectal bleeding
- Diagnosis Clinical course. In its course alternating periods of remission and activity (flares), although a minority
can have a fulminant course and, in others, present a chronic continuous activity. It can affect the
- Treatment rectum, the left colon or substantially all of the colon (large).
- Flares
Complications. Local complications include toxic megacolon, bleeding, perforation and cancer.
Diagnosis. In its diagnosis mainly we employ colonoscopy biopsias. La intensity of flares can be variable,
and it depends on the treatment.
Treatment. Oral and rectal aminosalicylates are the mainstay of treatment in mild forms. Corticosteroids
are used only in acute phases. Immunosuppressive and biologic therapies are used in the most severe
forms. Sometimes surgery at the failure of medical treatment will be necessary.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria in- racterísticas es que solamente afecta a la capa mucosa, lo que,
testinal (EII) crónica que, a diferencia de la enfermedad de como se expondrá a continuación, condicionará tanto su sin-
Crohn (EC), afecta exclusivamente al colon. Otra de sus ca- tomatología como su tratamiento. Normalmente se caracte-
riza por una afectación continua (sin presencia de áreas sanas
*Correspondencia intercaladas) desde el recto, que en la mayoría de los casos va
Correo electrónico: manubarreiro@hotmail.com a estar afectado.

Medicine. 2016;12(5):227-41 227


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Epidemiología resultados más robustos. En estos estudios, las asociaciones


más interesantes se han encontrado en la región HLA-DRA.
La CU es globalmente la más prevalente de las enfermeda- De todas formas, actualmente se han encontrado unos 50 loci
des inflamatorias intestinales, variando mucho tanto su inci- que confieren susceptibilidad para padecer CU, aunque en
dencia como su prevalencia entre distintas áreas, siendo en más de 20 se ha observado solapamiento con la EC2.
Europa y Norteamérica donde se encuentran cifras más ele-
vadas. En estas zonas, las tasas de incidencia oscilan entre 10
y 24 casos por 100.000 habitantes año y las tasas de Factores microbiológicos
prevalencia entre 180 y 400 casos por 100.000 habitantes1.
Estas cifras son mucho más bajas en el hemisferio sur y en Son muchos los estudios microbiológicos recientes que están
Asia. Sin embargo, como se explicará posteriormente en la intentando dar más luz a la patogenia de la CU. Se ha descu-
etiopatogenia cuando se expliquen los factores ambientales, bierto que la flora intestinal de los pacientes con CU difiere
la incidencia se está incrementando en los países que han mucho de la de los controles sanos, y se sabe que algunas
adoptado un estilo de vida más industrializado. A diferencia bacterias como Escherichia coli y Bacteroides pueden tener un
de la EC, la CU tiene un patrón bimodal de incidencia con papel perjudicial en la patogenia. Normalmente el sistema
un primer pico, que es el más común, entre los 15 y los 30 inmunitario intestinal mantiene un equilibrio entre la tole-
años, y un segundo pico entre los 50 y los 70 años. Reciente- rancia a la flora comensal y una adecuada respuesta a patóge-
mente, un estudio epidemiológico nacional ha revelado un nos entéricos. Sin embargo, estudios realizados en modelos
gran incremento de los nuevos casos de CU en edad pediá- animales que desarrollan una inflamación crónica intestinal
trica, si bien este incremento no es tan marcado como ha tras la colonización de bacterias comensales, pero que per-
sucedido en la EC. En la CU no parece haber un predominio manecen libres de enfermedad en condiciones “libres” de
de ninguno de los dos sexos en cuanto a la prevalencia de la bacterias, sugiere un papel primario de la microbiota en la
enfermedad. patogenia de la CU.

Etiopatogenia Factores ambientales


La etiología de la CU sigue siendo desconocida, sin embargo Son múltiples los factores ambientales que se han relaciona-
se ha demostrado la influencia de factores genéticos, micro- do con la patogenia de la CU. Es una enfermedad mucho
biológicos, ambientales e inmunológicos en el desarrollo de más prevalente en los países más desarrollados e industriali-
estas enfermedades. zados. En parte, esto puede explicarse por un mayor y mejor
acceso a la sanidad en estos medios, pero también se ha pos-
tulado la teoría de que en estos países más desarrollados se
Factores inmunológicos habría reducido el número de exposiciones a infecciones en-
téricas en la infancia, con una consecuente restricción en la
La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la maduración del sistema inmune de la mucosa, que podría dar
microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los como resultado una respuesta inmune inapropiada cuando
receptores tipo y el dominio de oligomerización de unión a estos individuos se expongan a microorganismos infecciosos
nucleótidos (NOD) similares a los receptores de las células con mayor edad. Un dato curioso son los fenómenos migra-
epiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimiento torios, se ha observado un aumento del riesgo de CU en las
contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso está mal poblaciones que han emigrado desde países menos desarro-
regulado se produce la inflamación. llados como Bangladesh al Reino Unido o de Cuba a Estados
Unidos3. En nuestro medio observamos que las personas que
emigraban hacia países más desarrollados e industrializados
Factores genéticos de Europa tenían mayor riesgo de desarrollar CU que la po-
blación que había emigrado a zonas menos desarrolladas
Parece que la influencia es menor que en la EC; sin embargo como Sudamérica4.
la historia familiar de EII continúa siendo el principal factor Episodios previos de gastroenteritis por Shigella o Salmo-
de riesgo independiente para padecer una CU. Este riesgo es nella se ha visto que aumentan el riego de desarrollo de una
mayor cuando se analizan solamente los familiares de primer CU, sugiriendo que estas infecciones pueden alterar la flora
grado, ya que se ha descrito que entre el 5 y el 15% de los y provocar el comienzo de un proceso inflamatorio en suje-
pacientes con CU tienen un familiar de primer grado que tos genéticamente predispuestos5.
padece la misma enfermedad. Otro factor que se ha compro- Otros factores ambientales han sido ampliamente estudia-
bado es la alta concordancia de la CU en gemelos monoci- dos y, con respecto al tabaco, se ha observado que los no fu-
góticos que oscila entre el 6 y el 13%. Sin embargo, nos en- madores tienen un riesgo mayor que los fumadores de padecer
contramos ante una enfermedad poligénica y, a diferencia de CU6. También se ha descrito un factor protector de desarrollo
la EC donde existía un gen (NOD2/CARD15) que se encuen- de la enfermedad en los pacientes previamente apendicecto-
tra presente en múltiples poblaciones, en la CU se ha tenido mizados. Mucha más controversia existe con otros factores
que esperar a los estudios de todo el genoma para obtener como la toma de anticonceptivos orales o el estrés.

228 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

Manifestaciones clínicas do, y la presencia de dolor abdominal difuso, a veces con


palpación de un asa de sigma engrosada. Puede haber febrí-
Las manifestaciones clínicas dependen de la extensión de la cula, pero la fiebre, el dolor intenso, los signos peritoneales,
enfermedad y del grado de actividad. la taquicardia y la hipotensión suelen ser indicativos de en-
fermedad grave. Por el contrario, en aquellos enfermos con
afectación leve y no extensa, la exploración física puede ser
Manifestaciones intestinales anodina. El tacto rectal mostrará frecuentemente que el rec-
to está vacío (la irritación hace que se pierda la función de
El síntoma más característico es la rectorragia. La diarrea contención fecal) y el guante saldrá manchado de sangre.
suele ser diurna y nocturna, el número de deposiciones está
incrementado y su volumen disminuido en la mayoría de los
pacientes debido a la inflamación del recto. Cuando la afec- Patrones evolutivos
tación rectal es intensa, se produce la emisión frecuente de
pequeñas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a es- El curso clínico de la CU es muy distinto entre grupos de
casa cantidad de heces líquidas. Asimismo, estos pacientes pacientes. Así un pequeño grupo de pacientes tendrá un cur-
pueden presentar el denominado “síndrome rectal”, término so fulminante (5%) y otro pequeño grupo será el de los pa-
que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal (sensa- cientes que experimentan un único brote inicial. Sin embar-
ción de defecación incompleta). En estos casos, el paciente go, la gran mayoría de los pacientes con CU presenta un
refiere que al notar la necesidad de defecar solo consigue curso intermitente con períodos sintomáticos y otros de re-
expulsar moco y sangre, los llamados esputos rectales. Otros misión de la enfermedad. Asimismo, existe un grupo de pa-
síntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o pérdida de cientes (10%) con actividad crónica continua a pesar de rea-
peso, se producen de forma prácticamente exclusiva en las lizar un tratamiento adecuado8.
formas extensas de la CU, pero suelen ser menores que en El curso clínico está influenciado por el tratamiento ad-
pacientes con EC. El dolor abdominal también es menos ca- ministrado al paciente. Datos de ensayos clínicos indican que
racterístico que en la EC, y se presentará con más frecuencia los pacientes con CU asignados a recibir mantenimiento con
en hemiabdomen izquierdo y en forma de retortijones (dolor placebo presentan entre un 50-70% de recaídas al año. En la
cólico) que se modifican con la deposición. época previa a la administración sistemática de terapias de
mantenimiento, el 80% de las CU tenían un segundo brote
en el primer año. Los salicilatos que como veremos son el
Manifestaciones extraintestinales fármaco más comúnmente empleado en el tratamiento de
estos pacientes, reducen significativamente la tasa de recidi-
En los pacientes con CU no es nada fuera de lo común la vas; sin embargo, a pesar del tratamiento con estos fármacos,
presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) en la CU presenta un elevado porcentaje de recaídas. Otros fac-
otros órganos y sistemas. Se consideran MEI primarias aque- tores que influyen en la evolución posterior con un empeo-
llas que afectan a la piel, ojos, articulaciones e hígado. Las ramiento del curso clínico de la CU son la intensidad del
entidades específicas más comunes son las artritis periféricas, brote inicial, la aparición en edad joven, la existencia de bro-
el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso, la uveítis y la tes en los años previos y la necesidad de terapia esteroidea
colangitis esclerosante primaria. Así, ante cualquier signo o para entrar en remisión.
síntoma de manifestación extraintestinal, el gastroenterólogo La extensión de la CU es un factor de importancia junto
debería investigar, normalmente contando con la ayuda de con la actividad de la CU por las implicaciones terapéuticas
otros especialistas como dermatólogos, reumatólogos u of- que conllevan. De acuerdo con la clasificación de Montreal,
talmólogos, para llegar al correcto diagnóstico de la MEI, la CU (tabla 1) se clasifica en cuanto a extensión en9:
pues como veremos puede marcar el posterior curso de la
enfermedad. La prevalencia de MEI en CU varía entre el 15 TABLA 1
y el 20%. Otro dato que parece común es que los pacientes Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa
que han tenido una MEI podrían tener una mayor predispo- Extensión (E)
sición a tener otras7. E1 Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamación
no supera la unión rectosigmoidea)
E2 Colitis izquierda: afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de la
inflamación no supera el ángulo esplénico)
Formas de inicio E3 Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico
Gravedad (S)
El diagnóstico inicial de la CU surge, en general, al estudiar
S0 Colitis en remisión (colitis silente): no hay síntomas de la enfermedad
a un paciente con diarrea crónica, con o sin rectorragia y
S1 Colitis leve: 4 o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre, leucocitosis,
pérdida de peso. La enfermedad, además del recto, puede taquicardia, anemia ni aumento de la VSG
afectar por continuidad a un segmento variable del colon y, S2 Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, siempre con signos de
aunque la mayoría de los pacientes presentan diarrea con afección sistémica leves (véase índice de Truelove-Witts, tabla 3)
S3 Colitis grave: 6 o más deposiciones diarias con sangre, fiebre (> 37,5) o taquicardia
sangre en las deposiciones, no existe ningún síntoma ni signo (> 90 latidos/min) o anemia (Hb < 10,5 g/dl) o aumento de la VSG (> 30 mm/h), a
patognomónico de la CU. En la exploración física podemos menudo con signos de afección (toxicidad) sistémica grave
encontrar en ocasiones a un paciente con aspecto adelgaza- VSG: velocidad de sedimentación globular.

Medicine. 2016;12(5):227-41 229


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

1. Proctitis ulcerosa (E1). Pacientes con enfermedad cir- que la mayoría de ellos están dedicados en exclusividad a as-
cunscrita al recto, algunos autores sugieren que el proceso pectos parciales de la enfermedad como son la sintomatolo-
inflamatorio no supere los 15 cm desde el esfínter anal. Re- gía, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscópi-
presenta entre el 25-30% del global de la CU. cos o la calidad de vida.
2. CU distal o colitis izquierda (E2). Se incluyen los pa- Otro problema es la aplicabilidad de estos índices, por un
cientes con afectación de recto, sigma y colon descendente lado la dificultad de que se reproduzcan estos resultados en
hasta el ángulo esplénico. Son las formas más comunes de la práctica clínica diaria y, por otro, la capacidad de los mis-
CU, llegando en algunas series a superar el 50% de todos los mos de poder establecer un valor pronóstico futuro. En la
pacientes con CU10. EII no existe ningún índice de actividad “perfecto” capaz de
3. Colitis extensa (E3). Cuando la inflamación rebasa el contentar a todos los que se dediquen al tratamiento e inves-
ángulo esplénico, casi siempre precisa terapia sistémica y tigación de estas enfermedades.
conlleva mayor riesgo de brotes graves. En los últimos años, tras el auge de la medicina basada en
La extensión de las CU no permanece estable en el tiem- la evidencia, y con la introducción de nuevas armas terapéu-
po, se ha descrito que más de un tercio de las mismas pueden ticas para esta enfermedad, los índices de actividad se han
progresar hacia formas más extensas de la misma, tanto desde convertido en unas herramientas necesarias y fundamentales
proctitis a colitis izquierdas o extensas, como de colitis iz- para validar las respuestas terapéuticas de los nuevos fárma-
quierdas a colitis extensas. Los pacientes con extensión de la cos que se intentan introducir en el mercado. Estos índices,
colitis muestran un mayor número de recaídas, una mayor fácilmente reproducibles en poblaciones diferentes y con ca-
necesidad de desarrollo de MEI y una mayor necesidad de pacidad de repetirse en distintos momentos evolutivos de la
tratamientos más agresivos11. enfermedad se han convertido en la capacidad de valoración
Uno de los aspectos más característicos de las MEI es más “objetiva” de la actividad de la enfermedad en un mo-
que su curso no siempre es paralelo a la actividad de la EII; mento determinado. Los índices tienen todos una naturaleza
así mientras la epiescleritis, el eritema nodoso y la artritis numérica (o cuantitativa) por la necesidad de la evaluación
periférica suelen asociarse con momentos de actividad de la estadística en los ensayos clínicos.
enfermedad, otras como el pioderma gangrenoso, la uveítis y
la colangitis esclerosante primaria tienen un curso totalmen-
te independiente de la actividad. En la tabla 2 se muestra la Índice de Truelove-Witts
relación de las principales MEI con la actividad de la enfer-
medad, así como la respuesta de las mismas al tratamiento El primer intento de establecer criterios clínicos que valo-
especifico de la EII. rasen la actividad de la CU fue realizado en los años 50 por
Truelove y Witts en el primer ensayo clínico controlado
realizado en EII, que consistía en valorar el tratamiento es-
Índices de actividad en la colitis ulcerosa teroideo de la CU12. Este índice dividía la enfermedad en
leve, moderada o grave siguiendo seis variables clínicas y
La gran dificultad para evaluar la gravedad y la actividad de analíticas de fácil disponibilidad (frecuencia de las deposi-
la CU, debido principalmente a su gran heterogeneidad y al ciones, sangre en las heces, temperatura, pulso, hemoglobi-
hecho de ser un proceso inflamatorio que cursa con períodos na y velocidad de sedimentación glomerular –VSG–). Este
de actividad o brote y con períodos de remisión, ha llevado a índice sigue siendo hoy utilizado en la práctica clínica dia-
que se hayan desarrollado diferentes sistemas de medida que, ria en los pacientes graves hospitalizados (tabla 3). Con los
basándose en variables concretas y objetivas, permiten valo- años, este índice ha sufrido varias modificaciones, entre las
rar la gravedad de la enfermedad y establecer la eficacia de que se incluían otros parámetros de laboratorio. A pesar de
los tratamientos. que la mayoría de los índices desarrollados posteriormente
Uno de los grandes problemas de los índices de actividad no han logrado desplazar al de Truelove-Witts en este gru-
en esta enfermedad es que tienen una gran dificultad a la
hora de presentar una visión global de la misma. La causa es TABLA 3
Índice de Truelove-Witts
TABLA 2 Clínica Grave (3) Moderado (2) Leve (1)
Relación de las principales manifestaciones extraintestinales
con la actividad de la enfermedad Número de deposiciones >6 4-6 <4
Sangre en heces +++ + -
Manifestación Relación con Respuesta al tratamiento Hemoglobina V < 10 10-14 > 14
extraintestinal la actividad de la EII
(g/l) H < 10 10-12 > 12
Eritema nodoso Fuerte Buena
Albúmina (g/l) <3 3-3,2 > 3,2
Artritis periférica tipo 1 Fuerte Buena
Fiebre (ºC) > 38 37-38 < 37
Pioderma gangrenoso Intermedia Regular
Taquicardia > 100 80-100 < 80
Artritis periférica tipo 2 Intermedia Regular
VSG > 30 15-30 < 15
Uveítis Intermedia Regular
Leucocitos (x1000) > 13 10 – 13 < 10
Sacroileítis/espondilitis Débil Mala
Potasio <3 3-3,8 > 3,8
Colangitis esclerosante Débil Mala
Inactiva: 9-10; leve: 11-15; moderada: 16-21; grave: 22-27.
EII: enfermedad inflamatoria intestinal. VSG: velocidad de sedimentación globular.

230 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

po de pacientes graves, presenta una serie de problemas o Por el hecho de que la CU es una enfermedad crónica de
deficiencias: gente joven, uno de los aspectos más en boga es la mejoría en
1. En ocasiones no es capaz de reflejar con exactitud la la calidad de vida. Prácticamente la totalidad de los grandes
gravedad, y de modo erróneo pacientes con gran repercusión ensayos clínicos en esta enfermedad incluyen la mejoría en la
clínica son clasificados como moderados. calidad de vida entre los endpoints, si bien normalmente es un
2. Tendencia a sobrevalorar algunos brotes distales que, valor secundario. Para valorar la calidad de vida pueden uti-
sin tener una grave repercusión general, suelen presentar un lizarse índices globales o generales para cualquier enferme-
elevado número de deposiciones y la mayoría con sangre. dad o índices específicos y validados en las enfermedades
3. No se puede clasificar a aquellos pacientes en los que, inflamatorias intestinales. En este último grupo está el IBDQ
por alguna razón, falte alguno de los parámetros de labora- (Intestinal Bowel Disease Questionary), que incluye manifesta-
torio. ciones intestinales y sistémicas, así como factores emociona-
les y sociales, habiendo sido ampliamente utilizado en inves-
tigación y recientemente validado en castellano.
Índice de actividad de la Clínica Mayo Al ser una enfermedad tan heterogénea y con diferentes
métodos diagnósticos, existen varios índices específicos para
Es otro de los índices de actividad más utilizados en la prác- distintos aspectos independientes de la CU; existen índices
tica clínica. En los últimos años se ha convertido en el índice endoscópicos como el índice de Baron o la escala de Gomes,
de elección de los grandes ensayos clínicos para evaluar la índices histológicos como el de Geboes, índices gammagrá-
eficacia de las terapias biológicas en la CU13. Este índice que ficos, etc.
solamente mide 4 variables (tabla 4) tiene su principal venta- Hay una situación especial, afortunadamente no muy ha-
ja, a la hora de valorar la respuesta a fármacos, en que incor- bitual, en la CU que es la reservoritis. Tras una anastomosis
pora los hallazgos endoscópicos en la valoración. Se suele ileoanal con reservorio, los índices de actividad habituales no
considerar como una respuesta positiva al tratamiento una son aplicables, ya que los pacientes con reservorio tienen un
disminución de más de dos puntos, y se considera que un número medio elevado de deposiciones. Se han desarrollado
paciente se encuentra en remisión clínica al presentar menos índices específicos que valoran la actividad en estos pacien-
de tres puntos. Además, en ocasiones, ante la ausencia de va- tes, siendo el más generalizado el de la Clínica Mayo, tam-
loración endoscópica, se puede utilizar el denominado índice bién denominado PDAI (Pouchitis Disease Activity Index), que
de la Clínica Mayo parcial, que solo evalúa los 3 parámetros incluye parámetros clínicos, endoscópicos e histológicos.
clínicos.

Complicaciones
Otros índices de actividad
Posteriormente se han elaborado otros índices de actividad
Megacolon tóxico
clínica, la mayoría incluyen parámetros endoscópicos, pero
en definitiva ninguno ha llegado a aplicarse con regularidad Esta entidad es una complicación grave que se caracteriza por
como los dos descritos. En Japón se propuso el índice de Seo, la aparición de un cuadro tóxico sistémico y una dilatación
que incluyó un análisis por regresión múltiple con una varia- aguda del colon, total o segmentaria (más de 6 cm de diáme-
ble independiente (la gravedad clínica) y 18 variables depen- tro), no obstructiva, debida a la inflamación aguda de todas las
dientes clínicas, biológicas y endoscópicas. Evidentemente, capas del colon con necrosis de la mucosa. Se presenta con
la gran dificultad en los cálculos no permitió la aplicabilidad más frecuencia en la CU extensa y su prevalencia de megaco-
clínica del mismo. La escala de Lichtiger se propuso para lon tóxico ha disminuido en los últimos años, debido al mejor
valorar la eficacia de fármacos en las formas más graves de la diagnóstico de las colitis graves y fulminantes. Su incidencia
enfermedad, las principales diferencias son que incorpora en la CU es inferior al 5%. En un número significativo de
la sensación subjetiva de dolor del paciente e incluye la nece- casos, esta complicación es la manifestación inicial de la EII o
sidad de tratamiento con antidiarreicos como una variable de se diagnostica en los 2-3 primeros meses. Se observa en pa-
valoración. La máxima puntuación en esta escala es de 21, cientes con brote grave que evolucionan a un estado tóxico,
definiéndose como respuesta clínica la presencia de una pun- con fiebre alta y distensión abdominal. La radiología simple
tuación inferior a 10 puntos en dos días consecutivos. de abdomen nos muestra un colon dilatado y existe riesgo alto

TABLA 4
Índice de ka Clínica Mayo

Puntuación
0 1 2 3
Frecuencia de deposiciones Normal 1-2 deposiciones/día > normal 3-4 deposiciones/día > normal > 5 deposiciones/día > normal
Hemorragia rectal Nunca Hilos hemáticos Sangrado mezclado con heces Rectorragia sin heces
Aspecto de la mucosa Normal Eritema, disminución patrón vascular, Eritema marcado, friabilidad, erosiones, Úlceras, sangrado espontáneo
friabilidad leve desaparición patrón vascular
Valoración médica Normal Leve Moderada Grave

Medicine. 2016;12(5):227-41 231


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

de perforación. Se han descrito como factores predisponentes TABLA 5


Criterios de Lennard-Jones diagnósticos de colitis ulcerosa
el empleo de anticolinérgicos, opiáceos o antidiarreicos y la
situación de hipopotasemia; también la realización de una co- Criterios clínicos
lonoscopia o un enema opaco. La mortalidad en estos pacien- Rectorragias
tes depende de la existencia de perforación, de la edad, y de la Diarrea crónica (aunque en un 10% de los casos puede haber estreñimiento)
precocidad o no de la intervención quirúrgica. Aunque el tra- Dolor abdominal
tamiento inicial de estos pacientes es médico, un porcentaje Manifestaciones extraintestinales
significativo precisará cirugía. Criterios radiológicos
Cambios mucosos: mucosa granular, úlceras espiculares o en botón de camisa,
pseudopólipos
Hemorragia masiva, perforación y estenosis Cambios del calibre: estrechamiento de la luz (aumento del espacio recto-sacro),
acortamiento del colon, pérdida de haustración

La hemorragia masiva es muy poco frecuente y ocurre en Criterios endoscópicos

menos del 1% de los pacientes con CU; aparece en pacientes Mucosa eritematosa, granular, edematosa y/o friable
con afectación extensa y puede requerir cirugía. La perfora- Exudado o ulceraciones

ción puede presentarse con o sin megacolon asociado, gene- Hemorragia al roce o espontánea

ralmente en pacientes con brotes graves de pancolitis; es más Pseudopólipos y pólipos


Lesiones característicamente continuas y con afectación prácticamente constante
frecuente en el sigma. Es la complicación más letal, con cifras del recto (puede modificarse por el tratamiento recibido)
de mortalidad cercanas al 50%, si se demora la cirugía. La Criterios anatomopatológicos
estenosis es muy rara con los tratamientos actuales de la CU Mayores
y obliga a excluir un carcinoma o una EC. Inflamación exclusiva de la mucosa
Úlceras superficiales
Cáncer colorrectal Distorsión de las criptas
Microabscesos
Depleción de células caliciformes
Los pacientes con CU de larga evolución presentan un mayor
Menores
riesgo de cáncer colorrectal que la población general, habién-
Infiltrado inflamatorio crónico difuso
dose descrito un riesgo del 2,4% en comparación con la po-
Aumento de la vascularización mucosa
blación general14. La afectación extensa, confirmado reciente-
Metaplasia de las células de Paneth
mente con datos del estudio CESAME15 y la enfermedad de Atrofia mucosa
larga evolución constituyen los principales factores de riesgo, Hiperplasia linfoide
junto con la existencia de una colangitis esclerosante primaria
asociada. Diferentes guías clínicas, incluidas las de la ECCO,
aconsejan realizar un cribado endoscópico para la detección
relegada a situaciones especiales como son la presencia de
precoz de displasia mucosa, a partir de los 8 años de evolución
estenosis infranqueables con el colonoscopio. Como se expli-
de colitis extensas y desde el momento del diagnóstico, en caso
cará en el apartado de diagnósticos diferenciales, para confir-
de presentar una colangitis esclerosante primaria asociada16.
mar el diagnóstico es importante descartar la presencia de
procesos infecciosos con coprocultivos.
Complicaciones extraintestinales
Criterios clínicos
En pacientes con CU se observan con frecuencia alteracio-
nes de otros sistemas, distintos del tracto digestivo, debido a
El cuadro clínico depende de la extensión de la enfermedad y
que la respuesta inflamatoria alcanza al resto del organismo.
del grado de actividad. El síntoma más característico es la dia-
Su intensidad puede ser tal que pasen a un primer plano,
rrea con sangre. El número de deposiciones está incrementado
antecediendo incluso al diagnóstico de la CU y condicionan-
y su volumen disminuido en la mayoría de los pacientes debido
do el tratamiento. Un 25-35% de los pacientes con EII pre-
a la inflamación del recto. Cuando la afectación rectal es inten-
sentan MEI. Mientras que algunas MEI aparecen en el seno
sa, se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades de
de un brote de actividad de la EII y suelen ser tratables por
sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces líqui-
los mismos medios que la enfermedad de base, otras parecen
das. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denomina-
seguir un curso independiente y requieren un manejo espe-
do “síndrome rectal”, término que incluye la urgencia, inconti-
cífico (tabla 2). No se entrará en profundidad en esta actua-
nencia y tenesmo rectal. Otros síntomas, tales como dolor
lización al estudiarse específicamente en otra.
abdominal, fiebre o pérdida de peso, se producen de forma
prácticamente exclusiva en las formas extensas de la CU.
Diagnóstico
Clásicamente se confirmaba el diagnóstico de la CU basán- Criterios endoscópicos
dose en los criterios de Lennard-Jones (tabla 5)17. Sin embar-
go, en la actualidad, la radiología baritada (enema opaco) no La colonoscopia es la exploración complementaria que per-
es de utilidad en el diagnóstico inicial, quedando su utilidad mite confirmar el diagnóstico de la CU. La afectación ma-

232 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

croscópica de la mucosa es difusa y continua (sin áreas inter- importante infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos
lesionales aparentemente sanas), afectando siempre desde el y células plasmáticas, junto a neutrófilos que aparecen predo-
recto en sentido proximal. Las lesiones que podemos hallar minantemente en las criptas, formando abscesos crípticos
en los pacientes con CU activa varían en función de la gra- muy característicos, pero no patognomónicos. Durante las
vedad del brote. En los casos más leves podemos encontrar fases de remisión desaparece el infiltrado inflamatorio y los
disminución o desaparición del patrón vascular, edema y eri- abscesos crípticos; sin embargo, las criptas permanecen dis-
tema, que se hace más intenso en las formas más graves, pu- torsionadas.
diendo acompañarse de sangrado espontáneo al roce y úlce- A pesar de no ser criterios diagnósticos, tendrán gran im-
ras de diversos tamaños. En las figuras 1-4 podemos observar portancia los análisis de sangre y heces, aunque la falta de
distintos grados de actividad de la CU en relación con el especificidad de las muchas alteraciones analíticas que se
índice endoscópico de Mayo. pueden presentar en la CU hace que su utilidad sea mayor a
la hora de valorar la actividad clínica de la misma18.
En los pacientes que comienzan con enfermedad leve, no
Criterios histológicos suelen detectarse alteraciones en los valores normales de la-
boratorio; sin embargo, una discreta anemia y/o un déficit de
El examen anatomopatológico permite obtener datos de hierro, así como hipoalbuminemia, suelen aparecer en los
gran valor para el diagnóstico de CU. No obstante, debe te- casos más moderados o graves. En algunas ocasiones, los pa-
nerse en cuenta que estos hallazgos no son exclusivos de esta rámetros analíticos comúnmente denominados reactantes de
entidad, y que están en estrecha relación con el grado de fase aguda (principalmente la proteína C reactiva –PCR–, y
actividad inflamatoria. En los brotes, la mucosa presenta un en menor medida otros como la velocidad de sedimentación

Fig. 1. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-0. Fig. 2. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-1.

Fig. 3. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-2. Fig. 4. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-3.

Medicine. 2016;12(5):227-41 233


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

glomerular –VSG–, el fibrinógeno y la proteína orosomucoi- nos gérmenes responsables de enfermedades de transmisión
de) pueden ayudar a establecer el diagnóstico y resultan úti- sexual (herpes simple, clamidias, Nesseria gonorrhoeae, Trepo-
les para evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta nema pallidum) pueden producir un cuadro clínico similar a
a los tratamientos. Sin embargo, su utilidad es mínima en las la CU.
formas distales de CU.
En los últimos años, ha aparecido un marcador en heces,
la calprotectina fecal, que es una proteína de la familia de las Neoplasias digestivas
S100, un marcador de inflamación mucosa, cuyo nombre de-
riva de que se une al calcio y tiene una importante función Especialmente el adenocarcinoma de colon y el linfoma in-
contra las infecciones microbianas, es bactericida y fungicida. testinal han de tenerse siempre en cuenta.
Es estable en heces a temperatura ambiente durante 1 sema-
na, lo que permite que sea fácil de adquirir y aceptado por los
pacientes. Se necesita únicamente una muestra de heces (5 g) Otras entidades clínicas
para determinarlo de modo fiable. Su gran problema es que
aún no se han validado puntos de corte, siendo distintos los Colitis microscópica, enfermedad celíaca, colitis isquémica,
valores para los nuevos diagnósticos que los empleados para colitis asociada a divertículos, colitis por fármacos, hiperti-
realizar la monitorización de las respuestas a los tratamien- roidismo, etc.
tos19.
Como marcadores específicos para la CU, se ha descrito
una variante de los anticuerpos anticitoplasma de los neutró- Tratamiento
filos (ANCA), en concreto los p-ANCA, que se utilizan en el
diagnóstico de vasculitis como la granulomatosis de Wege-
ner. Su principal indicación es para el diagnóstico diferencial
Medidas generales
con la EC. Sin embargo, hasta el momento, no se ha genera-
lizado su uso en la práctica clínica. Además del tratamiento médico específico de la CU, existen
una serie de medidas generales a considerar en estos pacien-
tes, ya sea como complemento del tratamiento específico
Diagnóstico diferencial dirigido a tratar la actividad inflamatoria intestinal, o bien
para dar cobertura a aspectos paralelos a esta. Entre estas
En cuanto al diagnóstico diferencial, se debe hacer con las medidas cabe destacar las que enumeramos a continuación.
enfermedades que cursen con similares síntomas y signos, al
menos incluyendo dolor abdominal, diarrea o rectorragias. Medidas nutricionales y suplementación
La CU comporta un aumento del catabolismo y de las pérdi-
das, fundamentalmente proteicas, incluso en ocasiones ma-
Enfermedad de Crohn de colon labsorción intestinal. Todo ello se traduce en un aumento de
los requerimientos energéticos y una elevada incidencia de la
EII que cuando afecta al colon puede tener clínica y hallaz- malnutrición calórico-proteica, sobre todo en los pacientes
gos endoscópicos similares. Sin embargo, normalmente su hospitalizados con brotes de actividad grave. Por esta razón,
afectación es discontinua y asimétrica. se debe valorar adecuadamente la instauración de un soporte
nutricional en todo paciente con CU activa. Por otro lado,
hay que tener en cuenta la suplementación con minerales y
Síndrome de intestino irritable oligoelementos en determinadas circunstancias, como en los
casos de brotes graves con afectación extensa del colon que
No presenta signos de alarma (anemia, VSG o PCR elevadas, cursan con frecuencia con hipopotasemia. Esta suplementa-
pérdida de peso) y las exploraciones complementarias serán ción debe tenerse en cuenta a la hora de administrar algunos
normales. fármacos, así es necesario determinar los niveles de magnesio
en todo paciente que vaya a ser tratado con ciclosporina A
(CyA) y suplementarse si procede, ya que su déficit aumenta
Colitis infecciosas el riesgo de crisis comicial. Está indicada de forma sistemática
la administración de calcio y vitamina D en todo paciente que
Plantean el diagnóstico diferencial más común; en las colitis requiera un tratamiento con corticosteroides sistémicos du-
infecciosas no siempre se encuentra un cultivo positivo rante un mínimo de dos meses, para prevenir la pérdida de
(a veces se denomina a estos cuadros colitis agudas autolimi- masa ósea asociada al tratamiento. De igual forma, la anemia
tadas); entre los principales patógenos destacan Shigella spp., es una complicación de aparición frecuente en el curso evolu-
Campylobacter spp., la amebiasis y la giardiasis. También la tivo de la CU (30-40%), por lo que su correcto diagnóstico y
colitis pseudomembranosa producida por la toxina de Clos- tratamiento es fundamental para mejorar la calidad de vida de
tridium difficile, en pacientes inmunodeprimidos (virus de la los pacientes. Se trata de una anemia multifactorial, siendo la
inmunodeficiencia humana, quimioterapia, trasplante) y en ferropenia y la anemia asociada a enfermedad crónica las cau-
las infecciones intestinales por gérmenes oportunistas. Algu- sas más frecuentes en la EII. En los casos de anemia modera-

234 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

da (hemoglobina superior a 10,5 g/dl) puede utilizarse hierro los pacientes con tratamiento de mantenimiento con 5-ASA.
por vía oral. Sin embargo, su eficacia se ve limitada por la Independientemente de la fórmula utilizada, la dosis pautada
elevada incidencia de intolerancia gastrointestinal que con es uno de los factores más importantes para su eficacia, como
frecuencia requiere la administración de hierro por vía endo- se verá a continuación cuando se hable específicamente de las
venosa20. situaciones clínicas23. Mesalazina puede emplearse de manera
tópica bien en supositorios, espuma o enemas y será funda-
Profilaxis antitrombótica mental su empleo en todos los pacientes con CU24.
La prevalencia de complicaciones tromboembólicas en los
pacientes con CU es elevada (1,4-7%), siendo las causas más Corticosteroides
frecuentes de morbimortalidad en estos pacientes. Por este Los corticosteroides continúan siendo los fármacos más uti-
motivo, está justificado el uso de anticoagulación profiláctica lizados en el tratamiento de los brotes de actividad moderada
de forma sistemática. La profilaxis antitrombótica está indi- y grave de CU por su potente acción antiinflamatoria y su
cada en los pacientes con CU activa grave que requieren rapidez de acción. Entre sus diferentes mecanismos de ac-
hospitalización debido a su estado de hipercoagulabilidad ción se encuentra el bloqueo de la vía del ácido araquidónico
asociado al proceso inflamatorio crónico21. mediante la inhibición de la fosfolipasa A2, y la inhibición de
la función leucocitaria y de citocinas proinflamatorias.
Existen diferentes tipos de esteroides según su biodisponi-
Tratamiento farmacológico bilidad sistémica. Por un lado, los corticosteroides “clásicos” o
“convencionales” (prednisona, prednisolona, metilprednisolo-
En el tratamiento de la CU se deben tener en cuenta dos na) que han sido y siguen siendo el tratamiento de elección de
situaciones, por un lado está el tratamiento para inducir la los brotes graves. Sin embargo, tienen dos importantes limita-
remisión y por otro el tratamiento para mantener la misma. ciones: no son útiles para el tratamiento de mantenimiento de
Algunos fármacos solamente serán útiles para la inducción y la CU y presentan una elevada tasa de efectos adversos, cuya
otros para el mantenimiento, si bien la gran mayoría va a ser gravedad depende fundamentalmente de la dosis y duración
útil para las dos formas. del tratamiento, aumentando su incidencia después de la se-
gunda semana. Además, los pacientes que reciben esteroides
Aminosalicilatos son un grupo especial de riesgo para presentar otros efectos
Los aminosalicilatos son fármacos fundamentales en el trata- con repercusión negativa sobre la calidad de vida, tales como
miento de la CU que, además de ser de elección para el man- la enfermedad metabólica ósea y las complicaciones infeccio-
tenimiento de la remisión, se utilizan para inducirla en los sas. Por este motivo, se debe emplear la dosis más eficaz du-
brotes leves-moderados de actividad. Son fármacos que con- rante el menor tiempo posible y administrar siempre suple-
tienen en su estructura la molécula del ácido 5-aminosalicí- mentos con calcio y vitamina D mientras dure el tratamiento.
lico (5-ASA o mesalazina) que es la que contiene las propie- Por otro lado, se conocen corticosteroides de acción tó-
dades terapéuticas. Su mecanismo de acción no está pica con poder antiinflamatorio elevado y biodisponibilidad
completamente establecido, aunque se conoce que está im- baja (90% de degradación por el primer paso hepático). En
plicado en la inhibición de la síntesis de productos del ácido nuestro medio se utiliza dipropionato de beclometasona
araquidónico, inhibición de la quimiotaxis y del reclutamien- (DPB), actualmente se considera indicado para el tratamien-
to leucocitario. A día de hoy, se utilizan dos aminosalicilatos: to de la CU leve-moderada en pacientes que previamente no
sulfasalazina y mesalazina. han respondido a los 5-ASA25.

Sulfasalazina. Fue el primer fármaco introducido de este gru- Inmunosupresores


po y está compuesto por dos moléculas: 5-ASA y sulfapiridina. Los fármacos inmunosupresores tienen un papel fundamen-
El componente activo y principal responsable de la actividad tal tanto en la inducción de la remisión de los brotes mode-
inflamatoria es mesalazina (nombre genérico de 5-ASA) y sul- rados-graves, como en el mantenimiento de la misma, funda-
fapiridina actúa como mero transportador, siendo el responsa- mentalmente en los pacientes corticodependientes y
ble de la mayoría de los efectos adversos del fármaco (intole- corticorresistentes. En la actualidad, disponemos de fárma-
rancia gástrica, alergias cutáneas, anemia hemolítica, hepatitis, cos inmunosupresores, con presentaciones, dosis y mecanis-
pancreatitis, oligospermia, etc.). Aunque se ha demostrado que mos de acción diferentes, cuya efectividad está plenamente
el tratamiento con sulfasalazina es eficaz para inducir la remi- probada en situaciones clínicas concretas de la CU.
sión en los brotes leves o moderados de CU, es cierto que sus
efectos secundarios limitan mucho su uso22. Fármacos tiopurínicos. Azatioprina (AZA) y su metabolito
Actualmente, las alternativas farmacéuticas consisten en activo la 6-mercaptopurina (6-MP) son los inmunomodula-
modificar la presentación galénica de mesalazina, añadiendo dores utilizados con más frecuencia en la EII que consiguen
excipientes inertes que permiten la liberación y absorción del la retirada de los corticosteroides en un 65% de los pacientes
fármaco en lugares concretos del tubo digestivo. Todas las con CU corticodependiente. Actúan disminuyendo la proli-
formulaciones de aminosalicilatos son mejor toleradas y con feración de los linfocitos B y T y la respuesta inmune prima-
similar eficacia que sulfasalazina, con un perfil de seguridad ria, alterando la función de los linfocitos y las células natural
bueno, por lo que únicamente se recomienda un control de la killer. La principal indicación de estos fármacos, de la que se
función renal al inicio, a los 6 meses y posteriormente anual en dispone suficiente evidencia de su eficacia, es la del manteni-

Medicine. 2016;12(5):227-41 235


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

miento de la remisión de la CU corticodependiente. La dosis pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hos-
media recomendada de AZA es de 2,5 mg/kg al día y la de pitalizados y se excluían los pacientes más graves. En estos
6-MP 1,5 mg/kg al día. Los principales efectos secundarios ensayos, con independencia de la polémica por las bajas tasas
son la mielosupresión, a corto plazo los efectos idiosincrási- de remisión, se alcanzaron diferencias significativas entre los
cos o dosis-independiente, como reacciones alérgicas, pan- fármacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 fárma-
creatitis o hepatitis, y a largo plazo el aumento de incidencia cos son eficaces en la colitis moderada/grave no hospitaliza-
de infecciones, sobre todo víricas. Por todo ello, se reco- da tanto para la remisión clínica como para la remisión en-
mienda la monitorización con controles analíticos periódicos doscópica (fig. 5). Por otra parte, en los estudios post hoc de
durante todo el tratamiento. Otro factor limitante es el pro- los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostró la eficacia
longado tiempo para el inicio de la acción terapéutica (en la de estos fármacos en aspectos sumamente importantes para
mayoría de los casos al menos 2 meses), motivo por el que los pacientes, como son el hecho de reducir las hospitaliza-
probablemente no han demostrado ser eficaces en la induc- ciones, disminuir las tasas de colectomía y sobre todo mejo-
ción de la remisión de los pacientes con CU activa23. rar la calidad de vida de los pacientes28-30.
No son necesarias medidas específicas de monitorización
Familia de los calcineurínicos. La ciclosporina A (CyA), que (salvo durante la infusión), pero sí es importante descartar y
actúa fundamentalmente sobre la función y proliferación de los tratar ciertas infecciones latentes como la tuberculosis (prue-
linfocitos T-helper por inhibición de la IL-2, IL-3, IL-4 e inter- ba de la tuberculina y radiografía simple de tórax) o la infec-
ferón, está indicada para la inducción de la remisión de brotes ción del virus de la hepatitis B, antes de iniciar el tratamien-
graves de CU corticorrefractarios. En el brote grave se reco- to con estos fármacos biológicos. El perfil de seguridad a
mienda la CyA endovenosa, en una dosis inicial de 2 mg/kg que corto y medio plazo es bueno, siendo las complicaciones in-
puede aumentarse a 4 mg/kg según los niveles del fármaco en fecciosas las más frecuentes. Además, cabe destacar la inmu-
sangre. Los efectos adversos más frecuentes son la nefrotoxici- nogenicidad contra el propio fármaco que puede conllevar la
dad, la hipertensión arterial (HTA), hipertricosis y otros, por lo aparición de reacciones agudas a la infusión o taquifilaxia. La
que se deben monitorizar los niveles del fármaco, la función incidencia de anticuerpos es menor en los pacientes con tra-
renal y hepática y los niveles de magnesio basales por el riesgo tamiento concomitante inmunosupresor31.
de convulsiones. Tacrolimus (FK506), con efecto anticalcineu- Recientemente se ha autorizado el uso de otra terapia
rínico y mecanismo de acción muy similar a la CyA presenta biológica como es vedolizumab. Su principal característica es
ciertas ventajas: mayor seguridad, menor toxicidad y vía de ad- que su mecanismo de acción está dirigido a otras dianas te-
ministración oral. También es eficaz para inducir la remisión en rapéuticas distintas del TNF-D. Así, vedolizumab es un anti-
brotes graves de CU corticorrefractaria, aunque se emplea me- cuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente
nos en nuestro medio26. a la integrina D4E7, inhibiendo la unión de los linfocitos T a
Metotrexato (MTX) es otro inmunosupresor útil en la las moléculas de adhesión (MAdCAM-1) que se expresan
EC, pero los datos de resultados en la CU no son muy con- principalmente en el intestino delgado y colon. Ha demos-
cluyentes, por lo que en la actualidad su uso es limitado. trado eficacia en los pacientes con CU moderada/grave tanto
naives como previamente tratados con anti-TNF32.
Terapias biológicas
Desde hace más de una década se han introducido en el trata- Antibióticos
miento de la EII los agentes antifactor de necrosis tumoral Los antibióticos, a diferencia de lo que ocurre en la EC, no
(TNF), anticuerpos monoclonales IgG1, cuyo mecanismo de han demostrado tener eficacia en la CU, excepto en situacio-
acción consiste en la inhibición del TNF, potente citosina
proinflamatoria. En España, actualmente están autorizados
infliximab (IFX), que se administra por vía endovenosa, y ada-
80
limumab (ADA) y golimumab (GLM), por vía subcutánea.
Los primeros estudios publicados se realizaron en pa- 70
62
cientes graves corticorresistentes, aunque con el tiempo, 60
como veremos, los biológicos cada vez se han empleado con 50
50 47
más frecuencia en situaciones de no tan extrema gravedad. 43 43
Los datos en las colitis graves proceden del estudio multicén- 40 34 32
trico controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en paí- 30 25 24
ses escandinavos, que comparaba IFX con placebo y que ha 19 17 19
20
sido el que ha aportado una mayor evidencia hacia el empleo
de IFX en CU refractaria a esteroides27. 10
Indirectamente, los resultados de los estudios pivotales 0
tanto con IFX, ADA y GLM nos han demostrado que los ACT 1 ACT 1 ULTRA 1 ULTRA 2 PURSUIT PURSUIT
(sem 8) (sem 30) (sem 1) (sem 52) (sem 6) (sem 32 y 52)
fármacos anti-TNF puedan ser eficaces en las colitis mode-
radas, si bien es cierto que resulta difícil estratificar a los pa- Remisión clínica Curación mucosa
cientes, pues mientras que en algún ensayo se incluían desde
colitis moderadas/graves hasta pacientes refractarios a mesa- Fig. 5. Tasas de remisión clínica y curación mucosa en inducción y manteni-
miento con fármacos anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral alfa).
lazinas, lo que resultó común era el hecho de que todos los

236 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

nes especiales como la reservoritis aguda, de la que se habla- tiendo una clara relación dosis-respuesta con dosis superio-
rá más específicamente. Su uso en los brotes de actividad se res) constituyen el tratamiento de elección para los casos con
limita a los casos de sospecha de cuadro infeccioso asociado actividad leve-moderada, siendo la espuma de mesalazina
a los brotes de actividad grave o colitis fulminante, en los que una alternativa válida para los pacientes con mala tolerancia
puede haber bacteriemia asociada. Las opciones más utiliza- a los supositorios24. La administración una vez al día es tan
das en la actualidad son ciprofloxacino y metronidazol. eficaz como el empleo de dosis fraccionadas, pero con pro-
bable mejor cumplimiento del paciente. En ciertos casos, se
puede combinar el empleo de mesalazina tópica junto a me-
Aféresis leucocitaria salazina oral o añadida a esteroides tópicos (budesonida fun-
damentalmente), que puede ser más eficaz que cualquiera de
Algunos estudios han mostrado que diversos tipos de afére- estos tratamientos de forma aislada, aunque no hay estudios
sis, y en especial la granulocitoaféresis, pueden ser útiles en de combinación realizados en el escenario de la proctitis ais-
algunas situaciones concretas de la CU. La granulocitoafére- lada. Los aminosalicilatos orales aisladamente son poco efi-
sis consiste en la extracción selectiva de granulocitos y mo- caces en el tratamiento de la proctitis ulcerosa32 (fig. 6).
nocitos/macrófagos activados a través de un filtro o columna
mediante un sistema extracorpóreo vena-vena. Las indica- Colitis distal o extensa. La combinación de aminosalicila-
ciones de la aféresis grupo son, en pacientes corticodepen- tos tópicos y orales en dosis mayores de 2 g al día es el trata-
dientes, una alternativa o tratamiento puente a los inmuno- miento de elección de la CU leve-moderada (fig. 7). Cuanto
supresores, o en situación de fracaso o intolerancia a estos más moderada y menos leve se necesitarán dosis más altas de
fármacos o a terapias biológicas. La aféresis carece práctica- aminosalicilatos. Si la evolución es favorable, debe mante-
mente de efectos adversos y presenta un excelente perfil de nerse el tratamiento durante 6-8 semanas, pero si el paciente
seguridad. no presenta una respuesta rápida al tratamiento con 5-ASA
está indicado subir un escalón en la estrategia terapéutica e
iniciar un tratamiento con esteroides de acción tópica o cor-
Tratamiento según la gravedad, extensión ticosteroides convencionales orales. En caso de no respuesta
y curso de la enfermedad a los primeros, se puede rescatar en ocasiones con los segun-
dos. Si no se alcanza la remisión con corticoides orales, el
El tratamiento específico de la CU debe tener en cuenta dos siguiente escalón terapéutico sería con terapias biológicas, en
factores principales: la gravedad del brote de actividad y la principio anti-TNF o con corticoides intravenosos.
extensión de la enfermedad.
Tratamiento del brote grave de cualquier extensión
Tratamiento del brote leve-moderado Los pacientes con un brote de CU grave deben ser hospita-
lizados para un tratamiento intensivo (fig. 8). Los corticoste-
Proctitis ulcerosa. En los pacientes con proctitis los supo- roides endovenosos son el tratamiento de elección la CU
sitorios de mesalazina (dosis mínima de 1 g al día, no exis- aguda grave. Existe una falta de evidencia en cuanto a la efi-

Proctitis
Brote leve-moderado

Mesalacina tópica
(supositorios)

Remisión 1-4 semanas


Sí No

Mantenimiento Asociar mesalacina oral


o esteroides tópicos

Remisión 1-4 semanas


Sí No

Mantenimiento Esteroides orales

Fig. 6. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de proctitis.

Medicine. 2016;12(5):227-41 237


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Colitis izquierda o extensa


Brote leve-moderado

Salicilatos oral y tópicos

Remisión 1-4 semanas


Sí No

Mantenimiento Asociar corticoides de


acción tópica o corticoides
convencionales

Remisión 1-4 semanas


Sí No

Mantenimiento Anti-TNF o corticoides IV

Fig. 7. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de colitis izquierda y extensa. IV: intravenoso; TNF: factor de necrosis tumoral.

cacia de los esteroides en la CU según la dosis. A pesar de no Corticorrefractariedad


haber consenso, la dosis habitual suele ser de 1 mg/kg día. Se entiende por enfermedad refractaria aquella que se man-
No se han encontrado diferencias en eficacia y seguridad se- tiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de
gún la forma de administración de los esteroides endoveno- esteroides endovenosos. Esta situación puede llegar a acon-
sos, dosis única, fragmentada o en perfusión. El tratamiento tecer en un 20-30% de los pacientes con brote grave de CU,
debe complementarse con el uso intensivo de medicación y es en este momento cuando se debe contactar con el ciru-
por vía tópica, principalmente salicilatos. La respuesta a los jano para la valoración y el seguimiento conjunto diario con
esteroides debe valorarse a los 3-5 días, basándose en pará- el gastroenterólogo. En los pacientes con CU grave refracta-
metros objetivos (frecuencia defecatoria, sangrado rectal, ria, especialmente si han recibido más de 5 días de esteroides
PCR y radiología de abdomen) y en caso de respuesta favo- sistémicos, es importante descartar como causa de no res-
rable se cambia la administración de los esteroides a vía oral puesta al tratamiento la sobreinfección por citomegalovirus
y se inicia la pauta descendente. (CMV) mediante la toma de biopsias rectales. Ante la positi-

Brote grave de colitis ulcerosa

Ingreso hospitalario
Corticoides IV

Remisión 4-7 días


Sí No

Mantenimiento Ciclosporina o infliximab

Remisión 5-10 días


Sí No

Mantenimiento Cirugía

Fig. 8. Algoritmo de tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa. IV: intravenosos.

238 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

vidad para CMV se pueden mantener los corticosteroides el tratamiento con 5-ASA a largo plazo. Se recomienda el
sistémicos y añadir ganciclovir endovenoso durante un míni- tratamiento con AZA o 6-MP en los pacientes que presentan
mo de una semana y, posteriormente, valganciclovir por vía recaídas tempranas o frecuentes, mientras están recibiendo
oral durante 2-3 semanas33. aminosalicilatos en las dosis óptimas o presentan intolerancia
Si se confirma la situación de refractariedad y el estado a estos fármacos, para los pacientes con dependencia a corti-
clínico del paciente no precisa de colectomía urgente, las al- coides y para aquellos en los que se ha logrado la remisión
ternativas terapéuticas de segunda línea son la CyA o IFX. La con CyA. También puede plantearse en pacientes que hayan
CyA endovenosa en dosis de 2-4 mg/kg al día ha demostrado alcanzado la remisión con corticosteroides endovenosos. Por
ser eficaz en la inducción de la remisión clínica, evitando la último, en los pacientes que hayan alcanzado la remisión con
cirugía urgente en el 60% de los pacientes tratados. La dura- anti-TNF se recomienda continuar con este tratamiento de
ción del tratamiento oscila entre 7 y 14 días y deben mante- mantenimiento32. Nunca deben emplearse corticoides ni de
nerse las dosis previas de esteroides iniciando su descenso si acción tópica ni clásicos en el tratamiento de mantenimiento
el paciente mejora. IFX en dosis de 5 mg/kg (tres infusiones de la CU.
0, 2 y 6 meses) también ha mostrado eficacia en el tratamien- Uno de los grandes problemas en el tratamiento de man-
to del brote grave corticorrefractario de CU. Un estudio tenimiento es la falta de adherencia al mismo, es decir, que
aleatorizado que compara CyA e IFX en el brote grave de muchos pacientes no se lo toman parcial y totalmente. Se ha
CU corticorrefractario muestra que ambos tratamientos son comprobado que la falta de adherencia se asocia a un mayor
igual de eficaces y con similar perfil de seguridad. Por este número de brotes. Una labor de los médicos ha de ser com-
motivo, la elección de uno u otro debe basarse en las carac- probar el cumplimiento del mismo y concienciar de la im-
terísticas de cada paciente34. En caso de falta de respuesta al portancia de tomarlo. En ocasiones un menor número de
tratamiento de segunda línea, a los 4-5 días del inicio (o con- tomas puede facilitar el mismo.
traindicación) se recomienda el tratamiento quirúrgico.

Corticodependencia Indicaciones quirúrgicas


Se define como la imposibilidad de reducir los esteroides por
debajo del equivalente a prednisolona 10 mg al día en los La principal indicación quirúrgica es el fracaso del trata-
3 meses siguientes al inicio del tratamiento o la necesidad de miento médico. Normalmente suele producirse en el contex-
reintroducirlos por recaída en un plazo de 3 meses tras la to de un brote agudo corticorrefractario; sin embargo, algu-
suspensión de los mismos. La incidencia de la corticodepen- nas complicaciones de la CU como megacolon tóxico,
dencia puede llegar a ser de hasta un 30% entre los pacientes hemorragia masiva, perforación o una obstrucción por este-
inicialmente respondedores a esteroides. La alternativa tera- nosis también pueden ser indicaciones quirúrgicas. Sin em-
péutica más eficaz en esta situación es la administración de bargo, puede haber otras indicaciones quirúrgicas no tan
AZA oral (2-2,5 mg/kg al día) o 6-MP (1-1,5 mg/kg al día), urgentes que pueden realizarse de una manera más progra-
logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 60% mada como puede ser un brote corticodependiente manteni-
de los pacientes tratados35. Al tratarse de fármacos de acción do refractario a tratamiento médico, profilaxis o tratamiento
lenta, se aconseja mantener el tratamiento hasta 6 meses an- de cáncer por aparición de displasia de alto grado, y más
tes de considerar su fracaso terapéutico. Si la situación clíni- anecdóticamente MEI incontrolables o retraso del creci-
ca lo precisa, pueden utilizarse terapias biológicas como aho- miento en niños37.
rrador de corticoides, por lo que constituye una alternativa a Las técnicas quirúrgicas más empleadas son la colecto-
los inmunosupresores tiopurínicos en caso de intolerancia o mía con anastomosis ileorrectal (en casos seleccionados con
falta de respuesta36. Como alternativa y en algunas situacio- recto indemne), la proctocolectomía e ileostomía definitiva
nes especiales también puede plantearse la aféresis en esta (en ocasiones por fracaso de otra técnica, normalmente mal
indicación. aceptada) y la más común la proctocolectomía restauradora
con reservorio ileoanal. Sin embargo, esta técnica también
tiene complicaciones, además de las propiamente quirúrgicas
Tratamiento de mantenimiento no son infrecuentes las estenosis, oclusión intestinal, reope-
raciones, disfunción sexual y de la fertilidad y, sobre todo, la
El objetivo del tratamiento de mantenimiento en la CU es reservoritis, que en algunas series puede alcanzar un 40%
mantener la remisión libre de esteroides y evitar nuevas re- dentro de los 10 años de seguimiento. La reservoritis consis-
cidivas. La elección del tratamiento de mantenimiento viene te en una inflamación del reservorio y se caracteriza por clí-
determinada por la extensión de la enfermedad, el curso (fre- nica de diarrea, malestar, incontinencia, en ocasiones fiebre y
cuencia de los brotes), el fracaso del tratamiento de manteni- se confirma mediante una colonoscopia con biopsias (fig. 9).
miento previo, la gravedad del brote más reciente y el trata- La reservoritis crónica refractaria al tratamiento conven-
miento empleado para este, la seguridad del tratamiento de cional constituye una entidad con difícil manejo terapéutico
mantenimiento y la prevención del cáncer colorrectal. que en ocasiones conlleva la pérdida del reservorio para un
Los aminosalicilatos son el tratamiento de elección en los alto porcentaje de estos pacientes. Las mejores opciones de
pacientes que hayan alcanzado la remisión con 5-ASA o con tratamiento incluyen la asociación de antibióticos y, en caso
esteroides (orales o rectales)23. La recomendación general de fracaso, budesonida tanto en su presentación oral como
sobre la duración del tratamiento consiste en continuar con en enemas. En los últimos años, se ha incluido dentro del

Medicine. 2016;12(5):227-41 239


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

o ácidos grasos de cadena corta con buenos resultados, aun-


que no disponemos del suficiente fundamento científico para
recomendar su uso. Finalmente, los probióticos han demos-
trado su papel en la profilaxis de la recurrencia de reservori-
tis38 (fig. 10).

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
Fig. 9. Imagen endoscópica de reservoritis.
en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en


este artículo no aparecen datos de pacientes.
arsenal terapéutico el uso de terapias biológicas, siendo IFX
el fármaco mejor estudiado y con mejores resultados, aunque Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
no disponemos de ensayos clínicos que avalen su eficacia. Los autores han obtenido el consentimiento informado de
También se han probado fármacos de forma anecdótica los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-
como enemas de ciclosporina o bismuto, aféresis, alicaforsen mento obra en poder del autor de correspondencia.

Reservoritis

Ciprofloxacino (1a elección Reservoritis crónica


o metronizadol) refractaria

Respuesta No respuesta

No recaídas Asociación de dos


Recaídas
antibióticos

Vigilancia clínica Probióticos VSL#3


No respuesta

Budesonida oral/tópica

No respuesta

Anti-TNF

No respuesta

Otros fármacos/cirugía

Fig. 10. Algoritmo de tratamiento de la reservoritis. TNF: factor de necrosis tumoral.

240 Medicine. 2016;12(5):227-41


COLITIS ULCEROSA

Bibliografía ✔
19. Rodríguez-Moranta F, Lobatón T, Rodríguez-Alonso L, Guardiola J. Cal-
protectina fecal en el diagnostic de la enfermedadinflamatoria intestinal.
GastroenterolHepatol. 2013;36:400-6.
t Importante tt Muy importante ✔
20. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, Birgegård G, Danese S, Gisbert
JP, et al. European consensus on the diagnosis and management of iron
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis.

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔


21.
2015;9:211-22.
Zezos P, Kouklakis G, Saibil F. Inflammatory bowel disease and thrombo-
✔ Epidemiología
22.
embolism. World J Gastroenterol. 2014;20:13863-78.
t Feagan BG, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for main-
tenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst
✔1. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, et Rev. 2012;10:CD000544.
al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel dis-
eases with time, based on systematic review. Gastroenterology. ✔
23. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, et al.
Second European evidence-based consensus on the diagnosis and man-
2012;142:46-54. agement of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Coli-

2. Anderson CA, Boucher G, Lees CW, Franke A, D’Amato M, Taylor KD, tis. 2012;6:991-1030.
et al. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, in-
creasing the number of confirmed associations to 47. Nat Genet. ✔
24. t Ginard D, Marín-Jiménez I, Barreiro de Acosta M, Ricart E,
Domènech E, Gisbert JP, et al. Recomendaciones sobre el uso e
2011;43:246-52. indicaciones del tratamiento tópico en pacientes con colitis ulcero-

3. Goodhand JR, Kamperidis N, Joshi NM, Wahed M, Koodun Y, Cantor sa. Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día. 2015;14:41-7.
EJ, et al. The phenotype and course of inflammatory bowel disease in UK
patients of Bangladeshi descent. AlimentPharmacolTher. 2012;35:929- ✔
25. Nunes T, Barreiro-de Acosta M, Nos P, Marin-Jiménez I, Bermejo F, Ce-
ballos D, et al. Usefulness of oral beclometasone dipropionate in the
40. treatment of active ulcerative colitis in clinical practice: The RECLICU

4. Barreiro-de Acosta M, Álvarez Castro A, Souto R, Iglesias M, Lorenzo A, Study Journal of Crohn’s and Colitis 2010;4: 629-36.
Domínguez-Muñoz JE. Emigrationto western industrializedcountries: A
risk factor for developing inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. ✔
26. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al.
Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy.
2011:5:566-9. N Engl J Med. 1994;330:1841-5.

5. García Rodríguez LA, Ruigómez A, Panés J. Acute gastroenteritis is fol-
lowed by an increased risk of inflammatory bowel disease. Gastroentero- ✔
27. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlén P, Grännö C,
et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcer-
logy. 2006;130:1588-94. ative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology.

6. Mahid SS, Minor KS, Soto RE, Hornung CA, Galandiuk S. Smoking and 2005;128:1805-11.
inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc.
2006;81:1462-71. ✔
28. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J,
et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative

7. Rothfuss K, Stange E, Herrlinger K. Extraintestinalmanifestations and colitis. NEngl J Med. 2005;353:2462-76.
complications in inflammatory bowel diseases. W J Gastroenterol.
2006;12:4819-4831. ✔
29. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, Colombel JF, D’Haens G, Wolf
DC, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in pa-

8. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, Aadland E, Høie O, Cvancarova M, et al.
Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from
tients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology.
2012;142:257-65.
a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroen-
terol. 2009;44:431-40. ✔
30. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, Zhang H, Strauss R, Johanns J, et
al.Subcutaneousgolimumab induces clinical response and remission in
9. t Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN,
Brant SR, et al. Toward an integrated clinical, molecular and sero-
patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology.
2014;146:85-9.
logical classification of inflammatory bowel disease: Report of a
Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroen- ✔
31. t Cabriada JL, Vera I, Domènech E, Barreiro-de Acosta M, Esteve
M, Gisbert JP, et al. Recommendations of the Spanish Working
terology. Can J Gastroenterol. 2005;19:5-36. Group on Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis on the use of anti-

10. Barreiro-de Acosta M, Magro F, Carpio D, Lago P, Echarri A, Cotter J, et
al. Ulcerative colitis in northern Portugal and Galicia in Spain. Inflamm
tumor necrosis factor drugs in inflammatory bowel disease. Gastro-
enterol Hepatol. 2013;36:127-46.


11.
Bowel Dis. 2010;16:1227-38.
Etchevers MJ, Aceituno M, García-Bosch O, Ordás I, Sans M, Ricart E, ✔
32. t Gomollón F, García-López S, Sicilia B, Gisbert JP, Hinojosa J.
Therapeutic guidelines on ulcerative colitis: a GRADE methodolo-
et al. Risk factors and characteristics of extent progression in ulcerative gy based effort of GETECCU. Gastroenterol Hepatol. 2013;36:e1-
colitis. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1320-5. 47.

12. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a
therapeutic trial. Br Med J. 1955;2:1041-8. ✔
33. Sager K, Alam S, Bond A, Chinnappan L, Probert CS. Review article:
cytomegalovirus and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol

13. Sutherland LR, Martin F, Greer S, Robinson M, Greenberger N, Saibil F, Ther. 2015;41:725-33.
et al. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative
colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology. 1987;92:1894- ✔
34. Laharie D, Bourreille A, Branche J, Allez M, Bouhnik Y, Filippi J, et al.
Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis re-
8. fractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised con-

14. Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients trolled trial. Lancet. 2012;380:1909-15.
with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:639-45. ✔
35. Ardizzone S, Maconi G, Russo A, Imbesi V, Colombo E, Bianchi Porro
G. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid

15. Beaugerie L, Svrcek M, Seksik P, Bouvier AM, Simon T, Allez M, et al.
Risk of colorectal high-grade dysplasia and cancer in a prospective obser- 36.
for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut. 2006;55:47-53.
Barreiro-de Acosta M, Lorenzo A, Mera J, Domínguez-Muñoz JE. Mu-
vational cohort of patients with inflammatory bowel disease. Gastroen- cosal healing and steroid-sparing associated with infliximab for steroid-
terology. 2013;145:166-75 dependent ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2009;3:271-6.

16. Annese V, Daperno M, Rutter MD, Amiot A, Bossuyt P, East J, et al; Eu-
ropean Crohn’s and Colitis Organisation. European evidence based con- ✔
37. Øresland T, Bemelman WA, Sampietro GM, Spinelli A, Windsor A, Fer-
rante M, et al. European evidence based consensus on surgery for ulcer-
sensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. ative colitis. J Crohns Colitis. 2015;9(1):4-25.


17.
2013;7:982-1018.
Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J ✔
38. Souto Rodríguez R, Barreiro de Acosta M. ¿Hasta dónde llegamos en el
tratamiento médico de la reservoritis refractaria? Enfermedad Inflamato-
Gastroenterol. 1989;24Suppl170:2-6. ria Intestinal al día. 2012;1:24-30.

18. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: Use-
ful, magic or unnecesary toys? Gut. 2006;55:426-31.

Medicine. 2016;12(5):227-41 241