Hormona de crecimiento (GH)

La hormona del crecimiento (GH) es un polipéptido monocatenario de 191

aminoácidos, que es secretado por los somatotrofos en la hipófisis
anterior. Con el reconocimiento de sus efectos múltiples y complejos a
principios de la década de 1960, la fisiología y la regulación de la GH se ha
convertido en un área importante de interés de investigación en el campo
de la endocrinología.

Su secreción está regulada por varios factores, incluidos GHRH,

somatostatina, grelina e IGF-1. Además de su función principal de
estimulación de la secreción de GH, la GHRH desempeña un papel
esencial en el desarrollo y la proliferación del somatotropo pituitario. La
somatostatina, por otro lado, es el principal inhibidor de la secreción de
GH. Junto con sus receptores, la somatostatina ha sido ampliamente
estudiada en la última década como un tratamiento para la acromegalia.
Se han identificado varios receptores de somatostatina (SSTR), de los
cuales SSTR2 y SSTR5 muestran una mayor inhibición sobre la secreción
de GH por parte de los somatotropos. Los ligandos del receptor de
somatostatina para SSTR2 y 5, como octreotide, lanreotide y pasireotide,
son modalidades de tratamiento aprobadas para la acromegalia en
algunos países.

La GH actúa tanto directamente a través de sus propios receptores como

indirectamente a través de la producción inducida de Factor de crecimiento
tipo insulina I (IGF-I). El "eje IGF-1" tiene un lugar importante en el campo
de la endocrinología, con numerosas investigaciones realizadas sobre su
farmacocinética y farmacodinamia, que afectan a diferentes sistemas de
órganos en humanos. Sus efectos fisiológicos se han demostrado no solo
en el crecimiento tisular, sino también en el metabolismo de la glucosa /
lípidos, la enfermedad coronaria, la diabetes mellitus y el envejecimiento
vascular. El uso de IGF-1 recombinante en la deficiencia de IGF-1 y la
insensibilidad a la insulina y el uso de inhibidores del receptor IGF-1 en la
promoción de la apoptosis celular, especialmente en el tratamiento de
enfermedades malignas, son otras dos áreas principales de investigación
en perspectiva.

La GH es una hormona dinámica, que al igual que la mayoría de las otras

hormonas en el cuerpo humano, varía en concentración y acción bajo la
influencia de numerosos factores. Las características que incluyen la edad,
la condición física y la composición corporal juegan un papel importante en
el nivel y la acción de GH en humanos y viceversa. Es bien conocido por
su papel vital en la homeostasis de la glucosa y los lípidos y la función de
la masa muscular. Estos efectos son de importancia clave, especialmente
en la era actual con la disponibilidad y el uso cada vez mayores de la
hormona de crecimiento recombinante en el tratamiento de adultos.

INTRODUCCIÓN

En su monografía de 1912 sobre "La glándula pituitaria", Harvey Cushing

propuso la existencia de una "hormona del crecimiento" y, por lo tanto, fue
una de las primeras en indicar que la acción principal de esta hormona era
controlar y promover el crecimiento esquelético. En la medicina clínica, la
hormona del crecimiento (GH) (también llamada somatropina) hasta hace
poco era conocida y utilizada principalmente por la acción sugerida por su
nombre, es decir, para el tratamiento de la estatura baja en niños
hipopituitarios y sus efectos adversos en conexión con hipersecreción
como se observa en la acromegalia. Sin embargo, las acciones múltiples y
complejas de la GH humana se reconocieron poco después del
advenimiento de la preparación derivada de la hipófisis de la hormona a
fines de la década de 1950, según una bella revisión de Maurice Raben en
1962 (1). En el presente capítulo, repasaremos brevemente la fisiología
normal de la secreción de GH y los efectos de la GH en el metabolismo
intermedio a lo largo de la edad adulta. Otros efectos fisiológicos
importantes de GH serán tratados en la revisión del reemplazo de GH en
adultos.

Ir:
SECRECIÓN, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

Regulación de la secreción de GH

GH es una proteína monocatenaria con 191 aminoácidos y dos enlaces

disulfuro. El gen humano GH se encuentra en el cromosoma 17q22 y se
compone de cinco genes. Codifica dos moléculas distintas de GH (22 kDa
y 20 kDa) de las cuales el 90% en la circulación constituye la molécula de
22 kDa (2).
La GH es secretada por las células somatotropas localizadas
principalmente en las alas laterales de la pituitaria anterior. Existen muchos
procesos críticos en la organogénesis hipofisaria, que incluyen la
migración celular, la proliferación, la diferenciación, el establecimiento de
conexiones entre células / hipotálamo y el desarrollo de la vasculatura,
incluido el sistema portal hipofisario. Se ha identificado que varios factores
de transcripción como Pit-1 / Pou1 F1 y PROP1 juegan un papel vital en la
organogénesis de la hipófisis anterior y en el desarrollo de los
somatótrofos. Las mutaciones o deleciones inactivantes en estos genes
del factor de transcripción conducen al subdesarrollo de los somatotrofos,
lactotrofos y tirotropos, lo que finalmente lleva a una hipoplasia de la
hipófisis anterior y a una deficiencia de la hormona pituitaria (3).

Las características morfológicas y el número de somatotrofos son

notablemente constantes a lo largo de la vida, mientras que la secreción
cambia. La secreción de GH ocurre de manera pulsátil, y en un ritmo
circadiano con una liberación máxima en la segunda mitad de la noche.

dos hormonas hipotalámicas regulan la secreción de GH, hormona

liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) con una acción estimulante
a nivel de la transcripción génica y somatostatina con un efecto inhibidor
sobre la secreción de GH de la glándula pituitaria. (Figura 1)

GHRH:

GHRH es un polipéptido de 44 aminoácidos producido en el núcleo arcuato

del hipotálamo. Estos terminales neuronales secretan GHRH para llegar a
los somatotrofos de la hipófisis anterior a través del sistema venoso portal,
lo que conduce a la transcripción y secreción de GH. Además, los estudios
en animales han demostrado claramente que la GHRH juega un papel vital
en la proliferación de somatotrofos en la parte anterior de la hipófisis,
donde la ausencia de GHRH, de hecho, lleva a una hipoplasia de la
hipófisis anterior (4). La secreción de GHRH es estimulada por varios
factores que incluyen despolarización, estimulación α2-adrenérgica,
hipofisectomía, tiroidectomía e hipoglucemia y es inhibida por la
somatostatina, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-I) y la activación
de las neuronas GABAérgicas.

La GHRH actúa a través de un receptor de superficie celular estimulante

acoplado a proteína G transmembrana en los somatotrofos. Este receptor
ha sido ampliamente estudiado durante la última década, lo que ha llevado
a la identificación de varias mutaciones importantes. Las mutaciones
puntuales en los receptores de GHRH, como lo ilustran los estudios
realizados en los ratones enanos iluminados / iluminados, mostraron un
profundo impacto en la posterior proliferación de somatotrofos que
conducen a la hipoplasia de la hipófisis anterior (5). A diferencia de las
mutaciones en los genes Pit-1 y PROP-1, que conducen a deficiencias
múltiples de la hormona pituitaria e hipoplasia hipofisaria anterior, las
mutaciones en el receptor GHRH conducen a una deficiencia profunda de
GH con hipoplastia en la hipófisis anterior. Después de la primera mutación
del receptor de GHRH descrita por Wajnrajch, et al en 1996, se ha
reconocido una serie de mutaciones del receptor de GHRH familiar durante
la última década. Estas mutaciones, de hecho, representan casi el 10% de
las deficiencias familiares de GH aisladas. Un individuo afectado
presentará baja estatura y una hipófisis anterior pituitaria. Sin embargo,
carecen de ciertas características típicas de la deficiencia de GH, como
hipoplasia midfacial, microfalo e hipoglucemia neonatal (6).

Somatostatina (SST):

La somatostatina es un péptido cíclico, codificado por un solo gen en los

humanos, que en su mayoría ejerce efectos inhibidores sobre las
secreciones endocrinas y exocrinas. Muchas células del cuerpo, incluidas
las células especializadas en el núcleo periventricular anterior y el núcleo
arcuato, producen SST. Estas neuronas secretan SST en el sistema
venoso portal adenohipofisario, a través de la eminencia media, para
ejercer su efecto sobre la hipófisis anterior. La SST tiene una vida media
corta de aproximadamente 2 minutos, ya que se inactiva rápidamente por
la peptidasa tisular en humanos. La secreción de SST por las neuronas
hipotalámicas se inhibe por la hiperglucemia y es inducida por el nivel
sérico de GH / IGF-1, el ejercicio y la inmovilización (7,8).

La SST también actúa a través de un receptor acoplado a la proteína G de

siete transmembranas y, hasta ahora, se han identificado cinco subtipos
del receptor en humanos (SSTR1-5). Aunque los cinco subtipos de
receptores se expresan en la hipófisis fetal humana, la pituitaria adulta solo
expresa 4 subtipos (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5). De estos cuatro
subtipos, los somatotrofos muestran una mayor sensibilidad a los ligandos
de SSTR2 y SSTR5 en la inhibición de la secreción de GH. De hecho, la
inhibición de ambos receptores parece ejercer un efecto sinérgico sobre la
inhibición de GH en lugar de cada receptor individualmente (9).

Otros reguladores de la secreción de GH:

Se ha demostrado que varios compuestos liberadores de GH producidos

sintéticamente y la hormona natural ghrelina aumentan la producción de la
hormona del crecimiento. La grelina es un péptido de 28 aminoácidos que
es el ligando natural del receptor secretagogo de la hormona del
crecimiento. De hecho, la grelina y la GHRH tienen un efecto sinérgico en
el aumento de los niveles circulantes de la hormona del crecimiento (10).
Curiosamente, la ghrelina exógena estimula la ingesta de alimentos y el
vaciamiento gástrico (11). En la vida cotidiana se sabe que el estrés, la
hipoglucemia y la ingestión de proteínas (altos niveles de aminoácidos
circulantes) estimulan la secreción de GH, mientras que los niveles altos
de glucosa y FFA inhiben la secreción (Fig. 1).

FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA (IGF-1)

Fisiología de IGF-1

La GH actúa tanto directamente a través de su propio receptor como

indirectamente a través de la producción inducida de Factor de
Crecimiento tipo Insulina-I (IGF-I). IGF-I es un péptido de 70 aminoácidos,
que se encuentra en la circulación, el 99% se une a las proteínas de
transporte. Se sintetiza tanto en el hígado como en el tejido periférico y es
un importante mediador de la acción de la GH. Tras el descubrimiento
inicial de IGF-I a finales de la década de 1950, Salmon y Daughaday
plantean la hipótesis de que la GH gobierna el crecimiento somático por
IGF-I segregado por el hígado. Sin embargo, en la década de 1980 esta
hipótesis fue modificada por la identificación de la producción de IGF-I en
la mayoría de los tejidos, incluyendo huesos, mioblastos en el músculo,
precursores eritroides, ovarios, riñones y sistema nervioso central. Sin
embargo, el hígado produce aproximadamente el 75% de IGF-I y está
principalmente bajo la regulación de GH mientras que la producción
periférica de IGF-I está regulada por GH así como por factores paracrinos
dependientes de tejido. IGF-I es conocido como un factor de crecimiento
global y específico de tejido así como un factor endocrino. En algunos
tejidos, el IGF-I actúa como un potente inhibidor de la apoptosis celular. De
hecho, se reconoce que algunas células tumorales expresan abundantes
receptores de IGF-I para inhibir la apoptosis.

Debido a su amplia gama de funciones fisiológicas, el "eje IGF" ha sido un

área importante de interés en las últimas dos décadas, con la identificación
de dos factores de crecimiento (IGF-I e IGF-II), siete proteínas de unión a
IGF ( IGFBP-1 a 7) y 9 proteínas relacionadas con IGFBP (IGFBP-RP). Se
ha reconocido como un sistema clave que afecta prácticamente a todos los
sistemas orgánicos del organismo, al regular el crecimiento y la
supervivencia de las células.

Curiosamente, la insulina y el IGF-I comparten muchas similitudes

estructurales y funcionales que implican que se han originado a partir de la
misma molécula ancestral. Ambas moléculas podrían haber sido parte del
ciclo de ingesta de alimentos y el consiguiente crecimiento del tejido. El
gen IGF-I es miembro de la familia de genes de insulina y el receptor de
IGF-I es estructuralmente similar al receptor de insulina en su estructura
tetramétrica, con 2 subunidades alfa y 2 beta (12). La subunidad alfa se
une a IGF-I, IGF-II e insulina: sin embargo, la subunidad tiene una afinidad
más alta hacia IGF-I en comparación con IGF-II e insulina. Aunque la
insulina y el IGF-I comparten muchas similitudes, durante la evolución, la
funcionalidad de las dos moléculas se ha vuelto más divergente, donde la
insulina juega un papel más metabólico y el IGF-I juega un papel en el
crecimiento celular.

El receptor de IGF-I se expresa en muchos tejidos en el cuerpo. Sin

embargo, el número de receptores en cada célula está estrictamente
regulado por varios factores sistémicos y tisulares que incluyen GH
circulante, tiroxina, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y
factor de crecimiento de fibroblastos. Después de la unión de la molécula
de IGF-I, el receptor experimenta un cambio conformacional, que activa la
tirosina quinasa, lo que lleva a la autofosforilación de la tirosina. Aparte de
esto, el receptor activado fosforila el "receptor de insulina sustrato-2" (IRS-
2), que a su vez activa la proteína SOS activadora de RAS. Este complejo
activa la ruta de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP quinasa).
Por lo tanto, la activación de la ruta MAP quinasa se vuelve vital en la
estimulación del crecimiento celular por IGF-I (13, 14).

In vivo, IGF-I se une casi al 100% a una familia de proteínas de unión

conocida como proteína de unión a IGF (IGFBP). La familia IGFBP tiene 6
proteínas de unión (IGFBP 1-6) con una alta afinidad hacia IGF-I y II,
dando como resultado menos del 1% de IGF-I no unido. Además de
regular la fracción de IGF plasmática libre, las IGFBP también juegan un
papel importante en el transporte de IGF en diferentes tejidos y espacio
extravascular. IGFBP-3 e IGFBP-2 son las formas más abundantes que se
ven en el plasma y están saturadas con IGF-1 debido a su alta afinidad. El
75% de IGF-I está unido a IGFBP-3. Curiosamente, similar a IGF-I, la
producción de IGFBP-3 también está regulada por la hormona del
crecimiento. En el plasma, IGFBP-3 está unido a una proteína llamada
subunidad ácido lábil (ELA), que estabiliza el complejo "IGFBP 3-IGF I",
prolongando su vida media a aproximadamente 16 horas (15).

IGFBP-1, por otro lado, está presente en concentraciones más bajas en

plasma que IGFBP-2 y 3. Sin embargo, debido a su menor afinidad hacia
IGF-I, IGFBP-1 generalmente está en un estado insaturado y cambia las
concentraciones plasmáticas de IGFBP- 1 se vuelve importante para
determinar la fracción libre de IGF-1.
Efectos de IGF-1:

Múltiples estudios en animales y humanos han analizado los efectos

fisiológicos del IGF-I en las últimas dos décadas. Los estudios iniciales en
animales hipofisectomizados mostraron IGF-I para promover el crecimiento
en todos los tejidos con una mayor limitación de velocidad con
hipoglucemia. Estos estudios también demostraron los efectos anabólicos
de IGF-I mediante el aumento de la TFG, mejorando la cicatrización de las
heridas y la reversión de los efectos catabólicos de la privación nutricional
(16).

IGF-I juega un papel clave en el crecimiento, donde actúa no solo como un

factor determinante del crecimiento posnatal, sino también como un
promotor del crecimiento intrauterino. La inactivación total del gen de IGF-I
en ratones produjo una mortalidad perinatal del 80% con el animal
superviviente que muestra un retraso de crecimiento significativo en
comparación con los controles (17). La deficiencia de IGF-I humana puede
ser debida a deficiencia de GH, inactivación del receptor de GH o mutación
del gen IGF-I. Curiosamente, los lactantes con deficiencia congénita de GH
y mutaciones del receptor de GH presentan solo un retraso de crecimiento
menor, mientras que el paciente raro con deficiencia de IGF-I, secundario
a una deleción parcial homocigótica del gen IGF-I, presenta una falla grave
de crecimiento pre y postnatal, retraso mental, sordera neurosensorial y
microcefalia (18,19,20). Las diferencias en la presentación clínica es más
probable debido al hecho de que algún grado de producción de IGF-I está
presente en pacientes con defectos de GH y GHRH.

Estudios más detallados sobre ratones transgénicos han demostrado

claramente este hecho con la eliminación selectiva de la expresión génica
de IGF-I solo en el hígado, mostrando bajas concentraciones séricas de
IGF-I con solo un 6-8% de retraso posnatal de crecimiento. Por el
contrario, los animales con deleción total de IGF-I o solo deleción de IGF-I
producida periféricamente mostraron un notable retraso del crecimiento
(21). Por lo tanto, considerando el crecimiento, tanto el IGF-1 paracrino /
autocrino como el IGF-I derivado de hígado son importantes para alcanzar
la altura adulta final.

Los niveles elevados y reducidos de IGF-I sérico se asocian con un exceso

de mortalidad en adultos humanos (22). Además, es bien conocido en
muchas especies que incluyen gusanos, moscas, roedores y primates que
existe una relación recíproca entre la longevidad y la activación del eje de
insulina / IGF (23). Los mecanismos subyacentes son sujetos a escrutinio
continuo y es probable que sean complejos. En este sentido, cabe
destacar que la restricción calórica, se asocia con una mayor longevidad y
una menor actividad de insulina / IGF en muchas especies (24) ya que los
niveles de GH aumentan en RC y en ayuno (25). En el contexto de la
fisiología de GH e IGF-I se puede formular la hipótesis de que 1) durante la
infancia y la adolescencia las acciones combinadas de GH e IGF-I en
presencia de una nutrición suficiente promueven el crecimiento longitudinal
y la maduración somática, 2) continúan el exceso de IGF-I la actividad en
la edad adulta aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y
neoplásicas y por lo tanto reduce la longevidad, 3) la restricción de
calorías, que suprime la actividad de IGF-I y promueve la secreción de GH,
puede promover la longevidad también en adultos humanos (25).

Niveles de GH: Influencia de la composición corporal, la forma física y la

edad

Con la introducción de ensayos radioinmunológicos confiables, se

reconoció que la GH circulante estaba embotada en sujetos obesos (26) y
que el envejecimiento normal se acompañaba de una disminución gradual
en los niveles de GH (27). La última observación llevó a Rudman et al. (28)
a la hipótesis de que muchos de los cambios senescentes en la
composición corporal y la función de los órganos estaban relacionados o
eran causados por la hiposomatotropinemia. El término "somatopausa"
puede considerarse una paráfrasis para la hipótesis de Rudmans, aunque
sigue siendo incierto quién introdujo este término persuasivo.

Los estudios realizados a fines de la década de 1990 han documentado de

manera uniforme que los adultos hipopituitarios con deficiencia severa de
GH se caracterizan por un aumento de la masa grasa y una reducción de
la masa corporal magra (LBM) (29). También se sabe que los niveles
normales de GH pueden restablecerse en sujetos obesos después de la
pérdida masiva de peso (30), y que la sustitución de GH en adultos con
deficiencia de GH normaliza la composición corporal (29).

Lo que sigue siendo desconocido es la relación causa-efecto entre la

hiposomatotropenia y los cambios senescentes en la composición
corporal. ¿La propensión a ganar grasa y perder LBM inicia o está
precedida por una disminución primaria dependiente de la edad en la
secreción y acción de GH o viceversa ?: la acumulación de masa grasa
secundaria a factores no dependientes de GH (por ejemplo, estilo de vida,
hábitos dietéticos) resulta en una inhibición por retroalimentación de la
secreción de GH

Además, se sabe poco sobre los posibles cambios asociados con la edad
en la farmacocinética y la bioactividad de la GH.

Los estudios transversales realizados para evaluar la asociación entre la

composición corporal y la estimulación de la liberación de GH en sujetos
sanos mostraron que las personas mayores (edad media de 50 años)
tenían una respuesta pico de GH a los secretagogos (clonidina y arginina),
y las mujeres tenían una mayor respuesta a arginina en comparación con
los hombres. El análisis de regresión múltiple, sin embargo, reveló que la
masa grasa intraabdominal fue el predictor negativo más importante de los
niveles pico de GH (Fig. 2), donde la edad, el sexo y la aptitud física fueron
de menor importancia. La masa corporal magra no se asoció
significativamente con el estado de GH en hombres o mujeres.

En la misma población, también se analizaron los niveles de GH

espontáneos de 24 h mediante análisis de deconvolución de las muestras
obtenidas cada 20 minutos. Los niveles medios de GH, la tasa de
producción de GH y la amplitud de la ráfaga de GH fueron mayores en los
jóvenes y en las mujeres en comparación con las personas mayores y los
hombres, (32). El análisis de regresión múltiple nuevamente sugirió que la
masa grasa intraabdominal era el determinante más importante y negativo
del estado de GH. Los niveles de insulina en ayunas, IGF-I y ácidos grasos
libres no se correlacionaron con las estimaciones del estado de GH.
Sorprendentemente, LBM mostró una débil correlación inversa con la
liberación media de GH a las 24 h, pero la LBM no se asoció con otros
atributos del estado de GH y no fue un determinante independiente por
análisis de regresión múltiple.

A nuestro entender, no se ha realizado un análisis detallado de la

secreción de GH en relación con la composición corporal en sujetos de
edad avanzada. En cambio, el IGF-I en suero se ha utilizado como un
sustituto o proxy para el estado de GH en varios estudios de hombres de
edad avanzada (33-35). Estos estudios comprenden grandes poblaciones
de varones ambulatorios que viven en la comunidad con edades
comprendidas entre 50 y 90 años. No inesperadamente, el IGF-I sérico
disminuyó con la edad (Fig. 3), pero el IGF-I no mostró ninguna asociación
significativa con la composición corporal o el rendimiento físico (33-35).

Acción de GH: Influencia de la edad, el sexo y la composición corporal

Teniendo en cuenta el gran interés en las acciones de la GH en adultos,

sorprendentemente pocos estudios han abordado posibles diferencias
relacionadas con la edad en la capacidad de respuesta o sensibilidad a la
GH. En adultos normales, la disminución senescente en los niveles de GH
es paralela a un descenso en el IGF-I en suero, lo que sugiere una
regulación a la baja del eje GH-IGF-I. La administración de GH a adultos
mayores sanos generalmente se ha asociado con efectos predecibles,
aunque modestos, en la composición corporal y una alta incidencia de
efectos secundarios (36). Si esto refleja un equilibrio desfavorable entre los
efectos y los efectos secundarios en las personas mayores o el empleo de
dosis excesivas de GH es incierto, pero es evidente que los sujetos
mayores no son resistentes a la GH. Los estudios en adultos con
deficiencia de GH con enfermedad hipofisaria sugieren fuertemente que el
requerimiento de dosis disminuye con la edad. Los estudios de respuesta a
dosis a corto plazo demuestran claramente que los pacientes mayores
requieren una menor dosis de GH para mantener un nivel sérico de IGF-I
(37-38) y se ha observado que el IGF-I sérico aumenta en pacientes
individuales con terapia a largo plazo si la dosificación de GH permanece
constante (39). También se ha informado recientemente que los pacientes
hipopituitarios mayores de 60 años son altamente sensibles incluso a una
pequeña dosis de GH (40). Curiosamente, parece haber una diferencia de
género en adultos con deficiencia de GH, siendo los hombres más
receptivos en términos de generación de IGF-I y pérdida de grasa durante
el tratamiento (41).

Se compararon la farmacocinética y los efectos metabólicos a corto plazo

de un bolus de GH intravenoso casi fisiológico (200 g) en un grupo de
adultos sanos jóvenes ("30 años) y mayores (" 50 años) (42). El área bajo
la curva de GH fue significativamente menor en sujetos más viejos,
mientras que la semivida de eliminación fue similar en los 2 grupos, lo que
sugiere un aumento en la tasa de eliminación metabólica (MCR) y volumen
de distribución aparente (Vd) de GH en sujetos mayores. Tanto MCR como
Vd mostraron una fuerte correlación positiva con la masa grasa, aunque el
análisis de regresión múltiple reveló que la edad es un predictor positivo
independiente. La respuesta lipolítica a corto plazo al bolo de GH fue
mayor en sujetos "jóvenes" que en sujetos "mayores", respectivamente.
Curiosamente, el mismo estudio reveló que la proteína de unión a la GH
(GHBP) se correlacionó de manera fuerte y positiva con la masa de grasa
abdominal (43).

LA SOMATOPAUSIA "

Es obvio que el mecanismo que subyace a la llamada somatopausa

involucra otros mecanismos y tal vez más complejos que la menopausia
femenina, que es causada predominantemente por la resistencia gonadal a
las gonadotropinas. Un estudio prospectivo a largo plazo de adultos
normales con estimaciones concomitantes en serie del estado de GH y la
adiposidad proporcionaría información útil. La evaluación de la sensibilidad
a la GH en función de la edad, el sexo y la composición corporal también
valdría la pena. Mientras tanto, se puede proponer la siguiente hipótesis
(Fig. 4): 1. Los cambios en el estilo de vida y las predisposiciones
genéticas promueven la acumulación de grasa corporal con el
envejecimiento 2. El aumento de la masa grasa aumenta la disponibilidad
de FFA, induciendo resistencia a la insulina e hiperinsulinemia 3. Los
niveles altos de insulina suprimen IGFBP-1, lo que resulta en un aumento
relativo de los niveles de IGF-I libre 4. Las elevaciones sistémicas de FFA,
insulina e IGF-I libre suprimen la liberación de GH pituitaria, lo que
aumenta aún más la masa grasa 5. La GH endógena se aclara más
rápidamente en sujetos con gran cantidad de tejido graso.

La correlación positiva muy fuerte entre la masa grasa y el GHBP podría

sugerir que la GH se aclara en el tejido adiposo mediante un mecanismo
mediado por el receptor. Claramente, se necesitan estudios futuros para
corroborar o refutar este modelo simplificado. En la actualidad, es
igualmente prematuro e injustificado recomendar el tratamiento con GH
para revertir el deterioro asociado a la edad en la composición corporal y el
rendimiento físico, ya que los niveles elevados de IGF-I pueden aumentar
el riesgo de desarrollar enfermedad neoplásica.

EFECTOS METABÓLICOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Homeostasis de la glucosa y metabolismo de los lípidos

La participación de la glándula pituitaria en la regulación del metabolismo

del sustrato se detalló originalmente en los estudios caninos clásicos de
Houssay (44). La hipoglucemia en ayunas y la sensibilidad pronunciada a
la insulina se describieron como características sobresalientes de los
animales hipofisectomizados. Estos síntomas se corrigieron fácilmente
mediante la administración de extractos de la pituitaria anterior. También
se observó que la diabetes pancreática se alivia con hipofisectomía.
Finalmente, el exceso de lóbulo pituitario anterior extrae diabetes agravada
o inducida en perros hipofisectomizados.

Luft et al. (45) demostraron claramente que el control glucémico se

deteriora después de la exposición a una sola dosis suprafisiológica de GH
humana en adultos hipofisectomizados con diabetes mellitus tipo 1.
Sorprendentemente, solo los modestos efectos de la GH sobre el
metabolismo de la glucosa se registraron en los primeros estudios de
balance metabólico que incluyeron pacientes adultos con hipoplasia (46,
47).

Estudios más recientes sobre la homeostasis de la glucosa en adultos con

deficiencia de GH han generado resultados, que a primera vista pueden
parecer contradictorios. La resistencia a la insulina puede ser más
frecuente en adultos con deficiencia de GH no tratados (48, 49), mientras
que el impacto del reemplazo de GH en esta característica parece
depender de la duración y la dosis. A continuación, se revisarán algunos
de los efectos metabólicos de la GH en sujetos humanos, con especial
referencia a la interacción entre la glucosa y el metabolismo de los lípidos.

Ir:
Estudios en adultos normales

Hace casi cuarenta años se demostró que la infusión de altas dosis de GH

en la arteria braquial de adultos sanos reducía la captación de glucosa en
el antebrazo tanto en el músculo como en el tejido adiposo (50). Esto fue
paralelo a una caída en RQ y un aumento en la captación muscular de
FFA, los cuales sugirieron la oxidación de FFA por el músculo. Este patrón
fue opuesto al de la insulina, y la administración conjunta de insulina y GH
dio como resultado solo cambios mínimos en los flujos netos de glucosa y
FFA a lo largo del lecho del antebrazo. Estos estudios indicaron
claramente efectos antagonistas insulínicos directos de la GH en los
músculos y el tejido adiposo.

La introducción de radioinmunoensayos confiables para GH reveló la

naturaleza pulsátil y episódica de la liberación de GH (51) que ahora se
sabe que se genera al alternar la secreción de GHRH y SST. Se libera un
pulso de GH aproximadamente cada dos horas con una secreción diaria
media de 0,5 mg (52). Además de una variación circadiana bien conocida
en términos de niveles elevados de GH nocturna durante las primeras
horas del sueño, la secreción de GH se amplifica durante el ayuno y el
estrés, mientras que las comidas suprimen la liberación de GH.

Estudiamos el efecto metabólico de un bolus fisiológico de GH en el estado

post absortivo, y demostramos que la estimulación de la lipólisis después
de un tiempo de demora de 2-3 horas es el efecto más consistente (53). La
glucosa plasmática, por otro lado, exhibió solo fluctuaciones mínimas, y los
niveles séricos de insulina y péptido C permanecieron completamente
estables. Esto se asoció con reducciones sutiles en la absorción y
oxidación de la glucosa muscular, lo que podría reflejar la competencia del
sustrato entre la glucosa y los ácidos grasos (es decir, el ciclo de glucosa /
ácido graso). De acuerdo con esto, la exposición sostenida a altos niveles
de GH induce resistencia tanto hepática como periférica (muscular) a las
acciones de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa junto con la
oxidación de lípidos aumentada (o suprimida inadecuadamente). Además
del ciclaje mejorado de glucosa / ácido graso, se ha demostrado que la
resistencia a la insulina inducida por GH se acompaña de una actividad de
glucógeno sintetasa muscular reducida (54) y una disminución de la
eliminación de glucosa dependiente de glucosa (55). Bak et al. (54)
también demostraron que la unión a la insulina y la actividad del receptor
de la insulina quinasa de las biopsias musculares no se ven afectadas por
la GH.

Lecciones de Acromegalia

La acromegalia activa desenmascara claramente las propiedades

diabetogénicas de la GH. En el estado basal, la glucosa plasmática está
elevada a pesar de la hiperinsulinemia compensadora. En el estado basal
y estimulado por la insulina (pinza de glucosa euglucémica), la resistencia
hepática y periférica a la insulina se asocia con una mayor oxidación
lipídica y gasto de energía (56). Existe evidencia que sugiere que este
estado hipermetabólico conduce finalmente al agotamiento de las células
beta y a la diabetes mellitus manifiesta (57), pero un estudio más reciente
ha demostrado que las anomalías se revierten por completo luego de una
cirugía exitosa (56). Por el contrario, se ha demostrado que solo dos
semanas de administración de GH en dosis suprafisiológicas (8 UI / día)
induce anomalías acromegaloides comparables y reversibles en el
metabolismo del sustrato y la sensibilidad a la insulina (58).

INTERACCIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y DEL LÍPIDO

Relativamente pocos estudios han analizado los sitios exactos de acción

de la GH sobre el metabolismo de la glucosa. No hay evidencia de un
efecto neto de la GH sobre la unión de la insulina al receptor (54,59), lo
que obviamente implica efectos metabólicos posteriores al receptor. El
efecto de FFA sobre la división de los flujos de glucosa intracelulares fue
descrito originalmente por Randle et al. (60) Según su hipótesis (el ciclo de
glucosa / ácido graso), la oxidación de FFA inicia una inhibición de
enzimas glicolíticas corriente arriba, similar a la reacción en cadena, que
finalmente inhibe la captación de glucosa (Fig. 5).

Al considerar los pronunciados efectos lipolíticos de la GH, la hipótesis de

Randle sigue siendo un modelo atractivo para explicar los efectos
antagonistas de la insulina del metabolismo de la glucosa en GH. En
apoyo de estos experimentos, se ha demostrado que la coadministración
de agentes anti-lipolíticos y GH revierte la resistencia a la insulina inducida
por GH. Se obtuvieron conclusiones similares de un estudio reciente en
adultos con deficiencia de GH, que mostró que la sensibilidad a la insulina
se restableció cuando el acipimox (un derivado del ácido nicotínico) se
coadministraba con GH (61). También hemos demostrado que la
resistencia a la insulina inducida por GH está asociada con la actividad de
PDH suprimida en el músculo esquelético (62). Sin embargo, también se
ha informado que la resistencia a la insulina inducida por GH precedió al
aumento de los niveles circulantes y la captación de intermediarios
lipídicos en el antebrazo (63). Este efecto temprano de la GH sobre la
captación de glucosa muscular podría reflejar la liberación de FFA
intramiocítico y la oxidación y, por lo tanto, ser compatible con la hipótesis
de Randle. De acuerdo con la hipótesis de Randle, la resistencia a la
insulina inducida por ácidos grasos dará como resultado niveles
intracelulares elevados de glucosa y glucosa-6-fosfato. Por el contrario, las
biopsias musculares de adultos con deficiencia de GH después del
tratamiento con GH han revelado un aumento de la glucosa pero bajos
niveles normales de glucosa-6-fosfato (64). Además, los estudios de
espectroscopia de RMN en adultos sanos indican que la infusión de AGL
produce una disminución en los niveles de glucosa y glucosa-6-fosfato
(65). El último estudio, que no involucró la administración de GH, informó
que FFA suprimió la actividad de PI-3 cinasa, una enzima estimulada por
insulina, que se considera esencial para el transporte de glucosa al
músculo esquelético mediante la translocación de la actividad
transportadora de glucosa (GLUT 4). En un estudio reciente observamos
que la infusión de GH en sujetos sanos, que indujo niveles elevados de
FFA y resistencia a la insulina, no afectó la actividad de PI-3 cinasa
estimulada por la insulina (66). Por lo tanto, los mecanismos moleculares
que sirven a la resistencia a la insulina inducida por GH siguen siendo
inciertos.

Implicaciones para el reemplazo de GH

Independientemente de los mecanismos exactos, los efectos antagonistas

de la insulina pueden causar preocupación cuando se reemplazan los
pacientes adultos con deficiencia de GH con GH, ya que algunos de estos
pacientes son resistentes a la insulina en el estado no tratado. Existen
pruebas que sugieren que los efectos metabólicos directos sobre la GH
pueden equilibrarse mediante los efectos beneficiosos a largo plazo sobre
la composición corporal y la aptitud física, pero algunos estudios informan
que la sensibilidad a la insulina está alterada a pesar de los cambios
favorables en la composición corporal. Existen pocas dudas de que estos
efectos de la GH dependen de la dosis y pueden minimizarse o evitarse si
se usa una dosis de reemplazo apropiadamente baja. Aún así, la
farmacocinética de s.c. La administración de GH es incapaz de imitar el
patrón endógeno de GH con niveles suprimidos después de las comidas y
las elevaciones solo durante los períodos posteriores a la absorción, como
durante la noche. Esto se puede considerar como el dominio natural de la
acción de la GH, que coincide con una mínima exposición a las células
beta. Esta asociación recíproca entre la insulina y la GH y sus
implicaciones potenciales para el metabolismo del sustrato normal fue
inicialmente reconocida por Rabinowitz y Zierler (67). Los problemas
surgen cuando los niveles de GH se elevan durante los períodos
prandiales repetidos. El ejemplo clásico es la acromegalia activa, pero la
dosis alta prolongada s.c. La administración de GH puede causar efectos
similares. La administración subcutánea de GH en la noche probablemente
sigue siendo el mejor compromiso entre los efectos y los efectos
secundarios (68), pero está lejos de ser fisiológico. Sabemos y
entendemos que la hipoglucemia es un efecto secundario serio y
desafiante de la terapia con insulina como consecuencia de los niveles de
insulina inapropiadamente altos (durante el ayuno). Como corolario,
debemos darnos cuenta de que la hiperglucemia puede ser el resultado de
la terapia con GH. Por lo tanto, es importante controlar cuidadosamente el
metabolismo de la glucosa y utilizar la dosis efectiva más baja al
reemplazar adultos con GH.

EFECTOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO EN LA FUNCIÓN DE

MASA MUSCULAR

La naturaleza anabólica de la hormona de crecimiento (GH) es claramente

evidente en pacientes con acromegalia y viceversa en pacientes con
deficiencia de GH. Una gran cantidad de estudios in vitro y en animales a
lo largo de varias décadas han documentado efectos estimulantes de la
GH en el crecimiento del músculo esquelético (69). Los métodos
empleados para documentar los efectos in vivo de la GH sobre la masa
muscular en humanos han sido exhaustivos, incluida la retención de
nitrógeno y potasio en todo el cuerpo, el metabolismo total y regional de
proteínas musculares usando aminoácidos marcados, la estimación de
masa corporal magra por potasio total o doble x la absorciometría de rayo
(DEXA) y el cálculo directo del área o el volumen muscular mediante
tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM).
Efectos de la GH sobre el metabolismo del músculo esquelético in vitro e in
vivo

El cuadro clínico de acromegalia y gigantismo incluye aumento de la masa

corporal magra, de la cual la masa de músculo esquelético representa
aproximadamente el 50%. Además, la retención de nitrógeno fue uno de
los primeros efectos observables y más reproducibles de la administración
de GH en humanos (1). Estudios exhaustivos con la administración de GH
en niños con deficiencia de GH utilizando una variedad de técnicas
antropométricas clásicas sugirieron que la masa de músculo esquelético
aumentó significativamente durante el tratamiento (69, 70). También se
presentó evidencia indirecta de un aumento en el número de células
musculares después del tratamiento con GH (69).

Estos primeros estudios clínicos fueron acompañados por estudios

experimentales igualmente impresionantes en modelos de roedores. La
administración de GH en ratas hipofisectomizadas aumentó no solo la
masa muscular, sino también el número de células musculares (es decir, el
contenido de ADN muscular) (69). Curiosamente, la misma serie de
experimentos reveló que la hipertrofia muscular inducida por el trabajo
podría ocurrir en ausencia de GH. La capacidad de GH para estimular la
síntesis de ARN y la incorporación de aminoácidos en la proteína del
diafragma de rata aislado sugirió mecanismos directos de acción, mientras
que los efectos directos de la GH en la síntesis de proteínas no pudieron
ser inducidos en cultivos de células hepáticas (71). Otra observación
importante de ese período fue realizada por Goldberg, que estudió el
recambio proteico en el músculo esquelético de ratas hipofisectomizadas
con técnicas de trazador de 3H-leucina. En estos estudios, se demostró de
manera convincente que la GH aumentaba directamente la síntesis de
proteínas tanto sarcoplásmicas como miofibrilares sin afectar la proteólisis
(72).

Las contribuciones recientes más importantes dentro del campo derivan de

estudios en humanos in vivo de los efectos de la administración sistémica
y local de GH e IGF-I sobre el metabolismo proteico total y regional por
medio de técnicas de dilución de isótopos de aminoácidos. Horber y
Haymond demostraron que la administración sistémica de GH durante 7
días en adultos normales aumentó la síntesis de proteínas en todo el
cuerpo sin afectar la proteólisis (73), y datos similares se obtuvieron
posteriormente en adultos con deficiencia de GH (74). Fryburg y Barret
(75) infundieron GH (sistémicamente durante 8 horas) en adultos normales
e informaron una estimulación aguda de la síntesis proteica del antebrazo
(músculo) sin ningún efecto sobre la síntesis de proteínas del cuerpo
entero. Por el contrario, Copeland y Nair (76) observaron un efecto
estimulante agudo de la GH sobre la síntesis proteica de todo el cuerpo,
pero no efecto estimulante sobre la síntesis proteica de la pierna, en un
diseño que también incluyó la administración simultánea de somatostatina
para suprimir la insulina. Finalmente, Fryburg et al. (77) infundieron GH en
la arteria braquial, lo que fue acompañado por un aumento local en la
síntesis de proteínas del músculo del antebrazo.

Con base en estos estudios recientes, parece que las propiedades de

retención de nitrógeno de la hormona de crecimiento predominantemente
implican la estimulación de la síntesis de proteínas sin afectar (disminuir) la
proteólisis y también se proporcionan pistas sobre los mecanismos
subyacentes. Teóricamente, los efectos anabólicos de la proteína de GH
podrían ser directos o mediados por IGF-I, insulina o lípidos intermedios.
Los receptores de GH están presentes en el músculo esquelético (78), lo
que combinado con los estudios de GH intraarteriales de Fry-burgs, hace
concebible un efecto directo de GH. Una interpretación alternativa de los
datos de Fryburgs podría ser que la GH estimula la liberación local de IGF-
I muscular, que posteriormente actúa de manera autocrina / paracrina. Los
efectos de la administración sistémica de IGF-I en el metabolismo proteico
corporal parecen depender de los niveles de aminoácidos ambientales en
el sentido de que IGF-I administrado solo suprime la proteólisis (79)
mientras que IGF-I en combinación con una infusión de aminoácidos
aumenta la síntesis proteica ( 80). Además, el IGF-I intraarterial en
combinación con la infusión sistémica de aminoácidos aumentó la síntesis
de proteínas (81). Por lo tanto, es probable que los efectos anabólicos
musculares de la GH estén mediados, al menos en cierta medida, por IGF-
I. Por el contrario, se ha demostrado repetidamente que la insulina actúa
predominantemente a través de la supresión de la proteolisis y este (s)
efecto (s) parece que se atenúa por la administración conjunta de GH (82).
Hasta ahora no se ha investigado específicamente el grado en que la
movilización de lípidos contribuye a las acciones anabólicas musculares de
la GH.

En conclusión, varias líneas experimentales de evidencia sugieren

fuertemente que la GH estimula la síntesis de proteína muscular. Este
efecto es presumiblemente en parte mediado a través de la unión de GH a
los receptores de GH en el músculo esquelético. Esto no excluye un papel
significativo de IGF-I que se produce de forma sistemática o local.

Un descubrimiento interesante ha sido que la infusión de GH e IGF-I en la

arteria braquial aumenta el flujo sanguíneo del antebrazo varias veces (77,
83). Este efecto parece estar mediado por la estimulación de la liberación
de óxido nítrico endotelial que conduce a la vasodilatación local (84, 85).
Por lo tanto, parece que un aumento mediado por IGF-I en la liberación de
óxido nítrico muscular explica algunos de los efectos de la GH sobre la
síntesis de proteínas del músculo esquelético. Estas observaciones
intrigantes pueden tener muchas otras implicaciones. Por ejemplo, es
tentador especular que este aumento en el flujo sanguíneo del músculo
esquelético contribuye al aumento inducido por la GH en el gasto de
energía en reposo, ya que el metabolismo del músculo esquelético es un
determinante principal de REE (86). Además, es plausible que la reducción
en la resistencia periférica total observada después de la administración de
GH en GHDA esté mediada por óxido nítrico (85).

Efectos de la administración de GH sobre la masa y la función muscular en

adultos sin deficiencia de GH

Como se mencionó anteriormente, la capacidad de la administración

aguda y más prolongada de GH para retener nitrógeno en adultos
normales se conoce desde hace décadas y estudios más recientes han
documentado un efecto estimulante en la síntesis de proteínas del cuerpo
entero y del antebrazo.

Rudman et al. fue el primero en sugerir que los cambios senescentes en la

composición corporal se relacionan causalmente con la disminución
concomitante en los niveles de circulación de GH e IGF-I (86). Este
concepto, que algunos conocen como la somatopausa, ha sido revisado
recientemente (87), y actualmente se están llevando a cabo varios
estudios con GH y otros agentes anabólicos para tratar la sarcopenia del
envejecimiento.

La administración de GH controlada por placebo en adultos jóvenes sanos

(21-34 años) sometidos a un programa de ejercicios de resistencia durante
12 semanas mostró un aumento inducido de GH en LBM, equilibrio de
proteínas de todo el cuerpo y síntesis de proteína corporal, mientras que la
tasa de síntesis de proteína del músculo cuádriceps y fuerza muscular
aumentado en el mismo grado en ambos grupos durante el entrenamiento
(88). En un estudio similar en hombres mayores (67 años), la GH también
aumentó la LBM y la síntesis de proteínas en todo el cuerpo, sin amplificar
significativamente los efectos del ejercicio sobre la síntesis de proteína
muscular o la fuerza muscular (89). Un aumento en LBM pero la fuerza
muscular inalterada después de 10 semanas de administración de GH más
entrenamiento de entrenamiento de resistencia también fue registrado por
Taafe et al. (90) Un estudio más reciente de 52 hombres mayores (70-85
años) tratados con GH o placebo durante 6 meses, sin ejercicio
concomitante, observó un aumento significativo (4,4%) en la LBM con GH,
pero sin efectos significativos sobre la fuerza muscular (91 ) Por lo tanto,
todavía no se ha documentado ningún beneficio clínico significativo de la
administración de GH a pacientes senescentes no deficientes en GH.

Numerosos estudios han evaluado los efectos de la administración de GH

en la enfermedad catabólica crónica y aguda. Una revisión exhaustiva de
la literatura prolífica dentro de este campo está más allá del alcance de
esta revisión, pero es digno de mención que la pérdida corporal asociada
al VIH es una indicación autorizada para el tratamiento con GH en los EE.
UU. En esta categoría de pacientes, el tratamiento con GH durante 12
semanas se ha asociado con incrementos significativos en la LBM y la
aptitud física (92, 93).

Señalización de hormona de crecimiento en humanos

La señalización del receptor de GH es un campo de investigación

independiente y prolífico por sí mismo, tal como se revisó recientemente
(94). Esta sección se enfocará en datos recientes obtenidos en modelos
humanos.

Los receptores de la hormona del crecimiento se han identificado en

muchos tejidos, incluidos los músculos, las grasas, el hígado, el corazón,
los riñones, el cerebro y el páncreas (95). La activación de la Janus
quinasa asociada al receptor (JAK) 2 se considera el paso crítico para
iniciar la señalización de GH. Una molécula de GH se une a dos moléculas
de GHR, y se cree que existen dímeros de GHR preformados y no ligados
(94). Después de la unión de GH, los dominios intracelulares del dímero de
GHR experimentan rotación, que se cree que une los dos dominios
intracelulares, cada uno de los cuales se une a una molécula de JAK2.
Esto a su vez induce la fosforilación cruzada de residuos de tirosina en el
dominio quinasa de cada molécula de JAK2 seguida de la fosforilación de
la tirosina del GHR. Los restos fosforilados en GHR y JAK2 forman sitios
de atraque para diferentes moléculas de señalización que incluyen
transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT) 1, 3, 5a y
5b (94). Los STAT unidos al complejo GHR-JAK2 activado se fosforilan
posteriormente en una sola tirosina por JAK2, después de lo cual se
dimerizan y se translocan al núcleo, donde se unen al ADN y actúan como
factores de transcripción génica. Recientemente se ha caracterizado un
sitio de unión STAT5b en la región promotora del gen IGF-I, que media la
activación del gen IGF-I estimulado por GH (96). La atenuación de la
señalización de GH asociada a JAK2 está mediada por una familia de
supresores inducibles por citocinas de señalización de citoquinas (SOCS)
(97). Las proteínas SOCS se unen a los residuos de fosfotirosina en GHR
o JAK2 y suprimen la señalización de GH inhibiendo la actividad de JAK2 y
compitiendo con STAT por la unión al GHR. Como ejemplo, se ha
informado que el efecto inhibidor del estrógeno sobre la producción de
IGF-I hepático parece estar mediado por la regulación positiva de SOCS-2
(98).

Los datos sobre la señalización de GHR derivan principalmente de

modelos de roedores y líneas celulares experimentales, aunque la
activación inducida por GH de las rutas JAK2 / STAT5b y MAPK se ha
registrado en fibroblastos humanos cultivados de sujetos humanos
normales (99). STAT5b en sujetos humanos es crítico para la expresión de
IGF-I inducida por GH y el crecimiento estadístico como se demuestra por
la identificación de mutaciones en el gen STAT5b de pacientes que
presentan una insensibilidad grave a GH en presencia de GHR normal
(100). Se ha informado sobre la señalización de GHR en modelos
humanos in vivo en un estudio en sujetos varones jóvenes sanos
expuestos a un bolo intravenoso de GH frente a solución salina (101). En
las biopsias musculares y de grasa, se registró fosforilación significativa de
la tirosina STAT5b 30-60 minutos después de la exposición a la GH (101).
La expresión de ARNm de IGF-I dependiente de GH significativa solo fue
detectable en el tejido adiposo, mientras que la expresión de ARNm de
SOCS-1 y SOCS-3 tendió a aumentar en músculo y grasa,
respectivamente (101). No hubo evidencia de activación inducida por GH
de PI 3-quinasa, Akt / PKB o MAPK en ninguno de los tejidos. La última
observación es digna de mención en relación con los efectos antagonistas
de la insulina de la GH.
Existe evidencia en animales e in vitro que sugiere que la insulina y la GH
comparten vías de señalización post-receptor (102). Se ha informado
sobre la convergencia a los niveles de STAT5 y SOCS3 (103) y sobre la
principal vía de señalización de la insulina: sustratos del receptor de
insulina (IRS) 1 y 2, PI 3-quinasa, Akt y quinasas reguladas extracelulares
(ERK) 1 y 2 (104, 105). Los estudios en modelos de roedores sugieren que
los efectos antagonistas de la insulina de la GH en el músculo adiposo y
esquelético implican una supresión de la actividad PI3-quinasa estimulada
por la insulina (102, 106). Un estudio evaluó el impacto de una infusión de
GH en la sensibilidad a la insulina y la actividad de PI3-quinasa, así como
PKB / AKt en el músculo esquelético en un diseño controlado que involucra
a sujetos jóvenes sanos (107). La infusión de GH indujo un aumento
sostenido en los niveles de FFA y, posteriormente, resistencia a la insulina
según lo evaluado por la técnica euglycemic clamp. Sin embargo, esto no
se asoció con ningún cambio en el aumento estimulado por la insulina en
PI3-quinasa asociada a IRS-1 ni en la actividad de PKB / Akt (107).
Posteriormente se evaluó que la insulina no tenía impacto sobre la
activación de STAT5b inducida por GH o la expresión de ARNm de
SOCS3.