Parámetros

Farmacocinéticos
Biodisponibilidad
Mg Javier Martinez Carreras
 CINETICA DE ABSORCION
• Cuantifica la entrada del fármaco en
circulación sistémica y los procesos de
liberación, disolución, absorción y
eliminación presistémica.
• Incluye la velocidad de absorción y
cantidad absorbida
 Velocidad de absorción
• # de moléculas de un fármaco que se absorbe en la
unidad de tiempo
• Depende de la Ka y del # de moléculas que se
encuentran en solución en el lugar de absorción.
Constante de absorción (Ka) Semivida de Absorción
Ej. = 0.03h-1 (t1/2a)

Probabilidad de El tiempo que tarda en

absorción de una reducirse a la mitad el #
molécula en unidad moléculas que quedan x
de tiempo absorberse

t1/2a es la inversa de la Ka
t1/2a = 0.693/Ka
cuanto + la absorción de un fármaco > será su Ka y < su t1/2a
 Tipos de Cinética de absorción
Absorción de orden 1
• Vx de absorción ↓ con la cantidad de
fármaco que queda x absorber → #
moléculas que se absorbe en la unidad
de tiempo ↓ con el tiempo de forma
exponencial.
• Característica > parte de las formas
farmacéuticas (totalidad de las
moléculas adm. Están inicialmente
disponibles para absorberse,
↓ a medida que se van absorbiendo.
 Tipos de Cinética de absorción
Absorción de orden 0
# moléculas q se absorbe en la unidad de tiempo permanece K
durante todo o la > parte del proceso de absorción.
Características de las formas adm. (perfusión IV continua,
gases anestésicos, preparados absorción mantenida IM, SC o
dérmicos y PO lib. lenta → # moléculas disponibles no ↓ con
el tiempo, ya que las moléculas absorbidas son repuestas
desde el deposito.
 Cantidad absorbida
• Se considera q = adm. cuando el fármaco se
adm. x vía intravascular y suele expresarse
mediante ABC de Cp.
• Cualquier otra via → cant. absorbida sea
inferior a la dosis adm. Debido a
preparación farmacéutica y a la eliminación
presistémica.
 CINETICA DE ABSORCION

Fracción de absorción
biodisponible (f)

Es la fracción de la dosis
administrada que llega a la
circulación sistémica en
una forma inalterada

Cantidad absorbida = D x f
 Biodisponibilidad
• Fármaco indica la Vx y la cantidad de la forma inalterada
que accede a la circulación sistémica. Se expresa como F.
• Cant absorbida → valorarse mediante ABC de Cp o la f.
• Vx de absorción → x forma de esa curva expresada x Cmax
y el tiempo en que se alcanza (tmax)
Biodisponibilidad
 Biodisponibilidad en magnitud
• BD en magnitud fco adm. x vía
intravascular → 100%
• vía intravascular → BD ABSOLUTA forma
farmacéutica problema.
• BD ABSOLUTA calcula mediante ABC
• Cuando la vía iv no es posible se utiliza la
misma vía para administrar el patrón: BD
RELATIVA
 BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

 PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)
F=
REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)

 PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)

F=
REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)

• Nuevos productos genéricos, en cuyo caso la formulación de

referencia es el medicamento innovador (original) o la formulación
(marca) líder en el mercado.
 BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

 PROBLEMA MISMA DOSIS

REFERENCIA VIA DIFERENTE

ABC (PROB) x D (REF)

F=
ABC (REF) x D (PROB)

2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA

• Xq BD absoluta de ambos fármacos podría ser bastante baja, debido a
una escasa absorción y/o al aclaramiento de primer paso, y esto no se
detectaría.
 RESULTADO EVALUACIÓN
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA MISMA
REFERENCIA VIA

• Este tipo de estudio proporciona una medida del rendimiento relativo

de 2 formulaciones en relación con la absorción del fármaco.
• El criterio utilizado para la bioequivalencia de dos formulaciones de
estas características suele ser que el cociente de sus AUC debe
encontrarse en el intervalo comprendido entre 0.8 y 1.25.
Biodisponibilidad en velocidad

Tmax Cmax
Ejemplo BD
Biodisponibilidad
Ejemplo BD
 Biodisponibilidad
• Es evidente que la biodisponibilidad dependerá de lo bien
que se absorba el fármaco y de cuánto fármaco escape de
ser eliminado por el hígado antes de alcanzar la circulación
sistémica .

Donde la fracción de extracción por aclaramiento de

primer paso del fármaco por el hígado es (1 - índice de
extracción hepática). El hecho de que se trate de (1 –
índice de extracción hepática) es importante para la
biodisponibilidad.
Dosis original de 100 mg (la fracción absorbida es 0.8)
Circulación portal 80mg
Índice de extracción hepática es 0.75 (60 mg son extraídos 1er paso del
hígado)
20 mg escapan de la extracción.
F = fg x fH que es 0.8 x 0.25 = 0.2 (20%)
 ¿Qué determina el aclaramiento de primer
paso?

• Centrémonos ahora en el aclaramiento de primer paso y,

por el momento, supongamos que la totalidad de la dosis
se absorbe intacta de la luz intestinal hasta la circulación
portal.
• Entonces, la biodisponibilidad sólo depende de la fracción
que escapa de la extracción de primer paso hepática, ya
que la fracción absorbida a la circulación portal (fg) es 1.0
 Fármacos con índice de extracción hepática bajo
• Presentan una escasa extracción por el hígado, prácticamente toda la dosis supera el
primer paso hepático y la biodisponibilidad es esencialmente completa siempre que los
fármacos tengan una buena absorción intestinal.
• Incluso la duplicación o la reducción a la mitad de la pequeña proporción extraída por el
hígado no supone una diferencia significativa en términos de biodisponibilidad
 Fármacos con índice de extracción hepática alto
• Extraídos eficientemente por el hígado, la mayor parte de la dosis se extrae en el primer
paso a través del hígado, de forma que sólo una pequeña proporción alcanza intacta la
circulación sistémica.
• La inducción o la inhibición de las enzimas metabolizadoras sólo tiene un pequeño
efecto sobre el índice de extracción hepática y, por consiguiente, sobre el aclaramiento
sistémico, pero tiene un importante efecto sobre la proporción que escapa de la
extracción, que es (1-índice de extracción hepática) y, por lo tanto, tiene un efecto
importante sobre la biodisponibilidad.
 ¿Por qué es importante el aclaramiento
de primer paso?
1.- . Variabilidad en la respuesta farmacológica.
• Cambios pequeños en el índice de extracción hepática de fármacos
(verapamilo) causan grandes cambios en la biodisponibilidad.
• Cp estos fármacos después de la adm. oral a menudo son más
variables, tanto en el mismo individuo como de un individuo a otro,
que las concentraciones plasmáticas de los fcos con una BD casi
completa.
2.- Relaciones entre las dosis orales e intravenosas.
• Fármaco con índice de extracción alto, sólo el 10% de la dosis oral
alcanza la circulación sistémica, en comparación con el 100 % (por
definición) de una dosis IV.
• Si no hay otros factores que compliquen el proceso, la dosis oral → 10
veces dosis IV → Cp y efectos similares mediante ambas vías de
administración. En el caso de fármacos con biodisponibilidad
completa, las dosis oral e intravenosa son similares.
 ¿Por qué es importante el aclaramiento
de primer paso?

3.- Rutas alternativas de administración.

• Fármacos experimentan una extracción tan alta en el hígado que su BD
oral es insignificante.
• Trinitrato de glicerilo - ergotamina; ambos tienen un aclaramiento de
primer paso del 99 % o más y, por consiguiente, BD VO inferior 1 %
de la dosis.
• Trinitrato de glicerilo administra por vía sublingual
• Administración transdérmica logra el mismo resultado, y también
proporciona un aporte lento y sostenido del fármaco.
• Administración rectal reduce el aclaramiento de primer paso.
• Administración mediante inhalación evitar el aclaramiento de primer
paso de ciertos fármacos (p. ej., la ergotamina).
 ¿Por qué es importante el aclaramiento
de primer paso?
4.- Interacciones farmacológicas.
• Inducción o la inhibición (otros fármacos o agentes medioambientales)
puede causar grandes cambios BD oral → fármacos con aclaramiento
alto, pero no en la de los fármacos con aclaramiento bajo.
• Enfermedad hepática. (crónica) Si el 50 % de la sangre portal no
perfunde las células hepáticas funcionantes, el 50 % del aclaramiento
de primer paso se evitará, y BD aumentará de forma marcada.
• Fármaco con índice de extracción alto → BD y la dosis eficaz estarían
aumentadas del 10 al 55 % (es decir, 5.5 veces) en esta situación.
• Por consiguiente, los fármacos con extracción hepática alta
administrados a pacientes con enfermedad hepática tienen una
especial tendencia a causar una mayor incidencia de efectos
adversos.
¿Como se mide la biodisponibilidad?

• BD absoluta se mide en relación con una dosis IV

de referencia (BD de una dosis IV = 100%)
• Método habitual voluntarios sanos dosis oral e IV
del fármaco en ocasiones distintas.
• ABC de la Cp del fármaco respecto del t después
de las 2 dosis → calcular BD formulación oral
mediante una proporción simple.
Esto es debido a que:

Por lo que

Si las dosis oral e IV son iguales

 FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
 VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN >
EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
FACTORES QUE LA AFECTAN
LA BIODISPONIBILIDAD
(RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PACIENTE
 EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
 RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
 TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
 MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
 VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
 MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
 EMBARAZO Y LACTANCIA
 INTERACCIONES
 EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
 VIA DE ADMINISTRACIÓN
 ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR