UN ESTUDIO EXPERIMENTAL Y TEÓRICO DETALLADO DE DOS

NOVELAS SUSTITUIDAS
TRIFLUOROMETILCROMONAS. LA INFLUENCIA DEL ÁTOMO DE
BROMO VOLUMINOSO EN
EL EMBALAJE DE CRISTAL

INTRODDCOIN

Las cromonas son compuestos orgánicos bicíclicos [1,2]. Ellos son parte
de una gran familia de heterociclos estructuralmente constituidos por un benceno
anillo fusionado a un grupo de 4-pirona [3,4]. Una variedad de metabolitos
con una estructura de cromona se han encontrado en la naturaleza y se
ampliamente estudiado [5,6].

Entre la amplia variedad de

sustituyentes que se pueden unir a la columna vertebral de cromona el
trifluorometilo (ACF3) es uno de los más interesantes
estudio debido a su influencia en el comportamiento biológico de la cromona.
De hecho, hay varios estudios sobre el potencial farmacéutico
actividad de análogos estructurales de cromona [9,13,14].
Uno de los métodos más empleados para la síntesis de cromonas
implica la reacción de orto-hidroxiacetofenonas con
varios anhídridos de ácido, seguidos de ciclación intramolecular
y la deshidratación posterior [15-18]. La preparación de nuevos
2-trifluorometilcromonas usando el método anterior con trifluoroacetico
el éster de etilo ha sido informado por el grupo de Sosnovskikh
[19-22]. Más recientemente, una nueva ruta química que involucra la esterificación
y ciclación en un solo paso usando anhídrido trifluoroacético
fue d esarrollado en nuestro laboratorio [23]. Esta metodología fue
adoptado para la síntesis de 3-metil-2-trifluorometilchromone
(1) La brominación posterior permite la síntesis de 3-
bromometil-2-trifluorometilcromona (2). Las estructuras de
los compuestos del título se muestran en el Esquema

Seccion experimental
Los compuestos 1 y 2 se caracterizaron por solución de RMN
(1H, 13C, 19F) y espectroscopía electrónica (UV-Vis) y espectrometría de masas.
El comportamiento de vibración en estado sólido fue estudiado por infrarrojos
(IR) absorción y espectroscopia de dispersión Raman. los
la estructura cristalina de 1 y 2 se determinó mediante difracción de rayos X.
métodos. La optimización de la geometría de fase gaseosa de ambas moléculas
fue realizado por cálculos químicos cuánticos. Teórico adicional
Se seleccionaron estudios para calcular las frecuencias del modo de vibración
(IR, Raman), transiciones UV-Vis y químicos NMR
turnos (1H, 13C, 19F)

Instrumentación
Espectroscopia infrarroja y Raman
Los espectros de absorción infrarroja (pellets de KBr) se registraron en
Espectrómetro LUMEX InfraLUM FT-02 con una resolución de 2 cm 1
en el rango de 4000 a 400 cm 1. Espectros de dispersión Raman de
el sólido se midió a partir de muestras en polvo en el estándar Pyrex
capilares (2,5 mm i.d.) con un Perkin-Elmer FT-Raman RFs
Espectrómetro 100 / s usando una fuente de luz tan emocionante como la línea de 1064
nm
de un láser Nd / YAG (resolución espectral de 4 cm 1) en el 3500-
100 cm 1 rango espectral.
Espectros de RMN
La RMN 1H (200.0 MHz), 19F (188.7 MHz) y 13C (50.3 MHz)
los espectros de (1) se registraron en un espectrómetro Varian Mercury Plus 200.
Las muestras se disolvieron en CDCl3 y la solución
introducido dentro de un tubo de RMN de 5 mm. Se dan cambios químicos (d)
en ppm y referenciado a TMS (d = 0 ppm). Para el espectro 19F NMR
se utilizó un 0,05% de TFA en solución de CDCl3 como referencia externa
(d = 71.0 ppm). Las constantes de acoplamiento (J) se informan en Hz, siendo
el singlete indicado como s, doublet como d, double doublet como dd, double
doble doble como ddd, triplete como t, cuarteto como q y doble ancho
como br d (ver la sección Síntesis y caracterización). Para datos de RMN,
el esquema de numeración estándar del esqueleto de benzopyrane (con
el átomo de oxígeno con puente que lleva el número 1) fue adoptado para
facilitar la comparación con los datos informados en la literatura.
Espectroscopia UV-visible
Los espectros de 1 y 2 en metanol se registraron usando un cuarzo
célula (longitud de trayectoria óptica de 10 mm) en un ChromTech CT-5700 UV / Vis
espectrofotómetro a 2,0 nm de ancho de banda espectral. Mediciones
se llevaron a cabo en la región espectral de 190 a 700 nm

Espectroscopia UV-visible
Los espectros de 1 y 2 en metanol se registraron usando un cuarzo célula
(longitud de trayectoria óptica de 10 mm) en un ChromTech CT-5700 UV / Vis
espectrofotómetro a 2,0 nm de ancho de banda espectral. Mediciones se
llevaron a cabo en la región espectral de 190 a 700 nm.
Espectrometría de masas
Las determinaciones de MS se realizaron mediante inyección de metanol
soluciones (1 ll) en un cromatógrafo HP 5890 acoplado a un HP 5972 Un
detector de masa selectiva. Una columna capilar HP5-MS (30 m 0.25 mm 5 lm)
se ha utilizado con H2 como portador gas (0,6 ml / min). Los puntos de ajuste
de temperatura fueron: 200 C en el inyector dividido, 300 C en la interfaz, 185
C en la fuente de iones y la rampa del horno comenzó a 80 C y terminó a 200 C
con un calentador tasa de 10 C / min. La energía del electrón era de 70 eV con
un rango de masa de 50-350 amu y una presión en el espectrómetro de masas
inferior de 10 5 Torr. Los espectros de masa de 1 y 2 se muestran en las Figs.
S1 y S2 de la información de apoyo.
Datos de difracción de rayos X
Las mediciones se realizaron en un Oxford Xcalibur Gemini, difractómetro EOS
CCD con grafito-monocromado Cu Ka (k = 1.54178 Å) radiación. Intensidades
de difracción de rayos X fueron recogido (x escaneos con 0 y j-offsets) a 120
(2) K en compuesto 1 y 296 (2) K en el compuesto 2, integrado y escalado con
CrysAlisPro [24] conjunto de programas. Los parámetros de la celda unidad
fueron obtenido por refinamiento de mínimos cuadrados (basado en la
configuración angular) para todas las reflexiones recogidas con intensidades
mayores a siete veces las desviaciones estándar de los errores de medición)
usando CrysAlisPro. Los datos se corrigieron empíricamente para la absorción
empleando el método de exploración múltiple implementado en CrysAlisPro.
Las estructuras se resolvieron mediante métodos directos con SHELXS-97 [25]
y el correspondiente modelos moleculares desarrollados por ciclos alternos de
Fourier métodos y refinamiento de mínimos cuadrados de matriz completa en
F2 con SHELXL-97 [26]. En 2, el grupo ACF3 mostró un trastorno rotatorio
grave alrededor del enlace CACF3 que podría ser modelado con éxito en
términos de cuatro posiciones divididas con ángulo angular uniforme
aproximado distribución.
Métodos computacionales
Los cálculos químicos cuánticos se realizaron en el gas
fase con el paquete de programas Gaussian 03 [27]. Escaneos de la
superficie de energía potencial, optimizaciones de geometría y vibración
los cálculos de frecuencia de modo se llevaron a cabo con la densidad
teoría funcional (B3LYP) método que emplea el 6-311 ++ G (d, p)
conjunto de bases. En todos los casos, las propiedades vibratorias calculadas
correspondieron
a potenciales mínimos de energía sin valores imaginarios
para las frecuencias. Las transiciones electrónicas se calcularon con
TD-DFT [28,29] teniendo en cuenta implícitamente el efecto disolvente
(metanol) Los desplazamientos químicos 1H y 13C se calcularon con
las geometrías optimizadas B3LYP / 6-311 + g (2d, p) por GIAO
método (indicador que incluye la órbita atómica) [30] utilizando el correspondiente
Blindaje TMS, calculado en el mismo nivel de teoría

Resultados y discusión

Síntesis y caracterización

La ruta sintética se representa en el Esquema 2 (Apoyo

Información).

3-metil-2-trifluorometilcromona (1)
Siguiendo nuestro procedimiento informado [23], 2-hidroxipropiofenona
(8,7 g, 57,9 mmol), anhídrido trifluoroacético (12,8 g,
60,8 mmol) y piridina (4,8 ml), se calentaron con agitación a
120 C por 6 h. La mezcla de reacción se trató con clorhidrato 1 M
ácido (3 veces, 10 ml) y agua (2 veces, 10 ml), luego
la 2-hidroxipropiofenona sin reaccionar se eliminó lavando varios
veces con 10 mL de NaOH 1 M (controlando su desaparición)
por TLC). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y el solvente
eliminado en un evaporador rotativo para dar un sólido blanco. Recristalización
de hexano caliente produjo un sólido cristalino (p.f. 99-100ºC).
1H RMN, d = 8,19 (ddd, 1H, H-5, 3J = 8 Hz; 4J = 2 Hz; 5J = 0,5 Hz),
7,72 (ddd, 1H, H-7, 3J = 9 Hz; 3J = 7 Hz; 4J = 2 Hz), 7,48 (br d, 1H,
H-8, J = 8 Hz), 7,44 (ddd, 1H, H-6, 3J = 8 Hz; 3J = 7 Hz; 4J = 1 Hz),
2,23 ppm (q, 3H, CH3, 5JF = 2 Hz). 13C NMR: d = 177.9 (C-4), 155.1
(C-8a), 148.2 (q, C-2, 2JC, F = 37 Hz), 134.6 (C-7), 126.1 (C-5), 125.9
(C-6), 122.4 (C-4a), 120.9 (q, C-3, 3JC, F = 1 Hz), 120.0 (q, CF3, 1JC, -
F = 276 Hz), 118,2 (C-8), 8,7 ppm (t, CH3, 4JC, F = 3 Hz). 19F NMR:
d = 65.83 ppm (q, 3JF = 2.5 Hz). MS: m / z (%) = 228 ([M] +, 75), 209
([M-F] +, 5.8), 199 ([C10H6F3O] +, 8.2), 120 ([C7H4O2] +, 13.5), 92
([C6H4O] +, 26). UV-Vis (metanol): kmax 204, 224, 243 y 308 nm

3-Bromometil-2-trifluorometilcromona (2)

3-Metil-2-trifluorometil cromona (1) (1,72 g, 7,54 mmol)

se disolvió en tetracloruro de carbono (50 ml). Una solución saturada
de bromo en agua (160 ml) se añadió a la solución orgánica
y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente en presencia de
luz durante 12 h bajo agitación. La conversión del reactivo de partida
1 se controló mediante TLC. Luego la fase orgánica se separó,
secado (con Na2SO4) y el solvente eliminado con un evaporador rotativo
produciendo 2 como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo. Recristalización
de hexano dio como resultado un sólido cristalino blanco (m.p

Resultados estructurales cristalográficos

Figs. 1 y 2 son dibujos de ORTEP de los estrechamente relacionados 1 y 2

moléculas. Sus distancias y ángulos de enlace se muestran en la Tabla 1.
Debido a la unión p prolongada, los esqueletos moleculares orgánicos
son desviaciones planas [rms de átomos de los mejores mínimos cuadrados
plano de 0.0319 Å (1) y 0.0353 Å (2)].
Las distancias y ángulos interatómicos observados son consistentes
con la descripción de la estructura molecular en términos de formal
enlaces simples, dobles y resonantes. Particularmente, en 1 las distancias de CAC
del anillo de fenilo están en el rango 1.379 (3) -1.407 (3) Å, correspondiente
a una estructura de enlace resonante. Dentro del heterociclo,
distancias observadas de CA (C @ O) de 1.473 (3) y 1.471 (2) Å de acuerdo con
el carácter de enlace único para estos enlaces, y el enlace corto C6AC7
distancia de 1.338 (3) Å con su doble carácter de enlace. Enlace sencillo
Las distancias CAO son 1.360 (2) y 1.376 (2) Å yd (C @O) = 1.2
24 (2) Å. Las distancias de enlace de Trifluoromethyl CAF están en el rango de
1.326 (2) a 1.333 (2) Å. Se muestra el dibujo del embalaje de cristal de 1
en la Fig. S3.

Propiedades estructurales

Curvas de energía potencial (B3LYP / 6-311 ++ g (d, p)) para internos

rotaciones alrededor de los grupos ACF3 y ACH3 o ACH2Br para 1 y
2, respectivamente, se llevaron a cabo para evaluar la energía mínima
geometría molecular adoptada por ambos compuestos en fase gaseosa.
La Fig. 4 muestra la geometría optimizada de los compuestos del título. los
las moléculas se caracterizan principalmente por una conformación plana.
Para 1, el grupo ACF3 tiene un átomo de flúor en el plano del
molécula (con respecto al enlace C @ C) y un átomo de hidrógeno de
el grupo ACH3 da como resultado syn al mismo doble enlace (ver Tabla 1).
Además, para 2 un átomo de flúor es sinónimo de C @ C
enlace. El grupo ACH2Br presenta el átomo de bromo en gauche
orientación respecto del doble enlace y un átomo de hidrógeno
ligeramente desviado del plano molecular (ver Tabla 1). los
curvas de energía potencial de 2 para los ángulos diedros O1C7C10F3
y C5C6C11Br se muestran en las Figs. 5a y 5b, respectivamente

3-metil-2-trifluorometilcromona (1)

Las bandas débiles de absorción IR observadas a 3054 y 3030 cm 1

(calculado a 3163 y 3049 cm 1) y la dispersión Raman
bandas a 3005 y 2940 cm 1 fueron asignadas respectivamente a la
modo de estiramiento asimétrico y simétrico del grupo metilo.
El estiramiento asimétrico calculado a 3095 cm 1 no puede ser
detectado en el espectro IR, pero aparece como un medio intenso
banda a 2981 cm 1 en el espectro de Raman. Este ACH3 también muestra
una fuerte banda de absorción IR a 1472 cm 1 y una débil dispersión Raman
banda a 1470 cm 1 atribuida a uno de los asimétricos
deformaciones (calculadas a 1473 cm 1). Las bandas Raman
observado a 1470 y 1414 cm 1 (calc. 1473 y 1427 cm 1) son
asignado a las deformaciones asimétricas y simétricas de la
grupo metilo, respectivamente.

3-Bromometil-2-trifluorometilcromona (2)

Las bandas IR débiles a 3103 y 3005 cm 1 (calc. 3224 y

3148 cm 1) están asignados respectivamente a los asimétricos y simétricos
modo de estiramiento del grupo ACH2. En el espectro de Raman
se observa solo una banda débil a 3007 cm 1 que se asigna a
el estiramiento simétrico ACH2. El modo de flexión CH2 aparece como
una banda IR de intensidad media a 1434 cm 1 y 1250 cm 1 (Raman:
1434 y 1249 cm 1). La fuerte absorción de IR a 1660 cm 1 (calc.
1716 cm 1) se atribuye al modo de estiramiento del carbonilo
grupo. Esta vibración corresponde a la banda más fuerte en el
Espectro Raman observado a 1661 cm 1. La presencia de un bromo
átomo en el grupo metilo apenas afecta la banda espectral
ubicación en comparación con 1.

las transiciones calculadas muestran una buena correlación con

espectros electrónicos

Orbitales moleculares de 1
La Fig. 10 muestra los MO (HOMO: MO más alto ocupado; LUMO:
MO más baja no ocupada) involucrado principalmente en las transiciones electrónicas
considerado para asignar las bandas experimentales. Lo observado
banda a 204 nm (calculado: 204 nm, ver Tabla 4), se atribuye a
una transición de un electrón de HOMO 2 a LUMO + 1, con menor
contribuciones de HOMO? LUMO + 2 y HOMO 3? LUMO + 2
excitaciones
La absorción a 224 nm se debe principalmente a la contribución de
HOMO de un electrón a LUMO + 1, HOMO a LUMO + 2 y HOMO 3
a LUMO con contribuciones menores de otras transiciones. El calculado
las longitudes de onda son 217, 234 y 242 nm, respectivamente. los
hombro a 243 nm origina básicamente de HOMO 2? LUMO
excitación de un electrón, que se asigna a la absorción calculada
a 266 nm.

Orbitales moleculares de 2

El MO está principalmente involucrado en las transiciones electrónicas utilizadas para

asignar las bandas del espectro experimental se representan en
Fig. 11. El hombro a 202 nm se atribuye a transiciones de un electrón
de HOMO a LUMO + 3 y a contribuciones menores de
HOMO a LUMO + 2 y HOMO 5 a LUMO + 1, que se asigna
a la transición calculada para ocurrir a 203 nm (ver Tabla 5).
La banda intensa a 206 nm surge principalmente de excitación de un electrón
desde HOMO 2 a LUMO + 3 (calculado 208 nm) y HOMO 5 a
LUMO + 1 (calculado 213 nm) junto con otras pequeñas contribuciones de
transiciones de un electrón El hombro a 228 nm se origina básicamente
de HOMO 2? LUMO + 1 y HOMO 5? LUMO (calc.
225) y de HOMO 3? LUMO + 1 y HOMO 4? LUMO + 1
(calculado 235 nm) excitaciones de un electrón. El hombro observado en
247 nm (calc. 262 nm) se atribuye a un electrón de casi dominante
excitación de HOMO? LUMO + 1 con una contribución menor de
HOMO 3? LUMO. La absorción a 302 nm está dominada por un
excitación de un electrón del HOMO al LUMO y asignada
a la transición calculada a 308 nm

Espectros de RMN

Después de la optimización de geometría completa con el programa GAUSSIAN 03

paquete (ver 'Métodos computacionales' en 'Sección experimental')
los desplazamientos químicos 1H y 13C (d) se calcularon con el
Método GIAO [30]. La Tabla 6 muestra el experimental y calculado
cambios químicos usando el método B3LYP y el conjunto de bases triple-f
6-311 + g (2d, p) para compuestos de 1 y 2. Todos los conjuntos de datos mostraron
una relación lineal con los valores de R-cuadrado para cada compuesto
por encima de 0.995.
Las siguientes correlaciones dcalc = a dexp + b dadas en la figura S4 (a-d)
(Información de apoyo) fueron obtenidos. Fig. A: (R2 = 0,998;
a = 1.069; b = 0.271); Fig. B: (R2 = 0.995; a = 1.021; b = 3.783);
Fig. C: (R2 = 0.995; a = 1.016; b = 0.104), y la Fig. D: (R2 = 0.992;
a = 0,908; b = 18.75). Comparando lo experimental y lo teórico
datos de protones, se observa un buen acuerdo con D = dexp dcalc
desviación que va de 0.1 a +0.5 y de +0.2 a +0.4 ppm para
1 y 2, respectivamente.
Los valores D encontrados para los átomos de carbono difieren en hasta
17.2 ppm. La mayor discrepancia se encontró para 2 en la predicción
del cambio químico ACH2Br, con valores de D = 17.2 ppm (ver
Tabla 6). Este hecho sugiere que la presencia del átomo pesado
produce un blindaje diamagnético apreciable en el átomo de carbono
debido a su gran cantidad de electrones. Los cálculos sobreestiman
el efecto inductivo del átomo de bromo que en realidad debería
deshield el carbono alfa [36]. Por otra parte, una fuerte divergencia
se encontró en el cambio químico de compuestos halogenados inclusive
con los calculados en un enfoque relativista con BP86 [37].
Además, los cálculos también fallan al describir correctamente la
datos experimentales de átomos de carbono en el grupo trifluorometilo
con valores de D = 12.2 y 12.0 ppm para 1 y 2, respectivamente
(ver Tabla 6). El blindaje isotrópico de los átomos de flúor es
subestimado por cálculos teóricos como se observó en algunas trifluorometil
tetraisoquinolinas [38] y trifluorometil cromonas
[35].