The

International
Journal of Tuberculosis
and Lung Disease
Th ffi i l j l f h I i lU i A i T b l i dL Di

Artículos traducidos en español

SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos
Editada por: C-Y Chiang

EDITORIAL
1 Serie de artículos vanguardistas sobre la 42 Consideraciones metodológicas en el
tuberculosis resistente a medicamentos: diseño de ensayos clínicos para el
Es momento de proteger a las tratamiento de la tuberculosis
fluoroquinolonas multidrogorresistente: desafíos y
C. Y. Chiang oportunidades de casos
C. Lienhardt, G. Davies
ARTICULOS VANGUARDISTAS
2 Mecanismos de resistencia a los 52 Manejo de la tuberculosis resistente a
medicamentos en el Mycobacterium medicamentos
tuberculosis C-Y. Chiang, H. S. Schaaf
Y. Zhang, W. W. Yew
63 Cerrando el caño: reducción de la
13 Infecciosidad, aptitud reproductiva y transmisión de la tuberculosis resistente
evolución del Mycobacterium a medicamentos en lugares con recursos
tuberculosis resistente a medicamentos limitados
S. Borrell, S. Gagneux E. Nardell, A. Dharmadhikari

23 Diagnostico de tuberculosis resistente a

medicamentos: confiabilidad y rapidez en
Ia detección
A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino

33 Tuberculosis multidrogorresistente:
epidemiología, factores de riesgo y
detección de casos
J. A. Caminero
I N T J T U B E R C L U N G D I S 13 ( 11 ) : 13 19 EDITORIAL
© 2009 The Union
Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a
medicamentos: Es momento de proteger a las fluoroquinolonas
¿SON LAS FLUOROQUINOLONAS medicamentos efectivos
contra la tuberculosis? Sí lo son. ¿Existen recomendaciones
internacionales claras sobre la protección de las
fluoroquinolonas? Aparentemente no. ¿Cuántos países tienen
una política nacional para proteger a las fluoroquinolonas?
No se sabe con certeza. ¿Cuáles son las consecuencias? Un
incremento en la prevalencia de la tuberculosis resistente a las
fluoroquinolonas.1–4
La historia del tratamiento de la tuberculosis se ha
caracterizado por el desarrollo secuencial de la resistencia a
los medicamentos contra la tuberculosis durante décadas. La
resistencia a la estreptomicina (SM) se desarrolló poco tiempo
después de utilizar la SM en monoterapia para el tratamiento de
la tuberculosis en los años 1940s. El ácido para-aminosalicílico
(PAS) y la isoniacida (INH) se introdujeron para reducir el
desarrollo de la resistencia a la SM, lo que anunció el comienzo
de la era del tratamiento combinado para la tuberculosis. En
los siguientes 20 años, la resistencia tanto a la INH como a
la SM ya constituía un desafío en el uso de INH, SM y PAS
como el régimen estándar contra la tuberculosis. Aunque los
regímenes que contienen rifampicina (RMP) son eficaces en el
tratamiento de la tuberculosis resistente a la INH, la resistencia
a la RMP empezó a emerger en los años 1980s. Como el régimen
de 6 meses con RMP se utilizó ampliamente, la tuberculosis
multidrogorresistente (TB-MDR), definida como la resistencia
a, por lo menos, la INH y la RPM, se tornó ubicua. Hoy en
día, a inicios del siglo veintiuno, la tuberculosis resistente a
las fluoroquinolonas se ha convertido en un problema, y la
tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR),
definida como una TB-MDR que ha ampliado su resistencia a
una fluoroquinolona y a un medicamento inyectable de segunda
línea, aparece de manera amenazante en el horizonte.
Las fluoroquinolonas pueden tener el potencial de
acortar la duración del tratamiento contra la tuberculosis5
y tienen un rol crucial en el tratamiento de la TB-MDR.
Desafortunadamente, estamos perdiendo las fluoroquinolonas
probablemente demasiado rápido.2–4 La tuberculosis resistente
a las fluoroquinolonas se genera principalmente por su uso
durante el tratamiento de la tuberculosis; sin embargo, las
fluoroquinolonas son también ampliamente utilizadas en el
tratamiento de las infecciones agudas del tracto respiratorio
inferior.1 Esta práctica podría ser particularmente dañina en
entornos de alta prevalencia de tuberculosis,2–4 puesto que los
pacientes diagnosticados con infección respiratoria baja pueden,
de hecho, tener tuberculosis. Se estima que casi medio millón
de casos de TB-MDR se produjeron en el año 2006, y que China
y la India tienen el 50% de los casos incidentes de TB-MDR
estimados en el mundo. En China, las fluoroquinolonas están
ampliamente disponibles para el tratamiento de la infección
bacteriana incluso en centros de salud en distritos segregados.
Tanto en China como en la India, la prevalencia reportada de
tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas es alarmantemente
alta.3, 4
¿Es importante la tuberculosis resistente a las
fluoroquinolonas? Muchísimo. La TB-XDR es el resultado
de las mutaciones secuenciales que conducen de manera
acumulada a la resistencia a la INH, RMP, fluoroquinolonas
y a un agente inyectable de segunda línea. El orden de la
mutación puede variar ampliamente y puede empezar con la
resistencia a las fluoroquinolonas. La creciente prevalencia
de la resistencia a las fluoroquinolonas entre los bacilos
tuberculosos con o sin resistencia a los medicamentos de
primera línea crea un terreno fértil para la emergencia de la
TB-MDR resistente a fluoroquinolonas y de la TB-XDR.2–4
La serie de artículos Vanguardistas sobre la tuberculosis
resistente a los medicamentos, que empieza con el artículo
escrito por Zhang y Yew en esta edición de la Revista6, tratará
sobre los mecanismos, idoneidad, virulencia, epidemiología,
factores de riesgo, detección de casos, diagnóstico rápido y
tratamiento de la tuberculosis resistente a medicamentos,
así como el control de infecciones y ensayos clínicos. Estos
artículos incrementarán nuestros conocimientos sobre
la tuberculosis resistente a medicamentos. Se requiere
urgentemente medicamentos nuevos para el tratamiento
de la TB-XDR. No obstante, aunque muchos compuestos
se encuentran en proceso de desarrollo, sería insensato no
proteger a los pocos medicamentos actualmente disponibles.
En la era de la TB-MDR y TB-XDR, las recomendaciones
internacionales y las políticas nacionales deben ser una
prioridad.
Chiang Chen-Yuan, MD, MPH
Director, Departamento de Salud Respiratoria y
Enfermedades No Transmisibles
La Unión
París, Francia
Correo electrónico: cychiang@theunion.org
Referencias
1 Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in
Mycobacterium tuberculosis. The effect of duration and timing of fluoroquinolone
exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365–370.
2 Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased resistance to ciprofloxacin
and ofloxacin in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from
patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001;
5: 546–550.
3 Ramachandran R, Nalini S, Chandrasekar V, et al. Surveillance of drug-resistant
tuberculosis in the state of Gujarat, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1154–1160.
4 Xu P, Li X, Zhao M, et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance among
tuberculosis patients in Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:
3170–3172.
5 Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial
treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial.
Lancet 2009; 373: 1183–1189.
6 Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis.
Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1320–1330.
INT J TUBERC LUNG DIS 13(11):1320–1330 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2009 The Union

SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS

Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 1 EN LA SERIE

Mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis

Y. Zhang,* W. W. Yew†

* Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología, Escuela Bloomberg de Salud Pública, Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU; † Unidad de Tuberculosis y Tórax, Hospital Grantham, Hong Kong, China

RESUMEN

La creciente aparición de la tuberculosis (TB) multidrogorresis-
tente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) en la
era en que la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-
mana (VIH) representa una amenaza significativa para el control
eficaz de la TB. La resistencia del Mycobacterium tuberculosis
a los medicamentos surge a partir de mutaciones cromosómicas
espontáneas de baja frecuencia. La TB clínicamente resistente
a los medicamentos se presenta, en gran medida, como conse-
cuencia de una selección artificial de cepas con estas alteraciones
genéticas debido a un suministro errático de medicamentos, , la
prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al trata-
miento por parte de los pacientes. Los mecanismos moleculares
de resistencia a los medicamentos han sido dilucidados para los
principales medicamentos de primera y segunda línea como la
rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, los aminoglu-
cósidos y las fluoroquinolonas. La relación entre la resistencia
a los medicamentos en cepas de M. tuberculosis y su virulencia
y transmisibilidad requiere mayor investigación. Entender los
mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tubercu-
losis permitiría el desarrollo de herramientas de diagnóstico mo-
lecular rápido y ofrecería posibles hipótesis sobre el desarrollo
de medicamentos nuevos para el tratamiento de TB.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a los medicamen-
tos; mecanismos

LOS ESCENARIOS ACTUALMENTE PREPONDERAN-
TES de la tuberculosis (TB) resistente a medicamentos1
son particularmente alarmantes y representan una amena-
za significativa al control de la enfermedad a nivel mundial.
También preocupa considerablemente que la situación de la
TB empeore con la creciente pandemia mundial del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), puesto que la infección
viral puede debilitar el sistema inmune del huésped y provo-
car una predisposición a la reactivación endógena y a la rein-
fección exógena de la TB. La TB resistente a medicamentos y
la infección por el VIH, una combinación letal, representan
un serio desafío para el control eficaz de la TB.
En el informe más reciente sobre el Proyecto Global de
Vigilancia de la Resistencia a los Fármacos Antituberculosos
publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfer-
medades Respiratorias (La Unión),2 la proporción de multi-
drogorresistencia (MDR), que denota la resistencia a, por lo
menos, la rifampicina (RMP) e isoniacida (INH), varía entre
0% y 22,3% en casos nuevos de TB. La proporción más alta
de TB-MDR informada fue de 60% en casos tratados pre-
viamente. Se ha estimado que, en el año 2006, se produjeron
489.139 casos de TB-MDR y que la proporción global de
dicha resistencia en todos los casos ascendió a 4,8%. La pro-
porción de TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR),
definida como TB-MDR con una resistencia bacilar adicio-
nal a las fluoroquinolonas (FQ) y, por lo menos, a uno de los
medicamentos inyectables de segunda línea, entre los casos
de TB-MDR en entornos diferentes, varía de 0% a 30% a
escala mundial. Se estima que alrededor de 40.000 casos de
TB-XDR surgen cada año a nivel mundial.2
Comprender los mecanismos de resistencia micobacteria-
na a los medicamentos antituberculosos no solo permite el
desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular más rápidas
y tiene consecuencias en el diseño de nuevos medicamentos
antituberculosos,3 sino que también ayuda a implementar
medidas para prevenir el desarrollo de dicha resistencia. En
el presente artículo, proporcionaremos una actualización so-
bre los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
Mycobacterium tuberculosis y nos centraremos en proble-
mas relacionados con el control de la TB resistente a los me-
dicamentos y en las áreas que requieren un mayor estudio.
El diagnóstico rápido de la TB-MDR ha sido recientemente
evaluado4, 5 y no se incluye en el presente artículo.
CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DESARROLLO DE LA
TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS
La TB resistente a los medicamentos no es un fenómeno re-
ciente. Las cepas de M. tuberculosis que eran resistentes a
la estreptomicina (SM) aparecieron poco después de la in-

* Enviar correspondencia a: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of
Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Tel: (+1) 410 614 2975. Fax: (+1)
410 955 0105. e-mail: yzhang@jhsph.edu

[Una versión en francés de este artículo está disponible en la Oficina Editorial de París y en el sitio web de La Unión www.theunion.org]
 Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1321

prácticamente inexistente cuando se utiliza una combinación

FIGURA Conceptos en el desarrollo de la TB resistente a los medicamentos.
troducción del medicamento para el tratamiento de la TB
en el año 1944. La resistencia genética a un medicamento
antituberculoso se debe a mutaciones cromosómicas espon-
tánea de replicaciones micobacterianas a una frecuencia de
10−6 a 10−8. Los elementos genéticos móviles tales como los
plásmidos y los transposones, que se sabe sirven para inter-
mediar la resistencia a los medicamentos en diversas especies
bacterianas, no lo hacen en el M. tuberculosis. Debido a que
las mutaciones que resultan en la resistencia a los medica-
mentos no están relacionadas, la probabilidad de desarrollar
resistencia bacilar a tres medicamentos utilizados simultá-
neamente llega a ser de 10−18 a 10−20. En teoría, la posibilidad
de presentar una resistencia a los medicamentos es, por ende,
de tres medicamentos eficaces para el tratamiento de la TB.
La amplificación de la mutación genética antes mencionada
por error humano resulta en una TB clínicamente resistente
a los medicamentos. Esto incluye la “monoterapia” debido a
un suministro de medicamentos irregular, una prescripción
médica inadecuada y, lo más importante, una pobre adhe-
rencia del paciente al tratamiento.6 La transmisión posterior
de cepas de M. tuberculosis resistentes del paciente índice a
otros agrava el problema (véase la Figura). La acumulación
secuencial de mutaciones en diversos genes involucrados en
la resistencia a los medicamentos de un individuo origina el
fenotipo MDR / XDR (véase la Tabla).
Aunque las definiciones de resistencia “adquirida” y “pri-
maria” a los medicamentos están relativamente claras en lo
referente al concepto, en realidad están sujetas a una clasifi-
cación errónea cuando el tratamiento no puede ser determi-
nado con celeridad. Por ende, se prefiere utilizar el término
resistencia “inicial” a los medicamentos en lugar de resisten-
cia “primaria” a los medicamentos para incluir la resistencia
adquirida “desconocida” o “no revelada” a los medicamen-
tos. Actualmente, este tema se está simplificando más a tra-
vés de la categorización de la resistencia a los medicamentos
en casos nuevos y en casos previamente tratados de TB.2 Los
casos de TB previamente tratados se refieren a casos que han
recibido tratamiento durante, por lo menos, un mes.
RELEVANCIA CLÍNICA DE
LA RESISTENCIA A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
La resistencia a la INH es la forma de resistencia a medi-
camentos antituberculosos más común, ya sea sola o com-
binada con otros medicamentos.2 La TB monorresistente
a la INH es relativamente fácil de tratar. La quimioterapia

Tabla Mecanismos de resistencia a medicamentos en el M. tuberculosis

Gen(es) Frecuencia de
Medicamento (año de CMI involucrado(s) en Mecanismo de mutación
descubrimiento) µg/ml resistencia Función del gen Rol acción %

Isoniacida (1952) I0.02 – 0.2 katG Catalasa-peroxidasa Conversión de Inhibición de la biosíntesis 50 – 95

inhA Enoil ACP reductasa profármacos de ácidos micólicos y otros 8 – 43
Objetivo de medicamento efectos múltiples
Rifampicina (1966) 0.05 – 1 rpoB Subunidad β de polimerasa de ARN Objetivo de medicamento Inhibición de síntesis de ARN 95
Pirazinamida (1952) 16 – 50 pncA Nicotinamidasa / pirazinamidasa Conversión de Depleción de la energía de la 72 – 97
(pH 5.5) profármaco membrana

Etambutol (1961) 1–5 embB Arabinosil transferasa Objetivo de medicamento Inhibición de la síntesis del 47 – 65
arabinogalactan
Estreptomicina (1944) 2–8 rpsL Proteína ribosomal S12 Objetivo de medicamento Inhibición de síntesis de 52 – 59
proteínas
rrs ARNr 16S Objetivo de medicamento 8 – 21
gidB Metiltransferasa de ARNr (G527 en Objetivo de medicamento ?
estructura en bucle 530)

Amikacina / kanami- 2–4 Rrs ARNr 16S Objetivo de medicamento Inhibición de síntesis de
cina (1957) ARNr 16S proteínas 76
Capreomicina (1960) tlyA 2-O-metiltransferasa

Quinolonas (1963) 0.5 – 2.5 gyrA Subunidad A de la ADN girasa Objetivo de medicamento Inhibición de la ADN girasa
gyrB Subunidad B de la ADN girasa 75 – 94
Etionamida (1956) 2.5 – 10 etaA / ethA Flavin monooxigenasa Conversión de Inhibición de la síntesis de 37
profármacos ácidos micólicos
inhA Objetivo de medicamento 56
PAS (1946) 1–8 thyA Timidilato sintasa ¿Activación de ¿Inhibición del metabolismo 36
medicamentos? del ácido fólico y hierro?

CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
1322 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
estándar de corto plazo (SCC, por sus siglas en inglés) pue-
de llegar a tener un buen nivel de éxito (alrededor de 98%
de curación y menos de 5% de recaída) cuando todos los
cuatro medicamentos — INH, RMP, pirazinamida (PZA) y
etambutol (EMB) / SM — se utilizan durante los 6 meses de
tratamiento.7 Cuando los cuatro medicamentos se reducen
a RMP e INH luego de 2 meses, la tasa de recaída luego de
6 meses de tratamiento se incrementa a 10%.8 Como pue-
de haber una pequeña posibilidad de amplificación de la
resistencia que comprometa la RMP,9 algunas autoridades
recomiendan emplear regímenes alternativos, tales como
RMP + EMB o RMP + EMB + PZA, por períodos más pro-
longados.10,11
La TB resistente a la RMP tiene un peor pronóstico , puesto
que el resultado de la SCC estándar para dicha enfermedad
no es bueno en términos del estado de la enfermedad al
momento de finalizar el tratamiento al sexto mes o en térmi-
nos de frecuencia de recaídas.12 Se recomienda tratar dicha
enfermedad con INH, PZA y EMB por un período de 18–24
meses.13 Algunas autoridades piensan que la duración del
tratamiento puede acortarse a 12 meses si se añade una FQ
a este régimen de tres medicamentos.14 Además, la mono-
rresistencia a la RPM en el M. tuberculosis es rara, excepto,
tal vez, en pacientes infectados con VIH13,15 y, por ende, la
resistencia a la RMP sirve por lo general como un marcador
sucedáneo para la resistencia dual a la RMP e INH; es decir,
la TB-MDR.16 Esto es especialmente válido para pacientes
tratados previamente. La SCC puede curar menos del 60%
de los casos de TB-MDR,17 con una alta tasa de recurrencia
de aproximadamente 28% entre aquellos casos con un éxi-
to aparente.18 Por ende, hoy en día es bastante claro que se
requiere una quimioterapia específica alternativa que emplee
medicamentos de segunda línea para el manejo de esta con-
dición extraordinaria.19
El creciente riesgo de desarrollo de resistencia bacilar a la
EMB y PZA ocurre con mayor probabilidad cuando se ad-
ministra de manera repetida el régimen de tratamiento de
Categoría I de la OMS (4 medicamentos) y un régimen de
retratamiento de Categoría II (5 medicamentos), pese al
fracaso del tratamiento observado con el régimen acortado
estándar para la TB.9,20,21 El diagnóstico de resistencia a la
PZA y/o EMB es un valor pronóstico en la TB-MDR; como
tal, dicha resistencia sumada a la resistencia dial a la INH
y RMP augura, generalmente, una pronóstico incluso más
adverso,22 especialmente cuando los pacientes reciben úni-
camente regímenes “estándares” de tratamiento con medica-
mentos antituberculosos de segunda línea, que usualmente
incluyen en gran parte dichos dos medicamentos más una
FQ y aminoglucósido / capreomicina (CPM) para el trata-
miento de la TB-MDR.9 Una prevalencia alta de resistencia
bacilar a la PZA y/o EMB dificultaría también la eficacia de
la SCC estándar de 6 meses, puesto que la PZA juega un rol
único en la esterilización de las lesiones por TB para reducir
la recaída en dicha enfermedad.23
Por lo general, se considera que las FQ tienen una posición
fundamental en el tratamiento de la TB-MDR.24–26 Se ha
mostrado que la resistencia in vitro a las FQ predice un mal
resultado en el tratamiento de la TB-MDR.24,27,28 La mayor
parte de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis se asocia
al uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el
manejo de la TB, especialmente de la TB-MDR.29,30 La TB-
MDR resistente a las FQ surge muy probablemente a partir
del uso de regímenes subóptimos con medicamentos de se-
gunda línea que comprenden un número inadecuado y/o do-
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
sis de agentes que acompañan a la FQ, el medicamento clave,
tal como se mencionó previamente. 9 El camino alternativo
en el desarrollo de la TB resistente a las FQ podría relacio-
narse con el uso excesivo de esta clase de antimicrobianos en
el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio in-
ferior,31, 32 así como otros tipos de infecciones adquiridas en
la comunidad. En entornos donde las FQ son ampliamente
utilizadas para tratas las infecciones respiratorias, la preva-
lencia de la TB resistente a las FQ puede ser significativa.33
Este fenómeno puede ser una causa de preocupació”n en di-
versas partes del mundo.34, 35
Puesto que los aminoglucósidos o CPM tienen una potente
actividad antituberculosa, la pérdida de estos inyectables de
segunda línea por del uso subóptimo en el manejo de la TB-
MDR, resultaría en una TB-XDR, con un pronóstico mucho
peor que la TB-MDR.36 Actualmente, la tasa de curación de
la TB-XDR es, por lo general, mucho menor a 50% con la
quimioterapia disponible.37
MECANISMOS DE RESISTENCIA A AGENTES DE PRIMERA Y SE-
GUNDA LÍNEA
Nuestra comprensión de la base molecular de la acción de
los medicamentos y la resistencia a los mismos en el M. tu-
berculosis (véase la Tabla) ha progresado significativamente.
A continuación proporcionamos una actualización sobre
este tema.
Isoniacida
La INH es el medicamento antituberculoso de primera línea
más ampliamente utilizado. Desde que se descubrió en el año
1952, la INH ha sido la piedra angular de todos los regíme-
nes efectivos para el tratamiento de la enfermedad e infec-
ción latente de TB. El M. tuberculosis es altamente suscepti-
ble a la INH (concentración mínima inhibitoria [CMI]: 0.02
– 0.2 μg/ml). La INH es únicamente activa en contra de los
bacilos tuberculosos en crecimiento y no es activa en contra
de bacilos que no se replican o en condiciones anaeróbicas.
La INH es un profármaco que se activa mediante la enzi-
ma catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG38
para generar una variedad de especies altamente reactivas
que atacan objetivos múltiples en el M. tuberculosis.39 Las
especies reactivas producidas por la activación de la INH
mediada por el KatG incluyen tanto las especies reactivas de
oxígeno, tales como el superóxido, peróxido y el radical hi-
droxil,40 el óxido nítrico41 y las especies orgánicas reactivas,
tales como el radical o anión acil isonicotínico,42,43 y determi-
nadas especies electrofílicas.44 Se cree que el objetivo prima-
rio de la inhibición de la INH es la enzima InhA (reductasa
transportadora de enoil-acil), involucrada en la elongación
de los ácidos grasos en la síntesis de los ácidos micólicos.45
La especie activa (radical o anión acil isonicotínico) derivada
de la activación de la INH mediada por la KatG reacciona
con la NAD(H) (nicotinamida adenina dinucleótido) para
formar la dupla INH-NAD y ataca a la enzima InhA.42,43 Un
estudio reciente mostró que las duplas INH-NAD(P) reac-
cionan con otras proteínas objetivo diferentes a la InhA, tal
como la DfrA (una dihidrofolata reductasa dependiente de
la NADPH involucrada en la síntesis del ADN).46 Se requiere
más estudios para evaluar el rol de estos posibles objetivos
en la acción de la INH y en la resistencia a la misma.
La resistencia a la INH es más frecuente que la resistencia a
la mayoría de los otros medicamentos antituberculosos, con

una frecuencia de 1 por cada 105–6 bacilos in vitro.47 Los
bacilos de M. tuberculosis clínicamente aislados resistentes
a la INH pierden, por lo general, la enzima catalasa-peroxi-
dasa48 codificada por el gen katG, especialmente en cepas
altamente resistentes (CMI > 5 μg/ml).47 Las cepas con un
bajo nivel de resistencia (CMI < 1 μg/ml) todavía poseen,
por lo general, la actividad de la catalasa.47 La mutación en
el gen katG es el mecanismo principal de resistencia a la INH
(véase la Tabla).38,49 La mutación del katG S315T es la muta-
ción más común en cepas resistentes a la INH, ascendiendo
a 50 – 95% de las cepas clínicamente aisladas resistentes a la
INH.39,49 La resistencia a la INH puede también tener lugar
a través de mutaciones en la región del promotor del operón
mabA/inhA, lo que causa una sobreexpresión de la InhA o a
través de mutaciones en el sitio activo de la InhA, disminu-
yendo así la afinidad para formar la dupla INH-NAD.42,45
Las mutaciones en el inhA o en la región de su promotor se
asocian usualmente a un bajo nivel de resistencia (CMI =
0.2 − 1 μg/ml) y son menos frecuentes que las mutaciones
del katG (véase la Tabla).39,49 El M. tuberculosis resistente
a la INH que alberga mutaciones en el inhA podría tener
mutaciones adicionales en el katG, lo que le confiere niveles
mayores de resistencia a la INH.50 Las mutaciones en el
inhA no solo causan resistencia a la INH, sino también con-
fieren resistencia cruzada al medicamento estructuralmente
relacionado, la etionamida (ETH).45 En las cepas resistentes
a la INH negativas para katG, las mutaciones en la región
del promotor del ahpC, que codifica una alquil hidroperóxi-
do reductasa, que conlleva un incremento en la expresión
de la enzima, han sido observadas como una compensación
de la falta de catalasa-peroxidasa en dichas cepas.51,52 La
sobreexpresión del AphC no parece conferir una resistencia
significativa a la INH.53 Aproximadamente entre 10 y 25%
de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen
mutaciones en el katG o en el inhA,49 y ello puede deberse
al / a los nuevo(s) mecanismo(s) de resistencia. Las muta-
ciones en el mshA, que codifica una enzima involucrada en
la biosíntesis del micotiol, han mostrado recientemente que
confieren una resistencia a la INH y al ETH en cepas in vi-
tro del M. tuberculosis,54 pero su rol en la resistencia clínica
continúa pendiente de ser demostrado.
Rifampicina
La RMP es un medicamento de primera línea para el trata-
miento de la TB. La RMP es bactericida para el M. tubercu-
losis, con una CMI que varía entre 0.05 y 1 μg/ml en medios
sólidos o líquidos, pero la CMI es mayor en medios basados
en huevos (CMI = 2.5 – 10 μg/ml). Las cepas con CMI < 1
μg/ml en medios líquidos o de agar o CMI < 40 μg/ml en
medio Löwenstein-Jensen (LJ) se consideran susceptibles a
la RMP. La RMP es activa tanto contra los bacilos en la
fase de crecimiento y en la fase estacionaria con actividad
metabólica baja. Esta última actividad se relaciona con su
actividad altamente esterilizada in vivo, que se correlaciona
con su habilidad para acortar el tratamiento de la TB de 12-
18 meses a 9 meses.55
La RMP interfiere con la síntesis del ARN al unirse a la
subunidad β de la ARN polimerasa. La ARN polimerasa es
un oligómero que consiste de un núcleo enzimático formado
por cuatro cadenas α2ββ′ en asociación con la subunidad σ
para iniciar específicamente la trascripción de los promoto-
res. El sitio de unión de la RMP está ubicado antes del centro
catalítico y bloquea físicamente la elongación de la cadena
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1323
de ARN. En el M. tuberculosis, la resistencia a la RMP tie-
ne lugar a una frecuencia de 10−7 a 10−8. Como en otras
bacterias, las mutaciones en una región definida de la región
del par de bases (pb) 81 del rpoB se encuentran en aproxi-
madamente 96% de los M. tuberculosis aislados resistentes
a la RMP.56 Las mutaciones en las posiciones 531, 526 y 516
se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en cepas
resistentes a la RMP. Las mutaciones en el rpoB resultan ge-
neralmente en un alto nivel de resistencia (CMI > 32 μg/ml)
y en resistencia cruzada a todas las rifamicinas. Sin embargo,
las mutaciones específicas en los codones 511, 516, 518 y
522 se asocian con un nivel menor de resistencia a la RMP y
a la rifapentina, pero mantienen su susceptibilidad a la rifa-
butina y al rifalazil.57, 58
Un hallazgo intrigante y potencialmente preocupante es la
observación de cepas de M. tuberculosis dependientes de la
RMP en escenarios clínicos.59,60 Estas cepas tenían un po-
bre crecimiento en medios con base de huevo, pero crecían
mejor en presencia de la RMP. Las cepas dependientes de la
RMP muestran, en algunas características, similitudes con
las bacterias en forma de L. En el sentido estricto de la pala-
bra, estas cepas no son dependientes de la RMP, puesto que
todavía mostraban un crecimiento muy pobre en ausencia
de dicho medicamento. Esta es una diferencia con las cepas
estrictamente dependientes de la SM, que solo crecen en pre-
sencia de dicho medicamento. Las cepas dependientes de la
RMP no han sido ampliamente reportadas probablemente
debido a que las actuales prácticas de diagnóstico utilizan
únicamente medios libres de medicamentos. Estas cepas tie-
nen mutaciones comunes y adicionales del gen del rpoB (B.
Zhu, M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Las cir-
cunstancias bajo las cuales las cepas dependientes de la RMP
surgen continúan siendo poco claras, pero usualmente sue-
len ser TB-MDR y parecen desarrollarse ante el tratamiento
repetido con rifamicinas en pacientes tratados previamente.
El uso continuado de rifamicinas en el tratamiento de pa-
cientes que presentan cepas dependientes de la RMP puede
empeorar la enfermedad (M. Zhong e Y. Zhang, observacio-
nes inéditas). Sería de interés poder determinar el mecanismo
de dependencia de la RMP y evaluar el rol de dichas cepas en
los fracasos de tratamiento.
Pirazinamida
La PZA es un medicamento de primera línea importante que
se emplea junto con la INH y la RMP. La PZA juego un rol
único en el acortamiento del tratamiento de la TB de 9-12
meses a 6 meses debido a que mata a una población de
bacilos persistentes en lesiones con pH ácido que otros me-
dicamentos no pueden matar.55
La PZA es un medicamento antituberculoso poco conven-
cional y paradójico que tiene una alta actividad esterilizante
in vivo,23 pero carece de actividad en contra de los bacilos
tuberculosos en condiciones de cultivo normal con un pH
casi neutro.61 La PZA es únicamente activa en contra del
M. tuberculosis a un pH ácido (por ejemplo, 5.5).62 Incluso
en pH ácido (5.5), la actividad de la PZA es bastante pobre,
con una CMI dentro del rango de 6.25–50 μg/ml.23 La acti-
vidad de la PZA mejora bajo condiciones de poco oxígeno o
anaeróbicas63 y mediante agentes que comprometen el esta-
do de energía de la membrana, tales como ácidos débiles64
e inhibidores de energía, tales como la DCCD (diciclohexil-
carbodiimida), la azida y la rotenona.65
La PZA es un profármaco que requiere ser convertido a su
1324 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
forma activa, el ácido pirazinoico (POA, por sus siglas en in-
glés), a través de la enzima pirazinamidasa / nicotinamidasa
codificada por el gen pncA del M. tuberculosis.66 El POA que
se produce intracelularmente alcanza la superficie celular a
través de difusión pasiva y una expulsión defectuosa.67 El pH
ácido extracelular facilita la formación del POA protonado
sin carga, que luego pasa a través de la membrana, causa la
acumulación del POA y altera el potencial de membrana en
el M. tuberculosis.65 El POA protonado introduce protones
a la célula y podría, eventualmente, causar una acidificación
citoplasmática y reducir la energía de la membrana al pro-
vocar el colapso de la fuerza motriz dependiente de proto-
nes, que afecta el transporte de membrana.65 El objetivo de
la PZA se relaciona con el metabolismo de la energía de la
membrana,65 aunque el objetivo específico queda todavía
por ser identificado. Se propuso a la Fas-I como objetivo de
la PZA,68 pero se ha cuestionado su validez.69 Para mayor
información sobre la PZA véase el estudio realizado por
Zhang y Mitchison.23
Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA pierden
la actividad de la pirazinamidasa / nicotinamidasa.70 Hemos
clonado el pncA66 del M. tuberculosis y demostrado que
la actividad defectuosa de la pirazinamidasa debida a mu-
taciones del gen pncA es la causa principal de resistencia a
la PZA.66,71,72 Posteriormente, otros estudios diferentes han
confirmado nuestros hallazgos.20,73–80
Las mutaciones del pncA son altamente diversas y se encuen-
tran altamente dispersas a lo largo del gen, que es único para
la resistencia a la PZA. Pese a la distribución altamente di-
versa y dispersa de las mutaciones del pncA, hay cierto grado
de agrupamiento en tres regiones del PncA, la 3–17, la 61–85
y la 132–142.71,75 La mayoría de cepas de M. tuberculo-
sis resistentes a la PZA (72–97%) tienen mutaciones en el
pncA;20,71–78 sin embargo, algunas cepas resistentes no tienen
mutaciones en este gen. Un tipo de dichas cepas es la pirazi-
namidasa negativa, con un nivel alto de resistencia,72,75,76 que
puede deberse a mutaciones en un gen regulatorio no defini-
do del pncA. Otra clase de dichas cepas tiene un bajo nivel
de resistencia (CMI = 200–300 μg/ml, con una resistencia
límite de 100 μg/ml de PZA) y una actividad positiva de la
pirazinamidasa sin mutaciones del pncA; su mecanismo de
resistencia aún no ha sido determinado. El menor porcen-
taje de cepas resistentes a la PZA con mutaciones del pncA
(por ejemplo, 72%)73 reportado en algunos estudios podría
deberse a una resistencia falsa causada por problemas cono-
cidos de la susceptibilidad a PZA.23
La PZA es activa solo contra organismos del complejo M.
tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum y M. microti),
pero no contra el M. bovis debido a una mutación caracte-
rística en su gen pncA.66 Las cepas de M. bovis, incluyendo el
bacilo Calmette-Guérin (BCG), son naturalmente resistentes
a la PZA y carecen de la enzima pirazinamidasa; estas carac-
terísticas se emplean comúnmente para diferenciar el M. bo-
vis del M. tuberculosis. La resistencia natural a la PZA en el
M. bovis y al BCG se debe a una mutación de un solo punto
de ‘C’ a ‘G’ en la posición del nucleótido 169 del gen pncA
comparado con la secuencia del gen pncA del M. tubercu-
losis, causando una sustitución aminoacídica en la posición
57
de la secuencia del PncA.66 Sin embargo, la correlación
entre la actividad de la pirazinamidasa y la susceptibilidad
de la PZA no es cierta en otras especies micobacterianas na-
turalmente resistentes a la PZA, cuya resistencia intrínseca
a la PZA se debe principalmente a un mecanismo altamente
activo de expulsión del POA .67
Etambutol
El EMB [(S,S′)-2,2′(etilendiamina)di-1-butanol] es un medi-
camento de primera línea que se emplea en combinación con
la INH, la RMP y la PZA para prevenir la emergencia de la
resistencia a los medicamentos. Las CMI del EMB para el
M. tuberculosis se encuentran dentro del rango de 0.5–2 μg/
ml. El EMB es un agente bacteriostático que es activo para
bacilos en crecimiento pero carece de efecto en bacilos que
no se replican. El EMB interfiere con la biosíntesis del arabi-
nogalactano de la pared celular.81 Este medicamento inhibe
la polimerización del arabinano del arabinogalactano y del
lipoarabinomanano de la pared celular, e induce la acumula-
ción del D-arabinofuranosil-P-decaprenol, un intermediario
en la biosíntesis del arabinano.82,83 Se ha propuesto que la
arabinosil transferasa, codificada por el gen embB, una en-
zima involucrada en la síntesis del arabinogalactano, sea el
objetivo del EMB en el M. tuberculosis84 y M. avium.85 En el
M. tuberculosis, el embB está organizado en un operón con
el embC y el embA en el orden embCAB. El embC, embB y
embA comparten más del 65% de identidad aminoacídica
entre ellos y se prevé que codifican proteínas transmembra-
na.84
Las cepas resistentes al EMB tienen CMI > 7,5 μg/ml.86 Las
mutaciones para hacerse resistentes al EMB tienen lugar a
una frecuencia de 10−5. Las mutaciones en el operón emb-
CAB, en particular en el embB, y ocasionalmente en el embC,
son responsables de la resistencia a la EMB.84 La mutación
del codón embB 306 es la más frecuente en aislamientos clí-
nicos resistentes a EMB, que llegan a representar hasta un
68% de las cepas resistentes.87,88 Algunos informes inconsis-
tentes han sugerido que la mutación del EmbB306 no está
involucrada en la resistencia al EMB,89–92 pero se le asocia al
desarrollo de resistencia a otros medicamentos, incluyendo
la TB-MDR.90,91,93 Esta discrepancia se resolvió recientemen-
te mediante la evaluación cuidadosa del rol de las mutacio-
nes individuales que causan las sustituciones de aminoácidos
en la resistencia al EMB empleando la mutagénesis dirigida
a un sitio específico y el intercambio de alelos en el M. tu-
berculosis.94 Se encontró que algunas mutaciones que llevan
a determinados cambios de aminoácidos realmente causan
la resistencia al EMB, mientras que las sustituciones de otros
aminoácidos tienen poco efecto en la resistencia al EMB.94
Sin embargo, aproximadamente el 35% de las cepas resis-
tentes al EMB (CMI < 10 μg/ml) no tienen mutaciones del
embB,95 lo que sugiere que puede haber otros mecanismos
de resistencia al EMB. Se requieren otros estudios para iden-
tificar nuevos posibles mecanismos de resistencia al EMB.
Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina / amikacina
/ capreomicina)
La SM es un antibiótico aminoglucósido que es activo con-
tra una variedad de especies bacteriales, incluyendo el M.
tuberculosis. La SM mata activamente a los bacilos tubercu-
losos en crecimiento con CMI de 2 – 4 μg/ml,86 pero es inac-
tiva contra los bacilos que no se encuentran en crecimiento
o intracelulares.55 La SM inhibe la síntesis de proteínas a
través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacte-
riano, lo que causa una mala interpretación del mensaje del
ARNm durante la traducción.96 El sitio de acción de la SM
es la subunidad 30S del ribosoma en la proteína ribosomal
S12 y el ARNr 16S. La resistencia a la SM es causada por
las mutaciones en la proteína S12 codificada por el gen rpsL
y el ARNr 16S codificado por el gen rrs.97 Las mutaciones

en los genes rpsL y rrs son el principal mecanismo de re-
sistencia a la SM,97–99 que totalizan aproximadamente 50%
y 20%, respectivamente, de cepas resistentes a la SM.97–99
La mutación más común en el rpsL es una sustitución en el
codón 43 de lisina a arginina,97–99 que causa un alto nivel
de resistencia a la SM. También es común la mutación en el
codón 88.97–99 Las mutaciones del gen rrs tiene lugar en los
bucles del ARNr 16S y se agrupan en dos regiones alrededor
de los nucleótidos 530 y 915.97–99 Las cepas de M. tubercu-
losis resistentes a la SM y dependientes de la SM parecen
ser causadas por una inserción de ‘C’ en el bucle 530.100 Sin
embargo, aproximadamente 20–30% de las cepas resistentes
a la SM con nivel de resistencia (CMI < 32 μg/ml) carecen
de mutaciones en los genes rpsL o rrs,101 lo que indica que
hay otro(s) mecanismo(s) de resistencia. Recientemente, se
ha descubierto que una mutación en el gen gidB, que codifica
una 7-metilguanosina (m(7)G) metiltransferasa conservada
y específica para el ARNr 16S, causa un bajo nivel de resis-
tencia a la SM en 33% de M. tuberculosis aislados.102 Un
estudio posterior mostró que, mientras el cambio del L16R
es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia
a la SM, parece que otras mutaciones en el gidB están invo-
lucradas en la resistencia a la SM de bajo nivel.103 Además,
algo de la resistencia a la SM de bajo nivel parece ser causa-
da por un incremento en la expulsión puesto que los inhibi-
dores de las bombas de expulsión causaron un incremento
de la sensibilidad a la SM, pese a que el mecanismo exacto
debe aún ser identificado.103
La kanamicina (KM) y su derivado, la amikacina (AMK),
son también inhibidores de la síntesis de proteínas a través
de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr
16S.104,105 Las mutaciones en la posición 1400 del ARNr 16S
(rrs) se asocian con un alto nivel de resistencia a la KM y
a la AMK.104,105 La CPM es un antibiótico polipéptido. Se
demostró que un gen denominado tlyA que codifica la me-
tiltransferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a
la CPM.106 La metiltransferasa del ARNr modifica el nucleó-
tido C1409 en la hélice 44 del ARNr 16S y el nucleótido
C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S.107 Se puede observar
una resistencia cruzada variable entre la KM, la AMK, la
CPM o la viomicina (VM).47 Las cepas mutantes resistentes
a la CPM y a la VM podrían tener mutaciones en el gen tlyA
y en el C1402T o G1484T del gen rrs, mientras que las ce-
pas mutantes resistentes a la CPM, pero no a la VM, podría
tener una mutación en el A1401G del gen rrs.108 Las cepas
mutantes con una mutación en el A1401G podría causar re-
sistencia a la KM y a la CPM, pero no a la VM.108 Las cepas
mutantes resistentes a la CPM, la KM y la VM podrían tener
una mutación en el sitio C1402T o en el sitio G1484T del
gen rrs.108 Podrían tener lugar múltiples mutaciones del gen
rrs en una sola cepa, lo que le confiere una resistencia cruza-
da entre estos agentes.108 Las cepas resistentes a la SM son
usualmente todavía susceptibles a la KM y a la AMK.
Fluoroquinolonas
Las topoisomerasas del ADN son un conjunto diverso de en-
zimas esenciales responsables de mantener los cromosomas
en un estado topológico adecuado. En la célula, las topoiso-
merasas regulan el superenrollamiento del ADN y desenreda
las cadenas de ácidos nucleicos enredadas para satisfacer las
necesidades de replicación y transcripción.109 En la mayo-
ría de especies bacterianas, las FQ inhiben la ADN girasa
(topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, que resulta en la
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1325
muerte microbiana. La ADN girasa es una proteína A2B2
tetramérica. La subunidad A transporta el sitio activo de
ruptura-unión, mientras que la subunidad B promueve la hi-
drólisis de la adenosín trifosfato. El M. tuberculosis tiene el
gyrA y el gyrB que codifica respectivamente las subunidades
A y B.110 Se ha encontrado que una región conservada, la
región que determina la resistencia a las quinolonas (QRDR,
por sus siglas en inglés) del gyrA (320 bp) y del gyrB (375
bp), es un área muy importante involucrada en la exhibi-
ción de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis.110 Se
han identificado mutaciones dentro de la QRDR del gyrA
en cepas de M. tuberculosis clínicamente aisladas y selec-
cionadas en el laboratorio, ampliamente agrupadas en los
codones 90, 91 y 94110–114 y con el Asp94 relativamente
frecuente.112,115 Otras cepas importantes involucradas inclu-
yeron también los codones 74, 83 y 87.111,115,116 Se conside-
ra que la mutación en el codón 95 es un polimorfismo que
no está involucrado en la resistencia a las quinolonas.117 El
involucramiento del codón 88 es menos común.118 Para ce-
pas clínicamente aisladas, la ocurrencia de las mutaciones
del gyrB parece ser mucho más rara.113,114,119 Generalmente,
se requieren dos mutaciones en el gyrA o mutaciones con-
comitantes en el gyrA y en el gyrB para desarrollar niveles
mayores de resistencia.110,120
También se ha demostrado que la frecuencia de mutaciones
que confiere la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis y
la distribución de los alelos de resistencia seleccionados de-
penden posiblemente de la concentración de FQ.121 La selec-
ción a una concentración baja de FQ produjo muchas cepas
mutantes con un bajo nivel de resistencia. Ninguna contenía
mutaciones en la QRDR del gyrA, el objetivo principal del
medicamento. Sin embargo, al incrementarse la presión de
selección, una variedad de alteraciones en el gyrA se vuelve
frecuente. Altas concentraciones de FQ redujeron la variedad
a unos cuantos tipos y, finalmente, se reveló una concentra-
ción a la cual ninguna cepa mutante se recuperó; esto se de-
nomina concentración de prevención de cepas mutantes.121
Es de gran interés notar que se encontró que el porcenta-
je de cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis resis-
tentes a las FQ con mutaciones discernibles en el gyr varía
marcadamente en diferentes estudios: < 50% en algunos de
ellos,112,114,119 con un extremo de 2%,114 y ≥ 50% en mu-
chos otros,113,115,116,122,123 con un extremo que se aproxima
al 100%.116,123 Algunas de las posibles explicaciones de
la varianza observada podrían incluir las diferencias en la
metodología de detección molecular utilizada,110,123 espe-
cialmente en relación con la extensión de la cobertura del
genoma – ya sea la QRDR o, más allá, en el gyrA, así como
para el gyrB. La definición de resistencia a las FQ en el M.
tuberculosis (CMI de la ofloxacina ≥ 2 μg/ml vs. ≥ 4 μg/ml)
(algunas cepas con bajo nivel de resistencia a las quinolo-
nas pueden ser falsos resistentes);111,112 y, tal vez, otros
mecanismos subyacentes responsables de la resistencia mi-
cobacteriana a las FQ, tales como la disminución de la per-
meabilidad de la pared celular al medicamento, la bomba de
expulsión de medicamentos, el secuestro farmacológico o, tal
vez, incluso, la inactivación de medicamentos.109 Reciente-
mente se identificó un nuevo mecanismo de resistencia a las
quinolonas mediada por el MfpA.124 El MfpA es un miem-
bro de la familia de proteínas de pentapéptidos repetidos del
M. tuberculosis, cuya expresión causa resistencia a las FQ. El
MfpA se une a la ADN girasa e inhibe su actividad en forma
de una imitación del ADN, que explica su efecto inhibitorio
sobre la ADN girasa y la resistencia a las quinolonas.124
1326 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
El operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c del M. tuberculosis,
que codifica un transportador con dominio de unión a ATP
tipo casete (transportador ABC), ha mostrado que confiere
una resistencia a la ciprofloxacina y, en menor escala, a la
norfloxacina, la moxifloxacina y el esparfloxacino en el M.
smegmatis.125 Se encontró que el nivel de resistencia dismi-
nuyó en presencia de los inhibidores de la bomba de expul-
sión, tales como la reserpina y el verapamilo. Sin embargo,
todavía debe determinarse si las cepas aisladas clínicamente
elaboran el MfpA o el operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c
para desarrollar resistencia clínica a las quinolonas.
Los mecanismos alternativos que explican la resistencia del
M. tuberculosis a las FQ están posiblemente asociados con
niveles menores de resistencia, a diferencia de aquellos debi-
dos a las mutaciones en el gyr.112 Sin embargo, cuando estos
mecanismos alternativos coexisten con las mutaciones en el
gyr, se puede anticipar que la resistencia mostrada es consi-
derable. Además, se ha sugerido que, en lo concerniente a
la resistencia del M. tuberculosis a las FQ, las mutaciones
genéticas subyacentes pueden mostrar una disparidad signi-
ficativa en diferentes regiones geográficas.114
Etionamida / protionamida y tioamidas
La ETH (2-etilisonicotinamida) es un derivado del ácido iso-
nicotínico y es un bactericida sólo contra el M. tuberculo-
sis, el M. avium-intracellulare y el M. leprae. Las CMI de la
ETH para el M. tuberculosis son 0.5–2 μg/ml en un medio
líquido, 2.5–10 μg/ml en agar 7H11 y 5–20 μg/ml en medio
LJ. Al igual que la INH, la ETH es también un profárma-
co que es activado por la EtaA / EthA (una monooxigena-
sa)126,127 e inhibe el mismo objetivo que la INH, la InhA de la
ruta de síntesis de los ácidos micólicos.45 La protionamida
(PTH, 2-etil-4-piridinacarbotioamida) tiene una estructura y
actividad casi idéntica a las de la ETH. La EtaA o EthA es
un flavín adenín dinucleótido (FAD) que contiene la enzima
que oxida la ETH hasta el óxido de azufre correspondiente,
que posteriormente se oxida a 2-etil-4-amidopiridina, presu-
miblemente vía el intermediario de ácido sulfónico oxidado
inestable.128 La EtaA activa también la tioacetazona, tiocarli-
da, tiobenzamida y, tal vez, otros medicamentos pertenecien-
tes a las tioamidas,128 lo que explica la resistencia cruzada
entre la ETH y la tioacetazona, tiocarlida y otras tioamidas
y tioureas.129 Las mutaciones en la enzima EtaA / EthA acti-
vadora del medicamento126,127 causan resistencia a la ETH y
a otras tioamidas. Además, las mutaciones en la diana InhA
confieren resistencia tanto a la ETH como a la INH.
EPÍLOGO
Para afrontar el desafío impuesto por la TB-MDR y la TB-
XDR a nivel mundial, se requiere una gran inyección mo-
netaria y un amplio desarrollo de recursos humanos para
prevenir y gestionar estas formidables posibilidades de re-
sistencia a los medicamentos. Entre las prioridades de res-
puesta ante esta situación, la detección rápida de resistencia
a medicamentos antituberculosos, el uso de regímenes de
tratamiento adecuados y el desarrollo de nuevos medica-
mentos son de suma importancia. Los recientes avances en
la secuenciación de alto rendimiento del ADN permitirán la
secuenciación de todo el genoma de cepas únicas resistentes
a medicamentos con una mucho mayor rapidez y a un costo
significativamente menor, lo que facilitará la identificación
de mecanismos nuevos y desconocidos de resistencia a me-
dicamentos y, finalmente, una detección más eficaz de la
resistencia a medicamentos. La mejora en la comprensión
de los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
M. tuberculosis podría ser propicia para acelerar el desa-
rrollo de estas nuevas estrategias para el control de la TB
resistente a medicamentos. Sin embargo, el fortalecimiento
de los programas de control de TB actuales a nivel mundial
debe continuar manteniéndose. El monitoreo adecuado de
la resistencia a medicamentos, especialmente la TB-MDR /
TB-XDR en pacientes nuevos y su transmisión, la caracte-
rización molecular de las cepas resistentes a medicamentos
y el análisis del estado inmune y sensibilidad genética de los
pacientes son también necesarios para tratar el problema de
la adaptabilidad, virulencia y transmisibilidad de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a medicamentos.
Agradecimientos
YZ fue apoyado por la beca AI44063 del Instituto Nacional
de Salud y el Programa de Becas de Changjiang.
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INT J TUBERC LUNG DIS 13(12):1456–1466 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2009 The Union

SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS

Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 2 EN LA SERIE

Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis

resistente a medicamentos
S. Borrell, S. Gagneux

División de Investigación Micobacteriana, Consejo de Investigación Médica del Instituto Nacional de Investigación Médi-
ca, Londres, Reino Unido
RESUMEN

Los modelos matemáticos predicen que el futuro de la epidemia
de tuberculosis (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremada-
mente drogorresistente (XDR) dependerá en gran medida de la
eficiencia de la transmisión o de la aptitud reproductiva relativa
del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos en
comparación con cepas sensibles. Los estudios de epidemiología
molecular que comparan la diseminación de las cepas resisten-
tes a medicamentos con la diseminación de las cepas sensibles
a medicamentos han dado resultados contradictorios: las cepas
MDR pueden ser hasta 10 veces más o 10 veces menos transmi-
sibles que las cepas sensibles a todos los medicamentos. El tra-
bajo experimental realizado con organismos modelo ha puesto
énfasis en un nivel de complejidad de la biología de la resistencia
bacteriana a medicamentos que generalmente no se considera
durante los estudios epidemiológicos estándares de transmisión
de la TB. Estudios experimentales recientes realizados en el M.
tuberculosis indican que la resistencia a medicamentos en este
organismo podría ser igualmente compleja. Por ejemplo, la mu-
tación atribuida a la resistencia a medicamentos específicos y los
antecedentes genéticos de las cepas pueden influir en la aptitud
reproductiva relativa de las cepas de M. tuberculosis resistentes
a medicamentos. Además, la evolución compensatoria, que ha
demostrado que mitiga los defectos de aptitud asociados con
la resistencia a medicamentos en otras bacterias, podría ser un
factor importante en la aparición y diseminación del M. tuber-
culosis resistente a medicamentos. Sin embargo, se requiere in-
vestigar mucho más para entender los mecanismos moleculares
detallados y las fuerzas evolutivas que promueven la resistencia
a los medicamentos en este patógeno. Estos conocimientos nue-
vos permitirán que se realicen mejores predicciones epidemioló-
gicas y ayudarán a desarrollar nuevas herramientas y estrategias
para luchar contra la TB resistente a los medicamentos.
PALABRAS CLAVE: evolución; genotipado; antibiótico; virulen-
cia; transmisibilidad

LA TUBERCULOSIS (TB) multidrogorresistente (MDR) y
extremadamente drogorresistente (XDR) son problemas de
salud pública urgentes en muchas partes del mundo. Estu-
dios recientes indican que la TB-XDR existe en, por lo me-
nos, 50 países.1 Los estimados del 2006 indican que casi
500000 casos incidentes de MDR-TB tuvieron lugar durante
dicho año.2 Aunque 500000 casos es un número bastante
alto, es relativamente pequeño en comparación con el total
estimado de casos nuevos de TB de 9.2 millones que tuvieron
lugar en el año 2006.3 Sin embargo, ¿la TB-MDR y la TB-
XDR podrían incrementarse más drásticamente en el futuro
de manera que causen una pandemia mundial? La respuesta
a esta pregunta importante dependerá de una mejor com-
prensión de los diversos factores que determinan la apari-
ción y diseminación de la TB resistente a los medicamentos.
Artículos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de
articulos vanguardistas sobre Ia tuberculosis resistente a medicamen-
tos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int J Tuberc
Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No.1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanis-
mos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuber-
culosis. IntJTuberc Lung Dis 2009; 13(11 ): 1320- 1330.
Los factores relacionados con la calidad de los programas
de control de la TB y con los aspectos socio-económicos han
demostrado ser variables predictivas importantes de la re-
sistencia a los medicamentos.4 En comparación, los factores
biológicos intrínsecos que influyen en la aparición y disemi-
nación de la resistencia a los medicamentos en la TB conti-
núan siendo desconocidos en gran medida.5 Una pregunta de
larga data y ampliamente discutida es si el problema actual
de la TB resistente a los medicamentos es principalmente
atribuible a una nueva adquisición de resistencia durante el
tratamiento individual del paciente (resistencia secundaria)
o a la transmisión directa de las cepas resistentes a los me-
dicamentos (resistencia primaria). Una pregunta relacionada
es si las cepas resistentes a los medicamentos del Mycobacte-
rium tuberculosis son tan transmisibles como sus homólogos
son sensibles a los medicamentos. De acuerdo con puntos de
vista ampliamente reconocidos, las bacterias resistentes a los
medicamentos sufren un “costo de aptitud” en términos de
virulencia y transmisibilidad reducidas, luego de adquirir la
resistencia a los medicamentos (se trata más ampliamente
líneas abajo). Sin embargo, esta noción parece ser demasiado
simplista.
El presente estudio es una revisión de los hallazgos encontra-
dos en estudios que han tratado el tema desde una perspec-

* Enviar correspondencia a: Sebastien Gagneux, Division ofMycobacterial Research, MRC National Institute for Medical
Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK. Telef.: (+44) 20 8816 2399. Fax: (+44) 20 8816 2564. Correa
electronico: gagneux@nimr.mrc.ac.uk

[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
 Infecciosidad del M. tuberculosis resistente a los medicamentos 1457

tiva experimental, teórica y epidemiológica. Nosotros nos

centramos particularmente en la TB-MDR y la TB-XDR,
que tienen efectos más profundos en los resultados del tra-
tamiento de los pacientes. Concluimos que la evidencia dis-
ponible en relación con la ‘infecciosidad’ del M. tuberculosis
resistente a los medicamentos es ambigua en el mejor de los
casos y, por ende, se requiere realizar más estudios al res-
pecto.

APTITUD RELATIVA Y RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS

‘Infecciosidad’, ‘transmisibilidad’ y ‘virulencia’ son térmi-
nos que se han empleado indistintamente para referirse a la
FIGURA 1 Evolución de Ia resistencia a los medicamentos y sus efectos en Ia
diseminación de los agentes infecciosos. Como tales, estos aptitud bacteriana. Una bacteria sensible a medicamentos (DS, por sus siglas
conceptos se relacionan a la aptitud darwiniana de los or- en inglés) adquiere un determinante resistente a medicamentos (DR, por sus si-
ganismos patogénicos. Por lo general, la aptitud darwiniana glas en inglés), que generalmente, pero no siempre, lleva a una reducción en Ia
se define como “la posibilidad de sobrevivir y de reprodu- aptitud. La reversión al estado de sensibilidad a los medicamentos puede tener
cirse”. En epidemiología de enfermedades infecciosas, la Iugar cuando se retira Ia presión del medicamento. Sin embargo, Ia evolución
medida relevante que refleja la aptitud reproductiva de un compensatoria es más probable, incluso en ausencia de presión del medica-
patógeno es el número de casos secundarios generados; esta mento, puesto que existen mas objetivos evolutivos en el genoma bacteriano;
medida también se conoce como la tasa reproductiva básica, Ia verdadera reversión puede Unicamente tener Iugar mediante una mutación
restauradora en Ia posición exacta de Ia mutación original que le confirió Ia
Ro4 Además del número absoluto de casos secundarios (es
resistencia al medicamento.
decir, aptitud absoluta), una medida por lo general más útil
es la “aptitud relativa”, en la que el éxito de una variante
patógena en particular se compara con el éxito de otra. Por
denomina “costo de aptitud”.6,8 Parte de la complejidad en
ejemplo, la aptitud de una cepa bacteriana resistente a medi-
la evolución de la resistencia a los medicamentos tiene que
camentos puede expresarse en relación con la aptitud de una
ver con el hecho de que las mutaciones que confieren resis-
cepa sensible a los medicamentos. Además de las medidas
tencia a los medicamentos pueden tener un impacto variable
epidemiológicas sobre la aptitud relativa, las diferencias en
en la aptitud de la cepa. Aunque la adquisición de los deter-
la aptitud relativa pueden medirse de manera experimental.
minantes de resistencia a los medicamentos se asocia, por lo
Se han realizado muchos trabajos sobre el tema en organis-
general, con una pérdida en la aptitud, las así denominadas
mos modelo y, cada vez más, también en bacterias patogéni-
mutaciones de “bajo costo o ningún costo” han sido repor-
cas (para obtener una revisión integral sobre el tema, véase
tadas en diversos sistemas biológicos (Figura 1).6,8 Además,
Andersson and Hughes6). Una herramienta experimental
aunque cepas resistentes a los medicamentos sufren, por lo
que se utiliza ampliamente para medir la aptitud relativa de
general, una reducción inicial en la aptitud, estas continúan
las bacterias es los ensayos de aptitud competitiva, en los que
evolucionando mediante la adquisición de una o más muta-
dos cepas de interés se mezclan en proporciones iguales y se
ciones de sitios secundarios que pueden mejorar o incluso
dejan que compitan directamente por los recursos limitados
restaurar la aptitud de estas cepas con el transcurso del tiem-
en un entorno común. Este entorno experimental puede ser
po; este proceso es conocido como evolución compensato-
un frasco de cultivo simple o uno más complejo, como un
ria.9 Más importante aún, este proceso tiene lugar incluso en
ratón co-infectado. Al término de la competencia experimen-
ausencia de presión del medicamento. Por ende, una de las
tal, la aptitud de la cepa resistente a medicamentos se expre-
consecuencias de la evolución compensatoria es que puede
sa como el número de generaciones a través de las cuales
llevar a una estabilización de la resistencia a los medicamen-
la variante resistente a medicamentos ha estado relacionada
tos en la población, incluso si se retiran los antibióticos.6,8
con la cepa sensible a medicamentos.
Un panorama general que surge de estos estudios experi-
ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN M. TUBERCULOSIS
mentales es que las consecuencias ecológicas y evolutivas de
Diversos estudios han utilizado enfoques experimentales
la resistencia a los medicamentos son complejas.6 La Figura
para estudiar los efectos de la resistencia a los medicamentos
1 ilustra algunas de las características claves en la evolución
en la aptitud relativa o virulencia del M. tuberculosis. En
de la resistencia a los medicamentos y en cómo estas pueden
los años 1950s, Middlebrook y Mitchison compararon la
tener un impacto en la aptitud relativa de las bacterias resis-
virulencia de diversas cepas clínicamente aisladas resistentes
tentes a medicamentos. Por lo general, la adquisición de la
a isoniazida (INH) en cobayos y notaron que muchas (pero
resistencia a los medicamentos en las bacterias conlleva un
no todas) mostraron una menor virulencia comparadas con
costo en lo concerniente a la reducción del crecimiento de las
cepas sensibles a medicamentos.10,11 Trabajos posteriores en
bacterias en ausencia del medicamento. Esto se debe a que,
ratones confirmaron que las cepas de M. tuberculosis resis-
por lo general, los antibióticos tienen como objetivo genes
tentes a medicamentos muestran un grado de virulencia.12 El
esenciales altamente conservados. Un mecanismo mediante
mecanismo más común mediante el cual el M. tuberculosis
el cual los organismos pueden llegar a ser resistentes a un
adquiere resistencia a la INH es a través de las mutaciones
medicamento específico es a través de la mutación de estos
en el gen katG de la catalasa-peroxidasa.7 Se requiere un
objetivos, que conduce a la interferencia de la actividad del
katG funcional para transformar la INH en su forma bioac-
antibiótico o previene su activación.7 Sin embargo, estas mu-
tiva. Las mutaciones que eliminan la actividad del katG pro-
taciones también tendrán, por lo general (pero no siempre),
ducen, por ende, altos niveles de resistencia a la INH. Por
un impacto en la función normal de estos genes, lo que resul-
otro lado, el katG protege al M. tuberculosis en contra del
ta en una reducción en el crecimiento de las cepas resistentes.
estrés oxidativo encontrado durante la infección y la pérdida
Por lo general, esta reducción en el crecimiento bacteriano se
de actividad del katG causa, usualmente, una reducción de la
1458 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias

virulencia de las cepas resistentes a la INH. Sin embargo, una

mutación del katG en particular, la S315T del katG, causa
una reducción en la activación de la INH, mientras mantiene
la actividad del katG y la virulencia en los ratones.13 En otras
palabras, la mutación S315T del katG no causa un defecto
de aptitud significativo en el M. tuberculosis resistente a la
INH y puede, entonces, ser considerada una mutación “sin
costo alguno” (Figura 1). Esta noción es aún sustentada por
el hecho de que la S315T del katG es la mutación más común
que confiere resistencia a la INH en escenarios clínicos.7,14
De manera similar, las diversas mutaciones que confieren re- Mutación del rpoB que confiere resistencia a la rifanpicina

sistencia a otros medicamentos anti-tuberculosos también se

han asociado con efectos variables en la aptitud de las cepas.
Estudios experimentales en el M. smegmatis han mostrado
que las mutaciones que confieren resistencia a la estreptomi-
cina (SM) que están asociadas con el menor costo de aptitud
eran las más frecuentes en cepas clínicamente aisladas de M.
tuberculosis.15,16 Diversos estudios han empleado ensayos de
aptitud competitiva para medir el impacto de las mutacio-
nes que confieren resistencia a la rifampicina (RMP) en la
aptitud en el M. tuberculosis. En estos estudios se observó,
nuevamente, que variaron los efectos de las diversas muta-
ciones en el gen rpoB de la ARN-polimerasa que confiere
resistencia a la RMP en la aptitud bacteriana.17–19 En el es-
tudio realizado por Gagneux et al., los autores encontraron
que el historial genético de las cepas podrían también influir
en los efectos en la aptitud de mutaciones particulares en el
rpoB (Figura 2A).18 Más importante aún, aunque todas las
cepas resistentes a la RMP provenientes del laboratorio eran
universalmente asociadas con un costo de aptitud (Figura
2A), algunas cepas clínicas no sufrieron defecto alguno en
su aptitud en comparación con su cepa antecesora sensible a
la RMP (Figura 2B). Estos hallazgos sugieren que las cepas
clínicas tenían una reducción en sus defectos iniciales en la
aptitud, tal vez como consecuencia de la evolución compen-
satoria durante el tratamiento prolongado del paciente. La
mutación S531L del rpoB, que está asociada con un menor
costo de aptitud en cepas de laboratorio y un defecto de ca-
rencia de aptitud en cepas clínicas, es la mutación más fre-
cuente que confiere resistencia a la RMP en cepas clínicas a
nivel mundial.18 Por el contrario, el gen mutante del rpoB
que muestra el costo de aptitud más alto (Figura 2A) no se
ha observado en cepa clínica alguna.
En resumen, los resultados de los estudios experimentales
realizados con cepas resistentes a la INH, SM o RMP su-
gieren que, en encuadres clínicos, hay una fuerte presión de
selección por mutaciones que confieren resistencia a medica-
mentos que causan defectos de aptitud mínimos.20 Aunque
estos hallazgos respaldan la noción de que los ensayos de
virulencia y aptitud competitiva pueden predecir la epide-
miología de la TB resistente a medicamentos, ellos no captan
la complejidad total del ciclo de vida del M. tuberculosis. Por
ejemplo, los aspectos relacionados con la transmisión entre
huéspedes, a diferencia del simple crecimiento en cultivos o
de la virulencia en modelos animales, son difíciles de medir
de manera experimental. Por lo tanto, existe una gran necesi-
dad de estudios basados en la población sobre la transmisión
de la resistencia a medicamentos en escenarios clínicos.
Aunque se han descrito diversos mecanismos de evolución
compensatoria en otras bacterias,9 se han hecho muy pocos
trabajos sobre este tema en el M. tuberculosis. Se ha pro-
puesto un mecanismo compensatorio para las cepas resis-
tentes a la INH que carecen de una enzima katG funcional.
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
par aislado
FIGURA 2 Costo de aptitud competitiva del M tuberculosis resistente a la RMP
in vitro. (Adaptado a partir de Gagneux et al.18) A. Cepas derivadas del labora-
torio. Todas las cepas resistentes a la RMP derivadas del laboratorio tenian una
reducción estadisticamente significativa en La aptitud competitiva en compa-
ración con La cepa antecesora sensible a la RMP, que, por definicion, tiene
una aptitud relativa de 1 (linea negra; las barras de error indican irttervalos
de confianza de 95%). Sin embargo, existen diferencias entre las cepas que
albergan diversas mutaciones que confieren resistencia a La RMP o diversos
contextos genéticos (las barras color gris claro irtdican cepas derivadas de la
cepa clinica CDC 1551 y las barras color gris oscuro irtdican cepas derivadas de
La cepa clinica T85, que pertenece al linaje de Beijing). B. Pares clinicamente
aislados. Cuatro de cinco cepas clinicas resistentes a la RMP con La mutacion
S531L del rpoB (barras color gris claro) no tenian defectos de aptitud en com-
paracion con los pares aislados sensibles a la RMP recuperados del mismo pa-
ciente. En contraste, todas las cepas clinicas con otras mutaciones del rpoB (ba-
rras color gris oscuro) tenian un defecto de aptitud estadisticamente significati
vo en comparacion con sus homologos sensibles a la RMP. RMP = rifampicina.
aislamientos clínicos que carecen de la actividad de la katG
han sido asociadas con las mutaciones del promotor en el
ahpC, que codifica una alquil hidroperóxido reductasa. Se
ha demostrado que la sobrerregulación de la expresión del
ahpC puede compensar parcialmente la falta de actividad
del katG.21 Sin embargo, las mutaciones en el promotor del
ahpC son raras en escenarios clínicos y se han reportado
cepas que albergan mutaciones en el promotor del ahpC
pero sin mutaciones en el katG.22 Por lo tanto, el rol y la
relevancia de las mutaciones del ahpC en la resistencia a la
INH continúan siendo controversiales.7 Un estudio reciente
utilizó la secuenciación de ADN de alto rendimiento de si-
guiente generación para comparar los genomas de una cepa
aislada de M. tuberculosis sensible a los medicamentos, una
cepa MDR y una cepa XDR que pertenecía a la familia de
cepas que causaron el reciente brote de TB-XDR en KwaZu-
lu-Natal, Sudáfrica (revisado en Jassal and Bishai1). La es-
peranza era que, al analizar las cepas aisladas cercanamente
relacionadas, algunas de las diferencias genómicas claves en-
tre las cepas sensibles y las resistentes a los medicamentos,
incluyendo las mutaciones compensatorias potenciales, se
harían evidentes. Este análisis reveló que solo pocas muta-
ciones separaban a las cepas aisladas resistentes de las sensi-

bles. Aunque algunos de los cambios específicos a dos cepas
aisladas resistentes a medicamentos podrían representar mu-
taciones compensatorias potenciales, se requiere realizar un
mayor trabajo para confirmar esta posibilidad.
MODELOS MATEMÁTICOS
Además de los estudios experimentales, se han empleado ex-
tensamente enfoques teóricos para estudiar la aparición y
diseminación de las bacterias resistentes a medicamentos. En
TB, los modelos matemáticos han sido desarrollados para
estudiar diversos aspectos de la historia natural de la enfer-
medad (para obtener una revisión detallada, véase Cohen et
al.23). Por ejemplo, se ha empleado el modelaje matemático
para explorar cómo se selecciona el M. tuberculosis MDR
dentro de individuos que se encuentran sujetos a tratamien-
to de TB o qué tipo de intervenciones puede restringir la
diseminación de la TB resistente a los medicamentos en la
comunidad. Se ha puesto mucho énfasis teórico en predecir
la diseminación futura de la TB resistente a medicamentos.
Tal como se discutió líneas arriba, el concepto de aptitud
relativa puede aplicarse tanto en escenarios experimentales
como epidemiológicos. En el escenario epidemiológico, la
reducción en la aptitud reproductiva de un patógeno resis-
tente a los medicamentos se refleja en menos casos secun-
darios generados cuando se comparan con cepas sensibles,
que corresponden a una reducción en la tasa reproductiva
básica R0.23 Los modelos matemáticos tempranos que tuvie-
ron como objetivo predecir la diseminación futura de la TB
resistente a los medicamentos asumieron que la resistencia a
los medicamentos estaba universalmente asociada con una
reducción en la aptitud bacteriana..4,24,25 Las predicciones re-
sultantes fueron que la TB-MDR continuaría siendo un pro-
blema local.4 Los modelos más recientes han permitido una
variación en la aptitud relativa de las cepas resistentes a los
medicamentos, junto con las líneas discutidas en la sección
anterior, y han llegado a conclusiones muy diferentes.26,27 Por
ejemplo, el modelo de Cohen y Murray encontró que incluso
cuando la aptitud relativa promedio de cepas MDR es baja
y se tiene en funcionamiento un buen programa de control
de la TB, en el largo plazo, una pequeña subpoblación de
cepas MDR relativamente aptas pueden desarrollarse tan-
to en cepas sensibles a medicamentos como en cepas MDR
menos aptas.27
Considerado integralmente, la evidencia experimental y teó-
rica disponible sugiere que la aptitud relativa de las cepas
resistentes a los medicamentos es uno de los parámetros cla-
ves que establecen el futuro de las epidemias de TB MDR y
TB XDR. ¿Cómo se compara esta evidencia con la evidencia
epidemiológica actual sobre transmisión de M. tuberculosis
resistente a medicamentos?
ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS
Se han desarrollado diversas herramientas moleculares para
genotipar las cepas de M. tuberculosis.28 Durante muchos
años se han aplicado estas herramientas a la investigación
epidemiológica molecular de transmisión de TB. De acuerdo
con el concepto estándar, las cepas aisladas del paciente que
comparten un genotipo en particular o una “huella” genética
pueden ser consideradas epidemiológicamente vinculadas y
representar casos de transmisión activa de TB (es decir, son
casos de TB agrupados), mientras que se cree que las cepas
con patrones de ADN distinto o “único” reflejan la reactiva-
ción de infecciones latentes. La proporción del agrupamiento
genotípico puede emplearse como una medida aproximada
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1459
de la transmisión de TB en curso. Siguiendo este enfoque, se
han realizado estudios para comparar la proporción relativa
del agrupamiento genotípico en cepas resistentes y en cepas
sensibles. Esta proporción puede, entonces, transformarse en
una medida equivalente a la aptitud relativa empleada en los
estudios experimentales discutidos anteriormente.
En la Figura 3, hemos recopilado las estimaciones de ap-
titud epidemiológica molecular de dos revisiones previas y
de estudios más recientes.4,5 En general, las estimaciones de
aptitud relativa para la TB-MDR varían drásticamente desde
una aptitud casi 10 veces mayor comparadas con las cepas
totalmente sensibles a medicamentos encontradas en un es-
tudio realizado en Rusia,29 hasta una aptitud casi 10 veces
menor en México;30 otros estudios han reportado que las ce-
pas MDR no provocan casos secundarios en circunstancia
alguna.31 Las razones de esta variabilidad alta en la aptitud
relativa de las cepas MDR tiene posiblemente que ver con
las diferencias en el diseño y el escenario de los estudios, las
diferencias en el tamaño de la muestra y las diferentes meto-
dologías. La variación en la calidad del programa de control
de la TB podría también tener un rol importante.
Aptitud relativa de cepas resistentes, log
Referencia fuente
FIGURA 3 Aptitud relativa de cepas MDR (barras color gris oscuro) y mono-
rresistentes a la INH (barras color gris claro) tal como se miden en estudios
epidemiológicos moleculares. (Datos compilados de las referencias 4 y 29–40.)
La barra de color blanco indica la aptitud relativa de las cepas monorresistentes
a la INH con la mutación S315T en el katG. La aptitud relativa corresponde a la
diferencia en el agrupamiento genotípico entre las cepas resistentes a los medi-
camentos y las cepas sensibles a los medicamentos calculada según Dye et al.4
La línea negra indica una aptitud igual y las barras de error indican intervalos de
confianza de 95%. MDR = multidrogorresistente; INH = isoniazida.
Por ejemplo, la estrategia DOTS estándar es probablemente
más eficaz para reducir la duración de la infecciosidad en pa-
cientes que transportan cepas sensibles a los medicamentos
en comparación con pacientes infectados con cepas resisten-
tes, que probablemente complica la medición de la aptitud
relativa en escenarios clínicos.4 Curiosamente, un programa
DOTS bien establecido ha probado que reduce la inciden-
cia tanto de la TB sensible a medicamentos como de la TB
resistente a medicamentos en México.32 En Perú, por otro
lado, la estrategia DOTS ha estado bien establecida durante
muchos años, pero las tasas de TB-MDR continúan incre-
mentándose.2 Estas observaciones contrastantes realzan las
complejidades que sólo podremos descifrar adquiriendo una
mayor cantidad de datos sobre las tendencias globales de la
TB resistente a los medicamentos.
1460 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
Además de los factores metodológicos, socioeconómicos y
ambientales, la variación en la aptitud de las MDR ilustra-
das en la Figura 3 podría reflejar también la heterogeneidad
biológica. Hasta la fecha, pocos estudios epidemiológicos
moleculares han tomado en cuenta los posibles efectos va-
riables de las mutaciones que confieren resistencia a los me-
dicamentos en la transmisión de la TB. Estudios en los Países
Bajos han mostrado que, aunque todas las cepas resistentes
a la INH mostraron un nivel significativamente más bajo
de agrupamiento epidemiológico, las cepas que albergan la
mutación sin costo S315T del katG no sufrieron una reduc-
ción significativa en la transmisión (Figura 3).33,34,41 Además,
un estudio en San Francisco encontró diferencias estadísti-
camente significativas en la transmisión de cepas resistentes
a la INH que dependen de la mutación que confiere una re-
sistencia específica. Aunque la transmisión de algunas cepas
con la mutación S315T del katG resultó exitosa, ninguna
de las cepas que alberga cualquier otra mutación en el katG
(es decir, mutaciones que posiblemente invalidan la actividad
de la enzima) generó caso secundario alguno.22 Todos estos
estudios se llevaron a cabo en áreas con un programa de
control de TB que funciona bien. No obstante, un subcon-
junto de cepas resistentes a medicamentos logró transmitirse
y provocar casos secundarios. Estos hallazgos ilustran los
efectos variables de las mutaciones que confieren resistencia
a medicamentos en la transmisibilidad de la TB resistente a
medicamentos.
EVIDENCIA SOBRE LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR Y TB-
XDR PRIMARIAS
Independientemente de la transmisión relativa de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a medicamentos en compara-
ción con las cepas sensibles a medicamentos, otra pregunta
clave es cuánto del problema actual de resistencia a los me-
dicamentos en la TB es atribuible a la resistencia primaria
(es decir, transmitida) vs. resistencia secundaria (es decir,
adquirida).2 La coinfección con el virus de inmunodeficien-
cia humana (VIH) ha sido reconocida, hace mucho tiempo,
como un factor de riesgo importante para la TB-MDR. Se
han reportado muchos brotes nosocomiales de TB-MDR y
Tabla Evidencia sobre transmisi6n de M. tuberculosis multidrogorresistente en individuos V lH negativos
TB-XDR en individuos VIH positivos y estos incluyen ca-
sos de reinfección heterogénea con las cepas MDR o XDR
durante el tratamiento estándar para la TB sensible a medi-
camentos.42 Se han propuesto diversas explicaciones posibles
para la asociación entre el VIH y la TB resistente a medica-
mentos (para obtener una discusión al respecto, véase Dye
et al.4 y Cohen et al.23). En el contexto de esta revisión, una
posibilidad interesante es que, debido a su reducción puta-
tiva en la aptitud, las cepas MDR podrían tener una menor
posibilidad de desarrollarse fuera de pacientes que tienen
su sistema inmune comprometido . Aquí decidimos revisar
específicamente la evidencia actual publicada sobre transmi-
sión de la TB-MDR en individuos VIH negativos. Sólo con-
sideramos estudios en los que la transmisión de la TB-MDR
se confirmó mediante técnicas epidemiológicas moleculares
adecuadas28 y en los que el estatus de VIH negativo de los
pacientes se confirmó en el laboratorio. De los 442 estudios
identificados inicialmente, solo 12 cumplieron con todos es-
tos criterios de inclusión (Tabla 1). Es sorprendente que, pese
a la abundancia de estudios epidemiológicos moleculares so-
bre transmisión de TB,28 sólo se ha descrito un total de ~300
casos confirmados en el laboratorio de transmisión de cepas
MDR en individuos VIH negativos durante los últimos 20
años. Por el contrario, estudios epidemiológicos moleculares
de transmisión de TB basados en poblaciones individuales
han reportado miles de casos agrupados de TB sensible a
medicamentos en una sola área.33,41 Nos dimos cuenta que
nuestros criterios de inclusión fueron bastante estrictos y
que, como consecuencia de ello, podríamos haber pasado
por alto casos epidemiológicamente bien documentados de
resistencia primaria o reinfección heterogénea. El punto que
deseamos recalcar aquí es que, desde una perspectiva cien-
tífica, la evidencia real sobre la transmisión primaria de la
TB-MDR en individuos VIH negativos que se ha confirmado
mediante métodos moleculares es muy limitada y que se re-
quieren más estudios que incluyan datos moleculares para
conocer la extensión verdadera de la TB-MDR primaria en
la población general.
Otro punto importante es si las mutaciones que confieren
resistencia a los medicamentos pueden tener un efecto acu-

mulado en la aptitud de las cepas. Es posible que, al adquirir
mutaciones que les confieren resistencia a múltiples medica-
mentos (es decir, están experimentando la amplificación de
la resistencia), las bacterias sufrirán de crecientes defectos de
aptitud. Las cepas XDR de M. tuberculosis se definen actual-
mente como cepas resistentes a los dos medicamentos de pri-
mera línea, la INH y la RMP, con una resistencia adicional
a las quinolonas y a, por lo menos, uno de los medicamen-
tos inyectables de segunda línea.1 Como mínimo, las cepas
XDR tienen, por ende, mutaciones en, por lo menos, cuatro
enzimas claves, que colectivamente pueden tener un impacto
en la fisiología del crecimiento de las cepas XDR. En reali-
dad, muchas de estas cepas XDR son resistentes a muchos
más medicamentos y cada mutación adicional que confiere
resistencia a medicamentos se suma posiblemente a la carga
de aptitud. Es interesante especular que, aunque la evolución
compensatoria podría ser capaz de mitigar los efectos noci-
vos de unas cuantas mutaciones resistentes a medicamen-
tos, podría haber un límite en el grado al cual los defectos
de aptitud de cepas XDR altamente resistentes podrían ser
compensadas. Ningún estudio ha investigado aún esta posi-
bilidad. Sin embargo, diversos informes recientes han puesto
énfasis en la alta tasa de mortalidad entre pacientes con TB-
XDR que estaban coinfectados con VIH, lo que indica que,
por lo menos en el contexto de la competencia inmune re-
ducida, la TB-XDR puede desarrollarse.1 Los brotes de TB-
XDR se han asociado con la transmisión nosocomial, pero
continúa siendo poco claro cuán transmisibles son las cepas
XDR en la población general. Para revisar la evidencia ac-
tual sobre transmisión de cepas XDR, analizamos todos los
estudios que han reportado casos moleculares epidemiológi-
camente confirmados de transmisión de cepas XDR, siguien-
do los criterios de inclusión similares a aquellos descritos
anteriormente. Tal como se resume en la Tabla 2, sólo cuatro
estudios han documentado la transmisión confirmada en el
laboratorio de cepas XDR. Tres de los cuatro casos involu-
craban un brote hospitalario y una gran proporción de los
individuos afectados eran coinfectados con VIH. El término
‘XDR’ fue acuñado de manera relativamente reciente,1 lo
que ha limitado el número de aciertos de la búsqueda duran-
te nuestro proceso de revisión. Nuevamente, el punto aquí
es que la evidencia científica actual publicada sobre la trans-
misión de la TB-XDR es muy limitada y se requiere realizar
más estudios al respecto.
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1461
RELEVANCIA DEL LINAJE DE LAS CEPAS
Sobre la base de la evidencia discutida en las secciones pre-
vias, es claro que parte de la heterogeneidad en la aptitud y
transmisibilidad de las cepas resistentes a los medicamen-
tos puede vincularse al impacto variable de la mutación que
confiere resistencia a los medicamentos. Además de estos
efectos directos, los estudios en otras bacterias han mostrado
que el contexto genético de la cepa puede influir de mane-
ra significativa en los efectos de aptitud de las mutaciones
que confieren resistencia a un medicamento en particular
(Figura 1). Por ejemplo, los experimentos in vivo realizados
con Campylobacter jejuni mostraron que una mutación que
confiere una resistencia específica a las quinolonas en el gen
gyrA de la ADN girasa redujo la aptitud relativa de algunas
cepas resistentes a las quinolonas, pero incrementó la apti-
tud de esta bacteria cuando se transfirió la mutación a otro
linaje de cepa.57
En el M. tuberculosis, las diversas cepas han mostrado di-
ferir en inmunogenicidad y virulencia en modelos animales
(revisado en Gagneux and Small58). Hay también una mayor
cantidad de evidencia que muestra que la diversidad de las
cepas puede influir en el resultado de la infección y enfer-
medad en humanos.59 Los análisis genómicos de grupos de
cepas provenientes de fuentes a nivel mundial han revelado
que el M. tuberculosis tiene una estructura de población filo-
geográfica, en la que los linajes de diversas cepas se asocian
con regiones geográficas particulares.58,60 Un estudio teórico
reciente encontró que poblaciones simuladas con grupos de
cepas inmunológicamente distintas tenían un riesgo mayor
de tener resistencia a medicamentos que las poblaciones sin
diversidad de las cepas, incluso si la calidad del control de
la TB era la misma.61 Además de los efectos inmunológicos,
el contexto genético variable de las cepas que pertenecen a
los diferentes linajes de las cepas podría tener un rol impor-
tante en la evolución de la resistencia a los medicamentos. El
linaje de Beijing del M. tuberculosis ha sido reiteradamente
asociado con la resistencia a los medicamentos. Decidimos
recopilar aquí toda la evidencia disponible sobre la asocia-
ción entre la MDR y el linaje de Beijing. La Tabla 3 resume
todos los estudios publicados que han reportado una asocia-
ción estadísticamente significativa entre las cepas de Beijing
y la TB-MDR cuando se compararon con otras cepas y con
la TB sensible a todos los medicamentos. De los 12 estudios
que cumplieron con nuestros criterios de inclusión (Tabla
3), nueve se realizaron en países de la ex Unión Soviética y
1462 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
tres en el Sudeste Asiático. La asociación entre el linaje de
Beijing y la resistencia a los medicamentos parece ser parti-
cularmente fuerte y constante en estas dos áreas geográficas.
Aunque posiblemente las deficientes estrategias de control
de TB (por ejemplo, en las prisiones rusas) han contribuido
al gran problema de resistencia a los medicamentos en estas
regiones, es difícil imaginar cómo podrían afectar las dife-
rencias en el control de la TB a la aparición de la resistencia
a los medicamentos en una forma dependiente del linaje. Por
otro lado, el hecho de que la asociación entre el linaje de Bei-
jing y la resistencia a los medicamentos se mantenga a través
de diversos países y continentes en los cuales las medidas de
control de TB posiblemente difieren es un indicador de un
efecto biológico.
Diversos factores biológicos podrían contribuir a la asocia-
ción entre las cepas de Beijing y la resistencia a los medica-
mentos. Según una hipótesis, las cepas de Beijing podrían
mostrar un incremento en la tasa de mutación, un fenóme-
no conocido como fenotipo mutador.72 Esta noción se basa
en el hecho de que se han descubierto diversas mutaciones
de sentido erróneo en genes de reparación de ADN de las
cepas de Beijing.73 Estas mutaciones podrían provocar una
tasa de mutación total más alta y una adquisición acelerada
de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el único
estudio que, hasta la fecha, ha medido las tasas de mutación
espontánea en los linajes de las cepas no ha encontrado di-
ferencia alguna en la tasa de mutación entre el linaje de la
cepa de Beijing y el linaje de otras cepas in vitro.74 Además, si
la tasa de mutaciones espontáneas en las cepas de Beijing se
incrementasen en comparación con otras cepas, uno podría
esperar que las cepas de Beijing acumulen mutaciones en
todo el genoma. Sin embargo, según un estudio reciente que
comparó las secuencias de ADN de 89 genes en 108 cepas,
no se pudo encontrar evidencia alguna para una acumula-
ción de tal clase.75 En otro caso, las cepas de Beijing podían
tolerar mejor los efectos en la aptitud de las mutaciones que
confieren resistencia a los medicamentos. En otras palabras,
el contexto de las cepas de Beijing podían “preadaptarse” a
los efectos en la aptitud de la resistencia a los medicamen-
tos (Figura 1). En respaldo a este punto de vista, un estudio
que observaba el crecimiento in vitro de las cepas clínicas
encontró que, en comparación con las cepas que no eran de
Beijing, algunas cepas resistentes a medicamentos que per-
tenecen al linaje de Beijing no tenían defecto de crecimiento
alguno en comparación con sus homólogas sensibles a medi-
camentos.76 Asimismo, un estudio en San Francisco mostró
que las cepas de Beijing estaban significativamente asociadas
con las mutaciones que confieren resistencia a la INH que
probablemente suprimían la actividad del katG. Puesto que
el katG ayuda a proteger a las bacterias en contra del estrés
oxidativo durante la infección, la pérdida del katG resulta
usualmente en una atenuación.13 Los hallazgos obtenidos a
partir del estudio de San Francisco sugieren que las cepas de
Beijing podrían ser menos dependientes de un katG intacto,
debido tal vez a que estas cepas son, por lo general, menos
sensibles al estrés oxidativo o más capaces de compensar la
pérdida de actividad del katG.
ÁREAS PARA INVESTIGACIÓN FUTURA
Tal como se ha puesto en evidencia en esta revisión, nuestra
comprensión actual sobre la resistencia a los medicamentos
en la TB parece ser demasiado limitada para poder predecir
el futuro de la TB-MDR y TB-XDR con confianza. Nuestra
ignorancia es particularmente marcada en lo concerniente a
los factores biológicos involucrados. Existe, por ende, una
necesidad urgente de mejorar nuestro entendimiento de to-
dos los aspectos de la resistencia a los medicamentos en la
TB. Un punto particularmente importante se relaciona con
el desarrollo del diagnóstico molecular, que tiene el poten-
cial de mejorar drásticamente y acelerar el diagnóstico de
la TB resistente a los medicamentos.1 Aunque se han iden-
tificado muchas mutaciones que confieren resistencia a los
medicamentos en el M. tuberculosis,77 los mecanismos de
resistencia y las mutaciones asociadas que confieren resis-
tencia continúan siendo desconocidos para muchas cepas
clínicas, particularmente en aquellas resistentes a agentes

de segunda línea. Además de mejorar nuestra comprensión
sobre los determinantes de la resistencia primaria a los medi-
camentos, necesitamos aprender más sobre los mecanismos
compensatorios putativos que operan en el M. tuberculo-
sis. Por ejemplo, algunas cepas MDR de Beijing que circu-
lan en países de la ex Unión Soviética se encuentran, podría
decirse, entre las cepas resistentes a los medicamentos más
exitosas del M. tuberculosis.65 ¿Cuáles son los mecanismos
moleculares y evolutivos que han contribuido a este éxito?
Otro tema importante que surge de esta revisión es que la
evidencia epidemiológica actual sobre la transmisión de la
TB-MDR y TB-XDR, especialmente en comparación con la
TB sensible a todos los medicamentos, es muy poco con-
cluyente. Esto puede explicarse en parte debido al hecho de
que el M. tuberculosis es más diverso genéticamente de lo
que generalmente se estima75 y a que las cepas resistentes
a medicamentos pueden mostrar una aptitud heterogénea
en comparación con las cepas sensibles a los medicamentos.
Los estudios epidemiológicos futuros sobre la transmisión
de la TB resistente a los medicamentos deben incorporar una
cantidad de datos de cepas más exhaustiva, incluyendo las
mutaciones específicas que confieren resistencia a los medi-
camentos y la información sobre el contexto genético de las
cepas. Estas variables, así como su interacción, podrían jugar
un rol importante en el éxito de la transmisión de las varian-
tes particulares resistentes a los medicamentos.
Asimismo, los estudios teóricos requieren también ampliarse.
Los modelos matemáticos se basan en una serie de supuestos
específicos y los parámetros de los modelos se fijan sobre la
base de la evidencia empírica.23 Sin embargo, aunque mucha
de la complejidad ecológica y evolutiva de la resistencia a
los medicamentos se ha aprendido a partir de organismos
modelo, los datos correspondientes para la TB-MDR y la
TB-XDR continúan siendo escasos. No obstante, algunos de
los estudios más recientes revisados en el presente documen-
to sugieren que fenómenos similares tienen lugar en el M.
tuberculosis. Aunque el modelaje matemático de la dinámica
de transmisión de la TB está incorporando cada vez más par-
te de esta complejidad,61 algunas características importantes
de la biología de la resistencia a los medicamentos no han
sido tratadas. Por ejemplo, los efectos de la evolución com-
pensatoria y la aptitud creciente de las cepas resistentes a
los medicamentos no han sido todavía explorados. Por otra
parte, las especies bacterianas consisten de poblaciones ge-
nética y fenotípicamente heterogéneas, algunas de las cuales
pueden tener tasas de mutación crecientes o una tolerancia
fenotípica a los medicamentos, que pueden facilitar el de-
sarrollo de la resistencia a los medicamentos genéticamente
codificada.72,78
Finalmente, los datos actuales de supervisión de la resisten-
cia a los medicamentos son muy limitados con respecto a la
información molecular asociada debido a que la prueba de
sensibilidad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés)
de rutina depende de los ensayos fenotípicos.2 Una adopción
más amplia de las pruebas basadas en técnicas moleculares
podría ayudar a generar datos valiosos sobre la frecuencia de
los diversos alelos de resistencia a los medicamentos en dife-
rentes partes del mundo. Esta información es crucial para el
desarrollo y evaluación de las nuevas herramientas para las
DST basadass en técnicas moleculares, así como para una
mejor comprensión del impacto de la resistencia a los me-
dicamentos en la diseminación global del M. tuberculosis.77
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1463
CONCLUSIONES
Los medicamentos antituberculosos se han empleado duran-
te muchas décadas, aunque solo una pequeña proporción
de los casos de TB de hoy en día son MDR o XDR.2,3 Por
ende, en general, el control de TB global parece ser bastante
exitoso en limitar la aparición y diseminación global de la
TB-MDR y la TB-XDR.79 Sin embargo, la resistencia a los
medicamentos continúa incrementándose en otros lugares.
Una pregunta importante es ¿cómo serán estas tendencias en
el futuro? La TB resistente a los medicamentos es un fenó-
meno complejo. Aunque buenas medidas de control de TB
pueden limitar la aparición de nuevas cepas resistentes a los
medicamentos, el destino a largo plazo de las cepas existen-
tes resistentes a los medicamentos y, con ello, el futuro de las
epidemias de TB-MDR y TB-XDR continúa siendo incierto.
Se requiere más estudios para tratar estas preguntas impor-
tantes.
Agradecimientos
Los autores agradecen a C. Dye, D. Young e I. Comas por
sus comentarios útiles y revisión crítica del manuscrito.
El trabajo en su grupo está respaldado por el Consejo de
Investigación Médica, Gran Bretaña, y los subsidios HHS-
N266200700022C y AI034238 de los Institutos Nacionales
de Salud de los Estados Unidos.
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INT J TUBERC LUNG DIS 14(2):131–140
© 2010 The Union
SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 3 EN LA SERIE
Diagnostico de tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez
en Ia detección
A. Van Deun,*t A. Martin, * J. C. Palomino*
* Unidad de Micobacteriologia, Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Belgica; t Union Internacional Contra Ia Tuber-
culosis yEnfermedades Respiratorias, Paris, Francia
Con la emergencia de la tuberculosis multidrogorresistente (TB-
MDR), surge a escala mundial, la necesidad de realizar pruebas
rápidas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas
en inglés). Los programas nacionales de control de la tubercu-
losis (PNT) pueden encontrar difícil la elección de la prueba
que utilizarán, puesto que existe una desconcertante variedad
de pruebas rápidas. En el presente estudio, brindamos una pers-
pectiva general de los métodos más importantes de detección
de la TB y consideramos sus ventajas y desventajas, poniendo
énfasis en las técnicas que ofrecen una alternativa a los sistemas
comerciales y a las pruebas genotípicas. La correlación entre la
DST fenotípica y la genotípica continúa siendo incierta, debido
al conocimiento insuficiente de las mutaciones en las que se
basa la resistencia a los medicamentos, además de la estandari-
zación pasada de la DST fenotípica. La DST rápida basada en el
crecimiento tiende a ser menos precisa debida a la demora en el
crecimiento de algunas cepas resistentes.
Para lograr un monitoreo de la resistencia y un manejo de la
TB-MDR óptimos sin tener que sobrecargar a los laboratorios,
es preciso considerar detenidamente las indicaciones de las prue-
bas y la definición de los casos sospechosos; al mismo tiempo,
continúa siendo crucial, pero desafiante, realizar un excelente
LA PRUEBA de sensibilidad a los medicamentos (DST, por
sus siglas en inglés) convencional para Mycobacterium tu-
berculosis mediante el método de proporciones, concentra-
ci6n absoluta o tasa de resistencia es difícil y lenta y requiere,
por lo menos, 6 semanas de manera directa a partir de Ia
muestra de esputo en el medio de Uiwenstein-Jensen (L-J),
que es el medio que se utiliza con mayor frecuencia.1 En
países industrializados, Ia DST rápida que utiliza métodos
comercializados que se basan en caldos de cultivo se ha con-
vertido en Ia prueba estándar. Con Ia aparición de Ia tuber-
culosis multidrogorresistente (TBMDR) y Ia tuberculosis ex-
tremadamente drogorresistente (TB-XDR), Ia necesidad de
una DST rápida es ahora evidente también para los progra-
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos van-
guardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momenta de prote-
ger a las fluoroquinolas Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang
Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tu-
berculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320-1330. No.2: Borrell S. , Gag-
neux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evoluci6n del Mycobacterium tubercu-
losis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456-1466.
* Enviar correspondencia a: Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155,
2000 Antwerp, Belgium. Telef. : (+ 32) 3 247 63 24. Fax: (+ 32) 3 247 63 33. Correa electr6nico: A VanDeun@theunion.org.
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
RESUMEN
examen microscópico. La técnica de tinción vital con diacetato
de fluoresceína, poco estudiada hasta el momento, puede ofrecer
la solución en la que se reconcilie la detección temprana y la
preselección adecuada para la DST rápida.
La idoneidad y sostenibilidad, junto con la perspectiva de una
cobertura total de la población, deben tomarse en consideración
para elegir los métodos de las pruebas. Una excelente cobertura
solo será factible mediante la descentralización de métodos sim-
ples de bajos requerimientos o, de manera alternativa, a través
de DST genotípicas centralizadas con, en principio, una fácil re-
misión de especímenes. Las pequeñas diferencias en el tiempo
del resultadode las DST carecen relativamente de importancia,
siempre que no se requiera el aislamiento del cultivo primario.
Ninguna prueba es completamente precisa y la preselección
adecuada puede permitir el uso de métodos de detección me-
nos precisos pero más simples. Las DST lentas convencionales
todavía se requerirán para la confirmación y el monitoreo epi-
demiológico.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; rifampicina; isoniazida; resis-
tencia; prueba rápida de sensibilidad a medicamentos.
mas de control de tuberculosis nacionales (PNT) en países
menos privilegiados de ingresos bajos y medios. Los países
de ingresos medios tienen una infraestructura mejor desarro-
llada, empresas de comunicaciones y servicios públicos más
confiables, y personal de laboratorio y mantenimiento más
técnicamente calificado. Aunque estos facto res parecerían
permitir un uso más amplio de técnicas más avanzadas, estos
países pueden estar, paradójicamente, mas limitados por los
altos costos recurrentes que los países de ingresos bajos, que
tienen mayor posibilidad de recibir apoyo de donantes ge-
nerosos y están menos preocupados por las consideraciones
inminentes de Ia sostenibilidad en ausencia de dicho apoyo.
Se ha descrito una gran variedad de pruebas rápidas y, según
nuestra experiencia, los PNT encuentran muy difícil elegir Ia
prueba más adecuada. Este articulo pretende proporcionar
alguna orientación al respecto.
Empezamos con una perspectiva general de las opciones más
importantes, sin entrar en detalles particulares cuando exis-
ten estudios recientes disponibles, y se omiten métodos que
132 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
han sido rara vez descritos o que parecen haber sido dejados
de lado. Los métodos se dividen en detección fenotípica y
detección genotípica y, en el presente estudio, discutimos sus
respectivos meritos desde la perspectiva del control de la tu-
berculosis (TB), además de la correlación entre los grupos.
Las técnicas que pueden ofrecer una alternativa válida a los
sistemas comerciales se discuten en mayor detalle. Se discu-
te también la dificultad de obtener tanto resultados rápidos
como confiables y, finalmente, damos nuestros puntos de vis-
ta sobre el uso e idoneidad de las DST rápidas en los PNT.
DETECCION FENOTIPICA DE LA RESISTENCIA A LOS
MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
La DST fenotípica se basa en la detección del efecto de los
medicamentos en la multiplicación bacteriana o en el meta-
bolismo, en comparación con los grupos control no expues-
tos al medicamento. Las pruebas que miden el metabolismo
directamente a partir del espécirnen son realmente rápidas
y proporcionan resultados en 1-2 días. La DST basada en el
crecimiento solo puede ser rápida si se realiza directamente
desde el esputo, sin necesidad de un cultivo primario, y si se
utiliza un método de detección de crecimiento más sensible
que la detección a simple vista. Esto es posible mediante Ia
visualización microscópica de las colonias o a través de la
detección del consumo de oxigeno, la producción de C02
radioactivo, la actividad enzirnática especifica del M tuber-
culosis o los cambios de presión atmosférica en los frascos
de cultivo. Además, se puede emplear un medio líquido, lo
que permite un crecimiento mas rápido. Debido a este riesgo
mayor de contaminación y creación de aerosoles, se requiere
entonces una cabina de bioseguridad clase II (BSC, por sus
siglas en inglés) y laboratorios de nivel 2-3.
Tubo Indicador de Crecimiento de Micobacterias
Los sistemas manuales y automatizados de Tubos Indicado-
res de Crecimiento de Micobacterias (MGIT, por sus siglas
en inglés), BACTEC™ MGIT960 (BD Diagnostic Systems,
Sparks, MD, EE.UU.), son metodos comerciales basados en
un medio liquido originalmente incorporado para la detec-
ción rápida del crecimiento micobacteriano. Este es el único
método fenotípico rápido recomendado actualmente por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para la vigilancia
de la resistencia a los medicamentos. Diversos estudios han
evaluado ambos formatos para la DST de la M tuberculosis
con respecto a medicamentos de prirnera y segunda línea y
han obtenido buenos resultados.2,3 El MGIT manual conti-
nua siendo una opción interesante, con buen rendimiento
también para medicamentos de segunda línea como la kana-
micina (KM) y el ofloxacino (OFX).4,5
El MGIT automatizado tiene requerimientos muy impor-
tantes. Es extremadamente sensible, con un incremento de
las tasas de contaminación y aislamiento de micobacterias
no tuberculosas (MNT) como una complicación.6 Debe
mencionarse que en el sistema automatizado BACTEC
MGIT960, la lectura de los tubos es lo único automatizado.
La preparación, inoculación e identificación siguen los mis-
mos procedimientos que los empleados para el MGIT ma-
nual. Los tubos marcados como positivos por el BACTEC
MGIT960 deben confirmarse mediante la microscopía de
frotis de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes y se re-
quiere una prueba rápida de identificación del complejo del
M. tuberculosis. La carga de trabajo total no es, por ende,
menor que la de los métodos tradicionales lentos. Una des-
ventaja del BACTEC MGIT960 es que necesita electricidad
continua y estable para mantener constante la temperatura
de la incubadora y evitar la pérdida de datos y, por ende,
usualmente requiere un generador de respaldo. El soporte y
mantenimiento técnicos es esencial y algunos reactivos cos-
tosos tienen una vida útil en almacén de medio año o menos
desde el momento de llegada. La gestión de suministros re-
quiere, por ende, una atención continua.
Prueba de observación microscópica de susceptibilidad de
medicamentos en caldos de cultivo
La prueba de observación microscópica de susceptibili-
dad de medicamentos (MODS, por sus siglas en inglés) es
un método “interno” de cultivo líquido que se basa en la
observación microscópica de formaciones en forma de cor-
dones serpenteantes, característicos del crecimiento del M.
tuberculosis.7 Las muestras de esputo descontaminadas se
inoculan en un medio líquido Middlebrook 7H9 en placas
de 24 pocillos, con o sin medicamentos antituberculosos, en
bolsas herméticas. Las placas se incuban con CO2 y se leen
(diariamente) con un microscopio invertido, sin fijación o
tinción. La prueba MODS ha sido evaluada en relación con
medicamentos de primera línea con resultados buenos de
manera casi uniforme, particularmente para la rifampicina
(RMP) y la isoniazida (INH), luego de un tiempo medio de
12 días para pruebas directas.8 Para el etambutol (EMB) y la
estreptomicina (SM), su concordancia con otros métodos es
menos satisfactoria, un hallazgo no poco usual. Otras ven-
tajas de la MODS son su rapidez comparado con métodos
de cultivo sólidos de agar y el bajo costo comparado con los
sistemas de cultivo líquido automatizados. Los posibles de-
safíos incluyen el suplemento de CO2 y la necesidad de una
técnica meticulosa durante la inoculación y el manejo de las
placas para evitar una contaminación (cruzada). El requisito
de un microscopio invertido, además de las preocupaciones
de bioseguridad relacionadas con el extenso manejo de culti-
vos líquidos en placas de 24 pocillos fuera de una cabina de
bioseguridad (BSC, por sus siglas en inglés), puede restringir
su uso a los laboratorios de referencia. La sola dependencia
en la velocidad de crecimiento y morfología de las micro-
colonias no teñidas podría llevar a una confusión con las
MNT, particularmente con la M. chelonae, en lugares y en
pacientes en los que las MNT tienen una mayor prevalencia,
tales como pacientes ancianos o pacientes que recaen luego
del retratamiento estándar de primera línea.
DST sobre láminas
Esta puede ser la técnica más antigua para la DST, que se
empezó a emplear en el año 1941.9 Luego de la incubación
en un medio líquido por cerca de 10 días, los frotis de esputo
teñidos mediante el método de tinción Ziehl-Neelsen (ZN)
se revisan para ver si tienen un crecimiento de microcolonias
a una magnificación de 100×. Las pocas publicaciones sobre
el método han sido uniformemente favorables, incluyendo
su validación por Dickinson y Mitchison.10–12 Hemos infor-
mado que la DST sobre láminas predice con gran eficacia
la TB-MDR en los sospechosos seleccionados en Bangladés,
donde se emplea para el manejo del tratamiento estandari-
zado de la TB-MDR.13,14 Solo la RMP, la kanamicina y una
fluoroquinolona continúan siendo sometidas a la prueba y se
añadió 500 μg/ml de ácido para-nitrobenzoico (PNB) para
diferenciar las MNT.15 El método es similar a MODS, pero
requiere menor cantidad de equipos. Tiene también una ma-
yor seguridad, similar al nivel de la microscopía de frotis de

esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes,16 puesto que
no involucra la manipulación enérgica del esputo; se utili-
zan botellas universales, fuertes y cerradas herméticamente
en lugar de placas con pocillos abiertos; y los cultivos que
han crecido son matados por el calor antes de abrir las bote-
llas. El PNB y la tinción ZN proporcionan una detección de
errores potencialmente mayor que la MODS. La DST sobre
láminas es, por ende, apropiada para la descentralización y
esto demostró ser posible en el mismo proyecto de Bangla-
dés. En la evaluación de cerca de 300 muestras de rutina
consecutivas, tomadas en cuatro laboratorios de campo du-
rante los primeros 6 meses posteriores a la capacitación en
contraposición con el método de proporción L-J en su labo-
ratorio, la sensibilidad a la RMP alcanzó el 93% a un valor
predictivo de resistencia de 88%, y las MNT fueron diferen-
ciadas de manera correcta en un 94% para TB-MDR a un
nivel de prevalencia de MNT de 24% (Fundación Damián
en Bangladés, resultados inéditos).
Sin embargo, la DST sobre láminas trabaja, en principio,
sólo a partir de esputo microscópicamente positivo o lige-
ramente positivo y es posible alcanzar un nivel de precisión
alto, pero requiere de una mayor experiencia. El asegura-
miento de calidad constituye un desafío, puesto que no se
pueden emplear cepas control.
La DST sobre láminas es favorable para el diagnóstico pre-
suntivo temprano, descentralizado y accesible de M. tuber-
culosis resistente a la RMP. Esta prueba realizada en un cen-
tro de tratamiento de TB-MDR, permite tomar decisiones
de manejo más rápidas, tales como iniciar el tratamiento y
declarar el fracaso del tratamiento o adelantar el diagnósti-
co de TB-XDR.
Método de detección de microcolonias
También conocido como el método de cultivo en agar de
capa delgada (ACD), el método de detección de microco-
lonias se realiza en agar Middlebrook 7H11/7H10. Este
método se diseñó originalmente para la detección rápida de
microcolonias de micobacterias por la microscopía conven-
cional y se ha informado que su sensibilidad para detector
el M. tuberculosis es comparable al cultivo en el sistema
BACTEC MGIT960.17 El estudio de Robledo et al. evaluó
un nuevo formato de ACD aplicado para el diagnóstico si-
multáneo de la TB y de la resistencia a la RMP y la INH,
directamente a partir de las muestras de esputo.18 El ACD
detectó la resistencia a múltiples medicamentos dentro de un
período de 13 días en muestras baciloscópicamente positivas
y en un período de 38 días en muestras baciloscópicamente
negativas, con un rendimiento comparable a los métodos de
DST convencionales. Sin embargo, el tamaño de la muestra
en este estudio fue muy pequeño y se requieren más estudios
para confirmar la precisión del método.
El ACD utiliza un microscopio estándar con ventajas adicio-
nales tales como la identificación de colonias en crecimiento
como el M. tuberculosis mediante la inhibición por PNB y
la morfología característica de las microcolonias. La mani-
pulación de un formato de placa de medio sólido es sencilla
y evita los peligros de manejar cultivos líquidos. El méto-
do de ACD de una placa es rápido y simple y permite, por
ende, la detección simultanea de la TB y de la resistencia a
la RMP y a la INH, pero todavía se requiere realizar una
mayor evaluación. La carga de trabajo relacionada con la
lectura microscópica repetida de las placas y la necesidad
de una incubadora de CO2 son desventajas de este método.
DST rápida y confiable 133
Métodos colorimétricos con indicadores redox
La prueba colorimétrica se basa en el uso de un indicador
de óxido-reducción que se añade al medio de cultivo luego
de que el M. tuberculosis ha crecido en presencia o ausencia
de medicamentos. El consumo de oxígeno de los cultivos en
crecimiento produce un cambio de color en el indicador que
es fácilmente interpretado de manera visual. Estos ensayos
pueden realizarse en placas microtituladoras o en tubos de
cultivo, y las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)
de los medicamentos antituberculosos estarán disponibles 8
días después de haber aislado la bacteria.19
Se han propuesto diversos indicadores redox, pero el alamar
azul, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil te-
trazolio (MTT) y la resazurina son los que obtienen los re-
sultados más confiables y precisos.20 Además, la resazurina y
el MTT han sido también utilizados para la DST en relación
con medicamentos de segunda línea.21,22 En un estudio multi-
céntrico realizado en siete laboratorios en países de ingresos
bajos y medianos, los ensayos basados en indicadores redox
tuvieron buen rendimiento, con una precisión total de 97%
en la detección de la TB-MDR, y un metaanálisis reciente
que incluyó 22 estudios realizados en diferentes países del
mundo confirmó su alta precisión.20
El método colorimétrico con indicadores redox no necesita
equipos específicos y podría recomendarse en países de bajos
ingresos, ya que muestra los resultados en el mismo tiem-
po que en el sistema MGIT. La determinación de las CMI
proporciona mayor información sobre el nivel de resistencia
a un medicamento específico. Otra ventaja de este formato
es que permite el análisis de muchos bacilos aislados en un
corto período de tiempo. Una preocupación respecto a la
bioseguridad es el uso de medios líquidos en placas microti-
tuladoras; este problema puede reducirse utilizando un for-
mato de tubos cerrados.
Método de la nitrato reductasa
El método de la nitrato reductasa (NRA, por sus siglas en
inglés) se basa en la capacidad del M. tuberculosis de reducir
el nitrato a nitrito, arrojando un color rojo detectable a sim-
ple vista luego de la reacción de Griess, que fue inicialmente
empleada para la identificación bioquímica convencional del
M. tuberculosis. En un metaanálisis, el NRA ha demostrado
ser altamente sensible y específico en la detección de resisten-
cia a la RMP y a la INH cuando se utiliza en bacilos aislados
clínicamente,23 y evaluaciones recientes sobre la detección de
resistencia a medicamentos de primera línea y al OFX ha
demostrado que existe una buena concordancia con el mé-
todo de proporciones estándar.24 Se han obtenido resultados
alentadores sobre la DST de la RMP y la INH en lugares de
ingresos bajos y medianos, y los primeros estudios del NRA
aplicado directamente a muestras de esputo son muy prome-
tedoras para su descentralización.25,26 Las mayores ventajas
del NRA son que este método se realiza en un medio L-J
clásico, con el que los laboratorios de TB ya están familiari-
zados y, por ende, no requieren equipos adicionales, lo cual
incrementa la posibilidad de este método de ser aplicado de
manera generalizada. Los resultados son fáciles de interpre-
tar por un cambio de color. La bioseguridad no es un proble-
ma particular, puesto que la prueba se realiza en un medio
sólido y en tubos cerrados. Una desventaja del NRA es que
no puede utilizarse para las raras cepas de M. tuberculosis
que son nitrato reductasa negativas o para el M. bovis.
134 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
Métodos basados en los micobacteriófagos
Los micobacteriófagos específicamente infectan a las mico-
bacterias y se replican en ellas. Se han propuesto diversos
métodos basados en fagos, junto con la DST basada en la
detección de su replicación en el M. tuberculosis expuesto a
medicamentos.
La prueba comercial FASTPlaque (Biotech Labs Ltd, Ipswich,
Reino Unido) se basa en el método originalmente descrito
por Wilson et al. para la DST rápida del M. tuberculosis por
medio de fagos líticos, lo que produce agujeros en un creci-
miento micobacteriano rápido en césped.27 Los resultados se
ven a simple vista dentro de un período de 2 días. Diversos
estudios han evaluado la prueba FASTPlaque y el método
in situ basado en fagos para la detección de la resistencia a
la RMP y han obtenido resultados variables.28 Un metaaná-
lisis reciente muestra que la evidencia actual utilizando el
método basado en fagos está ampliamente restringida a la
resistencia a la RMP de los cultivos de bacilos aislados, con
una alta sensibilidad pero con una especificidad variable y
ligeramente menor.29 Aún falta evidencia sobre la precisión
de estos métodos cuando se aplican directamente a muestras
de esputo. Las preocupaciones sobre este método incluyen
una falsa resistencia inexplicable en algunos estudios, las ta-
sas altas de contaminación y los resultados indeterminados.
Todavía se requieren facilidades para realizar los cultivos.
Una prueba FASTPlaque de nueva generación que incluye un
suplemento antimicrobiano que contiene nistatina, oxacilina
y aztreonam (NOA) parece reducir la contaminación, pero
aún se requiere obtener mayor evidencia.30
Las pruebas con fagos reporteros de luciferasa se basan en la
infección del M. tuberculosis con fagos modificados que, por
ingeniería genética, se unen al gen de la luciferasa y produce
luz en presencia del adenosín trifosfato y del sustrato de lu-
ciferina. La prueba dura solo un aproximado de dos días y
el metaanálisis mencionado líneas arriba informó que había
una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89–100%,
obtenido a partir de siete estudios, todos los cuales utilizaron
el cultivo de bacilos aislados.29 Debido a que requiere fagos
modificados por ingeniería genética y a su formato de detec-
ción (película fotográfica o luminómetro), esta técnica no ha
logrado ser ampliamente aplicada en los laboratorios clíni-
cos de diagnóstico y parece ser más adecuada para laborato-
rios de investigación con la capacidad y la habilidad técnica
requerida para su realización. Se ha dejado de desarrollar un
formato comercial.
Los fluoromicobacteriófagos han sido recientemente descri-
tos.31 Estos fagos modificados por ingeniería genética pro-
porcionan un gen marcador fluorescente al M. tuberculosis,
el cual se detecta por microscopía de fluorescencia o citome-
tría de flujo. La evaluación preclínica mostró que la adición
simultánea de la RMP o de la SM y de los fagos permite
que la DST se realice en menos de 1 día. La fluorescencia se
suprime únicamente en cepas sensibles, mientras que perma-
nece intacta en cepas resistentes incluso luego de la fijación
con paraformaldehido, que proporciona una mejor biosegu-
ridad. Es demasiado pronto para determinar la utilidad de
esta prueba, aunque parece ser prometedora.
DETECCIÓN GENOTÍPICA DE LA RESISTENCIA A LOS MEDI-
CAMENTOS
La DST molecular o genotípica depende de la identificación
de mutaciones en el genoma bacilar que confieren resisten-
cia. El problema principal es que estas mutaciones no han
sido bien determinadas para algunos medicamentos, lo que
puede explicar por qué las pruebas genotípicas fracasan, por
lo general, al documentar las mutaciones en cepas resisten-
tes fenotípicamente, mientras que, en algunas mutaciones, la
relación causa-efecto con la resistencia a los medicamentos
continua siendo confusa.32–34 Además, la distribución de las
mutaciones que confieren resistencia puede variar geográfi-
camente, vinculado posiblemente a la distribución de cepas
específicas, i.e., la familia Beijing o la TB-XDR.35,36 Según
nuestra experiencia, algunas mutaciones raras se encuentran
con mayor frecuencia en casos de recaída que en casos de
fracaso (repetido) del tratamiento. Nuestro conocimiento
sobre la base genética de la resistencia a los medicamentos
puede ser también parcial. En primer lugar, casi todos los
estudios de poblaciones se realizaron luego de seleccionar
previamente la cepa mediante la DST fenotípica. En segundo
lugar, se han determinado los puntos de corte para las DST
fenotípicas teniendo como objetivo la diferenciación más
clara entre poblaciones de cepas supuestamente sensibles
vs. resistentes y no para la predicción precisa de la activi-
dad clínica de los medicamentos.37,38 Tal como Mitchison lo
afirmó, la selección de cepas con un alto nivel de resisten-
cia puede haber introducido un error debido a este enfoque
discriminante.39 Para medicamentos tales como la RMP, con
un claro impacto en el resultado del tratamiento, los puntos
de corte de las DST fenotípicas pueden ser demasiado altos
para cubrir toda la resistencia clínicamente relevante. Esto
puede explicar las opiniones contradictorias concernientes
al significado de algunas mutaciones del gen rpoB (es decir,
leu511pro y leu533pro).40–42 La descripción original del mé-
todo de proporciones recomendaba realizar la prueba a una
segunda concentración menor de RMP para mejorar la pre-
cisión.1 Otros puntos de corte pueden ser demasiado bajos,
tal como se sugiere mediante la controversia sobre el uso de
la INH para la enfermedad resistente a la INH y su activi-
dad clínica documentada pese a las mutaciones del inhA.43
Es común que no se pueda encontrar mutación alguna en
cepas consideradas fenotípicamente resistentes a los medica-
mentos acompañantes tales como el EMB y se observa una
variación significativa en los resultados entre laboratorios o
con métodos diferentes.44 Se ha informado sobre la actividad
sinérgica del EMB y del ácido amoxiclavulánico incluso en
cepas consideradas como resistentes al EMB.45 Las muta-
ciones en el embB que confieren resistencia al EMB fueron
detectadas de manera sistemática en cepas de casos crónicos
seleccionados a una concentración crítica de la DST fenotí-
pica inusualmente alta,46 mientras que, por el contrario, esto
es cierto solo para el 30 - 68% de cepas.33
Técnicas y requisitos
Todas las pruebas moleculares se inician con la extracción y
amplificación del gen diana a partir de la muestra. Los méto-
dos utilizados para detectar las mutaciones posteriores a la
amplificación han sido revisados repetidas veces.46–50
La secuenciación del ADN, con visualización de la secuencia
completa de nucleótidos del ADN diana amplificado, puede
considerarse como una técnica de referencia, ya que propor-
ciona la información más completa y precisa. Por lo gene-
ral, permite el reconocimiento de cepas salvajes / mutantes
mezcladas y de cepas con mutaciones múltiples. Se evita el
falso diagnóstico de resistencia debido a mutaciones silentes.
Pocos laboratorios clínicos tienen el personal y equipo nece-
sarios para realizar la secuenciación del ADN, pero existen
servicios de referencia o comerciales que están disponibles.
Aunque se desarrolló hace ya aproximadamente 15 años

atrás,51–53 los ensayos de sonda lineal (LPA, por sus siglas en
inglés) se han convertido recientemente en un tema de gran
interés para los PNT, luego de haber sido respaldados por la
OMS debido a que combinan rapidez y una alta precisión,
con requerimientos técnicos relativamente mínimos y un fácil
transporte de muestras. La técnica se basa en la hibridación
inversa de los productos de amplificación desde la muestra
de ADN hasta una serie de sondas de ADN inmovilizadas en
una cinta. Las sondas unidas a la muestra de ADN se visua-
lizan posteriormente como bandas en la cinta por medio de
una reacción colorimétrica enzimática que se compara con el
patrón proporcionado. La INNO-LiPA Rif.TB® original (In-
nogenetics, Gante, Bélgica) tenía solo cuatro sondas mutan-
tes y cinco silvestres, lo que incluía cuatro de las mutaciones
más frecuentes y toda la secuencia silvestre de ADN del gru-
po I de la región central del gen rpoB de M. tuberculosis. La
aparición de una banda de mutación proporciona, entonces,
una identificación hasta el nivel aminoácido. La ausencia de
una banda silvestre indica que hay una mutación en el área
cubierta por la banda específica, sin proporcionar la infor-
mación precisa sobre su naturaleza. La prueba GenoType®
MTBDRplus kit (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) cu-
bre las mismas mutaciones de RMP. Se añadieron las sondas
que detectan las mutaciones más frecuentes que confieren
resistencia a la INH en los genes de la región promotora del
katG y del inhA, además de una sonda para identificar el M.
tuberculosis. Una revisión reciente del LiPA encontró más
de 95% de sensibilidad y 100% de especificidad en la ma-
yoría de estudios hechos en bacilos aislados,54 mientras que
nuestro laboratorio ha informado estar prácticamente en to-
tal acuerdo con la DST fenotípica de RMP al analizar una
gran serie de muestras de esputo.53 Informes recientes sobre
el rendimiento del GenoType en bacilos aislados o en esputo
han mostrado una sorprendente variación en la sensibilidad
y especificidad con ambos medicamentos, posiblemente re-
lacionada con las diferentes poblaciones de estudio y/o el
patrón oro.55–58 De manera interesante, su sensibilidad puede
también depender del perfil de resistencia, que varía desde
cerca de 91% para la TB-MDR hasta solo 56%/70% para la
monorresistencia a la INH / RMP.59 Un nuevo LPA, la prue-
ba Genotype MTBDRsl, ha sido desarrollado para el EMB y
los principales medicamentos contra la TB de segunda línea.
Se ha informado que hay una correlación perfecta con los re-
sultados de la secuenciación del ADN, con una sensibilidad
comparada con la DST fenotípica que alcanza el 89% para
el OFX, 75% para la amikacina y 87% para la capreomi-
cina, pero solo 38% para la resistencia al EMB.60 No se ha
evaluado la resistencia a la KM y a las fluoroquinolonas de
última generación, de manera que la utilidad clínica de esta
prueba no es aún totalmente certera.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas
en inglés) en tiempo real, que ha sido analizada por García
de Viedma,48 permite la detección de la señal de hibridación
durante la amplificación exitosa a través del monitoreo del
incremento de la fluorescencia de los diversos tipos de son-
das etiquetadas. En diversos estudios, las sondas diseñadas
de manera adecuada han permitido la detección precisa de la
resistencia a la RMP tanto en bacilos aislados como en el es-
puto y también, aunque con menor sensibilidad, la resisten-
cia a la INH y a las fluoroquinolonas.61,62 La principal ven-
taja de la PCR en tiempo real es el sistema de un solo tubo,
que protege contra la contaminación cruzada del ADN am-
plificado puesto que los tubos no necesitan volverse a abrir
nunca más. El equipo es mucho más costoso que el necesario
DST rápida y confiable 135
para la LPA, pero no es específico para esta aplicación y se
puede encontrar disponible cada vez más en los laboratorios
de referencia, también en países de bajos recursos. El costo
del equipo que llega al mercado puede, por ende, ser una
preocupación mayor que su rendimiento aparentemente ex-
celente, un tema sobre el cual ya están empezando a aparecer
los primeros informes.63
Se han desarrollado diversos equipos de micromatrices de
ADN (biochip de ADN) para la detección de la resistencia
a medicamentos contra la TB. Esta tecnología se basa en la
unión del ADN diana etiquetado y amplificado con fluores-
cencia a un gran conjunto de sondas de oligonucleótidos
inmovilizadas en un punto precisamente definido en una al-
mohadilla de gel de poliacrilamida o en un transportador de
vidrio. La fluorescencia depende del grado de homología en-
tre la sonda de ADN y la muestra de ADN, que permite, por
ende, la identificación de mutaciones a través de la compara-
ción de la diferencia de intensidad de la fluorescencia de sus
sondas con la fluorescencia de las sondas de ADN silvestre
en las diversas posiciones del chip. El formato se presta, de
manera exquisita, a la detección simultánea de la resistencia
a los diversos medicamentos, también a partir de muestras
clínicas. Se han comercializado diversos chips, principalmen-
te para la RMP y la INH. Hasta el momento, los informes
de evaluación han sido pocos y no siempre tan favorables.
El problema principal parece ser la cobertura completa de
todas las mutaciones posibles, que también pueden variar
dependiendo del lugar.64,65
Se han empleado también otros sistemas de detección. Ade-
más de ser muy económica, la detección de productos desna-
turalizados de la PCR utilizando la cromatografía líquida de
alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) ha sido descrita
como la forma de detección ideal para el análisis de alto
rendimiento.40 El primer informe sobre la DST de la RMP
mostró resultados prometedores. Se puede mejorar más la
sensibilidad, pero la especificidad del método puede haber
sido subestimada al considerar todas las mutaciones en el
leu511pro como falsas resistentes. El principal obstáculo es
el costo elevado de los equipos de HPLC, que se encuentran
en raras ocasiones en laboratorios de bacteriología.
Pros y contras de las pruebas genotípicas
De todos los métodos de DST, las técnicas genotípicas tie-
nen el potencial de arrojar resultados de manera más rápi-
da — pueden requerir únicamente horas. Sin embargo, una
excelente logística es crucial para cumplir con esta promesa.
Las muestras no necesitan tener bacilos viables, lo que hace
que el transporte sea seguro y que la DST no sea sensible a
retrasos. Aunque son de alta tecnología, estos métodos pue-
den ser, no obstante, altamente accesibles. Los especímenes
muertos son fáciles de despachar en materiales de empaque
desechables y económicos a través del correo ordinario.
La infraestructura, los equipos y la capacitación requeridos
para la LPA son relativamente simples y están al alcance de
los laboratorios de referencia de TB, también en lugares de
bajos recursos, mientras que las pruebas moleculares con
mayores demandas de habilidad y/o equipos podrían no
ser específicas para la TB. Los laboratorios moleculares ge-
nerales podrían, por ende, añadir fácilmente trabajo en es-
pecímenes de TB muertos o extractos de ADN a su batería
de pruebas de rutina, siempre que adquieran los reactivos o
equipos adecuados. Dado un sistema de remisión y retroali-
mentación de buen funcionamiento, una instalación central
automatizada como tal podría atender a un área muy gran-
136 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
de. Entonces, el principal obstáculo podría continuar siendo
los altos costos recurrentes para la mayoría de pruebas.
El riesgo principal relacionado con pruebas genotípicas es la
contaminación cruzada masiva, que requiere la separación
de áreas de trabajo, una técnica meticulosa, controles inter-
nos rigurosos o técnicas especiales para su prevención.66,67
Estos requerimientos podrían limitar la descentralización de
pruebas menos sofisticadas tales como la LPA, que carece de
un mecanismo de prevención interno, en contraste con las
técnicas moleculares con balizas de un solo tubo. La DST
molecular puede fallar debido a la presencia de inhibido-
res de la polimerasa o con muestras clínicas paucibacilares
y en muestras baciloscópicamente negativas. Sin embargo,
para la detección de la resistencia a los medicamentos, su
menor sensibilidad puede ser contrarrestada mediante la in-
diferencia a la contaminación y la pérdida de viabilidad, una
causa frecuente del fracaso con pruebas fenotípicas. Barnard
y colegas reportaron una tasa de éxito del 97% con DST
molecular vs. 87% con DST fenotípica en muestras de espu-
to baciloscópicamente positivas.55 La DST genotípica puede
arrojar resultados falsos sensibles con una cobertura incom-
pleta de la resistencia fenotípica por mutaciones conocidas.
Además, la cobertura de la RMP es incompleta, ya que solo
el Grupo I de la región central del rpoB es el objetivo en las
pruebas de rutina, mientras que se han descrito también mu-
taciones que confieren resistencia a la RMP en los Grupos
II y III y en otros lugares.68 Las causas menos frecuentes de
error en las DST genotípicas son las mezclas (cepa silvestre /
mutante emergente; mutaciones múltiples) y las mutaciones
silentes, con un cambio de nucleótido pero no de aminoáci-
do, dependiendo también de la técnica empleada. En general,
estas fuentes de error pueden arrojar, para las técnicas y me-
dicamento (RMP) más confiables, un total aproximado de
5% de resultados falsos sensibles y 1% de falsos resistentes.
¿DETECCIÓN RÁPIDA O CONFIABLE DE LA RESISTENCIA A
LOS MEDICAMENTOS?
Es cuestionable si la detección de la resistencia a los medica-
mentos contra la TB puede ser rápida y, a la vez, altamente
precisa. La DST genotípica de la RMP puede ser más precisa
que los métodos fenotípicos rápidos. Además de las dudas
que ya se han suscitado sobre los puntos de corte conven-
cionales, algunas mutaciones llegan a un costo de aptitud y
crecen pobremente.69 En particular, si no son altamente re-
sistentes, el crecimiento en presencia del medicamento pue-
de ser muy difícil de probar. Según nuestra experiencia, se
puede requerir la repetición de las pruebas y un inóculo de
10 a 100 veces más fuerte para que una cepa revele su ver-
dadera naturaleza, incluso para la RMP o la INH e incluso
luego de 6 semanas de incubación en un medio L-J. Aunque
esto continúe siendo verdad para todos los métodos de DST
rápidos, el peligro será mayor cuando un crecimiento menor
que no desencadene la señal de detección pase desapercibido
(es decir, con detección colorimétrica). Asimismo, una téc-
nica automatizada relativamente flexible tal como el MGIT
parece no detectar estas cepas con mayor frecuencia.70 Esto
también se sugirió en un estudio comparativo realizado en-
tre nueve laboratorios de referencia supranacionales (SRL,
por sus siglas en inglés), en el que se utilizó diversos métodos
estándares para un panel que contenía 12 cepas portadoras
de estas mutaciones.71 Todas resultaron sensibles mediante
el BACTEC (MGIT o radiométrica), mientras que todas ex-
cepto una o dos eran resistentes mediante el método de pro-
porciones en un medio L-J o agar. El mismo panel de cepas
fue uniformemente sensible mediante el método colorimé-
trico de alamar azul y la técnica MODS en un laboratorio
de referencia nacional (M. Joloba, comunicación personal).
Aunque por lo general se considera que es raro, la prevalen-
cia de solo tres de las mutaciones faltantes en el panel de los
SRL (leu511pro, his526leu y leu533pro) alcanzó el 22% de
todas las mutaciones en el rpoB en una muestra sistemática
tomada en Hong Kong.40 Al estar todavía pendientes más in-
vestigaciones sobre su frecuencia e importancia clínica, sería
acertado no juntar dichas cepas con las cepas completamen-
te sensibles a la RMP.
LA DST RÁPIDA PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
Los PNT realizan las DST para la vigilancia y el manejo de
la TB-MDR (Tabla). Los métodos convencionales lentos,
pero probablemente más precisos y menos costosos, son más
apropiados para la vigilancia. La vigilancia que tiene como
objetivo el monitoreo continuo de la resistencia a los medi-
camentos entre casos de primer retratamiento proporciona-
rá, al mismo tiempo, un diagnóstico temprano de algunos
casos de TB-MDR.
La DST rápida puede ayudar a reducir aún más la demora
en el tratamiento, pero las indicaciones y tiempo óptimos
basados en los criterios clínicos y baciloscópicos continúan
siendo cruciales. Esto puede ser problemático de dos ma-
neras. Una larga tradición de exceso de énfasis en la con-
versión del frotis y los objetivos de curación, la ausencia de
tratamiento organizado de la TB-MDR y la negligencia en
el aseguramiento de la calidad de la microscopía de BAAR
causan, por lo general, una subdetección de la demora en
la conversión y del fracaso del tratamiento. La educación y
supervisión correctas, mas no la introducción de la DST rá-
pida, deben ser, por ende, la primera prioridad. Por el contra-
rio, la excelente microscopía combinada con la eliminación
prolongada de bacilos muertos luego de una detección tardía
puede hacer que la DST rápida sea ineficaz, particularmente
si la TB-MDR es rara. Bajo tales condiciones, el análisis pre-
liminar con tinción vital con diacetato de fluoresceína (DAF)
puede ofrecer una solución.14 Se requiere una confirmación
posterior, pero hasta el momento esta técnica ha predicho
altamente el crecimiento en un medio L-J y en la DST sobre
láminas. La técnica tiene pocos requerimientos y, con la lle-
gada de los microscopios de fluorescencia con diodos emiso-
res de luz (LED, por sus siglas en inglés), el almacenamiento
congelado de los reactivos de DAF sensibles pueden ser el
factor principal que restringe su aplicación descentralizada.
¿Qué método(s) de DST rápida debe elegir un programa?
Los factores que deben ser considerados son la adecuación
al lugar, incluyendo los costos iniciales y recurrentes y la sos-
tenibilidad, la velocidad para obtener un resultado válido, la
confiabilidad en términos de valores predictivos y la accesi-
bilidad vinculada a las posibilidades del uso centralizado vs.
descentralizado.
Los métodos tales como el MGIT y las técnicas moleculares,
que requieren personal, instalaciones e infraestructura (prin-
cipalmente el nivel de seguridad y el suministro confiable de
energía) que exceden el nivel general de desarrollo de un país,
pueden ser únicamente empleados en algunos centros de ex-
celencia. La dependencia de equipos o suministros costosos y
sensibles, que tienen como resultado costos operativos muy
altos, también se convertirá rápidamente en un problema si
más de unas pocas muestras requieren ser analizadas. Una
vez que el financiamiento otorgado por donantes se agota, se

encuentra que, incluso en países de medianos recursos, solo
los ricos pueden darse el lujo de pagar por estas pruebas.
En lo concerniente a la DST genotípica, el transporte fácil
de las muestras junto con la adecuación para las pruebas de
alto rendimiento y bajo costo (por ejemplo, mediante la des-
naturalización de la HPLC [dHPLC]) en solo unas cuantas
instituciones de remisión puede contrarrestar la mayoría de
las objeciones en contra de la alta tecnología. La remisión a
larga distancia de las muestras y la obtención oportuna de
los resultados pueden, por ende, introducir nuevos desafíos,
aunque la excelente organización, logística y comunicación
necesitarán siempre ser parte del manejo de la TB resistente
a los medicamentos.
Los métodos que dependen del crecimiento son más lentos
que aquellos basados en el metabolismo o en las técnicas
genotípicas. Dado que representa una fracción de la demora
total usual entre la identificación inicial de una persona sos-
pechosa de tener TB-MDR y el inicio del tratamiento para la
TB-MDR, la diferencia de 1 – 2 semanas entre los métodos
basados en el crecimiento es irrelevante y puede ser incluso
errónea debido al alto riesgo de error con los cultivos con
crecimiento pobre. La DST muy rápida y directa basada en
fagos líticos parece tener tasas excesivamente altas de fraca-
so, lo que no ocurre en el caso de pruebas genotípicas más
rápidas, que no toman en consideración los problemas de
viabilidad o crecimiento.
Los valores predictivos de la DST dependen considerable-
mente de la prevalencia de la resistencia a la RMP (o al me-
dicamento de segunda línea), pese a que todavía es una con-
dición relativamente rara en la mayor parte del mundo. La
alta especificidad y sensibilidad de la DST es absolutamente
esencial para los estudios aleatorios y, por ende, los métodos
convencionales lentos pueden ser indicados principalmente.
Sin embargo, para el manejo de la TB-MDR, es obligato-
rio emplear un método de análisis de casos sospechosos que
conduzca a diagnósticos rápidos y a una transmisión reduci-
da de cepas peligrosas. La prevalencia de la resistencia puede
verse entonces significativamente incrementada con criterios
de preselección adecuados. Puesto que ninguna técnica es
100% precisa, para esta prescripción es preferible realizar
una prueba rápida con alta sensibilidad y con puntos de cor-
te que tengan como objetivo el sobrediagnóstico, más que el
DST rápida y confiable 137
infradiagnóstico, de la resistencia a la RMP. Todas las prue-
bas fenotípicas basadas en el crecimiento se arriesgan a no
detectar las cepas MDR que crecen poco, pero esto puede ser
menor para la DST sobre láminas, que depende de la visuali-
zación óptima de incluso un crecimiento menor.
Un método sensible que sea también adecuado para ser
usado de manera descentralizada permitirá una cobertura
óptima. Por ende, el método ideal debe ser también seguro,
simple y robusto. Pese a la abundancia relativa de las eva-
luaciones multicéntricas publicadas y de los estudios en los
lugares de prueba sobre las diversas técnicas descritas en el
presente documento, los informes sobre su rendimiento en
condiciones de campo son raros. A priori, la descentraliza-
ción parece ser menos obvia para algunos de los métodos
discutidos en el presente documento, lo que requiere niveles
mayores de seguridad debido al formato de placas (DST co-
lorimétrica, MODS), mientras que cualquier DST indirecta
de cepas aisladas o cultivos líquidos con manipulación pos-
terior de cultivos vivos en crecimiento requerirán también de
laboratorios con un nivel de bioseguridad de 2 – 3. Solo el
NRA y la DST sobre láminas presentan menos requerimien-
tos de seguridad, lo que permite un uso descentralizado.26
Los métodos fenotípicos rápidos basados en la visualización
del crecimiento pueden ser también más resistentes y, por
ende, más adecuados para la descentralización que aquellos
que utilizan otras técnicas de detección de crecimiento.
En la práctica, se requerirá más de un método. La DST fe-
notípica rápida puede ser accesible solo para una parte de la
población y podría, por lo tanto, complementarse con prue-
bas genotípicas basadas en los especímenes remitidos. La
DST fenotípica convencional lenta debe ser todavía utilizada
para el monitoreo epidemiológico, además de garantizar la
calidad en pruebas (descentralizadas) rápidas más predis-
puestas a cometer errores.
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INT J TUBERC LUNG DIS 14(4):382–390 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2010 The Union

SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS

Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 4 EN LA SERIE

Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección

de casos
J. A. Caminero
Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Universidad Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de
Gran Canaria, España; Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia

RESUMEN

Aunque la epidemia de tuberculosis multidrogorresistente (TB-
MDR) es un problema muy reciente, existen muchos estudios
que han tratado de entenderla. Actualmente contamos con bue-
nas estimaciones de la carga actual (aproximadamente 500,000
casos de TB-MDR en todo el mundo) y se están realizando pro-
yecciones de estas cifras mediante la introducción de estrategias
potenciales de control de la TB-MDR. Las tendencias proyecta-
das en la incidencia de tuberculosis (TB) y de TB-MDR varían.
Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse en
dos categorías: 1) los factores que facilitan la selección de la
resistencia en la comunidad y 2) las condiciones específicas que
parecen incrementar la vulnerabilidad de algunos pacientes a
la resistencia. La situación epidemiológica varía enormemente
entre países diferentes, principalmente debido a prácticas de
tratamiento deficientes y a una implementación insuficiente de
programas de control en el pasado – y aún hoy, en menor gra-
do. Además, información reciente sugiere que los programas
nacionales de TB que utilizan de manera eficaz determinados
medicamentos existentes pueden posponer e incluso revertir la
epidemia de TB-MDR. En el presente artículo se analizan tam-
bién otros factores que han contribuido a esta situación de epi-
demia. El reconocimiento de factores que llevan a una epidemia
en algunas regiones y la identificación de poblaciones en riesgo
ayudarán a concentrar los esfuerzos de detección de casos. Des-
de una perspectiva personal, los fracasos en el tratamiento con
regímenes de primera línea que contienen rifampicina y con con-
tactos con casos de TB-MDR tienen las tasas de resistencia más
altas. Los pacientes que han sido tratados previamente por TB
y los otros factores de riesgo analizados en el presente artículo
deben priorizarse en la detección de casos.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tuberculosis multidrogorresis-
tente; extremadamente drogorresistente; epidemiología; detec-
ción de casos; factor de riesgo.

LA HISTORIA de la resistencia a los medicamentos antitu-
berculosos es bastante reciente, se originó hace poco más de
60 años atrás con el desarrollo de los medicamentos antitu-
berculosos.1–3 Durante décadas, el problema se identificó en
áreas localizadas, entre pacientes tratados en centros de refe-
rencia en países industrializados.4,5 Con el descubrimiento de
la rifampicina (RMP) en 19666 y la expansión de su uso en-
tre 1970 y 1990, los pacientes que ya eran portadores de las
cepa de Mycobacterium tuberculosis resistentes a isoniazida
(INH) se volvieron resistentes a la RMP. Este fue el inicio de
un problema progresivamente creciente, la tuberculosis mul-
tidrogorresistente (TB-MDR, definida como la resistencia a
por lo menos INH y RMP7), que ha alcanzado proporciones
epidémicas en algunos países. La curación de la TB en estos
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Artículos anteriores en esta serie
Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resisten-
te a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc.
Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resis-
tencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis.
2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud re-
productiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A.,
Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabili-
dad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140.
pacientes es difícil, ya que portan cepas resistentes a los dos
medicamentos antituberculosos más eficaces. En las últimas
dos décadas, con el uso inadecuado de otros medicamentos
con acción antituberculosa, particularmente el de las fluoro-
quinolonas (FQ), los medicamentos de segunda línea más efi-
caces, la resistencia se ha ampliado a la TB extremadamente
drogorresistente (TB-XDR, definida como la TB-MDR más
la resistencia a cualquier FQ y a, por lo menos, uno de los
inyectables de segunda línea).8,9 Esta evolución gradual hacia
la epidemia actual empezó hace tan sólo 15 años atrás, en la
segunda mitad de los años 1990s, y no se propagó de manera
uniforme alrededor del mundo. Por lo tanto, mientras que
la situación es realmente preocupante en muchas regiones,
otras regiones casi no están afectadas y puede que nunca
lleguen a enfrentar niveles epidémicos de TB-MDR.
Es de crucial importancia reconocer los factores individuales
y colectivos que son responsables de la distribución global
heterogénea de la resistencia a los medicamentos e identifi-
car aquellas poblaciones de mayor riesgo para poder desa-
rrollar las estrategias de detección de casos más apropiadas.

* Enviar correspondencia a: José A. Caminero, Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Barranco de
la Ballena s/n, 35020 Las Palmas de Gran Canaria, España. Teléf.: (+34) 928 269 845. Fax: (+34) 928 450 085. Correo elec-
trónico: jcamlun@gobiernodecanarias.org
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]

LA CARGA GLOBAL DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMEN-
TOS ANTITUBERCULOSOS
El uso inadecuado de recursos, en particular de las estrategias
de tratamiento disponibles, ha llevado a niveles alarmantes
de TB-MDR en muchas regiones del mundo. El incremento
gradual en las tasas inicial y global de resistencia a la INH y
de la TB-MDR ha sido resaltado por los cuatro informes rea-
lizados por el Proyecto Global de Vigilancia de Resistencia a
los Medicamentos Antituberculosos, publicados en conjunto
desde 1996 por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enferme-
dades Respiratorias (La Unión).7,10–12
En el último informe global, emitido en el año 2008, se re-
colectó información sobre sensibilidad a los medicamentos
de 90,726 pacientes en 83 países y territorios desde el año
2002 hasta el año 2007. La mediana de la prevalencia de la
resistencia en casos nuevos de TB fue 11.1% para cualquier
medicamento y 1.6% para la TB-MDR. La prevalencia de
TB-MDR en casos nuevos de TB oscila de 0% en ocho países
a 22.3% en Bakú, Azerbaiyán, y 19.4% en la República de
Moldavia. De los 20 escenarios con la proporción más alta
de TB-MDR en casos nuevos, 14 están ubicados en países de
la ex Unión Soviética (entre 6.8% y 22.3% en nueve países,
incluyendo Moldavia y Azerbaiyán) y cuatro en China (7%
en dos provincias en China).7,13
Un análisis de la tendencia del informe del año 2008 muestra
que, entre 1994 y 2007, la prevalencia de TB-MDR en casos
nuevos (resistencia inicial) se incrementó significativamente
en Corea del Sur y en dos blasts de Rusia: Tomsk y Orel. Por
el contrario, la prevalencia se mantuvo estable en Estonia
y Letonia, países que cuentan con altas tasas de TB-MDR
inicial. La prevalencia de TB-MDR en todos los casos de TB
disminuyó en Hong Kong y en los Estados Unidos. De los
37 países y territorios que presentaron datos representati-
vos sobre la TB-XDR, cinco países, todos miembros de la
ex Unión Soviética, reportaron 25 o más casos de TB-XDR
cada uno, con una prevalencia de TB-MDR que variaba de
6,6% a 23,7%.7,13
Nuevos datos obtenidos de países del Mediterráneo Oriental
revelan que la prevalencia de la TB-MDR inicial fue más alta
que lo previamente estimado, con excepción de Marruecos y
Líbano que tenían tasas de 0,5% y 1,1%, respectivamente.
Las tasas de TB-MDR inicial en Jordania y Yemen fueron
5,4% y 2,9%, respectivamente. Las Américas, Europa Cen-
tral y África reportaron las tasas de TB-MDR inicial más
bajas, con excepciones notables del Perú, Ruanda y Guate-
mala, que reportaron tasas de 5,3%, 3,9% y 3,0%, respec-
tivamente.7,13
En el informe de 2008 de la OMS / La Unión se presentan
datos sobre casos previamente tratados en 66 países y dos
regiones de China. Se obtuvo los resultados de las pruebas
de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en
inglés) para 12.977 pacientes. La resistencia a por lo me-
nos un medicamento antituberculoso variaba de 0% en tres
países europeos a 85,9% en Taskent, Uzbekistán. Las pro-
porciones más altas de TB-MDR se reportaron en Taskent
(60,0%) y en Bakú, Azerbaiyán (55,8%). Los nuevos datos
provenientes del estado de Guyarat, India, que proporcionan
las primeras descripciones confiables de casos previamente
tratados en la India, muestran una tasa de 17,2% de TB-
MDR en este grupo.7
El informe de la OMS / La Unión del año 2008 también in-
cluyó una estimación global del problema de la TB-MDR. Se
estimó la proporción de TB-MDR entre casos nuevos, casos
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 383
previamente tratados y casos mixtos en países sin informa-
ción estadística disponible sobre la base de la información
sobre resistencia a los medicamentos proveniente de 114
países y dos regiones de China que reportan a este proyec-
to, combinado con otros nueve factores epidemiológicos. La
proporción estimada de TB-MDR para todos los países fue
luego aplicada a los casos incidentes de TB (basados también
en estimaciones indirectas). Se calculó que 489.139 casos
(455.093 – 614.215 casos con límites de confianza de 95%
[LC de 95%]) surgieron en el año 2006 y que la propor-
ción global de TB-MDR entre todos los casos fue de 4,8%
(4,6 – 6,0 con LC de 95%). Se estimó que India, China y la
Federación Rusa tenían el número más elevado de casos de
TB-MDR: India y China poseen aproximadamente el 50%
de la carga mundial y la Federación Rusa un 7% adicional.
Veintisiete países representan el 86% de la carga mundial de
TB-MDR. Por otra parte, tal como se ha mencionado ante-
riormente, otros países y regiones se benefician de una situa-
ción más favorable. Las notables disparidades globales en la
situación de la TB-MDR se presentan en la Tabla 113 y se
comparan con el número total estimado de casos de TB.7,13
Esta nueva estimación de casi medio millón de casos en el
año 2006 fue claramente más alta que las estimaciones del
2000 y 2004 (272.906, LC de 95% 184.948 – 414.295 y
424.203, LC de 95%, 376.019 – 620.061 , respectivamente:
4,3% de todos los casos de TB: nuevos y previamente trata-
dos). Este incremento se debe probablemente a un aumento
tanto en la incidencia (estimada) de TB como en la propor-
ción de casos incidentes de TB que son casos de TB-MDR.
En la estimación del año 2004, los mismos tres países, Chi-
na, India y la Federación Rusa, totalizaron 261362 casos de
TB-MDR, es decir el 62% de la carga mundial estimada.14
La TB-MDR continúa siendo una clara amenaza al control
de la TB en provincias de China y países de la ex Unión So-
viética. Sin embargo, la información sobre resistencia a los
medicamentos no está disponible en diversos países, espe-
cialmente en África, lo que enfatiza la necesidad de métodos
más directos para supervisar la resistencia a la TB.7
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LAS DISPARIDADES EN LAS
TASAS DE TB-MDR
Tal como se ha mencionado anteriormente, la TB-MDR ya
constituye una gran preocupación en algunos escenarios,
mientras que en otras áreas donde poseen Programas Nacio-
nales de Tuberculosis (PNT) bien constituidos se ven apenas
afectados y no se espera que la situación se deteriore en el
futuro.7,15,16 Se demuestra nuevamente que hay una relación
directa entre las buenas prácticas de los PNT en décadas
pasadas y las bajas tasas de resistencia y, por otra parte,
PNT deficientes y tasas de resistencia que se incrementan
de manera progresiva.15–18 Información reciente sugiere que
los PNT que utilizan los medicamentos existentes de mane-
ra eficaz pueden posponer e incluso revertir la epidemia de
TB-MDR.19 Las causas de resistencia más frecuentes en la
comunidad y la generación de TB-MDR bajo condiciones de
epidemia se enumeran en la Tabla 2.7,10–12,17,21–23
La prevalencia de TB-MDR está relacionada con 1) manejo
pasado de la TB, 2) manejo actual de la TB y 3) transmi-
sión de la TB-MDR. Sin embargo, la epidemiología de la
TB-MDR depende de más que estos tres factores y, por este
motivo, las tendencias proyectadas en TB y en la incidencia
de TB-MDR varían ampliamente.19
La transmisión de la TB resistente a medicamentos se asocia
tanto con la virulencia de la cepa resistente a medicamentos

como con la sensibilidad de la población. Tal como sostienen
Borrell y Gagneux en su excelente artículo complementario
de esta Serie de Artículos Vanguardistas, los “modelos mate-
máticos predicen que el futuro de la epidemia de TB-MDR
y de TB-XDR dependerá en gran medida de la eficiencia de
la transmisión o de la aptitud relativa del Mycobacterium
tuberculosis resistente a medicamentos en comparación con
cepas sensibles a medicamentos”.24 Ambos autores ponen
énfasis en el hecho de que nuestra comprensión limitada
sobre la complejidad del fenómeno de la resistencia y, par-
ticularmente, de los factores biológicos nos impide predecir
con certeza las tendencias de la TB-MDR y la TB-XDR. El
impacto global actual de la aptitud de las cepas de TB-MDR
(es decir, de su propensión a propagarse19) no ha sido cuan-
tificado, a pesar de que se han publicado recientemente una
serie de estrategias de modelaje.25–27
En un análisis reciente sobre los métodos actuales empleados
para supervisar la resistencia a los medicamentos, los auto-
res, Cohen et al.,28 advierten que los métodos utilizados ac-
tualmente pueden representar obstáculos metodológicos en
la estimación del alcance real del problema, particularmente
donde existe altas tasas de coinfección de TB-VIH (virus de
inmunodeficiencia humana) o donde hay un sector privado
poderoso. Cohen et al. sugieren que las mejoras en la ca-
pacidad del laboratorio, las tecnologías de diagnóstico y la
vigilancia en sitios centinela podrán ayudar, a través de la in-
versión e investigación, a estimar la carga de resistencia a los
medicamentos de una manera más precisa.28 Los términos
“prevalencia” e “incidencia” se emplean aquí, no obstante,
con las definiciones aceptadas a las que se hace referencia.
El mundo puede dividirse en cuatro grandes regiones de
acuerdo con la influencia de los tres factores mencionados
líneas arriba; es decir, el manejo pasado y presente de la TB
y la transmisión de la TB-MDR.
Países con una epidemia: alta prevalencia e incidencia de TB-
MDR
Los países con una alta prevalencia e incidencia de TB-MDR
enfrentan una situación extrema. La mayoría comparte ca-
racterísticas comunes, tales como un manejo previo deficien-
te del caso. En muchos de estos países, el manejo de los casos
es todavía inadecuado y los factores causales mencionados
en la Tabla 2 no han sido identificados o tratados adecua-
damente,17 lo que ha causado una alta incidencia de casos
nuevos y un empeoramiento del problema de resistencia.
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 384
Un manejo deficiente no se limita a casos incidentes, afecta
también a casos en los que se presume resistencia, lo cual
conlleva un espectro más amplio de resistencia en muchos
pacientes. En general, estos son países que también han
reportado casos de TB-XDR, una situación que puede ha-
ber estado incrementándose de manera constante durante un
largo periodo de tiempo. Más aún, en países con muchos
casos de TB-MDR y TB-XDR, es más probable (en términos
de frecuencia) que cepas con una mayor aptitud se hayan
establecido y se encuentren manteniendo la transmisión y
generando enfermedad al mismo ritmo que las cepas sensi-
bles.7,10–12,29 Podría argumentarse de manera arbitraria que
este puede ser el caso de los países con una tasa de TB-MDR
inicial de > 3%. Sin embargo, también debe tomarse en cuen-
ta el número total de pacientes, dado que algunos países den-
samente poblados con tasas altas de TB pueden tener una
tasa de TB-MDR inicial de < 3%, pero han acumulado miles
de pacientes con TB-MDR. Este es un tema complejo que ha
devenido en un número de artículos recientes sobre el mode-
laje matemático.25–27
Es claro que, para este grupo, el primer paso para lidiar con
la TB-MDR debe ser reducir el número de casos incidentes
anuales a través del abordaje de todos los factores presen-
tados en la Tabla 2.17 Si este paso se lleva a cabo adecua-
damente, como se ha venido haciendo en algunos países, el
siguiente paso es cuidar los casos frecuentes de TB-MDR
a través de buenas estrategias de manejo y tratamiento de
casos. Ocasionalmente, estos pasos pueden llevarse a cabo
de manera simultánea.4,29 Sin embargo, desafortunadamen-
te, al enfrentarse al desafío de la TB-MDR, algunos países
han destinado la mayoría de sus recursos al manejo de casos
frecuentes, sin fortalecer el PNT. Esta estrategia no sólo es
costosa, sino que está también condenada al fracaso.
Países con alta prevalencia, pero baja o decreciente inciden-
cia, de TB-MDR
Los países con alta prevalencia de la TB-MDR, pero con baja
o decreciente incidencia de la misma, han tenido condicio-
nes deficientes de manejo de casos en el pasado, tal como se
describió líneas arriba, pero ,no obstante, han logrado im-
plementar un buen PNT que maneja adecuadamente los fac-
tores causales descritos en la Tabla 2.18 Por lo tanto, aunque
la prevalencia acumulada y generación potencial de casos de
TB-XDR son preocupantes, estos países no están enfrentan-

do un problema de crecimiento y el manejo adecuado de los
casos de TB-MDR tendrá un impacto significativo. Tal como
se indica en el último informe de la OMS / La Unión, una
serie de países se encuentra ya en esta categoría.7,10–12 En esta
etapa, es crucial implementar buenas prácticas de manejo
nacional de casos para pacientes con TB-MDR dentro de las
actividades del PNT.4,30
Países con baja prevalencia e incidencia de TB-MDR
Los países con una baja prevalencia e incidencia de TB-
MDR poseen tradicionalmente un PNT que funciona bien y
mantienen, por lo general, un programa con un rendimiento
excelente que reporta muy pocos casos de TB-MDR anual-
mente. Muchos de estos países no han reportado casos de
TB-XDR, puesto que todos sus casos, incluyendo los casos
resistentes, han sido manejados adecuadamente. Una serie
de países se encuentran en esta categoría7,10–12 y sus proyec-
ciones son buenas. Este grupo debe dedicarse a mantener (o
mejorar) el rendimiento del PNT y a proporcionar un trata-
miento adecuado a sus pocos casos de TB-MDR.
Sin embargo, incluso en estos países el futuro puede ser in-
cierto, tal como se ha demostrado en modelos matemáticos
recientes de la carga de TB futura.25–27 Las consecuencias de
los cambios al régimen de la Categoría I que contiene RMP
en escenarios con una alta prevalencia de VIH, así como en
escenarios con un tratamiento a gran escala concomitante
con terapia antirretroviral, son aún desconocidas.24,31
Países con una baja prevalencia, pero una creciente inciden-
cia, de TB-MDR
Aunque es poco probable, parecen estar apareciendo países
con una baja prevalencia, pero una creciente incidencia, de
TB-MDR. La baja prevalencia en países muy pobres (espe-
cialmente en África) puede derivarse de un buen rendimiento
histórico del PNT o de la falta del uso generalizado de la
RMP hasta hace 20 años atrás. Estas teorías, sin embargo, no
han sido probadas.23 Es también probable que se asocie una
baja prevalencia con casos de TB-MDR infrareportados.23
Aunque esta situación no parece ser grave, la posibilidad de
un incremento en la incidencia es preocupante, puesto que
podría reflejar un rendimiento deficiente del PNT. En mu-
chos otros escenarios, la epidemia de VIH / SIDA (síndrome
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 385
de inmunodeficiencia adquirida) podría amplificar aún más
el problema.22,32 Los pocos países afectados en esta categoría
necesitan fortalecer urgentemente sus PNT y lidiar con todos
los factores causales que aplican a su situación (Tabla 2).17
FACTORES DE RIESGO PARA LA RESISTENCIA
Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse
en dos categorías: aquellos que facilitan la selección de re-
sistencia en la comunidad, detallados en la Tabla 2,17,19,20,24
y las condiciones especiales que parecen hacer que algunos
pacientes sean más vulnerables a la resistencia.20,33 Estos pa-
cientes deben ser priorizados en actividades de detección de
casos y se discutirán más adelante.
Tal como se ha mencionado anteriormente, una serie de fac-
tores han sido críticos en la aparición de epidemias en algu-
nos países.17 Casi todos estos factores están vinculados a un
PNT que funciona de manera deficiente, ya sea porque la es-
trategia DOTS no se ha implementado o por otras múltiples
deficiencias. Vale la pena recordar que la estrategia DOTS no
fue definida por la OMS hasta 1993, cuando la TB fue decla-
rada una emergencia de salud mundial.34 Antes de ello, muy
pocos países habían implementado estrategias nacionales
conforme a los lineamientos de la DOTS.16,35 Incluso hace 10
años, antes de que la TB-MDR fuera reconocida como una
epidemia, la estrategia DOTS abarcaba menos de la mitad
de la población mundial.36 Se puede inferir que hasta hace
10 años casi todos los pacientes de TB del mundo cumplían
con, por lo menos, algunas de las condiciones mencionadas
en la Tabla 2 y fue allí cuando la epidemia que enfrenta-
mos hoy en día empezó a tomar forma. Esta situación pudo
haber generado casos de TB-MDR, que a su vez fomenta-
ron la transmisión en los años siguientes. Otros factores de
riesgo importantes están asociados al suministro o calidad
de los medicamentos, a una posible ingesta inadecuada de
medicamentos por los pacientes y otros factores, tales como
la influencia del sector privado, el control deficiente de in-
fecciones en centros de salud y hospitales y la posible alta
prevalencia de cepas MDR altamente virulentas de M. tuber-
culosis.17,19,20,23 Muchos otros factores de riesgo para la resis-
tencia a los medicamentos y para la TB-MDR han sido iden-
tificados en publicaciones recientes: tratamiento previo de
TB,37,38 tratamiento irregular,38 sexo femenino,37 residentes
 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 386

temporales,39 migración urbana,40 residencia urbana,40 viaje-

ros frecuentes,39 menores de edad,39,40 carencia de un sistema
de desagüe en el hogar,38 alcoholismo más tabaco38 y cavida-
des en los pulmones.38 La duración del tratamiento previo, el
número de medicamentos antituberculosos de segunda línea
recibidos previamente y el sexo femenino se han identificado
también como factores de riesgo para la TB-XDR.41
De todos los factores mencionados en la Tabla 2, tal vez los
más difíciles de manejar sean la ausencia de supervisión total
durante la fase intensiva de tratamiento,42 la influencia do-
minante del sector privado en algunos países con una carga
alta de TB-MDR43 y la ausencia de medidas adecuadas de
control de infecciones en muchos países de medianos y bajos
recursos.8,21 Por otro lado, las cepas de TB-MDR respon-
sables de la transmisión en la mayor parte del mundo son
desconocidas, como lo es también su aptitud potencial.44–46
También es difícil controlar y evaluar el impacto de la infec-
ción de VIH.8,21 En lo concerniente a las otras variables, la
tratan este tema han reportado tasas de TB-MDR desde
mayoría de países ha logrado alcanzar un progreso signifi-
65% hasta 85%.33,48–52 El riesgo es tan alto en estos
cativo, incluyendo aquellos con una alta carga de TB-MDR.
pacientes que sería aceptable iniciarlos en un régimen
similar al del caso índice mientras se esperan los resul-
IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE TB-MDR:
tados de la DST, incluso si posteriormente se requieren
DETECCIÓN DE CASOS
hacer modificaciones sobre la base de dichos resultados.
Evidentemente, no todos los pacientes de TB tienen el mis-
ii. Pacientes que fracasaron con el régimen de la Cate-
mo riesgo de portar cepas resistentes a los medicamentos
goría I de la OMS . Las tasas de TB-MDR en este grupo
o de TB-MDR y sólo los países muy ricos pueden darse el
de pacientes varían considerablemente. La proporción
lujo de examinar a todos los pacientes de TB nuevos con
depende de una serie de factores, incluyendo si se utili-
la prueba de sensibilidad a medicamentos. Por lo tanto, la
zó RMP en la etapa de continuación (2HRZE / 4HR)
identificación de los pacientes que tienen un mayor riesgo
o no (2HRZE / 6HE), la tasa inicial de resistencia a la
de resistencia se ha vuelto necesaria para priorizar la DST y
INH, la tasa inicial de TB-MDR, la idoneidad de la vi-
otros recursos disponibles en cada país. Se deben seleccionar
gilancia del tratamiento, etc. Por lo tanto, mientras que
las intervenciones más costo-efectivas, puesto que todos los
algunos países de este grupo tienen una tasa muy baja
trabajos contra la TB-MDR, desde la DST de confirmación
de TB-MDR,53–55 la tasa en otros países podría exceder
hasta el tratamiento, son siempre costosos.
el 80%.56–59 La situación se complica aquí aún más: en
Según la resistencia y los riesgos de TB-MDR,20,33 los pa-
países con tasas bajas de TB-MDR no se justificaría ini-
cientes se pueden clasificar en tres grandes grupos (Tabla 3):
ciar un régimen de tratamiento con medicamentos de
segunda línea, pero esta recomendación sería razonable
1. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica, son
en países con tasas altas de TB-MDR. Por consiguiente,
propensos a portar la TB-MDR y lo hacen, por lo gene-
no sólo es una prioridad obtener los resultados de la
ral, en el campo. Estos pacientes se clasifican como fra-
DST de estos pacientes que confirmen un posible caso
casos de la Categoría II de la OMS (2HRZES / 1HRZE
de TB-MDR, sino que se recomienda una vigilancia re-
/ 5H3R3E3). Los pacientes que han fracasado en dos
gular para determinar la tasa total de TB-MDR en una
regímenes que contienen RMP (Categorías I y II), el últi-
muestra representativa de estos pacientes. Esto facilita-
mo de los cuales incluyó la administración de RMP du-
ría intervenciones terapéuticas en este grupo.
rante, por lo menos, 8 meses, tienen mayor posibilidad
3. Pacientes en los cuales la tasa de TB-MDR no suele ser
de tener TB-MDR y realmente tienen dicha enfermedad
alta. Este grupo se considera un grupo de riesgo mode-
en más del 85% de los casos.18,33,47 Este grupo es el
rado de TB-MDR e incluye lo siguiente:
que tiene el riesgo más alto de TB-MDR y es el que tiene
i. Fracaso en el tratamiento antituberculoso en el
la prioridad número uno para la DST. El riesgo de TB-
sector privado. Los regímenes de tratamiento difieren
MDR es tan alto que en áreas o países que carecen de
significativamente en este sector y la supervisión es a
acceso a la DST, pero tienen un programa de DOTS de
menudo inadecuada.60,61 Si tanto la INH como la RMP
alta calidad, estos pacientes podrían empezar a recibir
se utilizan en el tratamiento, las posibilidades de adqui-
un tratamiento con medicamentos de segunda línea sólo
rir TB-MDR se incrementarán claramente.
en situaciones excepcionales.
ii. Pacientes que continúan siendo baciloscópicamen-
2. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica,
te positivos al terminar el segundo o tercer mes de un
pueden portar la TB-MDR, pero las tasas de TB-MDR
régimen de tratamiento inicial. Todos los estudios que
varían entre países. Este grupo incluye dos condiciones:
involucran a estos pacientes concuerdan en que tienen
i. Contactos cercanos con casos de TB-MDR que de-
un riesgo mayor de TB-MDR,59,62 pero las tasas pueden
sarrollan TB. Aunque en teoría deberían haber sido in-
variar ampliamente dependiendo de factores múltiples,
fectados con la misma cepa de TB-MDR que el caso ín-
principalmente de la tasa de TB-MDR inicial. Por consi-
dice, estos pacientes pueden haberse infectado con otra
guiente, cuando se tiene recursos suficientes disponibles,
cepa (ya sea antes o después del contacto con el caso
una estrategia sólida utilizaría el cultivo y la DST (gene-
índice), o con la misma cepa antes de que adquiriese la
ralmente menos del 10% de la cohorte inicial).
resistencia. Esto podría explicar cómo los estudios que

iii. Recaídas y regresos luego de abandono de trata-
miento.54,56,57 Desde un punto de vista bacteriológico,
estos pacientes deberían ser sensibles y, en teoría, los ba-
cilos inactivos que no se estaban proliferando durante
el tratamiento serían responsables. Esta hipótesis puede
haber sido cierta hace 20 o 30 años, cuando la mayoría
de casos de TB en la comunidad eran sensibles a la ma-
yoría de medicamentos antituberculosos. Actualmente,
como la resistencia inicial a la INH ha aumentado sig-
nificativamente en muchos países, numerosos fracasos
provienen de casos inicialmente resistentes a la INH que
han seleccionado cepas resistentes a la RMP en la etapa
de continuación del tratamiento (es decir, la monote-
rapia con RMP).17 Estos casos se consideran curados
puesto que puede haber una conversión del frotis al se-
leccionar la resistencia a la RMP; en este caso, la sospe-
cha de recaída es, en realidad, un fracaso. Determinadas
circunstancias hacen más verosímil esta situación, tales
como el uso de medicamentos errático, antecedentes de
una adherencia deficiente al tratamiento y una recaída
temprana. La tasa de TB-MDR en estos grupos de re-
tratamiento varía de 0.4% a 4% en diferentes países y
es visiblemente más alta que la tasa de TB-MDR inicial,
pero mucho menor que las tasas presentes en fracasos
del tratamiento.53–59
iv. Exposición en instituciones que reportan brotes de
TB-MDR o una prevalencia alta de TB-MDR. Estos po-
drían ser pacientes que viven en refugios, prisioneros,
trabajadores de salud en clínicas, laboratorios, hospita-
les, etc.63–65 Esta situación es importante en escenarios
con una TB-MDR altamente endémica y donde se han
reportado brotes nosocomiales.
v. Residencia en áreas con una prevalencia alta de TB-
MDR. Debe recordarse que la proporción de TB-MDR
entre casos incidentes en países tales como Azerbaiyán
o Moldavia es mayor que la proporción entre los fraca-
sos del tratamiento en Malaui o Nicaragua.7,16,53
vi. Antecedentes de tratamiento con medicamentos
antituberculosos de calidad baja o desconocida.33 A
pesar de ser desconocida, se cree que la proporción de
casos de TB-MDR debida a este fenómeno es significa-
tiva. Se sabe que muchos países emplean medicamentos
de baja calidad. Por lo tanto, todos los medicamentos
antituberculosos deberían cumplir con los estándares
de aseguramiento de calidad de la OMS.
vii. Tratamiento en PNT de rendimiento deficiente, es-
pecialmente aquellos con escasez de medicamentos re-
ciente y/o frecuente.33
viii. Condiciones de comorbilidad asociadas con una
malabsorción o diarrea. La malabsorción puede devenir
en niveles bajos de los medicamentos en el suero y ha
sido principalmente descrita en pacientes VIH positivos
que utilizan la RMP.66,67
ix. Infección de VIH en algunos escenarios. El Informe
Global sobre Vigilancia de la Resistencia de la OMS /
La Unión y otros artículos no encontraron que el VIH
fuese un factor de riesgo para la resistencia.7,12 Suchin-
dran et al. no pudieron demostrar una relación total
entre la TB-MDR (incluyendo la resistencia adquirida)
y el VIH, pero sus resultados sugieren que la infección
de VIH está vinculada con la TB-MDR primaria.31
Además, se han documentado numerosos brotes de
TB-MDR y TB-XDR en pacientes con VIH.21,22,68,69 Los
brotes institucionales, los programas de salud pública
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 387
sobresaturados y los problemas complejos de manejo
clínico pueden contribuir a la convergencia de las epi-
demias de TB-MDR y VIH.70 Se requieren estudios fu-
turos bien diseñados y vigilancia en todas las regiones
del mundo para esclarecer aún más la relación entre la
infección de VIH y la TB-MDR.
Sobre la base de los diferentes niveles de riesgo de la TB-
MDR y considerando la carga potencial de TB-MDR y los
recursos disponibles en cada país, las indicaciones para el
cultivo, la DST y la introducción de un programa de TB-
MDR podrían determinarse mediante cuatro escenarios:
1. Países muy pobres sin la capacidad de llevar a cabo la
DST, pero con un programa DOTS sólido. Al imple-
mentar la DST a nivel nacional, estos países podrían
iniciar un programa de TB-MDR que proporcione un
tratamiento estandarizado con medicamentos de segun-
da línea a pacientes que fracasan con el régimen de la
Categoría II de la OMS.33 Esta opción debería ser la ex-
cepción, puesto que todos los países deben contar con,
por lo menos, un laboratorio capaz de realizar la DST
contra la INH + RMP; esta opción también podría ser
temporal en un determinado país. Los países con una
estrategia DOTS de rendimiento deficiente se excluyen
de este escenario.
2. Países de bajos y medianos recursos con una alta car-
ga de TB-MDR. Estos países deberán realizar la DST
en, por lo menos, los tres grupos de alto riesgo de TB-
MDR: fracasos dentro del régimen de la Categoría II,
contactos con casos de TB-MDR que están desarrollan-
do TB y fracasos en la Categoría I de tratamiento. Estos
deben ser los requisitos mínimos para todos los países
que deseen establecer un programa de tratamiento con-
tra la TB-MDR.
3. Países de medianos recursos sin una carga excesiva de
TB-MDR. Estos países deben realizar la DST de rutina
para los 12 grupos de riesgo mencionados en la Tabla 3.
Esto sería ideal para todos los PNT que desean incorpo-
rar un programa contra la TB-MDR.
4. Países de altos recursos con una carga baja a moderada
de TB-MDR. Estos países pueden decidir llevar a cabo
la DST para todos los casos iniciales de TB-MDR, pero
esta recomendación puede ser controversial. Aunque
permitiría el diagnóstico temprano de la TB-MDR y fa-
cilitaría el tratamiento de estos pacientes, esta estrategia
podría no resultar costo-efectiva en muchos países.
CONCLUSIONES
Se espera que la información actualizada que se presenta en
este artículo ayude a comprender la situación actual de la
TB-MDR en los diferentes países del mundo y contribuya
a mejorar el control de la epidemia. Debe recordarse que
la mejor forma de manejar la TB-MDR es previniéndo-
la mediante la implementación de buenos PNT y tratando
eficazmente todos los factores de riesgo involucrados. Una
vez logrados estos objetivos, una detección de casos eficaz y
un manejo adecuado ayudarán a contener la epidemia. Para
lidiar con esta epidemia, es crucial reconocer los orígenes
de las disparidades regionales en las tasas mundiales de TB-
MDR e identificar a los pacientes con sospecha de TB-MDR.

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INT J TUBERC LUNG DIS 14(5):528–537
© 2010 The Union
SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 5 EN LA SERIE
Consideraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el
tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades
de casos
C. Lienhardt,* G. Davies†
* Asociación Alto a la TB y Departamento de Estrategia Alto a la TB, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza; †
Escuela de Ciencias Clínicas de la Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido
En la actualidad, la carga de tuberculosis multidrogorresistente
(TB-MDR) se incrementa de manera alarmante en todo el mun-
do, lo cual obstaculiza considerablemente el control mundial de
la TB. El tratamiento de la TB-MDR es complejo, prolongado,
costoso y requiere de infraestructuras clínicas y de laboratorio
adecuadas. La mayoría de pacientes con TB-MDR aún no tienen
acceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos
de segunda línea de calidad garantizada, lo que conlleva altos
niveles de morbilidad y mortalidad. Lograr tratamientos para
TB-MDR más efectivos y eficientes, con toxicidad reducida y
que puedan ser administrados de manera segura a personas co-
infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
constituye una prioridad de investigación urgente que podría
disminuir los costos de los sistemas de salud a nivel mundial. En
este contexto, comprender cómo diseñar y ejecutar mejor ensa-
yos controlados aleatorizados ha cobrado una mayor importan-
cia para mejorar el tratamiento de la TB-MDR, identificar las
combinaciones óptimas de medicamentos ya existentes y nue-
vos para ensamblar regímenes eficaces y seguros, de preferencia
PESE a los avances de la estrategia DOTS, la aparición de
la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) a nivel
mundial es una amenaza para el control de la tuberculosis
(TB).1,2 La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima
que más de 500000 casos de TB-MDR surgen anualmente,
150000 de los cuales fallecen.3 Actualmente, todos los casos
de tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR)
de todas las regiones del mundo han sido reportados y re-
presentan hasta el 25% de los casos aislados de TB-MDR.4
El tratamiento de la TB-MDR es prolongado, costoso y re-
quiere de una infraestructura clínica y de laboratorio ade-
cuada. A pesar de que los expertos concuerdan acerca de
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de
proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-
bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2:
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-
bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J.
Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390.
†
Enviar correspondencia a: Christian Lienhardt, Stop TB Partnership & Stop TB Department, World Health Organization,
20 avenue Appia, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Teléf.: (+ 41) 22 791 25 86. Fax: (+ 41) 22 791 48 86. Correo electróni-
co: lienhardtc@who.int
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
RESUMEN
de corta duración, que se puedan administrar fácilmente a los
pacientes y se puedan combinar de manera segura con el trata-
miento antirretroviral. En el presente artículo, analizamos los
problemas metodológicos en el diseño y la ejecución de ensayos
de Fase II y Fase III que surjan a partir de este objetivo. Suge-
rimos que la selección racional de los diseños adecuados y las
mediciones de los resultados, junto con la aplicación de nuevas
tecnologías de diagnóstico, podrían ayudar a superar muchos
de los problemas metodológicos y logísticos. Estos avances po-
drían ser claves en la historia del progreso del tratamiento de
pacientes con TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de la TB
sensible a los medicamentos. De igual manera que con el VIH,
los estudios clínicos en pacientes con TB resistente a medica-
mentos pueden ofrecer una vía más rápida y menos costosa para
la obtención de licencias que los estudios sobre el tratamiento de
la enfermedad sensible a medicamentos.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis multidrogorresistente; ensayo
clínico; desarrollo de medicamentos; diseño de ensayos; meto-
dología
los principios básicos, existe una falta de consenso sobre
los regímenes óptimos para los pacientes con TB-MDR.5
En contraste con la la evidencia científica que sustentan la
quimioterapia de corto plazo para la TB sensible a medica-
mentos (TB-DS),6 las recomendaciones para el tratamiento
de la TB-MDR son la expresión de la opinión de expertos
procedente de estudios de observación y de la experiencia
personal. Como resultado de ello, los regímenes varían enor-
memente.7 Además, la mayoría de medicamentos de segunda
línea son costosos y tienen toxicidades problemáticas e inte-
racciones poco estudiadas. Por lo tanto, la interrupción del
tratamiento es común, lo que conlleva graves consecuencias
tanto para los individuos como para las comunidades.8
La OMS recomienda que el tratamiento de la TB-MDR debe
basarse en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
(DST, por sus siglas en inglés) de casos aislados de pacientes
y/o antecedentes de tratamiento previo9 y debe incluir, por lo
menos, cuatro medicamentos con una efectividad práctica-
mente comprobada, incluyendo un agente inyectable por un
período ≥ 6 meses. Los medicamentos deben administrarse 6
días a la semana bajo observación directa durante 18 meses
luego de la conversión del cultivo. De acuerdo con el entorno
 Ensayos clínicos sobre TB-MDR 529

del sistema de salud local, se proponen dos enfoques distin-
tos: 1) un tratamiento individualizado, con una DST reali-
zada para cada paciente, o 2) un tratamiento estandarizado,
basado en los patrones de resistencia locales determinados a
partir de la vigilancia de la resistencia a medicamentos anti-
tuberculosos basada en la población.
Los resultados del tratamiento de pacientes con TB-MDR no
son óptimos. En un metaanálisis reciente, la tasa de éxito to-
tal del tratamiento (proporción de pacientes que se curaron
o terminaron el tratamiento) fue solo de 62% (intervalo de
confianza [IC] de 95%: 58–67),10 con una diferencia estadís-
ticamente no significativa de 10% en el éxito del tratamien-
to entre estudios de regímenes de tratamiento individuali-
zado (64%; IC de 95%: 59-68) y estandarizado (54%; IC
de 95%: 43-68). En otro metaanálisis, el 62% (IC de 95%:
57-67) de los pacientes tuvo resultados exitosos, mientras
que el 13% (IC de 95%: 9-17) abandonó el tratamiento, el
11% (IC de 95%: 9-13) falleció y el 2% (IC de 95%: 1-4)
fue transferido a otra institución.11 La mortalidad reportada
es particularmente alta entre los pacientes con el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH).12,13
La mayoría de pacientes con TB-MDR todavía no tiene ac-
ceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos
de segunda línea de calidad garantizada, lo que lleva a altos
niveles de morbilidad y mortalidad. El fracaso del tratamien-
to de la coinfección de TB-MDR y VIH puede incrementar el
riesgo de TB-XDR,12 lo que genera problemas significativos
para el control de las epidemias de la TB-MDR y el VIH.14
Por todas estas razones, se reconoce cada vez más que la in-
vestigación de tratamientos más eficaces y eficientes para la
TB-MDR con toxicidad reducida es altamente prioritaria15
y podría permitir ahorrar costos en los sistemas de salud a
nivel mundial.
¿POR QUÉ SE NECESITAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA
TB-MDR?
Con excepción de un ensayo,16 los datos sobre los agentes
existentes de segunda línea se refieren al tratamiento de la
enfermedad resistente a la isoniazida (INH) antes de la intro-
ducción de la rifampicina (RMP) en el año 1969, y casi no
incluyen comparaciones aleatorias relevantes. Se está acu-
mulando lentamente evidencia no aleatoria sobre resultados
del tratamiento con regímenes modernos de combinaciones
de medicamentos para la TB-MDR, y podría argumentarse
que esto será suficiente para abordar la falta de ensayos clí-
nicos controlados y aleatorios (RCT, por sus siglas en inglés).
Sin embargo, el análisis de estos datos de observación ha
abordado únicamente hasta el momento el número total de
medicamentos en el régimen de tratamiento, mientras que el
análisis sistemático de subgrupos sobre el rol de los medi-
camentos constituyentes del régimen de tratamiento ha de-
mostrado ser técnicamente difícil y es vulnerable al sesgo.17,18
Si se pretende mejorar los regímenes de tratamiento de la
TB-MDR, el único enfoque confiable es el examen aleatorio
de sus componentes.
Mientras que en la construcción de los regímenes modernos
de tratamiento de la TB-DS simplemente se incorporó medi-
camentos cada vez más potentes, en el régimen de tratamien-
to de la TB-MDR se necesitará eliminar o sustituir algunos
de los medicamentos que se utilizan actualmente. Nuevas
clases de medicamentos antituberculosos podrán estar pron-
to disponibles. La urgencia de la necesidad de mejorar el
tratamiento de la TB-MDR ha llevado a la Administración
de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus
siglas en inglés) a aconsejar que podrían obtenerse licencias
provisionales de dichos medicamentos para esta indicación
médica – análogo a lo que frecuentemente se emite para
nuevos medicamentos contra el VIH para pacientes previa-
mente tratados. Por ello, diversas empresas farmacéuticas
han optado por centrar sus programas de desarrollo clínico
en la TB-MDR, ya que creen que será más fácil demostrar
la eficacia frente a un régimen comparador débil (véase la
sección sobre ensayos clínicos de la Fase III que se presenta
líneas abajo).
En el contexto de la convergencia de todos estos factores,
la comprensión sobre cuál es la mejor manera de diseñar y
ejecutar ensayos clínicos controlados y aleatorios (RCT) en
la TB-MDR ha cobrado una nueva importancia.19,20
LOS DESAFÍOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA TB-MDR
El objetivo general de la investigación sobre el tratamiento
de la TB-MDR es la identificación de la(s) combinación(es)
óptima(s) de los medicamentos ya existentes y nuevos para
conformar (un) régimen(es) seguro(s), eficiente(s) y prefe-
rentemente de corta duración, que se pueda(n) administrar
fácilmente a los pacientes y se combine(n) con seguridad con
el tratamiento antirretroviral (TAR). Nos centramos aquí en
los problemas metodológicos en el diseño y ejecución de los
ensayos clínicos de Fase II y Fase III a partir de este objetivo.
Elección de la intervención
Las tres dimensiones primarias en las que se medirán los re-
gímenes mejorados para la TB-MDR son la eficacia total, el
número de medicamentos y la duración del tratamiento. En
la práctica, la demostración de una eficacia mejor de los re-
gímenes existentes mediante la adición de nuevos agentes, es
el primer paso del que dependerán las estrategias de simplifi-
cación posteriores. En la actualidad, esto es posible a través

Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés): Subsección H del Reglamento
para la Aprobación Acelerada de Nuevos Medicamentos para Enfermedades Graves o Potencialmente Mortales [21 del Códi-
go de Reglamentos Federales (CFR, por sus siglas en inglés) 314.510]. “De conformidad con la subsección H, la aprobación
podrá basarse en un marcador indirecto o en un efecto sobre una variable clínica que no sea la supervivencia o morbilidad
irreversible (“indirecta”) [21 CFR 314.510], o un producto puede ser aprobado con restricciones para garantizar un uso segu-
ro (“restringido”) [21 CFR 314.520]. [...] La aprobación, de conformidad con la presente sección, estará sujeta al requisito de
que el solicitante estudie el medicamento aún más para verificar y describir su beneficio clínico, en los puntos en los que haya
incertidumbre sobre la relación entre el marcador indirecto y el beneficio clínico o entre el beneficio clínico observado y el
resultado final. [...] estos estudios deberán también adecuarse y estar bien controlados. El solicitante llevará a cabo cualquiera
de estos estudios con la debida diligencia.” http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelope-
dandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121606.htm. Página consultada en marzo de 2010.
Por lo tanto, podría ser adecuado investigar el período mínimo necesario de entrega del medicamento para garantizar la
esterilización total de las lesiones y reevaluar la frecuencia y distribución en el tiempo de los cultivos negativos repetidos que
se necesitan para confirmar la curación.

de un diseño de ensayo clínico basado en la superioridad
que permita la individualización de los regímenes de trata-
miento de base y que, al mismo tiempo, permita una evalua-
ción rigurosa de la seguridad y la eficacia.21 De acuerdo con
este diseño, los pacientes son distribuidos de manera alea-
toria para recibir ya sea el nuevo medicamento junto con el
“tratamiento de base optimizado” (TBO), que se determina
según la experiencia de tratamiento de los pacientes y los re-
sultados de la DST, o el TBO más placebo. Además de refle-
jar la diversidad de las características de los pacientes (como
exposición previa al medicamento, perfil de resistencia a los
medicamentos o la etapa de la enfermedad), la distribución
aleatoria garantiza la protección contra el sesgo. Suponien-
do que existe una eficacia verdadera razonable, este método
usualmente requiere muestras de tamaños más pequeños que
los ensayos comparables de no inferioridad.
Entonces, dada la demostración de mayor eficacia a una du-
ración de 24 meses, los ensayos de no inferioridad de regí-
menes más cortos o más simples se vuelven factibles. La sim-
plificación podría incluir la eliminación o reemplazo de uno
o más medicamentos acompañantes del régimen, definiendo
si la duración mínima y la composición de las fases intensiva
y de continuación (por ejemplo, la duración del tratamiento
inyectable) y/o si la “des-intensificación” (es decir, el paso de
la fase intensiva a la fase de continuación) deben estandari-
zarse o estar basadas en los patrones de sensibilidad de los
resultados del cultivo.
Regímenes estandarizados vs. regímenes individualizados
La posibilidad de que alguna de estas intervenciones sea
aplicada en el contexto de un régimen de tratamiento indi-
vidualizado o estandarizado dependerá de las condiciones
y prácticas locales. La elección, sin embargo, podría tener
importantes implicaciones metodológicas.
Se cree que la actividad de los componentes de un régimen de
tratamiento para la TB-MDR varía de manera significativa
desde los medicamentos de primera línea preservados (por
ejemplo, la pirazinamida [PZA] y el etambutol [EMB]) y los
medicamentos de segunda línea con actividad probada (por
ejemplo, las quinolonas y los inyectables), hasta los medica-
mentos “débiles”, utilizados principalmente para prevenir la
aparición de resistencia adicional (por ejemplo, el ácido pa-
raaminosalicílico y la cicloserina). Incluso si las DST fueran
totalmente confiables y todos los pacientes recibieran todos
los medicamentos a los que fueran totalmente sensibles, se
espera que esta variabilidad en el efecto del medicamento
tenga como resultado una mayor heterogeneidad en la res-
puesta al tratamiento en comparación con la TB-DS.
Un régimen estandarizado es adecuado para entornos con
patrones homogéneos de resistencia a los medicamentos y
uso limitado de medicamentos de segunda línea. Al ser me-
nos exigente en términos de pruebas y de monitoreo, esta es-
trategia facilita el manejo clínico y es menos dependiente del
laboratorio. Sin embargo, un régimen estandarizado que in-
cluya menos de seis medicamentos y que no esté bien adap-
tado al perfil de sensibilidad de la población objetivo puede
tener un mal rendimiento y, por lo tanto, algunos pacientes
podrían recibir un tratamiento ineficaz. Además, la variabi-
lidad en la respuesta será máxima y, posiblemente, diluirá
la potencia de dicho ensayo. Utilizando el conocimiento de
los patrones de resistencia locales, un régimen estandarizado
que comprenda medicamentos suficientes puede garantizar
una cobertura mínima de medicamentos posiblemente efi-
caces para todos los participantes, independientemente de
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 530
sus resultados individuales de las DST (Figura 1A). La cons-
trucción de este tipo de regímenes requiere de datos de DST
previas y un estudio detenido, y puede que no coincida con
los estándares locales de atención. Además, si los resultados
de las DST se obtuvieran también durante el ensayo, sería
inevitable que surja la objeción ética sobre la persistencia de
un tratamiento manifiestamente inferior en algunos sujetos
del estudio. Por lo tanto, los ensayos que empleen un ré-
gimen estandarizado no modificado podrían ser difíciles de
defender y de llevar a cabo.
La ventaja de un régimen individualizado es que asegura un
tratamiento optimizado para cada participante y minimiza
la variabilidad de la respuesta, aunque esta sigua siendo sig-
nificativa. A cada sujeto se le asigna un régimen de TBO y
se distribuye de manera aleatoria para la adición controla-
da por placebo de un nuevo agente o para los componentes
alternativos del tratamiento existente (por ejemplo, los di-
versos inyectables o quinolonas; Figura 1B). Los ensayos ba-
sados en este concepto han demostrado ser un enfoque exi-
toso para la introducción de nuevos medicamentos contra el
VIH para los pacientes previamente tratados.22 Sin embargo,
esta estrategia es una estrategia intensiva de laboratorio y
requiere tener acceso a una amplia gama de medicamentos
de segunda línea y apoyo médico especializado. Además, la
demora en la obtención de resultados de las DST hace que la
implementación directa de esta estrategia sea problemática,
ya que una vez que se identifica la TB-MDR, los médicos
desearían recetar un régimen interino empíricamente selec-
cionado o estandarizado. Esto podría resultar en una fase de
preinclusión activa que podría incrementar la variabilidad
de la respuesta antes de la distribución aleatoria definitiva.
Por ende, lo más probable es que, en la práctica, un híbrido
de estos dos enfoques se adopte en muchos lugares, con un
periodo de tratamiento empírico estandarizado que antece-
da a la individualización del régimen hasta que se conozcan
todos los resultados de las DST, en comparación con los me-
dicamentos de primera y segunda línea.
Población del estudio
La conformación de estudios de cohortes suficientemente
grandes en un solo centro es muy difícil, tanto por la pre-
valencia relativamente baja de población con TB-MDR en
la mayoría de centros como por las dificultades operativas
para identificar dichos casos de manera eficaz. Por lo tanto,
usualmente se requieren ensayos multicéntricos, con la va-
riabilidad adicional en las diferentes poblaciones de estudio
a nivel mundial que ello implica (por ejemplo, los patrones
variables de resistencia, la exposición previa a los medica-
mentos, la gravedad / duración de la enfermedad y la coin-
fección con VIH). Esta heterogeneidad puede estar presente
tanto entre centros diferentes como al interior de los mismos
y, si no se justifica, podría afectar tanto la validez como la
generalizabilidad. El enfoque individualizado, que emplea la
estratificación por sitio y, posiblemente, por régimen, puede
ser menos vulnerable a este problema y garantizar mejor la
generalizabilidad.
Se suele reportar que la incidencia de TB-MDR primaria es
relativamente baja (2.7%, rango de 1-9.9). Estos pacientes
no seleccionados pueden ser más homogéneos en términos
de la respuesta al tratamiento, pero pondría limitaciones en
la tasa de reclutamiento y requiere muchos centros. Por el
contrario, la población previamente tratada tiene más casos
de TB-MDR (18.5% en promedio, rango de 6.3-39,9).2 Es-

tos pacientes “crónicos” mejorarían el reclutamiento, pero
podría esperarse una mayor heterogeneidad en la gravedad
de la enfermedad, en los patrones de sensibilidad y en la
respuesta, que diluyendo, tal vez, la potencia y el equilibrio
del ensayo. Los abandonos de tratamiento y las exclusiones
debido a intervenciones quirúrgicas podrían ser también un
problema en algunos centros.
La sospecha clínica de TB-MDR debe confirmarse micro-
biológicamente. La identificación oportuna y correcta de
pacientes con TB-MDR y el posterior procesamiento de las
DST es fundamental y altamente dependiente de la infraes-
tructura. Tradicionalmente, la detección de la resistencia a
la INH y a la RMP se ha basado en cultivos de medios só-
lidos con retrasos de hasta 2 meses. Recientemente se han
desarrollado métodos de cultivos líquidos y de amplifica-
ción de ácidos nucleicos23-25 que detectan la resistencia de
manera confiable en menos de 2 semanas, lo que permite
un enrolamiento temprano y la distribución aleatoria de los
pacientes elegibles. Aunque la TB-MDR no se confirmará en
un pequeño número de pacientes, es poco probable que esto
cause problemas en un análisis por intención de tratar. Sin
embargo, la interpretación de los resultados de las DST para
muchos agentes de segunda línea es más compleja y contro-
versial26 y puede durar semanas, lo que dificulta la distribu-
ción aleatoria definitiva para un régimen individualizado. La
posible falta de confiabilidad de determinadas pruebas (por
ejemplo, la DST para la PZA) implica que la interpretación
debe también tener en cuenta la historia del tratamiento del
paciente y no puede ser un criterio sólido para la estratifi-
cación.
Elección de los criterios de valoración final
Ensayos de Fase II
CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO. El uso de criterios
de valoración microbiológicos iniciales en ensayos de Fase
II se basa en su sustitución por los resultados del tratamien-
to. Los criterios de valoración indirectos deben cumplir con
los siguientes tres criterios: 1) la correlación con un criterio
de valoración clínico definitivo, 2) la reproducibilidad y 3)
la plausibilidad clínica / biológica.27 Un criterio de valora-
ción indirecto perfecto captaría por completo el efecto del
tratamiento en el criterio de valoración definitivo, pero, en
la práctica, la mayoría no cumple con este criterio, pese a
que conserva su utilidad. En la TB-DS, el desarrollo clínico
temprano depende de manera significativa de la conversión
de los cultivos a los 2 meses, tal como lo ha propuesto Mit-
chison28 sobre la base de una correlación de nivel de ensa-
yo observado con recaída en la serie de ensayos del British
Medical Research Council (BMRC – Consejo Británico de
Investigación Médica). Sin embargo, un re-análisis reciente
de estos datos indica que el cultivo del tercer mes supera al
cultivo del segundo mes como un criterio de valoración in-
directo, pero ambos son imperfectos, con evidencia de varia-
ción geográfica.29 Por lo tanto, no queda clara la extensión a
la cual este análisis puede generalizarse para los ensayos de
TB-MDR. Además, la definición de conversión de cultivos
es más problemática en la TB-MDR y es muy común que
ocurran reversiones. Por ende, se necesitaría un conjunto de
cultivos negativos en el curso de un periodo previamente es-
tablecido para cumplir con este criterio de valoración, aná-
logo al algoritmo de tiempo hasta la pérdida de respuesta
virológica en pacientes con VIH.30 En estudios de TB-MDR,
el intervalo mediano para la conversión de cultivo puede es-
tar prolongado en comparación con TB-DS, frecuentemente
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 531
excediendo los 2 meses.22 En un estudio reciente,31 la conver-
sión de cultivo ocurrió a una media proporcional de 2 meses,
con tasas de conversión que varían de 47% a 100%. Esto
sugiere que este intervalo de tiempo podría no ser ni óptimo
ni clínicamente significativo en el contexto de la TB-MDR.
Pese a que la conversión de cultivos tuvo un alto valor pre-
dictivo negativo para recaídas en estos estudios, el rol y mo-
mento adecuado de la conversión de cultivos como criterio
de valoración indirecto en ensayos de TB-MDR requieren un
análisis adicional.
TIEMPO HASTA LA CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO.
Para evadir el problema de priorizar arbitrariamente un solo
intervalo de tiempo para la evaluación de la conversión del
cultivo, se promueven cada vez más las técnicas de supervi-
vencia en el análisis de los ensayos de TB. Estudios recientes
de regímenes que contienen quinolonas para el tratamiento
de la TB-DS incluyeron este enfoque, aunque apenas un es-
tudio lo constituyó como criterio de valoración primario.32-35
Hasta la fecha, pocos estudios han investigado el tiempo
hasta la conversión del cultivo de esputo (definido como el
tiempo entre la fecha de inicio del tratamiento y el primero
de una serie de cultivos de esputo negativos) en la TB-MDR.
En un estudio en Letonia, la mediana del tiempo para la con-
versión del cultivo de esputo era de 83 días.36 Entre los 129
pacientes que lograron esta conversión, solo el 39% lo hizo
en 2 meses, mientras que el 70% obtuvo un cultivo negativo
a los 6 meses, y la conversión temprana del cultivo se relacio-
nó con los resultados exitosos del tratamiento.
La definición del tiempo en el que todos los cultivos llegan
a ser negativos es de gran valor para indicar la superioridad
de un régimen probado en términos de esterilización rápida
de lesiones. Además, las técnicas de supervivencia recolec-
tan de manera más acertada la tasa subyacente de esterili-
zación de esputo, independientemente de los intervalos de
tiempo preestablecidos, facilitando así las comparaciones
indirectas entre estudios diferentes, incluso de regímenes de
tratamiento de TB-DS o TB-MDR con diferentes periodos
de duración. Aplicadas a la conversión de cultivos, se espera
que las técnicas de supervivencia sean lo suficientemente po-
tentes como para proporcionar estudios de Fase II factibles
que puedan servir para informar de manera provechosa más
estudios de Fase III. Sin embargo, se requieren más estudios
para validar el uso del tiempo hasta la conversión del cultivo
de esputo como un indicador de curación sin recaídas.
RECUENTO DE COLONIAS EN ESPUTO SERIADO. Este nuevo
enfoque amplía la idea de estudios de actividad bactericida
temprana por más de 14 días, tal como fue inicialmente inves-
tigado por Brindle et al.37 El ensayo de Fase II de un régimen
de corto plazo que contiene ofloxacino para el tratamien-
to de la tuberculosis pulmonar (OFLOTUB) midió la tasa
de disminución de recuentos de colonias viables en cultivos
cuantitativos repetidos semanalmente durante toda la fase
intensiva del tratamiento.32 Utilizando un modelo bifásico de
efectos mixtos de eliminación de bacilos,38 se obtuvo compa-
raciones sensibles de la actividad de regímenes de combina-
ción de tratamientos que contenían diferentes quinolonas, lo
cual fue consistente con su actividad antimicobacteriana in
vitro. Este método puede ser el método más uniformemente
eficaz para estudios de Fase II en TB-DS y puede prometer
otorgar una detección eficiente de combinaciones de medi-
camentos en estudios humanos. Los indicios tempranos en
estudios recientes sobre TB-MDR sugieren que el uso de esta

técnica podría también ser posible en este contexto, pero este
enfoque requerirá una mayor evaluación.39
En principio, la identificación de biomarcadores nuevos y
posiblemente no bacteriológicos de la actividad esterilizado-
ra capaz de predecir el resultado de tratamientos de largo
plazo podría simplificar y acelerar en gran medida el desa-
rrollo de nuevos agentes contra la TB, especialmente en la
TB-MDR,40 pero, hasta el momento, ninguno ha conseguido
algún grado de validación en comparación con los métodos
bacteriológicos.
Ensayos de Fase III
Una ventaja percibida de los ensayos de Fase III en la TB-
MDR es que la debilidad del régimen comparador debe tra-
ducirse en tamaños de muestra más pequeños, análogos a
ensayos históricos de medicamentos existentes de primera
línea. No obstante, que esto se cumpla dependerá de cuáles
son los criterios de valoración finales son seleccionados y
cómo son analizados.
CRITERIOS DE VALORACIÓN FINALES SEPARADOS. Un cri-
terio de valoración final primario actualmente propuesto
para ensayos de TB-MDR depende de la demostración de la
curación clínica y microbiológica. La curación clínica se defi-
ne como la terminación completa de los signos y síntomas de
la TB que estuvieron presentes al inicio y la ausencia de cual-
quier signo y síntoma clínico nuevo.31 La definición de cu-
ración microbiológica puede variar, pero dependerá de una
serie prolongada de cultivos negativos. Las recomendaciones
de las directrices de la OMS9 para programas de esta natu-
raleza se presentan en la Tabla. Estas han sido establecidas
para análisis retrospectivos bajo condiciones de programas
sobre la TB-MDR. Estos criterios de valoración consensuales
permiten realizar comparaciones entre ensayos, así como con
estudios de observación y vigilancia basados en programas.41
La debilidad de este enfoque es, sin embargo, que la curación
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 532
es un criterio de valoración inherentemente provisional que
es poco probable que se cumpla hasta que el ensayo esté muy
avanzado y no se adapta bien a los análisis de supervivencia
o interinos con tratamientos de duración fija.
Por el contrario, uno de los indicadores más tempranos de
un régimen inadecuado es el fracaso (y/o muerte debido a
TB) durante el tratamiento y, por consiguiente, antecede ló-
gicamente a la curación o a la recaída. Por lo tanto, no se
esperaría que un régimen que prevenga fracasos con un éxi-
to mayor que el tratamiento actual muestre posteriormente
menores tasas de curación y mayores tasas de recaída. El fra-
caso también está adaptado a un análisis del tiempo transcu-
rrido hasta el evento, especialmente donde hay diferencias en
la duración del tratamiento y del seguimiento, y tiene menos
probabilidades de ser contaminado por tasas significativas
de reinfección.
Debido a las bajas tasas de curación microbiológica, la ma-
yoría de estudios de TB-MDR no han mostrado altas tasas
de recaída después del tratamiento,22,42 pero este es un crite-
rio de valoración tradicionalmente importante que debe ser
considerado cuando se evalúa la eficacia de largo plazo de
los regímenes de tratamiento de la TB-DS.43 La mayoría de
ensayos del BMRC evaluaron recaídas durante los 24 meses
posteriores al tratamiento.6 En 1992, Hopewell et al. pro-
pusieron un mínimo de 18 meses de seguimiento luego del
inicio del tratamiento.44 Una revisión reciente de los ensayos
del BMRC sobre TB-DS mostró que más del 70% de las re-
caídas tuvieron lugar dentro de los 6 meses posteriores al
tratamiento y aproximadamente 90% durante los primeros
12 meses.45 Sin embargo, mientras que la mayoría de recaí-
das ocurren poco tiempo después del cese del tratamiento, se
han reportado también diferencias significativas en las tasas
de recaída entre regímenes hasta las 120 semanas posteriores
al inicio del tratamiento.46 Por ende, pese a que la evaluación
de recaídas a los 6 meses posteriores del tratamiento podría
ser considerada un criterio de valoración relevante para la

evaluación de la eficacia de los medicamentos, las autori-
dades reguladoras podrían, posteriormente, requerir que se
conduzcan seguimientos prolongados para realizar una eva-
luación completa de dicha eficacia.
Cabe destacar que es importante distinguir entre la verda-
dera recaída y la reinfección utilizando los métodos de ge-
notipado validados y estandarizados. La tasa de recurrencia
total y la tasa de recurrencia corregida para reinfecciones al
término del período de observación deben analizarse en la
población de pacientes que lograron inicialmente la curación
clínica y microbiológica al final del tratamiento.
CRITERIO DE VALORACIÓN FINAL COMBINADO. Desarro-
llos recientes en ensayos de fase III47 de TB-DS sugieren una
posible solución para estos dilemas utilizando un criterio de
valoración combinado de fracaso del tratamiento, recaída y
mortalidad. Este enfoque permite una evaluación general del
resultado del tratamiento durante toda la duración del en-
sayo, lo que refleja tanto las capacidades bactericidas como
esterilizadoras del régimen, incluyendo la posibilidad de que
el fracaso o la recaída puedan haber conducido al falleci-
miento del paciente y que el paciente pueda haber dejado
de tomar el tratamiento (Figura 2). De hecho, todos estos
resultados están relacionados de manera condicional y re-
presentan las medidas clínicas de la potencia constantemente
creciente de un régimen, vista históricamente en el desarrollo
de quimioterapias de corto plazo para TB-DS y recapitulada
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 533
actualmente en el contexto de la TB-MDR. Cuando se ex-
presa utilizando un análisis de tiempo transcurrido hasta el
evento, dicho criterio de valoración combinado detectaría el
fracaso del tratamiento tan eficazmente como un análisis ba-
sado únicamente en la curación (a menos que el comparador
sea muy débil), pero, desde una perspectiva de potencia, pa-
rece ser más justificado cuando el comparador se fortalezca.
Además, puesto que esto engloba todos los aspectos de una
respuesta deficiente al tratamiento, este criterio de valora-
ción es preferible únicamente en términos de interpretación
para el fracaso.
La selección de este criterio de valoración tiene, no obstante,
fuertes implicaciones concernientes a la calidad de la reali-
zación de los ensayos. En efecto, un análisis por intención de
tratar del criterio de valoración final combinado clasificaría
como “desfavorables” a pacientes que tuvieron cambios en
el/los medicamento(s) o en el régimen de tratamiento debido
a la toxicidad, así como aquellos que hayan abandonado el
tratamiento. Los pacientes perdidos durante el seguimiento
luego del tratamiento podrían ser considerados “no evalua-
bles” y ser excluidos del análisis – pese a que las autoridades
reguladoras pueden solicitar que también sean clasificados
como desfavorables. Esto sugiere que el criterio de valora-
ción final combinado requiere estándares muy altos de eje-
cución del estudio para garantizar un análisis por intención
de tratar significativo. Por ende, puede que la duración del
seguimiento requiera ser balanceada con el riesgo de las pér-
didas, pero debe ser de, por lo menos, 6 meses. Un análisis
preliminar a los 6 meses posteriores al tratamiento podría,
entonces, complementarse con datos confirmatorios a los 24
meses. Por último, debido a la dificultad de evaluar si la mor-
talidad está relacionada con la TB, especialmente en pobla-
ciones coinfectadas con VIH, todas las causas de mortalidad
deben, por lo general, reportarse.
Elección del diseño: superioridad vs. no inferioridad
El uso de un enfoque de supervivencia para los datos de con-
versión de cultivos en la Fase II y un criterio de valoración
ftnal combinado para la Fase III sugiere que, a diferencia
de la situación actual de los ensayos de Fase III de TB-DS,
la superioridad es un diseño factible y deseable para el tra-
tamiento de la TB-MDR, debido a que los regímenes actua-
les tienen una eficacia limitada.10,11 Este enfoque puede, sin
embargo, tornarse menos adecuado al mejorar la potencia
de los regímenes de TB-MDR. Tan pronto como uno o más
medicamentos hayan finalizado las pruebas de superioridad,
es probable que se adopte un enfoque de no inferioridad

para simplificar / acortar los regímenes que contienen dichos
medicamentos.
Tamaño de la muestra:
La Figura 3 ilustra la potencia probable de los diseños de
superioridad y no inferioridad basados en el tratamiento in-
dividualizado y en la adición simple controlada con placebo
para ensayos de Fase II y III en diferentes condiciones. La
Figura 3A muestra que un ensayo de superioridad de Fase
II de 200 pacientes podía detectar de manera confiable un
incremento de más del 50% en el riesgo de conversión del
cultivo. La Figura 3B muestra que un ensayo de superioridad
de Fase III que reclutó tan solo a 300 pacientes podía ser
capaz de detectar una disminución del 30% en el riesgo de
un criterio de valoración combinado.
La Figura 3C muestra la potencia de diseños de no inferiori-
dad de Fase III que evalúan la comparabilidad de regímenes
de duraciones diferentes o un número reducido de medica-
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 534
mentos y utilizan el criterio de valoración combinado. Los
supuestos claves en el planeamiento de ensayos de no infe-
rioridad son: 1) el valor real de la respuesta en el grupo acti-
vo en comparación con el comparador y 2) el margen de no
inferioridad, δ, que es el menor límite clínicamente aceptable
del intervalo de confianza para la diferencia de respuesta al
tratamiento entre los regímenes de prueba y de control.47
Este margen requiere ser justificado, tanto en el campo es-
tadístico como en el campo clínico. Aunque los diseños de
no inferioridad para un determinado régimen comparador
y tamaño del efecto puedan ser, por lo menos, tan potentes
como el diseño de superioridad comparable, la necesidad del
δ de excluir, en la práctica, el menor efecto negativo puede
resultar en muestras de mayor tamaño. Por lo tanto, dichos
diseños solo serían útiles y aceptables para efectos regula-
dores a tasas de curación del comparador mayores o para
probar regímenes simplificados o acortados.
Un asunto importante que debe ser considerado es que, si
todas las muertes durante tratamiento y los abandonos del
tratamiento son clasificados como desfavorables, esto resul-
tará en tasas de fracaso / recaída mayores que las esperadas
en estudios de cohortes. Las implicaciones relacionadas con
la potencia podrían ser serias, tal como se mencionó ante-
riormente. Además, la mayoría de cálculos asumen la igual-
dad de respuesta entre los grupos de los estudios. Los estu-
dios pueden asumir una eficacia inferior de la intervención
en comparación con el grupo control, pero esto resulta en
un mayor tamaño de muestra, restringiendo cuán pequeño
pueda ser el δ.
Estratificación y análisis de subgrupos:
La probable heterogeneidad de respuestas en los ensayos de
TB-MDR induce a considerar estrategias de diseño o aná-
lisis que puedan controlarla. Los diseños de TBO de VIH
emplean comúnmente la distribución aleatoria estratificada
en covariables de respuesta fuertes, incluyendo el centro de
estudio y los componentes del régimen. Dicha estrategia es
potencialmente atractiva y podría incrementar la potencia
de ensayos pequeños, siempre que estén basados en pruebas
no paramétricas estratificadas / apareadas de las funciones
de supervivencia. Sin embargo, esta estrategia asume que la
DST es confiable para los medicamentos en cuestión y la
magnitud de su potencia real, lo cual, en la actualidad, queda
con frecuencia poco claro en el contexto de la TB-MDR. La
estratificación complicada puede también causar desequili-
brios y problemas logísticos en el ensayo y, para tamaños de
muestra mucho mayores que 100, la estratificación durante
el análisis debe ser tan eficaz como la distribución aleatoria
estratificada.48 Las características potencialmente importan-
tes de los pacientes podrían también incluir el estado de VIH
y el uso del TAR, la presencia de cavidades en los pulmones
y la duración de la enfermedad antes del ingreso. Para ser
generalizables, los ensayos de TB-MDR deberían también
incluir a pacientes coinfectados con VIH, particularmente en
lo concerniente a las interacciones medicamentosas, el in-
cremento de los eventos adversos y la mortalidad en esta
población.
Cambios en el tratamiento y abandonos del tratamiento
Debido a que el tratamiento de la TB-MDR es tan prolonga-
do y arduo, es muy probable que cualquier régimen de base
sea modificado. Esto puede ser un problema para un diseño
estratificado, pero, debido a que los cambios por razones de
toxicidad ocurren de manera aleatoria, esto no debería resul-

tar en sesgo o reducción del efecto del tratamiento. No obs-
tante, los investigadores necesitarán asegurarse de que dicho
cambio no ocurrió debido a una interacción específica entre
el agente en investigación y un componente particular del
régimen de base. Un asunto similar compete a la clasificación
de muertes durante el tratamiento que, en una población de
estudio VIH positiva, podría resultar de manera aleatoria en
infecciones oportunistas adicionales. La tasa probablemente
elevada de cambios en el tratamiento y de mortalidad debi-
da a causas no relacionadas con la TB podía comprometer
seriamente un análisis por intención de tratar de cualquier
criterio de valoración, si la permanencia en el ensayo no fue,
por el contrario, excelente.
Seguridad
El número de medicamentos en los regímenes de TB-MDR
plantea problemas específicos para los análisis de seguridad,
especialmente en regímenes individualizados. Así, la inter-
pretación de la causalidad de los efectos adversos puede ser
difícil, especialmente en pacientes VIH positivos que están
recibiendo TAR, y podrían emerger toxicidades sinérgicas.
Los estudios con grupos control con placebo y los ensayos a
ciegas son esenciales para facilitar las evaluaciones de segu-
ridad de medicamentos nuevos, pero estos estudios pueden
ser costosos y difíciles de mantener en regímenes de duracio-
nes diferentes con efectos secundarios clínicamente obvios.
Se espera que, especialmente para eventos raros (como he-
patotoxicidad o hematotoxicidad), los riesgos podrían ser
obvios sólo después de su aprobación. Actualmente, la FDA
recomienda que la base de datos de seguridad de los ensayos
de TB-MDR contenga por lo menos 600 pacientes analiza-
dos usando el análisis por intención de tratar.31 Se requieren
muestras de mayor tamaño para recolectar datos de seguri-
dad para poblaciones especiales.
IMPLICACIONES REGLAMENTARIAS Y PROGRAMÁTICAS
Con la actividad reciente en el desarrollo de medicamentos
anti-tuberculosis, las autoridades reguladoras han actualiza-
do sus recomendaciones para la aprobación en la TB sobre
el diseño del ensayo, definición y elección de criterios de
valoración final, y periodo de seguimiento adecuado pos-
terior al tratamiento. La mayoría de ensayos en curso que
están investigando regímenes más cortos para TB-DS están
usando diseños de no inferioridad (por ejemplo, los ensayos
OFLOTUB, ReMox y Rifaquin),49 mientras que los ensayos
actuales de TB-MDR están basados en la superioridad. Dos
asuntos clave son: 1) si se podría buscar la aprobación de
una indicación para TB-DS, basada en datos de los ensayos
de TB-MDR, y 2) cómo determinar los medicamentos acom-
pañantes ideales en cada contexto. Esto tiene implicaciones
en el etiquetado, ya que, incluso si un medicamento recibe
la licencia provisional como un adicional para tratamientos
individualizados de TB-MDR, quedaría poco claro si este se-
ría suficientemente potente para su uso en la TB-DS y cuáles
medicamentos acompañantes deberían ser usados. Esto re-
salta la dificultad de la traducción de la aprobación inicial de
un medicamento nuevo a una recomendación posterior para
regímenes de tratamiento de combinación. Se necesitarían
ensayos colectivos que involucran a empresas farmacéuticas,
instituciones académicas, organizaciones no gubernamenta-
les y/o internacionales para actualizar el etiquetado inicial.
Los regímenes de combinaciones son programáticamente
esenciales para prevenir la aparición de la resistencia a me-
dicamentos nuevos, y estos problemas deben ser considera-
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 535
dos seriamente, idealmente al inicio del desarrollo de medi-
camentos y antes de la comercialización de los mismos.50
La co-formulación de los regímenes óptimos de corto plazo
basados en RMP no consiguieron la cobertura total a nivel
mundial hasta 30 años después de que su eficacia fuera con-
firmada. En vista de la posterior aparición de la TB-MDR y
la TB-XDR, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para
asegurar que las lecciones de este fracaso sean aprendidas y
que se implementen nuevos medicamentos de la manera más
eficaz posible.
CONCLUSIÓN
Existe un consenso emergente que señala que los ensayos
clínicos en TB-MDR no son únicamente necesarios para me-
jorar el manejo clínico, sino que son, tal vez, la ruta más fac-
tible para demostrar efectivamente la eficacia para obtener
la licencia de medicamentos nuevos, y estimular y acelerar
el desarrollo de medicamentos para la TB. La selección ra-
cional de diseños apropiados y las medidas de los resulta-
dos, con la aplicación de nuevas tecnologías de diagnósti-
co, podría solucionar muchos problemas metodológicos y
logísticos. Estos avances podrían ser fundamentales para las
mejoras históricas en el tratamiento de pacientes que sufren
de TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de TB-DS.
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© 2010 The Union
SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 6 EN LA SERIE
Manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos
C-Y. Chiang,* H. S. Schaaf†
* Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia; † ECentro de TB Desmond Tutu,
Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica
La tuberculosis resistente a medicamentos (TB-DR) en adultos
es adquirida ya sea debido a un pobre manejo del tratamiento
o transmitida a partir de casos infecciosos de TB-DR, mientras
que los niños tienen la enfermedad principalmente por transmi-
sión. El diagnóstico de TB-DR se basa en pruebas de sensibili-
dad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés), que no son
realizadas de manera rutinaria en entornos con alta carga de
tuberculosis (TB). El régimen de retratamiento de Categoría II
es inapropiado para los fracasos del tratamiento de Categoría I
si la TB multidrogorresistente (TB-MDR) está presente. Cuando
sea posible, la DST debe realizarse para fracasos de la Catego-
ría I y para otros pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Las
fluoroquinolonas (FQ) deben utilizarse con precaución en el
tratamiento de la TB monorresistente y polirresistente. La modi-
ficación de los regímenes para la mono y polirresistencia es pro-
pensa a errores si los resultados de las DST no son confiables o si
hay posibilidad de resistencia adicional a medicamentos debido
EL IMPACTO de la resistencia a medicamentos en el resul-
tado del tratamiento de la tuberculosis (TB) depende del
patrón de la resistencia a los medicamentos y del régimen
de tratamiento aplicado. La resistencia a la estreptomicina
(SM, S) y/o la resistencia a la isoniazida (INH, H) reducían
la probabilidad de curación cuando la SM e INH eran los
medicamentos principales en el tratamiento de la TB. La qui-
mioterapia de corto plazo basada en la rifampicina (RMP,
R) podía curar la mayoría de TB resistentes a INH y/o SM,1
pero su eficacia se vio comprometida cuando los bacilos tu-
berculosos se volvieron resistentes tanto a la INH como a
la RMP (es decir, la tuberculosis multidrogorresistente, TB-
MDR).2 El tratamiento de la TB-MDR requiere el uso de
medicamentos antituberculosos de segunda línea, que son
más costosos, generalmente más tóxicos y requieren una du-
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de
proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-
bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2:
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-
bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi-
deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de
la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 2010; 14 (5): 528-537.
†
Enviar correspondencia a: Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Guang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Teléf.: (886) 2
2577 1501. Fax: (886) 2 2579 3551. Correo electrónico: cychiang@theunion.org
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
RESUMEN
a una mayor exposición a los medicamentos. Aunque el trata-
miento estandarizado es viable para pacientes con TB-MDR que
nunca han sido tratados previamente con medicamentos de se-
gunda línea, se requiere una estrategia diferente para aquellos
pacientes con TB-MDR que han sido previamente tratados con
medicamentos de segunda línea. La conversión del esputo, los
efectos adversos y la adherencia al tratamiento de la TB-MDR
debe monitorearse de cerca. La presencia de la resistencia a las
FQ antes del tratamiento de la TB-MDR representa un serio de-
safío. Para prevenir el desarrollo de la TB extremadamente dro-
gorresistente, es necesario desarrollar estrategias para proteger
a las FQ, que son los agentes de segunda línea más importantes.
Se necesitan con urgencia ensayos clínicos que evalúen los regí-
menes de tratamiento de la TB-MDR.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tratamiento; resistencia a me-
dicamentos
ración mayor del tratamiento.3-14
El manejo de la TB-MDR impone un tremendo desafío a los
Programas Nacionales de TB, especialmente en lugares con
recursos limitados. En el manejo programático de la TB, es
una prioridad prevenir la generación y amplificación de la
resistencia a los medicamentos.15 Si la TB resistente a medi-
camentos (TB-DR, que se refiere a la resistencia a cualquier
medicamento) está presente o se desarrolla durante el trata-
miento, es esencial aplicar un régimen adecuado para la TB-
DR. Este artículo empieza tratando temas relacionados con
el tratamiento de la TB antes del diagnóstico de la TB-DR;
luego trata el diagnóstico de la TB monorresistente y polirre-
sistente (es decir, la resistencia a uno o más medicamentos,
pero no la TB-MDR), la TB-MDR y la TB extremadamente
drogorresistente (TB-XDR, es decir, TB-MDR más la resis-
tencia a una fluoroquinolona [FQ] y a uno de los tres agentes
inyectables de segunda línea, kanamicina [KM], amikacina
[AMK] o capreomicina [CPM]16), ya que el manejo ade-
cuado de cada grupo reduce el riesgo de aumento de la resis-
tencia a medicamentos. La utilidad y las limitaciones de las
pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus
siglas en inglés) también se resaltan. Este artículo no podría
abordar plenamente todos los temas relacionados con la TB-
DR, y se recomienda a los lectores consultar las directrices
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el ma-
nejo programático de la TB-DR.3

TRATAMIENTO PREVIO AL DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS
RESISTENTE A MEDICAMENTOS
En escenarios con capacidad para el cultivo de rutina de
Mycobacterium tuberculosis y las DST, los resultados de
las DST están usualmente disponibles 1-3 meses después de
iniciado el tratamiento anti-tuberculosis, mientras que en la
mayoría de lugares con recursos limitados, las DST se llevan
a cabo raras veces. Por consiguiente, los médicos usualmente
no saben si los pacientes que están manejando tienen TB-DR
al iniciar el tratamiento de TB.17 Proyecto Global de Vigilan-
cia de Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos18, 19
de la OMS / Unión Internacional contra la Tuberculosis y
Enfermedades Respiratorias (La Unión) ha revelado que la
TB-DR es omnipresente entre pacientes nuevos y en retrata-
miento. La proporción ponderada de resistencia a cualquier
medicamento, resistencia a la INH y multidrogorresistencia
entre los casos nuevos fue de 17,0%, 10,3% y 2,9%, respec-
tivamente, y las proporciones respectivas en casos de retra-
tamiento fueron mucho más altas. Debido a que la TB-DR
es frecuente, el manejo de la TB-DR empieza con el trata-
miento de cualquier caso de TB. Los médicos necesitan tener
la TB-DR en mente y estimar la probabilidad de resistencia
a medicamentos cuando se inicia cualquier tratamiento de
TB o cuando se toma la decisión de cambiar un régimen de
tratamiento.
Los regímenes con medicamentos de primera línea recomen-
dados actualmente a nivel internacional para pacientes nue-
vos (Categoría I) constan de cuatro medicamentos durante
2 meses (2HRZE) en la fase intensiva y dos medicamentos
en la fase de continuación (6HE en el régimen de 8 meses y
4HR en el régimen de 6 meses). El régimen de retratamien-
to de primera línea recomendado (Categoría II) consiste de
SHRZE durante 2 meses, seguido de HRZE durante 1 mes y
HRE durante 5 meses (2HRZES/1HRZE/5HRE).20 La pro-
babilidad de amplificación selectiva de una cepa resistente es
mayor en la fase intensiva, cuando la población bacteriana
es de gran tamaño.21 En pacientes con TB primaria resistente
a la INH, la TB-MDR puede emerger si no se administra
cuatro medicamentos en la fase intensiva para el tratamiento
de pacientes nuevos. El régimen de retratamiento de primera
línea de Categoría II no es adecuado en lugares donde la
proporción de TB-MDR entre los pacientes que fracasan con
el régimen de Categoría I es significativa. La Tabla 1 mues-
tra los factores que influyen en la proporción de TB-MDR
entre los fracasos del régimen de Categoría I. La proporción
de TB-MDR entre aquellos que fracasan con el tratamiento
de Categoría I es, con frecuencia, mayor en pacientes que
reciben 4HR en la fase de continuación, en comparación con
los que reciben 6HE, debido a que: 1) la amplificación selec-
tiva de la resistencia a la RMP puede ocurrir en la fase de
continuación del régimen de 4HR (esto no es un problema
en el régimen de 6HE, ya que no se utiliza RMP), especial-
mente entre los pacientes con TB resistente a INH; y 2) el
régimen con RMP durante toda su duración es más eficaz
en el tratamiento de casos que no sean TB-MDR (reduce el
número total de fracasos y resulta, por ende, en un denomi-
nador menor).
* PZA, Z = pirazinamida; EMB, E = etambutol. Los números
antes de las letras indican la duración en meses de la etapa de
tratamiento; los números en subíndice indican el número de
veces que el medicamento se toma por semana.
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 673
Tabla 1 Factores que influyen en la proporción de TB-MDR
entre los fracasos del régimen de Categoría I de primera lí-
nea entre pacientes con TB nuevos
1. Frecuencia de TB-MDR antes del tratamiento (TB-
MDR primaria)
2. Adquisición de resistencia en la fase intensiva
3. Adquisición de la resistencia en la fase de continuación
4. Frecuencia de pacientes que no sean TB-MDR que fra-
casaron (influye en el denominador para el cálculo de la
proporción de TB-MDR entre los fracasos)
5. Riesgo de re-infección con una cepa diferente durante
el tratamiento
TB-MDR = TB multidrogorresistente; TB = tuberculosis
En Benín, con el régimen de primera línea utilizado en el
año 1999, 2HRZS/6TH (T, tioacetazona), solo el 22% (2/9)
de aquellos que fracasaron en el tratamiento desarrollaron
TB-MDR;22 en Taiwán, con un régimen de 2HRZE/4HRE,
la proporción de TB-MDR entre los fracasos de tratamiento
fue de 67% (22/33);23 mientras que en Perú, la proporción
reportada de TB-MDR entre aquellos que fracasaron con
el régimen 2HRZE/4H2R2 fue muy alta (88% [80/91]24
y 94% [150/160]25). Un estudio realizado en Vietnam, en
el cual el régimen de tratamiento era el de 2HRZS/6HE,
reportó una proporción de fracasos en pacientes con TB-
MDR excepcionalmente elevada (80%, 32/40); aproxima-
damente el 50% de ellos ya tenían TB-MDR al momento
de su admisión para el tratamiento (TB-MDR primaria).26
Este informe provocó un llamado editorial a abandonar el
régimen de retratamiento de primera línea para aquellos que
fracasan en el tratamiento.27 Sin embargo, otro artículo del
mismo autor reportó una proporción mucho menor de TB-
MDR entre los casos de retratamiento.28 La preferencia por
un régimen de 6 meses basado en la RMP se incrementó en
comparación con un régimen de 8 meses, ya que un estudio
reciente29 demostró que la proporción de pacientes con un
resultado desfavorable en los regímenes de 8 meses (14%
para 2[HRZE]3/6HE y 10% para 2HRZE/6HE) fue mayor
que en el régimen de 6 meses (5% para 2HRZE/4HR). En el
año 2007, 31 países utilizaban un régimen de Categoría I de
8 meses, de los cuales 21 reportaron que planeaban cambiar
a un régimen de 6 meses.30 Sin embargo, aquellos que rea-
lizan el cambio utilizando un régimen de 6 meses con RMP
durante todo el tratamiento deben tener en cuenta que es
probable que el régimen de retratamiento de Categoría II
de primera línea sea inadecuado para aquellos que fraca-
san,24,25 especialmente si el tratamiento directamente obser-
vado (TDO) se aplicó rigurosamente durante el tratamien-
to, ya que la mayoría de los fracasos serían probablemente
MDR. Esta estrategia necesita ser revisada para el manejo
de pacientes que fracasan con un régimen de Categoría I en
ausencia de resultados inmediatos de la prueba de DST.21,31
DIAGNÓSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-
CAMENTOS A TRAVÉS DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ME-
DICAMENTOS
El diagnóstico de TB-DR se basa en las DST. Para el manejo
programático de la TB-DR, es esencial establecer una red
de laboratorios de calidad garantizada para el cultivo, iden-
tificación de especies y DST. Sin embargo, los médicos de-
ben tener en cuenta las incertidumbres y limitaciones de las
DST.32 En primer lugar, un programa de aseguramiento de

calidad para la DST en la Red de Laboratorios de Referencia
Supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés) de la OMS /
Unión ha mostrado un alto grado de acuerdo en la realiza-
ción de pruebas de sensibilidad a la INH y RMP, pero la DST
es menos confiable para otros medicamentos.33 En segundo
lugar, la DST de medicamentos de segunda línea aún no ha
sido evaluada sistemáticamente y los resultados de las DST
in vitro puede ser que no se correlacionen con la respuesta
clínica.32,34 En tercer lugar, el valor predictivo positivo de los
resultados de la resistencia es bajo cuando la prevalencia de
resistencia es baja (< 10%).32
Debido a que los laboratorios de calidad garantizada no son
de fácilmente accesibles en entornos con recursos limitados,
es esencial priorizar las DST entre los pacientes con un alto
riesgo de TB-DR. Este problema se aborda en el artículo es-
crito por Caminero en esta Serie de Artículos Vanguardis-
tas.35 Nuevos ensayos sobre diagnóstico molecular rápido,
tales como el GenoType MTBDRplus (Hain Lifescience, Ne-
hren, Alemania) e INNO-LiPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijn-
drecht, Bélgica) identifican el complejo del M. tuberculosis
y la resistencia a la RMP con o sin resistencia a la INH, y
tienen el potencial de reducir considerablemente el tiempo
de entrega de resultados de las DST.36 Se debe buscar las
maneras de implementar estos métodos de diagnóstico rápi-
do en las zonas de recursos limitados. Estos temas han sido
abordados en esta Serie de Artículos Vanguardistas por Van
Deun et al.37
TUBERCULOSIS MONO Y POLIRRESISTENTE
Puesto a que diversos países están desarrollando la capa-
cidad de realizar las DST, la TB mono y polirresistente se
identificarán cada vez más, incluso en entornos con recursos
limitados. Una revisión y metaanálisis sistemáticos sobre la
resistencia inicial a medicamentos y sobre los resultados del
tratamiento de la TB encontraron que el fracaso del trata-
miento y la recaída estaban más intensamente asociados con
la resistencia inicial a medicamentos y que se puede desa-
rrollar una resistencia adquirida adicional.17 La incidencia
acumulada de resistencia adquirida con cepas inicialmente
sensibles a todos los medicamentos fue de 0,8% (0,5-1,0 con
un intervalo de confianza [IC] de 95%) en comparación con
el 6% (4-8 con un IC 95%) con cepas inicialmente monorre-
sistentes y 14% (9-20 con un IC 95%) con cepas inicialmen-
te polirresistentes.
Se ha reportado el resultado de la monorresistencia a la
INH.38,39 La tasa de éxito del tratamiento entre 108 pacien-
tes con TB monorresistente a la INH tratados con regíme-
nes de primera línea que contienen RMP durante todo el
tratamiento por ≥ 6 meses en Taipei fue comparable con la
tasa de éxito entre 115 pacientes con TB pulmonar sensible a
medicamentos (94,4% vs. 97,4%).38 Un análisis sistemático
reciente informó que una mayor duración del tratamiento
con RMP se asocia significativamente con un menor riesgo
de recaída en pacientes con TB monorresistente a la INH.40
Los objetivos en el manejo de la resistencia a un solo medi-
camento y a múltiples medicamentos son curar exitosamente
a estos pacientes y evitar la amplificación de la resistencia,
especialmente de la resistencia a la RMP. La pregunta clíni-
ca frecuente en el manejo de la mono y polirresistencia es
si se debe modificar los regímenes mediante la adición de
medicamentos de segunda línea, incluyendo a las FQ.3 Se de-
ben considerar tres preguntas relacionadas antes de cambiar
de regímenes: 1) ¿El resultado de la DST es correcto / está
completo?; 2) ¿El patrón de la DST podría haber cambiado
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 674
debido al tratamiento durante el intervalo desde la recolec-
ción del esputo hasta la obtención del resultado de la DST
(es decir, monoterapia involuntaria o combinación débil de
medicamentos durante > 1 mes)?; y 3) ¿Qué se debe hacer
con el paciente en cuestión? Por ejemplo, ¿sería suficiente
prolongar simplemente la duración del tratamiento con me-
dicamentos actuales de primera línea o se debería cambiar el
régimen debido a un alto riesgo de fracaso o recaída?
En primer lugar, la DST fenotípica representa un desafío fun-
damental en términos de precisión, reproducibilidad y corre-
lación con la respuesta clínica.32,33 Los resultados de la DST
provenientes de un laboratorio sin la garantía de calidad
adecuada pueden no ser confiables. En pacientes con cual-
quier resistencia a la INH, pero no con TB-MDR, se debe
excluir una subdetección de la resistencia a la RMP antes
de modificar el régimen. Van Deun et al. informaron que la
resistencia a la RMP de bajo nivel, pero probablemente re-
levante a nivel clínico, escapa fácilmente de la detección de
los sistemas automatizados basados en caldos de cultivo.41
Asimismo, en pacientes que presentan TB monorresistente
a la RMP que ha sido reportada, se debe considerar la po-
sibilidad de subdetección de resistencia a la INH. El nuevo
examen de sonda lineal GenoType MTBDRplus tiene una
sensibilidad para detectar la resistencia a la INH menor que
para detectar la resistencia a la RMP42, y otras pruebas de
sonda lineal identifican solamente la resistencia a la RMP.
En segundo lugar, iniciar el tratamiento contra la tuberculo-
sis antes de obtener los resultados de las DST puede alterar
el patrón de resistencia a medicamentos. El resultado de la
DST de un esputo que ha sido recolectado varias semanas a
meses antes puede que no refleje el patrón real de resistencia
a medicamentos de la población de bacilos tuberculosos en
el momento en que se considera una modificación del régi-
men.3 Entre los pacientes tratados con HRZE que continúan
teniendo cultivos positivos a los 2-3 meses, si la DST inicial
del esputo recolectado antes de iniciar el tratamiento contra
la tuberculosis revela una mono o polirresistencia a la INH
o RMP, ya puede haber tenido lugar el desarrollo de resisten-
cia adicional al resto de los medicamentos de primera línea,
con emergencia de TB-MDR.
En tercer lugar, ¿debe cambiarse el régimen debido a un alto
riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída? Es más fácil
tomar esa decisión si los pacientes no han comenzado aún el
tratamiento. Si los pacientes han sido tratados por algunos
meses y continúan siendo baciloscópicamente positivos sin
mejoría clínica, probablemente ya ha tenido lugar la amplifi-
cación de la resistencia a los medicamentos. La modificación
de los regímenes para la mono y polirresistencia requiere de
una evaluación clínica cuidadosa y es propensa a errores si
el resultado de la DST no es confiable o si no se toma en
consideración la posibilidad de cambiar los patrones de re-
sistencia a medicamentos debido a una exposición adicional
a medicamentos. Esto es particularmente importante para
las FQ, ya que estas desempeñan un papel crucial en el tra-
tamiento de la TB-MDR,4,5,10,43 y los bacilos pueden volverse
resistentes después de un corto período de exposición.44 Si
se considera un cambio de régimen, la adición de tres nuevos
medicamentos o la aplicación de un régimen completo para
TB-MDR puede prevenir la generación de resistencia a las
FQ en TB-MDR no reconocida. Los problemas discutidos
en el manejo de la TB mono y polirresistente son también
aplicables en otras formas más amplias de TB-DR.
Entre aquellos que presentan conversión del esputo puede
reducirse el riesgo de recaída al prolongar la duración del

tratamiento. La duración del tratamiento para la monorre-
sistencia a la INH podría extenderse a 9 meses y para la
monorresistencia a la RMP a 12-18 meses. La duración del
tratamiento en casos polirresistentes debe ser 18 meses, de-
pendiendo del alcance de la enfermedad.3
Tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas
La TB resistente a las FQ se genera principalmente por el
uso de una FQ en el tratamiento de la TB, especialmente de
la TB-MDR.45,46 Sin embargo, la prevalencia de la resistencia
a las FQ entre casos aislados sin resistencia a medicamen-
tos antituberculosos de primera línea, así como entre casos
aislados resistentes a cualquier medicamento de primera
línea, pero no TB-MDR, también está incrementándose,47
probablemente debido al uso generalizado de las FQ en el
tratamiento de la neumonía en adultos, especialmente si se
ha empleado más de un ciclo de FQ.48 El hecho de que la re-
sistencia a las FQ pueda estar presente antes del tratamiento
de la TB-MDR plantea un serio desafío en el manejo de la
TB-MDR. Las FQ pueden tener el potencial de acortar la
duración del tratamiento de la TB,49 pero, antes de que esto
se confirme, este potencial bien podría ya haber sido destrui-
do por el rápido incremento de la TB resistente a las FQ. La
protección de las FQ requiere restricciones en el uso indiscri-
minado de esta clase de medicamentos en el tratamiento de
la neumonía y su uso cuidadoso en el manejo de la TB-DR.
Lamentablemente, hasta el momento no hay recomendación
internacional clara alguna sobre la protección a las FQ.
MANEJO DE LA TB-MDR
La OMS recomienda tres estrategias de tratamiento para
la TB-MDR: 1) tratamiento estandarizado, 2) tratamiento
estandarizado seguido de tratamiento individualizado, y
3) tratamiento empírico seguido de tratamiento individua-
lizado.3 Se utilizan datos representativos sobre vigilancia
de resistencia a medicamentos para diseñar un régimen es-
tandarizado y, junto con la historia previa del tratamiento
antituberculoso del paciente, diseñar un régimen empírico,
mientras la historia previa del tratamiento antituberculoso
del paciente y los resultados de la DST se utilizan para desa-
rrollar un régimen individualizado. La Tabla 2 muestra los
componentes esenciales para la adopción de un enfoque in-
dividualizado. La capacidad de la red de laboratorios para
prestar servicios de pruebas DST de calidad garantizada con
un tiempo de entrega de resultados corto y la falta de per-
sonal bien capacitado son los principales cuellos de botella
al adoptar un enfoque individualizado. Los ensayos de com-
petencia de laboratorios han demostrado las limitaciones
en las pruebas de resistencia a la SM y la EMB. Además, la
confiabilidad de las DST para la mayoría de los medicamen-
tos anti-tuberculosis de segunda línea es cuestionable.34 La
DST de medicamentos de segunda línea se ve obstaculizada
por dificultades técnicas, tales como la inestabilidad in vitro
del medicamento y la pérdida del drogas debido a su unión
a proteínas. Existen estudios que han demostrado una cla-
sificación errónea significativa de las cepas probablemente
sensibles y probablemente resistentes en las DST de los me-
dicamentos de segunda línea.32 La orientación política actual
de la OMS sobre las DST no recomienda, por ende, una DST
de rutina para medicamentos de segunda línea.3
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 675
Tabla 2 Componentes esenciales para la adopción de un en-
foque individualizado en el tratamiento de la TB-MDR
1. DST de calidad garantizada
2. Tiempo corto de entrega de resultados para la DST
3. Alta probabilidad y capacidad de obtener una historia
detallada del tratamiento anti-tuberculosis previo
4. Estar bien capacitado para interpretar los resultados de
las DST
5. Ser competente en el diseño de un esquema de TB-
MDR, tomando en consideración la incertidumbre de
los resultados de las DST y el tratamiento antitubercu-
loso previo
TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente; DST = prue-
ba de sensibilidad a los medicamentos
La eficacia de un medicamento no puede predecirse con cer-
teza únicamente mediante los resultados de las DST.32,50 El
uso previo de un medicamento por más de un mes se asoció
con una menor eficacia de ese medicamento, independiente-
mente de la sensibilidad in vitro que indica la DST.11,50,51
Al diseñar un régimen de tratamiento debe también tenerse
en cuenta los medicamentos de uso común en el país y la
prevalencia de la resistencia a los medicamentos anti-tuber-
culosiss. Una revisión sistemática reciente informó que el re-
sultado de regímenes individualizados es mejor que el de un
régimen estandarizado,52 lo cual debe ser interpretado con
cautela, ya que los casos notificados fueron heterogéneos y
los resultados reportados no eran estandarizados, tal como se
menciona líneas abajo. Un esquema estandarizado diseñado
de manera inadecuada no puede realizarse satisfactoriamen-
te si no coincide con patrones representativos de resistencia
a los medicamentos.7 Sin embargo, el tratamiento individua-
lizado es un enfoque exigente e inexacto si los componentes
esenciales descritos anteriormente no están presentes. Para
aquellos que nunca han sido tratados con medicamentos de
segunda línea, un tratamiento estandarizado bien diseñado
es mucho más eficaz que un tratamiento individualizado en
lugares de recursos limitados con capacidad limitada de la-
boratorio y personal si los medicamentos de segunda línea
aún no se han utilizado ampliamente. Incluso en países con
disponibilidad de DST confiables, los regímenes estandariza-
dos pueden elegirse como una estrategia en lugar de regíme-
nes individualizados ya que: 1) la interpretación de las DST
sobre algunos de los medicamentos de primera y segunda
línea es difícil y podría inducir a error en el diseño del ré-
gimen;3 2) el tiempo de entrega de resultados para muchos
métodos de DST basados en el cultivo es largo;3 y 3) el labo-
ratorio no puede realizar las DST para ciertos medicamentos
o puede realizarlas en momentos diferentes.3
Sin embargo, el uso de regímenes estandarizados para tratar
a aquellos que hayan sido expuestos previamente a medica-
mentos de segunda línea puede no ser suficiente. Estos pa-
cientes requieren una estrategia diferente que tome en cuenta
la historia de uso previo de medicamentos.51 Esto tiene im-
plicaciones importantes para los países que han emprendido
recientemente el tratamiento con medicamentos de segunda
línea para casos de TB-MDR.
Pasos en el tratamiento de la TB-MDR
El tratamiento de la TB-MDR consiste de diversos pasos re-
lacionados entre sí: 1) diseño de un régimen eficaz; 2) adi-
ción gradual de medicamentos para maximizar la tolerabi-

lidad; 3) monitoreo y manejo de los efectos adversos a los
medicamentos; 4) monitoreo de la conversión del esputo; 5)
identificación de aquellos que probablemente no se curarán
con dicho régimen, y 6) aseguramiento de la adherencia al
tratamiento hasta la finalización del mismo.
Diseño de un régimen eficaz
Los medicamentos centrales en el tratamiento de la TB-
MDR son una FQ, tal como el moxifloxacino (MXF), levo-
floxacino u ofloxacino (OFX), y un medicamento inyectable
de segunda línea, tal como la KM, AMK o CPM. Aunque en
las directrices para el manejo programática de la TB-DR3 no
se recomienda actualmente la gatifloxacina, este medicamen-
to se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la TB-MDR
en Bangladés.53 Uno o más medicamentos orales de segunda
línea (Grupo 4, Tabla 3) son necesarios para construir un
régimen eficaz para la TB-MDR, pero los efectos adversos de
estos medicamentos son un desafío.
El EMB y la PZA pueden incluirse en los regímenes de trata-
miento de la TB-MDR, pero deben considerarse únicamente
como medicamentos adicionales.3 La INH, especialmente en
dosis altas (16-18 mg/kg/día)54, puede tener todavía un rol
importante en el tratamiento de la TB-MDR por dos razo-
nes. En primer lugar, la concentración sérica alcanzable de
la INH podría ser superior a la concentración mínima inhi-
bitoria (CMI) de las cepas con bajo nivel de resistencia a la
INH. En segundo lugar, la resistencia a la etionamida (ETH)
puede ser conferida por la misma mutación (en la región
promotora del inhA) que confiere resistencia a los organis-
mos con bajo nivel de resistencia a la INH.54-56 Un estudio ha
mostrado un bajo nivel de resistencia a la INH en el 80% de
los niños con TB resistente a la INH.57
Entre los agentes clasificados como Grupo 5 en la Tabla 3,3
la clofazimina demostró ser útil en Bangladés,53 y el rol del
linezolid ha sido objeto de investigación.58-60 La dosis de li-
nezolid requerida para tratar la TB puede ser menor que lo
previsto, lo que podría reducir los graves efectos adversos de
este medicamento.60
Se recomienda que: 1) los regímenes de tratamiento de la TB-
MDR deban consistir de por lo menos cuatro medicamentos
con una efectividad segura o casi segura (es decir, la DST
muestra la sensibilidad y/o el medicamento no ha sido utili-
zado en este paciente anteriormente); 2) se utilice un agente
inyectable por un período mínimo de 6 meses y por un pe-
ríodo de 4 meses luego de la conversión del cultivo, y 3) la
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 676
duración mínima de tratamiento sea de 18 meses luego de la
conversión del cultivo.3 Sin embargo, estas recomendaciones
se basan en opiniones de expertos y en hallazgos de una se-
rie de casos tratados varios años atrás, antes del desarrollo
de las FQ de cuarta generación, que tienen una excelente
actividad bactericida y esterilizadora. La contribución de las
FQ de cuarta generación para el tratamiento de la TB-MDR
no ha sido todavía completamente investigada. Está surgien-
do evidencia que sugiere que una duración menor del trata-
miento de pacientes con TB-MDR que no han sido tratados
previamente con medicamentos de segunda línea podría ser
factible.53
Adición gradual de medicamentos para maximizar la tolera-
bilidad
La alta frecuencia de efectos adversos supone un reto en el
tratamiento de la TB-MDR.11,61,62 Los trabajadores de salud
necesitan estar bien capacitados para identificar y manejar
los efectos adversos. Los enfoques prácticos al inicio del tra-
tamiento de la TB-MDR para controlar los efectos adversos
incluyen los siguientes:
1. Introducción de una FQ y un agente inyectable de se-
gunda línea desde el inicio, junto con el EMB y la PZA,
si estos medicamentos están indicados.
2. Adición de un agente oral de segunda línea, tal como el
ETH, junto con los medicamentos de mencionados en
el numeral anterior, y consideración de un incremento
progresivo de la dosis (progresión ascendente de dosis)
y/o dosis diarias fraccionadas en 2-3 veces. Tan pronto
como los pacientes puedan tolerar las dosis fracciona-
das del agente de segunda línea por vía oral (por lo ge-
neral al cabo de unos pocos días), se podría intentar una
dosis diaria única. Luego,
3. Adición de otros medicamentos orales de segunda lí-
nea, tales como la cicloserina/terizidona y/o ácido
ρ-aminosalicílico (PAS), si estuviera indicado, y tam-
bién la consideración de un incremento progresivo de
la dosis.
Monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medica-
mentos
La Tabla 4 muestra los efectos adversos comunes de los me-
dicamentos de segunda línea. La Figura 1 muestra la propor-
ción de pacientes, organizada por estudio, que requirió que

se retiren medicamentos del régimen de tratamiento debido
a los efectos adversos y la Figura 2 muestra la misma pro-
porción organizada por medicamento. Los trabajadores de
salud que manejan la TB-MDR deben estar familiarizados
con los efectos adversos de los medicamentos de segunda
línea y deben monitorear estos efectos de manera sistemática
y oportuna.
Los principios claves en el manejo de los efectos adversos a
los medicamentos son: 1) dar apoyo y tranquilizar si apare-
cen efectos adversos menores, y 2) retirar los medicamentos
causantes de efectos adversos importantes que pongan en
peligro la vida o causen daños a órganos vitales. La educa-
ción del paciente, tanto al inicio como durante el seguimien-
to, sobre los efectos adversos de los medicamentos debe ser
parte de la estrategia para su manejo. Varios estudios so-
bre el resultado de la TB-MDR han reportado altas tasas de
abandono del tratamiento: 29 a 39% en Corea,63,64 29%
en Taiwán,43 19,6% en Francia65 y 13% en Letonia.5 Los
grandes números de pastillas, la larga duración del trata-
miento y los efectos adversos contribuyen a que haya una
mayor tasa de abandono de tratamiento. El manejo adecua-
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 677
do de los efectos adversos de los medicamentos es esencial
para alcanzar el éxito del tratamiento de la TB-MDR.
Monitoreo de la conversión del esputo
Actualmente se recomienda la realización de baciloscopías
mensuales durante la fase intensiva.3 Una importante pro-
porción de pacientes, incluyendo casi todos los niños, expe-
rimentan la conversión del esputo dentro de un período de
3 meses y la mayoría de los casos de adultos lo hacen dentro
de un período de 6 meses.12,43 La persistencia de resultados
positivos del cultivo de esputo después de unos meses de tra-
tamiento de la TB-MDR implican un alto riesgo de fraca-
so del tratamiento.3 Aún no está claro en qué mes se debe
cambiar el régimen de tratamiento si el examen de esputo
continúa siendo positivo,66 ya que esto dependerá del tipo
de paciente (historia de tratamiento previo de la TB ) y del
régimen empleado. Los pacientes con persistencia de esputo
positivo y aquellos que vuelven a tener un resultado positi-
vo después de la conversión del esputo no deben continuar
el tratamiento con el régimen inicial de manera indefinida.
Nuestra experiencia sugiere que un régimen puede no ser efi-
caz si no hay mejoría después de 6 meses de tratamiento.66

Tuberculosis extremadamente drogorresistente
Los principios del manejo de la TB-XDR son los mismos
que los de la TB-MDR. Dado que la definición de TB-XDR
no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda
línea, se debe continuar utilizando el inyectable más adecua-
do. El MXF puede continuar siendo parcialmente eficaz en
cepas resistentes al OFX67 y algunos estudios han mostrado
buenos resultados cuando se incluyó el MXF en el régimen
de tratamiento.68 Los tres medicamentos orales de segunda
línea pueden ser incluidos en un régimen de tratamiento
para la TB-XDR si es probable que haya sensibilidad. Los
medicamentos presentes en el Grupo 5 de la Tabla 3 podrían
ser necesarios para desarrollar un régimen de tratamiento
para la TB-XDR.3
Resultado del tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR
Varios estudios han informado sobre los resultados del trata-
miento de la TB-MDR.4-14,43,52,69. La proporción de pacientes
con resultados favorables oscila entre 97%14 y < 40%.65
Sin embargo, muchos factores influyen en los resultados que
se reportan, tales como la experiencia variable del tratamien-
to de la TB en pacientes con TB-MDR (por ejemplo, algunos
nunca han sido tratados con medicamentos antituberculo-
sos, mientras que otros han sido previamente tratados o solo
con medicamentos antituberculosos de primera línea o con
medicamentos de segunda línea); algunos estudios han re-
portado solo a aquellos que tenían los datos de seguimiento
completos,4,11 mientras que otros han reportado los resulta-
dos de toda la cohorte.5-9,43 A pesar de que las definiciones
estandarizadas del resultado del tratamiento de la TB-MDR
ha permitido realizar comparaciones internacionales de los
resultados del tratamiento de la TB-MDR, la definición de
fracaso del tratamiento todavía admite interpretaciones
diferentes.66 No obstante estas limitaciones, el tratamiento
previo con medicamentos de segunda línea, la exposición
previa a un gran número de medicamentos antituberculosos,
la resistencia a las FQ y el uso previo de una FQ se asocian
constantemente con resultados menos favorables.4-6,43
El resultado del tratamiento de la TB-XDR en general es
peor que el de la TB-MDR.70-73 Recientemente se ha publi-
cado una revisión sistemática sobre la epidemiología y el
manejo clínico de la TB-XDR.74 Puesto que la definición de
la TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables
de segunda línea, el MXF puede continuar siendo parcial-
mente eficaz en cepas resistentes al OFX y los tamaños de
las muestras son pequeños, el resultado del tratamiento de
la TB-XDR es comparable con el de la TB-MDR en algunos
estudios en los que los niveles de infección del virus de inmu-
nodeficiencia humana (VIH) son bajos.68,75
TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS EN NIÑOS
La TB-DR en niños se transmite, por lo general, a través del
contacto cercano con casos fuente de adultos con TB-DR
pulmonar, aunque algunos niños mayores con enfermedad
pulmonar cavitaria pueden adquirir la TB-DR por una mala
administración del tratamiento.76 Al igual que en los adul-
tos, el diagnóstico de la TB-DR se realiza mediante el cultivo
del M. tuberculosis y la DST, pero los niños con TB tienen,
por lo general, un cultivo negativo debido a la naturaleza
paucibacilar de la TB primaria. Por lo tanto, se debe sospe-
char también que los niños presentan la TB-DR si: 1) hay
contacto conocido con un caso fuente de adulto con TB-DR;
2) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 678
resultado de DST desconocido cuyo tratamiento fracasó, tie-
ne TB recurrente o falleció; o 3) un niño no responde o em-
peora con un tratamiento antituberculoso de primera línea
con adherencia al mismo.77 Si se tiene una gran sospecha de
que un niño presenta la TB-MDR, pero no está confirmado
por un cultivo y una DST, el tratamiento empírico adecuado
para la TB-MDR no debe dejar de administrarse debido que
no se tiene el resultado del cultivo o de la DST. Sin embargo,
se deben hacer todos los esfuerzos necesarios para obtener
muestras para el cultivo y la DST en estos niños de manera
que se pueda confirmar el diagnóstico.
Los principios básicos del manejo de la TB-DR en adultos
y en niños son similares, pero debido a que los niños tienen
a menudo la enfermedad paucibacilar, algunos aspectos del
manejo de la enfermedad pueden ser diferentes. Los princi-
pios importantes relacionados específicamente con los niños
son los siguientes:77
1. Un niño que ha estado en contacto con un caso fuente
de adulto con TB-DR debe recibir tratamiento de acuer-
do con el resultado de la DST del adulto si no se obtiene
un bacilo aislado de M. tuberculosis de la muestra del
niño.
2. Se debe administrar por lo menos tres (para niños con
sólo enfermedad primaria temprana) o, preferiblemen-
te, cuatro o más medicamentos a los cuales el bacilo
aislado del caso fuente del niño o adulto sea sensible o
con los cuales nunca antes haya sido tratado.78,79
3. Se debe monitorear el crecimiento y desarrollo del/de la
niño(a) y las dosis de los medicamentos se deben ajustar
según su ganancia de peso.
4. El paciente / padre / madre / tutor(a) debe recibir ase-
soramiento sobre los efectos adversos, duración del tra-
tamiento e importancia de la adherencia al tratamiento
en cada consulta.
5. La TB-MDR primaria temprana (adenopatía hiliar o
que contenía foco [de Ghon] pulmonar primario) en
niños podría ser probablemente tratada en solo 12-15
meses.78,79
6. El monitoreo microbiológico en niños es importante,
pero los cultivos de seguimiento son, por lo general,
difíciles de obtener y, usualmente, tienen resultados ne-
gativos. El monitoreo clínico y radiográfico del tórax
durante el seguimiento es útil.
Aunque los niños tratados con los mismos medicamentos
presentan menos efectos adversos que los adultos, ellos tam-
bién deben ser monitoreados cuidadosamente ya que la eva-
luación de los efectos adversos en niños es más difícil que
en adultos. En adolescentes, la presión de grupo y la mala
interacción entre el paciente y el trabajador de salud son fac-
tores adicionales que conducen al abandono del tratamiento
(experiencia personal, especialista de apoyo en salud (HSS,
por sus siglas en inglés)).
Por lo general, el tratamiento de niños con TB-MDR y TB-
XDR se administra inicialmente en los hospitales, debido a
la seriedad de la enfermedad o porque los centros de aten-
ción primaria de salud no desean administrar las inyeccio-
nes diarias a los niños. La pobre adherencia al tratamiento
por parte del caso fuente, por lo general la madre o tutor(a),
plantea dudas sobre si el niño será llevado al centro de salud
para su tratamiento. En algunos lugares, los niños son inter-
nados durante todo el período de duración del tratamiento
con medicamentos inyectables de segunda línea y, si las cir-

cunstancias sociales y la condición clínica del/de la niño(a) lo
permiten, el resto del tratamiento se administrará a nivel de
atención primaria de salud como tratamiento directamente
observado (TDO) diario. Sin embargo, en un estudio reali-
zado en Perú, la mayoría de los niños tratados por TB-MDR
no fueron hospitalizados, sino que fueron tratados en la co-
munidad mediante un tratamiento TDO.80
Los datos sobre el resultado del tratamiento de niños con
TB-MDR son limitados. El estudio realizado en Perú sobre
el tratamiento basado en la comunidad mostró la curación o
finalización del tratamiento en 36 de 38 casos.80 En Ciudad
del Cabo, Sudáfrica, 39 niños con TB-MDR confirmada por
cultivo tuvieron un buen resultado con cuatro (10%) falle-
cidos y la mayoría de niños curados clínicamente.78 Se nece-
sitan más datos para comparar las tasas de curación de los
niños infectados por el VIH y no infectados por el VIH con
TB-MDR y con tipos específicos de TB en niños. Un estudio
demostró que la meningitis tuberculosa MDR se asocia con
una mortalidad muy alta.81
En los niños, algunas condiciones, tales como la obstrucción
de los ganglios linfáticos de las vías respiratorias, el drena-
je de la efusión pericárdica y la inserción de derivaciones
ventrículo-peritoneales por hidrocefalia no comunicante,
necesitan cirugía para casos de TB sensible a medicamentos.
INFECCIÓN POR VIH Y TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-
CAMENTOS
Algunos estudios han demostrado que la infección por VIH
está asociada con la resistencia a los medicamentos, sobre
todo en entornos institucionales en países industrializados,
pero esto no fue confirmado en otros estudios, especialmente
de África, donde la prevalencia de VIH es extremadamen-
te alta.82 En un estudio de monitoreo durante un período
de 2 años en los dos hospitales principales de remisión de
pacientes de la Provincia Occidental del Cabo, no se pudo
demostrar que había asociación significativa alguna entre TB
resistente a medicamentos y la infección por VIH en niños,
pese a que los niños infectados por el VIH habían sido con
mayor frecuencia tratados previamente.76,83
El tratamiento de la TB-MDR en pacientes infectados por
el VIH representa un reto enorme, puesto que los pacientes
tienen que tomar una gran cantidad de pastillas diariamente
y existe la posibilidad de superposición y suma de efectos
adversos entre los agentes antirretrovirales y los medicamen-
tos antituberculosos de segunda línea.3 Un estudio reciente
realizado en Lesoto demostró que iniciar tempranamente el
tratamiento empírico en casos sospechosos de TB-MDR y el
tratamiento de la TB-MDR basado en la comunidad princi-
palmente en adultos infectados por el VIH dio un resultado
a corto plazo de más del 60% de conversión de cultivos a
negativos. La mortalidad fue elevada, con muerte durante
el tratamiento de 18/56 (32%) en infectados por el VIH vs.
4/20 (20%) en no infectados por el VIH.84 Sin embargo, el
resultado del tratamiento de pacientes con TB-XDR coin-
fectados con VIH sigue siendo sombrío.85,86 El estudio de las
posibles interacciones farmacológicas entre los medicamen-
tos antituberculosos de segunda línea y los medicamentos
antirretrovirales continúa siendo insuficiente.87 El control
de la infección para prevenir la transmisión de la TB-MDR,
especialmente en entornos institucionalizados, es otro pro-
blema importante que será tratado por Nardell et al. en otro
artículo de esta Serie de Artículos Vanguardistas.
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 679
NUEVOS MEDICAMENTOS
Un ensayo aleatorio y controlado publicado recientemente
reportó resultados prometedores de un nuevo medicamen-
to, diarilquinolina TMC207.88 En este ensayo, 47 pacientes
que habían sido recientemente diagnosticado con TB-MDR
fueron asignados aleatoriamente para recibir o TMC207
o placebo en combinación con un régimen de tratamiento
antituberculoso estándar de segunda línea con cinco medi-
camentos. La adición de TMC207 al tratamiento estándar
para la TB-MDR redujo significativamente el tiempo de la
conversión del cultivo de esputo a negativo en comparación
con el grupo placebo. El nitroimidazol-oxazina PA-824 y el
nitro-dihidro-imidazooxazol OPC-67683 son otros medica-
mentos nuevos potenciales en ensayos clínicos de fase II.89
El PA-824 inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos y las
proteínas y puede matar al M. tuberculosis no replicante.90
El PA-824 mejoró la actividad bactericida de la RMP y/o
PZA en un modelo murino de TB.91 La combinación de AP-
824, MXF y PZA curó a los ratones con mayor rapidez que
un régimen de primera línea con RMP, INH y PZA en un
modelo murino de TB, lo que implica que existe un poten-
cial para acortar la duración del tratamiento de la tubercu-
losis.92 Varios otros compuestos están siendo investigados.
Sin embargo, ninguno de estos medicamentos estará disponi-
ble para su uso generalizado en los próximos años.
CONCLUSIÓN
Diversos temas críticos en el manejo de la TB-MDR siguen
sin resolverse. El problema de una prueba confiable de re-
sistencia a medicamentos de segunda línea es fundamental
para el manejo adecuado de casos de TB-MDR en particular.
Se requiere con suma urgencia realizar ensayos clínicos so-
bre el tratamiento de la TB-MDR, no solo para determinar
el número óptimo de medicamentos que deben emplearse y
la duración del tratamiento, sino también para reducir los
efectos adversos graves. Además, se necesita realizar una de-
finición de fracaso del tratamiento de la TB-MDR para que
los médicos sepan en qué momento cambiar un régimen de
tratamiento para la TB-DR. Es urgente desarrollar recomen-
daciones internacionales para proteger a las FQ de manera
que se controle la TB-XDR.
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INT J TUBERC LUNG DIS 14(10):1233–1243
© 2010 The Union
SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 7 EN LA SERIE1
Cerrando el caño: reducción de la transmisión de la tuberculosis resistente a
medicamentos en lugares con recursos limitados
E. Nardell,* A. Dharmadhikari†
* División de Equidad en Salud Global y † Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Women’s Hospital, Escuela
de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, EE.UU.
La transmisión activa y la reinfección, principalmente en lugares
muy congregados, son factores claves que fomentan la epidemia
mundial de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) y ex-
tremadamente drogorresistente (TB-XDR), especialmente cuan-
do se asocia con la infección por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH). Incluso mientras comienzan a ejecutarse en for-
ma amplia las medidas convencionales de control de la transmi-
sión de la TB, las estrategias actuales pueden ser parcialmente
eficaces en las condiciones de hacinamiento aún existentes en
lugares con alta carga de morbilidad por TB y recursos limita-
dos. La evidencia de larga data que indica que los pacientes con
TB que reciben un tratamiento eficaz dejan de ser contagiosos
y que los casos de TB no detectados y sin tratamiento originan
la mayor parte de la transmisión de la enfermedad constituye
un argumento sólido en favor de la implementación de pruebas
rápidas de diagnóstico en los centros de atención, junto con un
tratamiento eficaz totalmente supervisado. Entre las decisiones
más importantes que afectan la transmisión, la elección de un
modelo de tratamiento de la TB-MDR que incluya un trata-
EN MUCHOS PAÍSES CON ALTA CARGA DE ENFER-
MEDAD, los casos de tuberculosis multidrogorresistente
(TB-MDR) están siendo generados por la transmisión en
lugares muy congregados (por ejemplo, hospitales, clínicas,
centros penitenciarios y en diversas situaciones de hacina-
miento) de manera mucho más rápida de la que los emergen-
tes programas de tratamiento pueden curarlos. Se estima que
menos del 10% del número estimado de casos de TB-MDR
en todo el mundo está siendo tratados y aproximadamente
la mitad de casos de TB-MDR se originan en casos que no
1
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de
proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-
bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2:
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-
bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi-
deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de
la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 2010; 14 (5): 528-537. No. 6: Chiang C-Y, Schaaf H. S. Tratamiento de la tuber-
culosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(6): 672–682.
†
Enviar correspondencia a: Edward A Nardell, Division of Global Health Equity, Brigham & Women’s Hospital, F & B
Building, 7th Floor, 651 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. Teléf.: (+1) 617 432 6937. Fax: (+1) 617 432 6958.
Correo electrónico: enardell@pih.org; enardell@partners.org.
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
RESUMEN
miento basado en la comunidad podría ofrecer grandes ventajas
con respecto a la atención prestada en hospitales o en consul-
torios, no solo en cuanto al costo y la eficacia, sino también en
el control de la transmisión. También a nivel de la comunidad,
la rápida identificación de casos infecciosos, especialmente de
los casos resistentes a medicamentos, seguida de un tratamiento
totalmente supervisado, es crucial para detener la transmisión.
Entre las intervenciones convencionales disponibles presenta-
mos, en el presente artículo, una sencilla estrategia de triaje y
separación, señalamos que la separación está íntimamente vin-
culada con el diseño e ingeniería del espacio clínico y prestamos
atención a las ventajas y desventajas de la ventilación natural,
los sistemas de ventilación mecánica simples, la desinfección del
aire mediante irradiación germicida ultravioleta, el uso de res-
piradores con prueba de ajuste por los profesionales de salud
y el uso de corto plazo de mascarillas por los pacientes antes de
iniciar el tratamiento.
PALABRAS CLAVE: nosocomial; resistencia; medicamento; tu-
berculosis.
han sido previamente tratados, lo que indica que la trans-
misión tiene lugar.1 Además, la transmisión ocurre primor-
dialmente a partir de personas con TB-MDR y TB-XDR no
reconocidas o tratadas de manera inadecuada – una fuente
críticamente importante que alimenta la epidemia mundial
de la TB resistente a medicamentos (TB-DR), especialmente
cuando la infección por el virus de inmunodeficiencia hu-
mana (VIH) es también frecuente. Estas afirmaciones no
tienen la intención de desafiar la importancia, ampliamente
entendida, del tratamiento errático al seleccionar las cepas
de Mycobacterium tuberculosis resistentes a medicamentos.
Por el contrario, luego de seleccionar los organismos mu-
tantes a través de una quimioterapia de bajo nivel, ponemos
énfasis en la urgencia de controlar su difusión que es alta-
mente eficaz a través del aire en entornos muy congregados.
Sin lugar a dudas, la forma más importante de controlar la
transmisión de la TB-MDR en las instituciones, así como en
la comunidad, es su diagnóstico rápido y tratamiento eficaz.
Además de otros pacientes, trabajadores de salud y personal
de otras instalaciones, muchas personas coinfectadas con
VIH que residen en entornos con alta carga de morbilidad de
TB están también en riesgo de infección y reinfección.2 Por
otra parte, los trabajadores de salud discapacitados debido a
 Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos
la TB-DR reducen directamente la fuerza laboral crítica ne-
cesaria para tratar con eficacia a los pacientes con TB y VIH,
y el miedo a infecciones nosocomiales debilita indirectamen-
te la dotación de personal para programas de tratamiento
de pacientes hospitalizados, ambulatorios y basados en la
comunidad.3 Los resúmenes de los informes de una serie de
reuniones recientes del Instituto de Medicina sobre la crisis
mundial debido a la TB-MDR celebradas en los Estados Uni-
dos, Sudáfrica y Rusia ponen énfasis en estas importantes
preocupaciones.4
Creemos que el control a largo plazo de la TB-DR requerirá
no solo una expansión masiva sin precedentes de los progra-
mas de tratamiento complejos y eficaces, sino también un
cambio drástico simultáneo en los esfuerzos por controlar la
transmisión en entornos muy congregados, así como en las
comunidades. Las directrices actuales de control de la trans-
misión de la TB adquieren un rol destacado en los hospitales
y clínicas en lo concerniente al manejo de la TB-MDR y la
TB-XDR. Estas directrices también suponen retrasos signi-
ficativos en la identificación de pacientes con TB y el diag-
nóstico de los casos resistentes a los medicamentos debido a
las restricciones de los métodos de diagnóstico actualmente
disponibles. Sin embargo, un informe de la reunión minis-
terial reciente en Beijing de los países con alta carga de TB-
MDR / TB-XDR no solo insta a la implementación extensa
de las medidas de control de la transmisión, sino también
exige el desarrollo continuo y la implementación de méto-
dos de diagnóstico rápidos en los centros de atención y la
selección de modelos alternativos socialmente aceptables y
rentables de la prestación de la atención sanitaria.5 En este
artículo, exponemos la hipótesis de que la combinación de
las pruebas diagnósticas rápidas, seguidas de un sistema de
tratamiento eficaz y rápido basado en la comunidad, y la
implementación de intervenciones de control de la transmi-
sión institucional podría reducir significativamente la trans-
misión institucional y comunitaria y tener un gran impacto
en la epidemia de TB-MDR / TB-XDR, especialmente en en-
tornos con alta prevalencia de VIH.
LA IMPORTANCIA DE LA TRANSMISIÓN Y LA REINFECCIÓN
Entre los obstáculos más importantes para el establecimien-
to de programas de tratamiento eficaces se encuentra la falta
de capacidad de los laboratorios para el diagnóstico de la
TB-MDR, y especialmente de la TB-XDR.1,6 En ausencia de
la identificación rápida y del tratamiento eficaz de la gran
mayoría de casos resistentes a medicamentos, la transmisión
de los casos insospechados de TB en la comunidad, clínicas,
hospitales y otros entornos muy congregados continúa.1 La
revisión del Plan Mundial de la Iniciativa Alto a la TB es-
tima que en el año 2015 1,3 millones de casos requerirán
tratamiento, la mayoría de los cuales se encontrarán en los
países de la ex Unión Soviética, India y China.1 Las tasas
de curación en los mejores programas de tratamiento de la
TB-MDR tienen un promedio de 60% y alcanzan la única
posibilidad de mejora (utilizando regímenes disponibles ac-
tualmente) a través de programas de prestación de servicios
más eficaces.1,7 Las tasas de curación son menores en presen-
cia de TB- XDR o de coinfección con VIH no tratada.8
Los datos de vigilancia de la resistencia a los medicamentos
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2010
confirman que la misma cantidad de casos, o más, de TB-
MDR tienen lugar actualmente en pacientes que no fueron
previamente tratados, lo que claramente indica un proceso
de transmisión.1 Además, una fracción desconocida de casos
1234
de TB previamente tratada que desarrollan la TB-MDR son
clasificados erróneamente como “adquirida”, cuando en rea-
lidad eran “primaria”, es decir, reinfectados por vía exógena
por cepas resistentes a medicamentos. Por consiguiente, la
proporción de cepas de TB-MDR transmitidas se subestima-
da de manera sistemática mediante la clasificación actual.
Por ejemplo, en Tomsk, Siberia, un estudio retrospectivo re-
ciente de los factores de riesgo para TB-MDR encontró el
resultado inesperado de que la hospitalización de pacientes
que se adhieren al régimen durante un ciclo inicial de tra-
tamiento de la TB sensible a medicamentos fue el principal
factor de riesgo (razón de probabilidades (odds ratio) [OR]
> 6) para el desarrollo de la TB-MDR.9 Habiendo sido tra-
tados previamente, estos casos serían clasificados de manera
rutinaria como adquirida en lugar de resistencia primaria a
medicamentos.
La transmisión y la reinfección mantienen la epidemia tanto
en climas cálidos como fríos. En las zonas rurales de Sudá-
frica, por ejemplo, el informe ampliamente publicitado de
casos de TB-XDR rápidamente letales llamó la atención del
mundo entero sobre la posibilidad de la transmisión rápida
a partir de uno o más casos insospechados de TB-XDR a
pacientes infectados por VIH en pabellones de hospital con
muchas camas, común en todas las regiones con recursos
limitados.10 De los 53 casos inicialmente notificados, el 55%
no había sido tratado previamente, pero dos tercios habían
sido hospitalizados, y 85% de los casos tuvieron bacilos ais-
lados con los mismos genotipos, lo que sugiere fuertemente
la transmisión y, probablemente, la reinfección.
La importancia de la reinfección exógena en la propagación
de la TB-MDR también se destacó en otro entorno con alta
carga de VIH en Sudáfrica. Utilizando la identificación de
huellas moleculares, Sonnenberg et al. examinaron los facto-
res de riesgo de recurrencia en trabajadores de las minas de
carbón de Sudáfrica curados de un episodio de TB y encon-
traron que el 52% de las recaídas tuvieron una reinfección
dentro de un período de 6 meses posterior a la terminación
del tratamiento y que la coinfección por VIH es un factor
de riesgo importante.11 Sin embargo, en Shanghai, China, en
una área con una baja coinfección por VIH, el 62% de casos
de TB-MDR / TB-XDR se debieron a la reinfección sobre la
base de la identificación de huellas moleculares.12
Sobre la base de modelos animales y de la epidemiología de
la TB en la India, Balasubramanian et al. argumentaron que
la reinfección es una vía alternativa esencial para la propa-
gación de la TB en zonas endémicas, donde los individuos
pueden tener una mayor inmunidad debido a la exposición
previa a la TB, a micobacterias ambientales o a la vacuna-
ción con el bacilo de Calmette-Guérin, o donde la circula-
ción de cepas de M. tuberculosis puede ser atenuada por
la resistencia a los medicamentos.13 La distinción entre la
TB-MDR y la TB-XDR que ocurre como consecuencia de la
transmisión o reinfección en lugar de la reactivación o fal-
ta de adherencia al tratamiento es realmente importante. Si
la transmisión domina como causa, existe una necesidad de
reducir la presión continua de la transmisión a través de un
diagnóstico precoz, un tratamiento eficaz, la reducción de la
hospitalización y la implementación de medidas institucio-
nales de control de la transmisión.
IMPORTANCIA DE LOS CASOS INSOSPECHADOS DE TB O RE-
SISTENTES A MEDICAMENTOS
La mayoría de las directrices institucionales sobre control
de transmisión de la TB se centran en el caso conocido o
 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
sospechoso de padecer de TB que ya están en tratamiento,
pero también se sabe desde hace tiempo que el riesgo mayor
en los hospitales es a partir de los casos insospechados que
no han sido tratados.14 Los números de pacientes con TB
insospechada, incluyendo los casos resistentes a los medi-
camentos, han sido, rara vez, documentados. Sin embargo,
Willingham et al. Evaluaron a 250 pacientes ingresados por
TB durante un año a un pabellón femenino grande de un
hospital general con mucho trabajo en Lima, Perú.1,5 Encon-
traron 40 pacientes que fueron positivos para cultivo de TB,
incluyendo 26 (65%) pacientes con baciloscopía positiva y
13 (33%) pacientes con TB insospechada. De los 40 casos
con cultivo positivo, ocho tenían TB-MDR (seis insospecha-
dos, incluyendo tres casos con baciloscopía positiva). Sin
una identificación rápida de la TB y de la resistencia a me-
dicamentos, seguida de un tratamiento eficaz, la transmisión
de la enfermedad a partir de dichos pacientes continuará.
EL IMPACTO DEL TRATAMIENTO EN LA TRANSMISIÓN DE LA
TB
Los estudios originales realizados en Madrás, India, que res-
paldan la atención ambulatoria habían demostrado que, en
comparación con el tratamiento hospitalario, el tratamiento
en el hogar no incrementó el riesgo de infección o enferme-
dad para las personas que viven en el domicilio del pacien-
te durante el tratamiento o durante los siguientes 5 años.16
Otros estudios epidemiológicos han confirmado la seguridad
del tratamiento de la TB en la comunidad y la disociación
entre la positividad de los frotis y cultivos y la infecciosi-
dad en pacientes tratados.17-20 Sin embargo, la evidencia más
directa del impacto del tratamiento en la reducción de la
transmisión de la TB proviene de diversos experimentos con
animales, donde un gran número de cobayos centinelas (un
modelo animal bien establecido para cuantificar la transmi-
sión de la TB) respiró el aire expirado en los pabellones de
TB experimentales. En el primer estudio de Riley de hace
más de 60 años atrás, toda la transmisión a los cobayos se
detuvo cuando los pacientes con baciloscopía positiva en el
frotis de esputo que recién habían empezado una terapia efi-
caz para la TB sensible a medicamentos fueron admitidos
en el pabellón y se reanudó solo cuando los pacientes resis-
tentes a medicamentos y con baciloscopía positiva en el fro-
tis de esputo que se encontraban recibiendo un tratamiento
ineficaz fueron admitidos.21 En el segundo estudio de Riley
et al. de 2 años de duración, él y sus colegas demostraron el
rápido efecto del tratamiento en la reducción de la transmi-
sión: los pacientes con baciloscopía positiva en el frotis de
esputo y con TB sensible a los medicamentos que habían
empezado recién el tratamiento fueron únicamente 2% igual
de infecciosos que los pacientes con baciloscopía positiva en
el frotis de esputo que no han sido tratados.22 Recientemen-
te, Escombe et al. repitió estos experimentos en una insta-
lación similar en Perú con pacientes coinfectados con VIH
y encontró que el 98% de las infecciones en cobayos eran
atribuibles a solo nueve pacientes con TB-MDR insospecha-
dos o tratados de manera inadecuada entre los 97 pacientes
con TB pulmonar (tanto sensible a medicamentos como TB-
MDR) a los cuales habían sido expuestos los cobayos.23 Solo
tres pacientes con TB sensible a medicamentos, ninguno de
los cuales estaba recibiendo tratamiento debido a retrasos o
efectos secundarios, contagiaron a un total de tres cobayos.
A nivel mundial, los retrasos en el diagnóstico de la resisten-
cia a medicamentos implican que muchos pacientes puedan
permanecer en tratamientos ineficaces y continuar transmi-
1235
tiendo la enfermedad.
¿QUÉ SE PUEDE HACER?
El argumento sobre el tratamiento basado en la comunidad
La implementación de intervenciones para prevenir la trans-
misión de TB requiere tomar acción desde el nivel de las polí-
ticas nacionales hasta el nivel institucional, y todos los nive-
les que se encuentren al medio de ellos.24 Se ha puesto énfasis
en la necesidad de implementar métodos diagnósticos rápi-
dos en los centros de atención. Otra decisión crucial de po-
líticas nacionales, con impacto en las instituciones, es dónde
son tratados los pacientes con TB resistente a medicamentos:
en hospitales, clínicas, comunidad o alguna combinación de
los tres.25-28 Aunque se requiere cierta capacidad hospitalaria
para los casos social y médicamente complicados, especial-
mente en las zonas rurales, la experiencia acumulada en si-
tios tan diversos como Perú, Lesoto y Karachi, en Pakistán,
está demostrando que existe una mayor adherencia al tra-
tamiento con consecuencias favorables tanto clínicas como,
probablemente, en el control de la transmisión.27 Aunque la
decisión programática de dónde tratar a los pacientes con
TB resistente a medicamentos es a menudo compleja – in-
fluenciada por las políticas y costumbres a nivel nacional,
regional y de la comunidad local, por la necesidad de apoyar
a los hospitales y por las percepciones de los riesgos relativos
de la transmisión en cada entorno, los programas están ha-
ciendo estas elecciones sin considerar a fondo el impacto de
la transmisión institucional en la propagación de la enferme-
dad, especialmente en zonas de alta prevalencia del VIH.29
Por último, probablemente no hay suficientes camas de hos-
pital en el mundo para el tratamiento inicial de 6 meses del
estimado de 1,3 millones de casos resistentes a medicamen-
tos que van a requerir tratamiento en el año 2015. Como
se necesita un seguimiento eficaz del paciente ambulatorio
para completar los 18 a 24 meses de tratamiento de aquellos
pacientes que comenzaron su terapia en el hospital, la in-
versión programática creciente necesaria para desarrollar un
programa de tratamiento completo basado en la comunidad
puede ser rentable, suponiendo que no sólo mejoraría los
resultados del tratamiento, sino reduciría significativamente
la hospitalización y la transmisión intrahospitalaria.30-32
Las intervenciones en las instituciones
El enfoque estándar ampliamente promulgado para el con-
trol de la transmisión de la TB incluye las intervenciones ad-
ministrativas, las medidas de ingeniería o medioambientales
y la protección respiratoria.33 Este planteamiento se detalla
tanto en la nueva política de control de la infección por TB
de la OMS como en el documento existente para estableci-
mientos en entornos de recursos limitados, que pronto será
actualizado.24,34 El lector que desee más detalles sobre los
enfoques convencionales debe consultar estas fuentes, así
como las directrices actuales de los Centros para el Control
y Prevención de Enfermedades (CCPEEU), aunque estas úl-
timas se han redactado principalmente para lugares de baja
prevalencia y altos recursos.33
El proceso se inicia con la creación de un equipo multidis-
ciplinario para el control de la TB administrativamente em-
poderado y financiado. El equipo asume entonces la respon-
sabilidad de realizar la evaluación de riesgo de transmisión
institucional de TB, el desarrollo de políticas, un plan de im-
plementación y el monitoreo tanto del proceso como de sus
resultados. En entornos de alto riesgo, una de las mediciones
más relevantes y fácilmente disponibles de riesgo y de re-
 Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos
ducción del riesgo es la tasa anual de TB activa entre los tra-
bajadores institucionales, tales como enfermeros, médicos,
laboratoristas o personal penitenciario.2 Se puede suponer
que si los trabajadores institucionales están protegidos, la
transmisión entre los pacientes, presos y otros residentes de
las instituciones deberá también ser menor.
Se comenta frecuentemente que los controles administrati-
vos son las intervenciones menos costosas y más eficaces.
Las intervenciones a las que se pone énfasis líneas arriba
en este artículo, tales como el diagnóstico rápido y el trata-
miento basado en la comunidad, son decisiones de política
administrativa. Es probable que sean altamente eficaces y
rentables tanto en lo concerniente a los resultados del trata-
miento como en el tema de prevención de la transmisión. Las
estrategias administrativas convencionales se centran en la
identificación de pacientes con tos para realizar las pruebas
de tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes y la separa-
ción inmediata de casos sospechosos de TB en ambientes que
protejan a los trabajadores y a otros pacientes. Dependiendo
de las condiciones existentes, las renovaciones de edificios o
nuevas construcciones pueden ser esenciales para el control
eficaz de la infección transmitida por vía aérea.24 El siguiente
ejemplo obtenido de zonas rurales de Haití ilustra la integra-
ción práctica de un tratamiento basado en la comunidad, el
diseño de los edificios y el rol de las pruebas de diagnóstico
rápidas, aunque básicas, en una estrategia simple de triaje y
separación.
Una estrategia básica de triaje y separación – un ejemplo en
Haití
Haití es el país más pobre del hemisferio occidental y tiene
una carga desproporcionada tanto de TB como de VIH.35
En los años 1980s, un programa de tratamiento de TB y
VIH basado en la comunidad se integró con un programa de
atención primaria de salud ambulatorio y basado en los hos-
pitales que era administrado por una organización no guber-
namental en la Meseta Central y que proporcionó atención
gratuita en una amplia zona montañosa cuya población in-
cluía a agricultores desplazados. Este programa ha sido pio-
nero en el tratamiento basado en la comunidad de pacientes
con TB y VIH, empleando a trabajadores de la comunidad
de salario asequible y capacitados denominados “accompag-
nateurs” (acompañantes) para visitar a los pacientes una o
dos veces al día para garantizar la adherencia al tratamiento
y monitorear el progreso y los efectos secundarios. El pro-
grama proporciona puestos de trabajo muy necesarios en
la comunidad y ha obtenido resultados sorprendentemente
buenos para la tuberculosis y el VIH.36,37 Debido a que la
mayor parte de la TB se trata en la comunidad, la hospitali-
zación se reserva para pacientes con complicaciones o enfer-
medades concomitantes que requieren atención hospitaliza-
dos. En dicho entorno rural, la siguiente estrategia básica de
triaje y separación ha demostrado ser logísticamente viable
durante más de 20 años.38,39
El esquema del triaje se basa en la tinción del esputo para
bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) para la TB y una
prueba rápida de VIH. Los pacientes con tos y otros sín-
tomas de infección respiratoria que requieren ser hospita-
lizados son admitidos en el pabellón de medicina general si
la tinción de esputo para BAAR es negativa, sin importar
su estatus de VIH. La razón de colocar a los pacientes VIH
positivos en el pabellón de medicina general es que todos
los pacientes sintomáticos que podrían tener TB han sido
examinados por medio del frotis de esputo, la prueba que
1236
más se correlaciona con la infecciosidad. Asimismo, todos
los casos sospechosos de TB se colocan en tratamiento. Los
pacientes con síntomas de infección respiratoria que son ba-
ciloscópicamente positivos pero VIH negativos se colocan
en un pabellón especial de TB con una mejora en la desin-
fección del aire a través de la ventilación natural y de adi-
tamentos de irradiación germicida ultravioleta. Finalmente,
los pacientes con síntomas de infección respiratoria que son
positivos para BAAR y positivos para VIH se asignan a una
de las seis habitaciones simples de aislamiento, con flujo de
aire en las habitaciones asegurado por una ventilador sim-
ple y una desinfección adicional del aire alcanzada mediante
aditamentos de irradiación germicida ultravioleta colocados
en la parte alta de las habitaciones. Estas mismas habitacio-
nes individuales de aislamiento se utilizan para pacientes con
baciloscopía positiva de quienes se sabe o se sospecha que
tienen TB-MDR, para evitar el riesgo de transmisión a otros
pacientes con TB y al personal (Figura 1).
Las limitaciones de este sistema simple de triaje y separación
son diversas y no funcionaría en todos los entornos. La baci-
loscopía no es un predictor perfecto de la enfermedad de TB
o de la infecciosidad y es positivo solo en aproximadamente
50% de los casos con cultivo positivo potencialmente infec-
ciosos – y mucho menos aún entre las personas coinfecta-
das con VIH. Aunque es menos probable, los pacientes con
baciloscopía negativa del frotis de esputo pueden transmitir
todavía la TB. Sin embargo, el tratamiento empírico de los
casos conocidos y sospechosos de TB en un entorno de baja
resistencia a los medicamentos atenúa, probablemente, las
limitaciones de la baciloscopía. El esquema supone una dis-
ponibilidad de pruebas rápidas de tinción de esputo para
BAAR y pruebas para VIH. Hay relativamente pocas habi-
taciones de aislamiento y el esquema está dirigido a una po-
blación donde la mayoría de los casos de TB no están coin-
fectados por VIH y donde la TB-MDR es relativamente poco
común. En el África subsahariana, sin embargo, con tasas
mucho más altas de VIH y TB-MDR, el desafío del triaje es
mucho mayor y se requeriría un esquema diferente e instala-
ciones de separación. En dicho entorno, los programas que
minimizan la hospitalización en favor de la atención basada
en la comunidad tendrían más sentido.
DISEÑO DE HOSPITALES Y CLÍNICAS PARA EL CONTROL DE
LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR EN ENTORNOS CON RE-
CURSOS LIMITADOS
Es una creencia general, aunque no comprobada, que la ma-
yor parte de la transmisión de la TB ocurre en ambientes
interiores debido a que no presenta la protección propor-
cionada por la infinita disolución disponible al aire libre. El
hacinamiento de los pabellones de los hospitales aumenta
el riesgo de transmisión de la TB debido a dos razones. A
mayor número de pacientes en el pabellón se incrementa la
posibilidad de que algunos sean contagiosos y se incremen-
ta el número de otros pacientes que están expuestos. En un
estudio no publicado de conversión de la prueba cutánea
en estudiantes de medicina realizado en Lima, Perú, Acci-
nelli et al. informaron un riesgo de conversión de 25,5%
entre los estudiantes que realizan su capacitación clínica en
un hospital con habitaciones de un volumen de 16,2 m3/
cama, en comparación con el 12,7% de los estudiantes en
capacitación en un hospital con habitaciones de un volumen
de 41,4 m3/cama.40 Ambos hospitales trabajan con pobla-
ciones urbanas pobres con un alto riesgo de TB. El hospital
con habitaciones de grandes volúmenes también tenía techos
 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
muy altos para colocar grandes ventanas que permitían una
abundante ventilación natural (Figura 2). El hospital con las
habitaciones de volúmenes más pequeños tenían techos más
bajos y menos ventanas y de menor tamaño, así como un
sistema de ventilación mecánica que era, por lo general, in-
eficaz.
Hay una necesidad creciente de arquitectos e ingenieros
capacitados en el control de la infección por vía aérea. El
proceso de diseño empieza con un estudio detallado de las
prácticas de trabajo, el volumen y flujo de pacientes, un en-
tendimiento de las zonas de alto riesgo y de menor riesgo,
y una evaluación del clima local y de las limitaciones de los
recursos. A continuación se presenta un “resumen” del dise-
ño que conceptualiza las reconfiguraciones, renovaciones o
nuevas construcciones. El “resumen” no es un plan detallado
1237
a partir del cual un contratista pueda trabajar, pero sí es un
marco de trabajo para el aporte adicional de todos aquellos
que trabajarán en la propuesta. Una vez que se llega a un
acuerdo sobre el resumen, los planos de construcción deta-
llados pueden diseñarse (Figura 3). Los siguientes son dos
ejemplos de renovaciones y nuevas construcciones recientes
que, según la opinión de los autores, logran plasmar diseños
de última generación en entornos con recursos limitados.
En Lesoto, otro programa de tratamiento basado en la
comunidad para TB-MDR y VIH ha renovado un hospi-
tal pequeño para la atención de pacientes hospitalizados
y ambulatorios. Debido a que Lesoto es una región mon-
tañosa, las bajas temperaturas prohíben la dependencia
total de la ventilación natural. Un sistema de ventila-
ción mecánica simple, mantenido por un contrato de ser-
vicios, garantiza un número adecuado de renovaciones
de aire. También se está empleando la desinfección del
aire por irradiación germicida ultravioleta (Figura 4).
En Karachi, Pakistán, una nueva clínica y programa de TB-
MDR basado en la comunidad que se guía a partir del mode-
lo de Perú ha requerido el diseño y la construcción de un nue-
 Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1238

vo centro de tratamiento ambulatorio y de un laboratorio. El ción natural, se recomienda utilizar la ventilación mecánica
diseño incluye las áreas de espera cubiertas en los exteriores, o los sistemas mixtos. También recomendaríamos considerar
un nuevo sistema de flujo de pacientes y un edificio que apro- la desinfección del aire de la parte superior de la habitación
vecha plenamente la ventilación natural, que incluye conduc- con germicidas como un sistema complementario de bajo
tos verticales de metal que se calientan bajo el sol para gene- costo para la ventilación natural durante, por ejemplo, la
rar un flujo de aire adicional a través del edificio (Figura 5). noche o las temporadas de frío cuando las ventanas pueden
estar cerradas.43
Los pros y los contras de la ventilación natural en entornos
con recursos limitados Los pros y los contras de la desinfección del aire de la parte
Las instalaciones en climas cálidos pueden sacar provecho superior de la habitación con irradiación germicida ultraviole-
de las áreas de espera al aire libre, de los pasillos abiertos ta en entornos con recursos limitados
con cubierta y de las ventanas abiertas durante la mayor Además de la ventilación natural, donde sea aplicable, nin-
parte del año. Los estudios que utilizan el dióxido de car-
bono como gas marcador han mostrado tasas de intercam-
bio del aire interior muy altas en algunos lugares cuando
las ventanas están abiertas en comparación a cuando están
cerradas.41 Aunque se alienta a los planificadores de las ins-
talaciones a aprovechar al máximo la ventilación natural,
existen diversas limitaciones que deben ser comprendidas.
En primer lugar, la ventilación natural eficaz es raramente
tan simple como el solo hecho de abrir una ventana. Los
estudios de volumen y dirección del flujo de aire en diver-
sas condiciones climáticas y en distintos momentos del día
son esenciales. Los efectos de la abertura y cierre de puer-
tas de interior también deben ser considerados. La OMS ha
emitido recientemente las directrices integrales basadas en
la evidencia sobre la ventilación natural para controlar in-
fecciones transmitidas por vía aérea en las instalaciones de
atención en salud.42 Se sugiere un número de tasas mínimas
de ventilación promedio por hora, teniendo en cuenta las
fluctuaciones en las siguientes condiciones: 160 l/s/pacien-
te para habitaciones nuevas de aislamiento de infecciones
transmitidas por vía aérea o mayores renovaciones de aire;
60 l/s/paciente para los pabellones generales y los departa-
mentos de pacientes ambulatorios, y 2,5 l/s/m3 para los co-
rredores y otros espacios de tránsito sin un número fijo de
pacientes. La dirección del flujo de aire debe diseñarse para
ir desde el paciente fuente hacia el exterior. Cuando no se
pueden alcanzar con seguridad estas tasas de ventilación y la
dirección del flujo del aire únicamente a través de la ventila-
 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
guna otra intervención de ingeniería ofrece tantos beneficios
potenciales por tan bajo costo como la irradiación germicida
ultravioleta en la parte superior de la habitación (IGUV).44
Esto es especialmente cierto en climas fríos no propicios para
la ventilación natural o sistemas de ventilación mecánica de
gran volumen. Sin embargo, la IGUV en la parte superior
de las habitaciones es poco conocida y, con frecuencia, mal
aplicada. La irradiación germicida se utiliza de tres maneras
diferentes: 1) desinfección directa y sin protección de la ha-
bitación, 2) desinfección en los ductos de ventilación o puri-
ficadores de aire de la habitación, y 3) desinfección del aire
de la parte superior de la habitación. En Europa Oriental se
utiliza comúnmente la irradiación germicida UV sin protec-
ción (UV-C, UV de 254 nm) para desinfectar habitaciones
enteras desocupadas, pero esta es una aplicación ineficaz de
la IGUV para el control de la transmisión de la TB debido a
que: 1) no hay evidencia de que el M. tuberculosis, una vez
asentado en las superficies, pueda volverse a suspender en
forma de partículas lo suficientemente pequeñas como para
llegar a los alvéolos pulmonares donde la infección debe ini-
ciar; 2) la luz UV no es un descontaminante de superficies
ideal ya que no es efectivo en las superficies que están a la
sombra; y 3) la desinfección del aire es más útil para proteger
a los ocupantes de la habitación cuando el foco infeccioso
está presente.45 La IGUV en los ductos de ventilación puede
reducir el contagio por recirculación, pero no tiene mucho
beneficio para reducir la transmisión dentro de una habi-
tación o pabellón de hospital, que es el objetivo principal.
Del mismo modo, la IGUV en un purificador de aire de una
habitación adecuadamente diseñada desinfectará de manera
eficaz el aire que pasa a través de él, pero el efecto general
en una habitación está limitado al número de recambios de
aire libres de gérmenes añadidas por hora en habitaciones
equivalentes o “tasa de suministro de aire limpio”.46 Con fre-
cuencia se instalan en las paredes de los corredores o en las
habitaciones de los pacientes unas unidades purificadoras de
aire pequeñas con tasas muy bajas de suministro de aire lim-
pio, pero suelen ser de poco o ningún beneficio a menos que
la habitación sea muy pequeña. Estas unidades se venden
usualmente como una solución rápida y fácil para el control
de la transmisión de la TB, dando una falsa sensación de
seguridad y sin una reducción de riesgos significativa. Las
mismas limitaciones aplican a los purificadores de aire am-
biental que emplean filtros con o sin lámparas germicidas.
Por el contrario, los aditamentos de IGUV colocados en la
parte superior de la habitación desinfectan un gran volumen
de aire de la habitación inmediatamente.47,48 La mezcla de
aire vertical, óptimamente ayudada por ventiladores de pa-
letas lentas, desinfecta el aire de manera eficaz en la parte
inferior de la habitación a tasas difíciles de alcanzar con solo
la ventilación mecánica (Figura 6).49
Estudios recientes controlados en hospitales de América del
Sur y Sudáfrica han demostrado tener una eficacia de desin-
fección del aire de 70-80%, desactivando los aerosoles de TB
generados por pacientes a tasas equivalentes a un adicional
de 10-20 recambios del aire de la habitación/h.50-52 Estos re-
sultados son altamente dependientes de los detalles técnicos
de la instalación: específicamente, la tasa promedio de fluen-
cia de los rayos UV en la parte superior de la habitación
(dosis de irradiación proveniente de múltiples fuentes) y la
cantidad de mezcla de aire vertical de la habitación.49
Actualmente hay dos obstáculos técnicos principales para el
uso más generalizado de la IGUV en la parte superior de la
1239
habitación. En primer lugar, la tecnología de IGUV no perte-
nece a ninguna disciplina profesional. A los ingenieros no se
les enseña sobre su uso, en parte debido a que este campo de
estudio no está completamente desarrollado. Los arquitectos
y diseñadores de iluminación tampoco están familiarizados
con sus aplicaciones. Se necesita un equipo internacional de
ingenieros y arquitectos plenamente capacitados en la apli-
cación de esta intervención. Para lograr esto, los expertos
en IGUV deben desarrollar normas internacionales basadas
en la mejor evidencia disponible. Un primer intento de tal
documento, pero con un enfoque nacional, fue publicado re-
cientemente por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud
Ocupacional de EE.UU. (NIOSH, por sus siglas en inglés),
pero sus directrices de dosificación no son fácilmente aplica-
bles.53 Este documento recomienda una tasa de fluencia de
partículas UV promedio meta de 30-50 uW/cm2 en la parte
superior de las habitaciones, pero la predicción de las tasas
de fluencia de partículas UV antes de la instalación es difícil,
y no hay métodos estándar para medir la fluencia promedio
de partículas UV después de la instalación. Otra regla de oro
es proporcionar una irradiación de UV-C de 1,87 W por m2
de piso. Para aquellos que estén interesados, el Consejo de
Investigación Médica de Sudáfrica ha desarrollado directri-
ces para el uso de la IGUV en la parte superior de las habita-
ciones (http://www.sahealthinfo.org/tb/guidelines.pdf). Para
una instalación segura y eficaz en la parte superior de las
habitaciones, se recomienda tener un consultor erudito en el
tema y un medidor de UV de buena calidad con un detector
diseñado específicamente para medir los rayos UV-C. El sitio
web gratuito, Global Health Delivery Online (GHDonline.
org) es también una buena fuente de consejos para el control
de la infección de la TB, incluyendo la identificación de con-
sultores internacionales eruditos en todas las modalidades
de desinfección de aire.
Un segundo obstáculo es la falta de aditamentos de IGUV
de buena calidad y bajo costo para su uso en entornos con
recursos limitados.54 Una vez que las especificaciones de ren-
dimiento estén disponibles, los fabricantes locales deben ser
alentados por las universidades o agencias de salud y segu-
ridad a producir aditamentos que cumplan con los requeri-
mientos para las pruebas estandarizadas. Los aditamentos
que cumplan con las normas deben ser recomendados para
su uso local o regional.
(UV-C) de longitud de onda de 254 nm
Tenemos, por último, el obstáculo de la seguridad de los
 Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos
UV. Las lámparas germicidas modernas generan principal-
mente irradiación UV de 254 nm (UV-C) y producen muy
poco ozono. Mientras que los microbios sin protección que
se transportan por vía aérea se inactivan fácilmente incluso
con niveles bajos de exposición a UV de 254 nm, la mayoría
de la exposición humana se absorbe a través de la capa más
externa y muerta de la piel y muy poca irradiación penetra
hasta alcanzar las capas de piel viables o el cristalino del
ojo.55 Por lo tanto, es poco probable que el cáncer de piel y
las cataratas, dos complicaciones importantes de la exposi-
ción más prolongada a los rayos UV de longitudes de onda
más penetrantes que se encuentra en la luz del sol, sean cau-
sados por la irradiación UV germicida.56 Dos publicaciones
recientes abordan los riesgos menores para los ocupantes de
las habitaciones con el aditamento de IGUV en la parte supe-
rior de la habitación adecuadamente aplicado.57,58 También
se ha publicado información sobre el mantenimiento de los
aditamentos de IGUV.22 Los requisitos de mantenimiento
se limitan a mantener las lámparas libres de polvo mediante
una limpieza periódica con alcohol y a cambiar las lámparas
periódicamente. Al igual que con la ventilación, la búsqueda
de una empresa con conocimientos sobre la prestación regu-
lar de mantenimiento al sistema de IGUV asegurará que sea
constantemente eficaz.
Los pros y los contras de la protección respiratoria en entor-
nos con recursos limitados
Por convención, la protección respiratoria se refiere al uso
de respiradores (no de máscaras) diseñados para proteger
al usuario de los peligros transmitidos por el aire, en este
caso núcleos goticulares infecciosos transmitidos por el aire.
Por el contrario, las mascarillas quirúrgicas se refieren a
coberturas más simples y menos costosas de boca y nariz
que no tienen por objeto proteger al usuario, sino proteger
el campo quirúrgico de la expulsión de gotas respiratorias
relativamente más grandes. También se han utilizado para
reducir la generación de gotas respiratorias en pacientes con
TB e influenza, aunque su eficacia es desconocida. Los res-
piradores más ampliamente utilizados son certificados en
los Estados Unidos como N95 y en Europa como FFP2. Los
modelos desechables consisten en una pieza facial filtrante
fabricada en diversas configuraciones (taza, ornitorrinco) y
tamaños, generalmente dos bandas elásticas para lograr que
se fije firmemente en la cara y una pinza nasal maleable para
evitar fugas alrededor de la nariz. El Centro de Control de
Enfermedades de Estados Unidos proporciona orientación
sobre todos los aspectos relacionados con un programa de
respiradores eficaces en la página http://www.cdc.gov/niosh/
docs/99-143/, aunque este sitio está orientado a lugares de
mayores recursos y de baja prevalencia.
Existen muchos obstáculos para el uso efectivo de los respi-
radores en entornos con recursos limitados. Los respiradores
son incómodos y no pueden emplearse de forma continua;
sin embargo, el riesgo de pacientes contagiosos conocidos
o insospechados puede estar siempre presente. Para una
protección óptima, cada trabajador debe probarse el ajuste
del respirador utilizando un equipo comercial de prueba de
ajuste – un proceso que es fácil de aprender e implementar
en la práctica, pero que no se hace a menudo. Se debe tener
disponible diversos modelos y tamaños de respiradores para
realizar un ajuste adecuado, puesto que no existe un mo-
delo o talla únicos que sirva para todos. Todo esto implica
un costo y capacitación. Debido al costo, que oscila entre
US$ 1 y US$ 2 por unidad en ambientes con alta carga de
1240
morbilidad, la pregunta más frecuente es: “¿cuánto tiempo
puede utilizarse un respirador desechable?” La respuesta
de un experto es “todo el tiempo que se pueda mientras su
estructura se mantenga intacta”; además, se señala que la
mayor limitación es la integridad de las bandas elásticas que
tienen por objeto mantener el respirador pegado a la cara.
Estos elásticos tienden a volverse flácidos con bastante rapi-
dez, dependiendo de la calidad y la frecuencia con la que el
respirador se quita y se pone.
El programa de tratamiento de TB-MDR y VIH en Lesoto
puso a prueba el uso de una variedad de respiradores de
goma no desechables, principalmente para reducir costos.
Estos respiradores tienden también a encajar mejor en el
rostro. Un respirador no desechable cuesta casi lo mismo
que 10 - 20 respiradores desechables, pero puede ser utiliza-
do indefinidamente mediante la sustitución de cartuchos de
filtro desechables una vez cada 6 - 12 meses en condiciones
de limpieza. Inicialmente existía la preocupación de que es-
tos respiradores industriales de colores brillantes (véase la
Figura 7) asustarían a los pacientes y afectarían la comuni-
cación. La impresión del personal, sin embargo, es que los
pacientes se adaptaron rápidamente a su extraña apariencia.
Aunque la comunicación es más difícil, muchos trabajadores
han optado por seguir usándolos debido a que son más fáci-
les de colocar y porque se sienten mejor protegidos cuando
trabajan con casos de TB-MDR / TB-XDR. También es po-
sible limpiar la superficie de estos respiradores si se escogen
modelos con cartuchos de filtro parcialmente encerrados.
Por último, se requiere diseños mejores de respiradores no
desechables para el uso médico en entornos con recursos li-
mitados. Lo ideal sería que tuvieran un aspecto más clínico y
que permitiesen una mejor comunicación verbal.
CONCLUSIÓN
En el presente artículo hemos puesto énfasis en el rol de la
infección y reinfección en la propagación de la tuberculosis
resistente a medicamentos a nivel mundial y en la necesidad
crítica de cerrar ese caño. Para pacientes con cepas aisla-
das resistentes a medicamentos para quienes se dispone un
tratamiento eficaz, el reconocimiento temprano a través de
la evaluación de los síntomas, el triaje y el diagnóstico rá-
pido que conduce a un tratamiento oportuno supervisado;
es la estrategia más importante para reducir la transmisión
en los hospitales, clínicas y comunidades. El desplazamiento
del tratamiento desde los hospitales y clínicas hasta las co-
munidades, con un desarrollo adecuado de infraestructura,
 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
es otra estrategia prometedora para reducir la transmisión
institucional. El riesgo en la comunidad se reduce al mínimo
si se garantiza que los trabajadores capacitados proporcio-
narán un tratamiento eficaz. Para los casos de tuberculosis
insospechados en las salas de espera y pabellones generales,
la vigilancia, el triaje, el diagnóstico rápido y la presunción
del tratamiento son esenciales, pero también lo son los edi-
ficios que hayan sido cuidadosamente diseñados para evitar
la transmisión por vía aérea entre los pacientes y hacia los
trabajadores de salud. El triaje, el diagnóstico rápido y la
separación son especialmente importantes para los pacientes
con TB-XDR, en quienes el efecto rápido del tratamiento
sobre la transmisión no puede asegurarse. Dependiendo de
las condiciones locales, la ventilación natural, la ventilación
mecánica y la desinfección germicida ultravioleta del aire tie-
nen un papel importante en la reducción del riesgo de trans-
misión a partir de casos institucionales de tuberculosis re-
sistente a medicamentos insospechados e inadecuadamente
tratados. La protección respiratoria utilizando respiradores
adecuadamente colocados continúa siendo el nivel final de
protección para los trabajadores de salud. Aunque es incom-
pletamente eficaz por sí sola, la protección respiratoria com-
plementa todas las otras estrategias discutidas.
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