ÍNDICE

CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN 4
2. PROBLEMA: 5
3. HIPÓTESIS: 5
4. OBJETIVOS: 5
5. MARCO TEÓRICO 6
5.1. LA GLÁNDULA TIROIDES 6
5.1.1. CARACTERÍSTICAS 6
5.1.2. FUNCIÓN TIROIDEA: 6
5.1.3. UNIDAD FUNCIONAL DE LA TIROIDES: 7
5.1.3.1. FOLÍCULO TIROIDEO: 7
5.1.3.1.1. CÉLULAS FOLICULARES: 8
5.1.4. TIROGLOBULINA: 8
5.1.4.1. SÍNTESIS DE LA TIROGLOBULINA: 8
5.1.4.1.1. TRANSCRIPCIÓN DEL GEN DE LA TIROGLOBULINA 9
5.1.4.1.1.1. INICIACIÓN: 9
5.1.4.1.1.2. ELONGACIÓN: 12
5.1.4.1.1.3. TERMINACIÓN: 17
5.1.4.1.2. EXPORTACIÓN DEL ARNm: 17
5.1.4.1.3. TRADUCCIÓN DEL ARNm DE TIROGLOBULINA 17
5.1.4.1.3.1. INICIACIÓN: 18
5.1.4.1.3.2. ELONGACIÓN: 21
5.1.4.1.3.3. TERMINACIÓN: 23
5.1.4.1.3.4. PLEGAMIENTO ASISTIDO: 24
5.1.4.1.3.5. FORMACIÓN DE ENLACES DISULFURO: 24
5.1.4.1.3.6. N-GLISCOSILACIÓN: 24
5.1.4.2. MODIFICACIONES DE LA TIROGLOBULINA: 26
5.1.4.2.1. MODIFICACION EN RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO: 26
5.1.4.2.2. MODIFICACIONES EN EL APARATO DE GOLGI: 27
5.1.4.2.2.1. N-GLICOSILACIÓN: 28
5.1.5. SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: 29
5.1.5.1. TRANSPORTADORES DEL TIROCITO: 29

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5.1.6. ETAPAS EN LA SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 32
5.1.7. ETAPA DE SECRECIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 32
5.1.8. HORMONAS TIROIDEAS: ESTRUCTURA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: 40
4.1.1.1. FUNCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 40
5.1.9. CITOESQUELETO DE LA CÉLULA FOLICULAR 41
5.1.9.1. FILAMENTOS DE ACTINA: 41
5.1.9.2. Filamento intermedio 43
5.1.9.2.1. Estructura: 43
5.1.9.2.2. Función: 43
5.1.9.3. MICROTÚBULOS 44
5.1.9.3.1. ESTRUCTURA: 44
4.1.1.1.1. FORMACIÓN DE MICROTÚBULOS 45
1. PROPIEDADES DE LA POLIMERIZACIÓN DE LA TUBULINA. 45
2. INESTABILIDAD DINÁMICA. 45
3. INTERACCIÓN CON PROTEÍNAS ASOCIADAS A MICROTÚBULOS (MAPs). 46
4. PROTEÍNAS MOTORAS 47
5.1.9.3.2. FUNCIONES: 48
5.1.10. APORTE DE ATP POR LAS MITOCONDRIAS 49
5.1.11. UNIONES CELULARES DE LA CÉLULA FOLICULAR 50
5.1.11.1. CLASIFICACIÓN 51
5.1.11.2. TIPOS 51
5.1.11.2.1. Uniones Estrechas(OCCLUDENS) 51
5.1.11.2.2. Uniones de adherencia 52
5.1.11.2.3. DESMOSOMAS 53
5.1.11.2.4. HEMIDESMOSOMAS 53
5.1.11.2.5. UNIONES DE HENDIDURA (GAP) O UNIONES COMUNICANTES: 54
5.1.12. VIA DE SECRECIÓN DE TIROXINA 55
5.1.12.1. ELEMENTOS PARTICIPANTES: 56
5.1.13. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TSH 57
5.1.13.1. . RUTA ADENILATO CICLASA 58
5.1.13.2. RUTA FOSFOLIPASA C 58
5.1.14. ACCIONES BIOLÓGICAS DE LA TSH: 59
5.1.15. ACCIONES BIOLÓGICAS DE LAS HT: 64
5.1.15.1. Acciones sistémicas 64
5.1.16. ACCIONES PERIFÉRICAS (Respuesta celular de los órganos diana) 64
5.1.16.1. Factores que influyen en la síntesis y liberación de HT: 68

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3
1. INTRODUCCIÓN

En la actualidad, los casos clínicos suponen una importante herramienta

que contribuyen a la expansión del conocimiento en la rama de la
Medicina. Son descripciones de casos con características únicas que se
escriben de forma detallada, concisa, con aplicaciones prácticas es por
esta razón, que son considerados de gran importancia para el ámbito de
la medicina.
En el presente informe describiremos el caso clínico de un paciente
masculino de 33 años de edad, procedente de Virú que acude a una
consulta en el Hospital Regional Docente de Trujillo.
En este informe se detallará los datos del paciente, síntomas que presentó
al asistir al hospital, los exámenes a los cuales fue sometido, gracias a los
datos proporcionados del paciente plantearemos nuestro problema,
hipótesis, conclusiones y los resultados obtenidos ante dicha dificultad
que presenta nuestro paciente en estudio.
Los datos incluidos de este informe fueron adquiridos gracias a la
colaboración de las clases de Biología Molecular y Celular, siendo
asesorados permanentemente por docentes de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional de Trujillo.

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2. PROBLEMA:
¿Qué mecanismo molecular se ha visto afectado en el de proceso de síntesis
de las hormonas tiroideas (T3 y T4) para que se registre un bajo nivel de las
mismas hormonas a pesar de la elevada concentración de TSH en nuestro
paciente de estudio?

3. HIPÓTESIS:
El mecanismo molecular afectado (VD) que impide la correcta síntesis de las
hormonas tiroideas T3 y T4 (VI) corresponde a una alteración en la labor
efectuada por los anticuerpos anti-peroxidasa tiroideos (TPOab),
encargados de regular la función de la enzima Tiroperoxidasa, una de las
enzimas implicadas en la síntesis de las células tiroideas (tirocitos).

4. OBJETIVOS:
 Identificar en donde radica la causa de la enfermedad de nuestro paciente de
estudio, en base a una investigación de los mecanismos moleculares
relacionados a la producción, regulación, distribución y acción de hormonas
tiroideas.

 Conocer los mecanismos moleculares mediante los cuales se da la producción,

regulación, distribución y acción de hormonas tiroideas acorde a las clases
impartidas en el curso de Biología Molecular y Celular.

 Utilizar los métodos de investigación adecuados para elaborar una objetiva y

ordenada investigación acerca de la causa de la enfermedad de nuestro paciente
de estudio.

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5. MARCO TEÓRICO

5.1. LA GLÁNDULA TIROIDES

5.1.1. CARACTERÍSTICAS

Es una glándula bilobulada (unida por el istmo) en forma de herradura, situada en la parte anterior del
cuello y delante de la laringe, mide 6-7 cm de largo y 3 cm de alto; y pesa unos 20 g en el adulto sano.
Su unidad estructural y funcional son los folículos tiroideos, los cuales producen hormonas tiroideas,
cuya función es regular el nivel del metabolismo del organismo. La secreción de tiroxina está regulada
por la TSH (Thyroid Stimulating Hormone // Factor Estimulador de la Tiroides), y esta a su vez por la
TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone // Factor liberador de TSH).
La irrigación de la tiroides está dada por medio de dos arterias, la arteria tiroidea superior (proviene de
la arteria carótida externa) y la arteria tiroidea inferior (proviene de la arteria subclavia).
Desde el punto de vista embriológico, surge de una proliferación del suelo de la faringe a los 16 o 17
días de gestación y se origina del endodermo, a partir de las bolsas faríngeas cuarta y quinta; y a las 5
o 6 semanas alcanza su localización definitiva.

5.1.2. FUNCIÓN TIROIDEA:

La función primaria de la tiroides es producir, almacenar y liberar cantidades suficientes de hormonas

tiroideas, las cuales son determinantes para el desarrollo mental y somático del niño y para la actividad
metabólica del adulto. Existen dos tipos de hormonas tiroideas activas biológicamente: la tiroxina

6
(T4), que corresponde al 93% de hormona secretada por la glándula tiroides, y la 3, 3,5-
triyodotironina (T3).
Cuando el organismo necesita hormonas tiroideas, se liberan al torrente sanguíneo y son transportadas
por proteínas a cada célula del organismo para controlar la tasa de metabolismo basal y la función de
diferentes órganos. Cada una de las células depende de las hormonas tiroideas para su crecimiento
normal y desarrollo, y para regular funciones tales como la producción de energía y calor. También
afectan la frecuencia cardíaca, el nivel de colesterol, el peso corporal, el nivel de energía, la fuerza
muscular, las condiciones de la piel, la regularidad menstrual, la memoria y muchas otras funciones.

5.1.3. UNIDAD FUNCIONAL DE LA TIROIDES:

5.1.3.1. FOLÍCULO TIROIDEO:

Es la unidad funcional de la tiroides, de forma esférica; constituido por una monocapa de células
epiteliales cuboides llamadas tirocitos, y con una cavidad central rellena de sustancia coloide, el
cual es el almacén de la proteína específica de la célula tiroidea, la tiroglobulina (Tg). Los folículos
aparecen recubiertos por una cápsula de tejido conectivo fibroso y separado entre sí por tejido
conectivo interfolicular ricamente vascularizado. Alrededor de los folículos se hallan células
parafoliculares o células C, (derivan de las últimas bolsas faríngeas) encargadas de producir
calcitonina (hormona peptídica de 32 aminoácidos que participa en la regulación del balance del
calcio y del fosforo).

Diversos folículos pueden responder de forma distinta ante un mismo estimulo, tanto de crecimiento
como de función; por ello pueden encontrarse en una misma glándula folículos en muy diverso
estado de estimulación. Esta estructura folicular está muy relacionada a la naturaleza policlonal de
sus células y con su dependencia funcional de un oligoelemento muy escaso, el yodo.

7
 5.1.3.1.1. CÉLULAS FOLICULARES:

Las células foliculares, o tirocitos; son células de forma cubica en la que podemos distinguir tres
regiones o caras:
 La cara apical (en contacto con el coloide)
 La cara basal (orientada hacia el exterior)
 Las caras laterales (en contacto con otros tirocitos por desmosomas).
Cuando las células están en reposo tienen un aspecto plano, mientras que, estimuladas; aumentan
en altura (adoptan un aspecto columnar) y disminuyen el volumen ocupado por el coloide. Las
células tiroideas son las encargadas, específicamente, de la síntesis de las hormonas tiroideas,
absorbiendo desde la sangre el yoduro que ingresa con los alimentos y combinándolo con el
aminoácido tirosina de la tiroglobulina para producir las hormonas tiroideas (T3 y T4).
Posteriormente, lo almacenan a la espera de ser necesitadas por el organismo. La síntesis de
hormonas tiroideas requiere una glándula desarrollada normalmente, un aporte nutricional de iodo
adecuado y una serie de complejas reacciones bioquímicas secuenciales, procesos controlados por
mecanismos de regulación positiva y negativa a nivel hipotálamo-hipofisario.

5.1.4. TIROGLOBULINA:

La tiroglobulina es una glicoproteína homodimérica con un peso molecular de 660 KDa y con
5498 aminoácidos (2768 aa. por monómero). El Gen TG, que codifica esta proteína; está
localizado en el brazo largo del cromosoma 8, en su brazo largo y en la banda 24 (8q24). Este gen
abarca más de 270 kb y está organizado en 48 exones
(8.5 kb en conjunto), mientras que los intrones tiene
tamaño variable (hasta 64 kb), representando el 96.5%
del gen aproximadamente. Las mutaciones en este GEN
eliminan un segmento del gen o cambian uno de los
nucleótidos del ADN, como consecuencia se altera la
cantidad de proteína disponible para la producción de la
hormona tiroidea. En las personas más afectadas la
glándula tiroides se encuentra más agrandada, en un
intento de compensar la producción de hormonas
reducida.
La tiroglobulina es precursora de las hormonas
tiroideas; al combinarse con yodo, modificándose y
descomponiéndose forma a las hormonas tiroideas.

5.1.4.1. SÍNTESIS DE LA TIROGLOBULINA:

8
 La tiroglobulina es sintetizada por la tiroides (tirocitos) en respuesta a la estimulación de la TSH,
pero para llegar a ser una proteína como tal debe seguir una serie de eventos y reacciones químicas.

5.1.4.1.1. TRANSCRIPCIÓN DEL GEN DE LA TIROGLOBULINA

La expresión del gen TG se inicia propiamente en el núcleo, pero es estimulada a nivel extracelular
por la TSH, y a través de la modulación de cAMP (Adenosín Monofosfato Cíclico) a nivel
intracelular.
TSH ejerce su función a través de un receptor acoplado a proteína G, el TSHR (TSH Receptor), en
donde la proteína G asociada transmite y amplifica la señal dentro de la célula iniciando una cascada
de cAMP, esto desencadena modificaciones intracelulares que generan tres respuestas (entre otras)
importantes:
 Estimular la
captación del yoduro
por parte del tirocito
 Inicio de la
biosíntesis de Tg
(transcripción y
traducción)
 Formación y
secreción de hormonas tiroideas.

Cuando el mensaje llega al núcleo, comienza el proceso de traducción del gen TG, el cual se puede
organizar en tres etapas: Iniciación, Elongación y Terminación.

5.1.4.1.1.1. INICIACIÓN:

Inicialmente, los factores de iniciación tanto generales (TFs // Transcription Factors) como específicos
(Nkx2.1, FOXE1 y PAX8) se unen a las secuencias consenso para formar el complejo de preiniciación:

 Nkx2.1, también llamado TEBP (Thyroid Enhanced Binding Protein // Proteína de Unión a Potenciadores
Tiroideos), o también TTF-1 (Thyroid Transcription Factor 1 // Factor de Transcripción Tiroideo 1), es un
mediador entre el complejo de preiniciación y las proteínas que se unen a los potenciadores (enhancers).
 FOXE1 (Forkhead Box E1), también llamado KHL15 o también TTF-2, se une a enhancers de Tg.
 PAX8 (Paired Box 8 // Caja Emparejada 8) se une a enhacers de Tg y participa en el desarrollo de células
foliculares.
 TFIID: Consta de TBP (TATA Binding Protein // Proteína de Unión a TATA) y 14 TAFs (TBP Associated
Factors // Factores Asociados a TBP). El TBP se une a la caja TATA generando una curvatura que atrae a
los demás factores de transcripción, mientras que los TAFs se unen a otras secuencias consenso: INR, DPE,
DPC y MTE.
 TFIIB: Se une a las secuencias BRE, actúa como puente para la unión de la polimerasa.
 TFIIF: Es un factor que se une a la polimerasa, y junto con TFIIB, sirven de puente para la unión de esta al
ADN.
 TFIIE: Este factor se une a la polimerasa y recluta a otro factor general, el TFIIH.
 TFIIH: Es un factor complejo que tiene tres funciones principales:
 Helicasa: Forma el complejo abierto.
 Quinasa: Fosforila la cola CTD de la polimerasa en S5, liberándola del complejo de preiniciación.

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  Reparadora de ADN: Acción realizada mediante escisión de nucleótidos.
 ARN Polimerasa II (ARN pol II): Forma ARN uniendo ribonucleótidos trifosfatados.

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11
La iniciación culmina cuando la ARN pol II se libera del complejo de preiniciación y sintetiza los dos
primeros ribonucleótidos de ARN.

5.1.4.1.1.2. ELONGACIÓN:

Segunda etapa en la traducción, se da después de la síntesis de los dos primeros ribonucleótidos y está
caracterizado por el alargamiento de la cadena de ARN.

En esta etapa se integran factores de elongación que disminuyen la probabilidad de que el ARN pol II se
disocie del ADN, estos factores son: NELF, DSIF, P-TEFb y TFII-S.
 NELF (Negative Transcription Elongation Factor // Factor negativo de elongación
transcripcional): Posee cuatro subunidades (NELF A, B, C o D, y E); causa una pausa en la
función del ARN pol II deteniéndolo 20 – 60 ribonucleótidos “rio abajo” del punto de inicio.
 DSIF (DRB Sensitivity Inducing Factor // Factor Inductor de Sensibilidad a DRB): Posee dos
subunidades (SPT4 y SPT5); como su nombre indica, aumenta la sensibilidad a DRB (D-
Ribofuranosil Benzimidazol), compuesto que inhibe la elongación de la transcripción por parte de
la ARN pol II.
Estos estancamientos en la ARN pol II es aprovechado para que se dé el proceso de capping
(colocación de la caperuza), pero no puede quedarse estancado mucho tiempo puesto que la ARN
pol II terminaría por disociarse y sucedería un proceso de elongación abortivo, por lo actúan otros
factores de elongación:
 P-TEFb (Positive Transcription Elongation Factor b // Factor positivo de elongación
transcripcional b):
Inhibe los efectos de NELF y DSIF fosforilando a S2 de la cola CTD de la ARN pol II reactivándolo
de su detenimiento, y fosforilando a DSIF en su subunidad SPT5 logrando que se disocie de NELF
y que colabore en la reactivación de la elongación.
 TFII-S (Transcription Factor II S // Factor de transcripción II S):
Actúa sobre NELF inhibiendo su función y permitiendo así que se disocie de DSIF con mayor
facilidad.

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Ahora que los factores estancadores fueron inhibidos, la elongación continúa de manera normal. La ARN
pol II tiene una actividad helicasa intrínseca que le permite avanzar por el ADN hasta que se dé la fase de

terminación.
Paralelo a la transcripción, se dan procesos de maduración del ARN formado para que pueda ir al citosol
y continuar con la traducción del mismo, los cuales son 4: Capping, Splicing, Poliadenilación y Edición.
Los dos primeros ocurren durante la elongación, los otros dos, después de transcrito el ARN.

 CAPPING:

Se da durante el estancamiento de la elongación ocasionado por NELF y DSIF, consiste en agregar un

GMP (guadenosil monofosfato) 7-metilado en el extremo 5’ del ARN en formación. Participan tres
enzimas en forma consecutiva: Fosfatasa, Guanidil Transferasa y Metil Transferasa.
 Fosfatasa: Remueve un fosfato del extremo 5’ de ARN.
 Guanidil Transferasa: Añade GTP (guadenosil trifosfato) al ARN, uniéndolo como GMP,
eliminando pirofosfato (PPi) y formando un enlace especial 5’-5’.
 Metil Transferasa: Añade un grupo metilo en la posición 7 de la guanina del GMP incorporado
(GMP7m) gracias a la S-Adenosil Metionina (SAM), componente que aporta el grupo metilo.

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Este proceso tiene muchas finalidades:

 Estabilizar el ARNm
 Evitar la degradación del ARNm por acción de nucleasas
 Servir de reconocimiento a proteínas de exportación y al ribosoma
 Marcador como punto de partida de la traducción.
Además, se puede tipificar el proceso de capping en tres tipos:
A. TIPO 0: Cuando la metilación ocurre únicamente en el GMP incorporado (posición 7 de la
guanina).
B. TIPO 1: Cuando además de metilar a la guanina del GMP, metila al primer ribonucleótido del
ARNm formado en la posición 2’OH de la ribosa.

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 C. TIPO 2: Cuando se metila a la guanina del GMP, a la ribosa del primer ribonucleótido y además,
a la ribosa del segundo ribonucleótido también en la posición 2’OH.

 SPLICING

Este proceso se da para eliminar los intrones y obtener un conjunto de ARN únicamente de exones.
Es llevado a cabo por el Spliceosoma, conformado por 150 proteínas y 5 snRNP (Small-Nuclear
Ribonucleoprotein // Ribonucleoproteína pequeña nuclear), y se dan en lugares marcados por
secuencias consenso:
 En el extremo 5’: AG-GURAGU (Región dadora).
 En una parte central: YUR-A-C (Punto de Ramificación).
 En el extremo 3’: YYYYYYYNCAG-G (Región aceptora).

El mecanismo de splicing se da del siguiente modo:

A. La snRNP U1 reconoce y se une al extremo 5’ del intrón por apareamiento de bases.
B. Las proteínas BBP (Branch-point Binding Protein // Proteína de Unión al punto de
Ramificación) y U2AF (U2 Auxilliary Factor // Factor Auxiliar de U2) reconocen y se unen
al punto de ramificación. Con esto se forma el Complejo E (Early // Temprano).
C. La snRNP U2 desplaza a BBP y a U2AF, uniéndose así al punto de ramificación por hidrolisis
de un ATP. Esta unión origina al Complejo A.

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D. Llegan tres snRNP asociadas: U4/U6 y U5; uniéndose a U1 y U2, aproximándolos y formando
el Complejo B.
E. U6 desplaza a U1 de su unión al extremo 5’ del intrón, al tiempo que se disocia de U4 para unirse
con U2. Esta reordenación de los snRNP forma al Complejo C.
F. El nuevo complejo reordenado presenta un sitio catalítico en donde ocurre la primera reacción
de transterificación, que consiste en un ataque nucleofílico del 2’OH A al 5’ GU del intrón.
G. Luego del corte, U5 acerca a los exones, facilitando así la acción del EJC (Exon Junction
Complex // Complejo Unidor de Exones)
H. La acción del EJC da lugar a la segunda reacción de transterificación, que consiste en el ataque
nucleofílico del 3’OH de un exón al 5’P del exón consecutivo
I. Con los exones unidos, el intrón escindido en forma de lazo será degradado y las snRNP serán
recicladas.

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 5.1.4.1.1.3. TERMINACIÓN:

Tercera y última etapa de la transcripción, caracterizado por la liberación del ARN y su procesamiento
posterior, la poliadenilación; así como la disociación del ARN pol II con el ADN. Después de
transcribir una secuencia señal de clivaje y poliadenilación que liberan el ARN transcrito. El ARN pol
II continúa transcribiendo en una región rica en GU (de 100 a 4000 bases) después del cual el ARN
pol II se disocia definitivamente del ADN

 POLIADENILACIÓN:

También está mediado por secuencias consenso que están presentes en el ARN; las cuales son:
 Secuencia de poliadenilación
(AAUAAA)
 Elemento CA
 Secuencia rica en GU

El proceso de poliadenilación es del siguiente modo:

 CPSF (Cleavage and Poly-A Specificity Factor // Factor de Especificidad de Clivaje y
Poliadenilación): Reconoce la señal de poliadenilación y se une a dicha secuencia.
 CstF (Cleavage Stimulating Factor // Factor estimulador de Clivaje): Se une a CPSF y recluta
a una endonucleasa que corta al ARN.
 Endonucleasa: Compuesta de CFI y CFII (Cleavage Factor // Factores de Clivaje), corta al
ARN unos 30 nucleótidos rio abajo, justo después del elemento CA; y deja expuesto un extremo
3’OH.
 PAP (Polyadenyl Polimerase // Poliadenil Polimerasa): Reconoce el 3’OH dejado por la
endonucleasa, uniéndose a esta para elongarla con ATP como sustrato. Puede colocar hasta 250
nucleótidos.
 PABP (Poly-A Binding Protein // Proteína de unión a la Poli-A): Estabiliza la cola de poli-A.

5.1.4.1.2. EXPORTACIÓN DEL ARNm:

Después de transcrito el gen en ARN y haber sido madurado en ARNm, el siguiente paso es
traducirlo en una proteína, para lo cual debe salir hacia el citoplasma. Esta salida es mediada por
los poros nucleares presentes en la membrana nuclear, además, es independiente de Ran (GTPasa),
pero es necesaria la
intervención de otras
proteínas:
 TAP: Proteína
receptora del ARNm, es un factor de exportación eucariótico.
 p15: Proteína adaptadora de exportación, se une a TAP en un complejo exportador de ARNm.

5.1.4.1.3. TRADUCCIÓN DEL ARNm DE TIROGLOBULINA

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La traducción es llevada a cabo principalmente por el ribosoma, el cual, unido al ARNm; inicia con la
síntesis de la tiroglobulina. Al igual que en la transcripción, la traducción también se puede organizar
en tres etapas: Iniciación, Elongación y Terminación.

5.1.4.1.3.1. INICIACIÓN:

El ARNm recluta a los ribosomas mediante su caperuza 5’. El ribosoma, o mejor dicho, la subunidad
menor (40S); tiene un canal de unión para el ARNm, y se mueve en dirección 5’→3’ en busca de un
codón de inicio (AUG) que este dentro de una secuencia consenso llamada secuencia Kozak (RNN-
AUG-G). Este proceso se denomina “rastreo”.

También se requiere de eIFs (Eukaryotic Initiation Factors // Factores de Iniciación Eucarióticos):

 eIF1A: Se une al Sitio A de la subunidad 40S, facilitando así la unión del primer ARNt (Met-
ARNt)
 eIF3: Se une al Sitio E de la subunidad 40S.
Estos dos primeros factores también impiden la unión de la subunidad mayor con la subunidad
menor,
 eIF2: Tiene GTP unido a él y además se une al Met-ARNt.
 eIF1: Reconoce el codón de iniciación (AUG), ayuda en el transporte del Met-ARNt hacia el sitio
A de la subunidad 40S consumiendo GTP.
Estos cuatro primeros factores constituyen el complejo de preiniciación.
 Complejo eIF4F: Es un asociado de proteínas eIF4, cuya función conjunta es reclutar a las
subunidad 40S y su unión con el ARNm. Las proteínas involucradas son:
 eIF4E: Reconoce y se une a la caperuza del ARNm, además se une con eIF4G, eIF4A y eIF4B.
 eIF4G: Reconoce y se une a la PABP, además se une a eIF4E.
 eIF4A: Tiene actividad helicasa, evitando la formación de horquillas en el ARNm

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 eIF4B: Facilita el rastreo del codón AUG.
La subunidad 40S ahora puede unirse al ARNm y ubicar al codón AUG, cuando esto ocurra, actúa
otro factor.
 eIF5: Provoca la hidrolisis del GTP unido al eIF2, lo cual ocasiona que se liberen todos los demás
factores.
 eIF5B: Une ambas subunidades formando al ribosoma normal, quien comienza a sintetizar el
polipéptido.

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 ACTIVACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS (aa):

Es la unión de los aa con los ARNt, proceso que esta mediado por la enzima aminoacil-ARNt
sintetasa.
 Aminoacil-ARNt sintetasa: Es una enzima específica para cada aa (habiendo alrededor de 20 de
ellas), dicha especificidad están basados en tamaño, carga y energía del aa. Además posee tres
sitios de unión:
 Sitio de unión al aa
 Sitio de unión al ATP
 Sitio de unión al ARNt
Hay dos clases:
 Clase I: Unen el aa al 2’OH del ARNt.
 Clase II: Unen el aa al 3’OH del ARNt.

20
El proceso es el siguiente:

 La enzima activa al aa usando ATP, formando un AMP-aa y liberando PPi

 La enzima recluta un ARNt, el cual es específico al aa.
 La enzima cataliza la unión aa-ARNt, formando aminoacil-ARNt listo para ir al ribosoma

5.1.4.1.3.2. ELONGACIÓN:

Es únicamente el alargamiento de la cadena polipeptídica, involucrando la acción de los ARNt, quienes

trasladan los aa (aminoácidos) para dicho proceso. Los ARNt transportados se unen al ribosoma, quien
presenta tres sitios:
 Sitio A (Aminoacil): Lugar a donde llegan todos los ARNt cargados, a excepción del primero
 Sitio P (Peptidil): Lugar donde se une el primer Aminoacil-ARNt. También mantiene la cadena
polipeptídica.
 Sitio E (Exit): Lugar por el cual los ARNt descargados salen del ribosoma

 MICROCICLO DE ELONGACIÓN:

Requiere de la participación de eEFs (Eukaryotic Elongation Factors // Factores de Elongación

Eucarióticos):
 eEF1α: Transporta los ARNt cargados hacia el sitio A del ribosoma, es dependiente de GTP.
 eEF1βγ: Enzima GEF (Guanine Nucleotide Exchanger Factor // Factor Intercambiador de
Nucleótidos de Guanina) que regenera a los eEF1α inactivos (unidos a GDP).
 eEF2: Responsable de que el ribosoma avance hacia el siguiente codón.

21
Se da en tres eventos
A. Incorporación de un aminoacil-ARNt al sitio A: Mediado por el eEF1α, y consumiendo un
GTP.
B. Formación del enlace peptídico: La cadena polipeptídica presente en el ARNt del sitio P forma
un enlace peptídico y se traslada hacía en ARNt del sitio A.
C. Translocación: Mediado por eEF2. El ribosoma avanza un codón y los ARNt cambian de sitio en
el ribosoma; además el ARNt “descargado” se retira del ribosoma (en el sitio E).

22
 FORMACIÓN DEL ENLACE PEPTÍDICO:

Proceso por el cual la cadena polipeptídica aumenta de longitud, es realizado por el sitio activo de la subunidad
mayor (60S), denominado Peptidil Transferasa (ribozima); y siguiendo los siguientes pasos:
A. El N3 de la adenina del centro activo atrae un protón del extremo amino del aa situado en el sitio A.
B. El extremo amino, cargado negativamente; ataca el extremo carboxilo del péptido en formación, uniéndose.
C. La unión amino-carboxilo recupera el protón atraído por la adenina con el oxígeno perteneciente al extremo
carboxilo, generando un reordenamiento.
D. Las consecuencias del reordenamiento son formación del enlace peptídico, el traspaso de la cadena peptídica
al sitio A y que el ARNt quede descargado.

5.1.4.1.3.3. TERMINACIÓN:

Sucede cuando el ribosoma llega a leer un codón de término (UGA, UAG, UAA), en el cual participan eRFs
(Eukaryotic Release Factors // Factores de Liberación Eucarióticos):
 eRF1: Reconoce los codones de terminación.
 eRF3: Se une a eRF1, estimulando una hidrolisis en la unión ARNt-polipéptido y disociando los
componentes de traducción. A pesar de que un ribosoma solo codifica un polipéptido, el ARNm
puede ser leído por muchos ribosomas formando así un polisoma, en donde cada ribosoma actúa
independiente de otro.

23
 5.1.4.1.3.4. PLEGAMIENTO ASISTIDO:
Como se mencionó, la translocación se da cotraduccionalmente, por lo que el polipéptido (dentro
del RE) empezara a plegarse. Este plegamiento estará asistido de chaperonas moleculares, siendo
una de ellas la BiP, que es una Hsp 70 (Heat Shock Protein // Proteína de Shock Térmico).

5.1.4.1.3.5. FORMACIÓN DE ENLACES DISULFURO:

La formación de puentes disulfuro (S-S) entre las cadenas laterales de los residuos de cisteína es un
aspecto importante del plegamiento y ensamblaje proteico en el RE. La formación de estos puentes en
el RE es promovida al poseer un ambiente oxidante, desempeñando un papel importante en la
estructura de la proteína secretada. La enzima PDI (Proteína Disulfuro Isomerasa) es la encargada
de formar dichos puentes y se ubica en la luz del RE.

5.1.4.1.3.6. N-GLISCOSILACIÓN:

Mientras la tiroglobulina es traducida, se añaden unidades de oligosacáridos constituidas por 14

residuos de azúcar (2 N-acetilglucosaminas, 9 Manosas y 3 Glucosas), los cuales son añadidos a
los residuos de asparragina (Asn) de la cadena polipeptídica en crecimiento desde un transportador
lipídico (Dolicol) en la secuencia consenso Asn-X-Ser/Thr mediante una enzima unida a la membrana
denominada Oligosacaril Transferasa. En la N-glicosilación se eliminan 4 residuos de azúcar (3
glucosas y una manosa) mientras la proteína aún está en el RE. Posteriormente, volverá a ser
modificada en el Ap. De Golgi.

24
 CONTROL DE CALIDAD:

Un papel importante del RE es identificar las proteínas mal plegadas, marcarlas y dirigirlas a la vía de
degradación. Las chaperonas y las enzimas presentes en el lumen del RE juegan un rol importante
actuando como sensores de proteína plegadas correctamente, además de otras dos proteínas muy
conocidas: Calnexina (proteína transmembrana del RE) y Reticulina, que actúan específicamente para
retener glicoproteínas N-ligadas desplegadas o no ensambladas y las ayudan a plegarse correctamente.
Si la glicoproteína es incapaz de plegarse tras múltiples ciclos, el complejo de la chaperona lo enviará
a una vía de degradación que implica la retrotranslocación de la cadena proteína a través del canal del
translocón. De ahí será marcada en el citosol por ubiquitinación y degrada en el proteosoma.

25
Luego de las modificaciones hechas en RE, la proteína está lista para ir al aparato de Golgi, por tanto,
necesita ser exportada dentro de una vesícula. Esta vesícula se forma por gemación en el RE y está
recubierta de COP (Coat Protein // Proteína de Cubierta), el cual puede ser de dos tipos:
 COPI: Va desde el compartimiento RE-Golgi hacia Golgi
 COPII: Va desde RE hacia el compartimiento intermedio RE-Golgi o directamente hacia Golgi.
La formación de estas cubiertas esta mediada por GAPs (Sar1) y GEFs (Sar1-GEF) y por la interacción
con complejos proteicos COPII (Sec23/Sec 24 y Sec13/Sec31):
A. Sar1 inicialmente se encuentra en estado inactivo (unido a GDP), por lo que se une a Sar1-GEF
para activarse (intercambia GDP por GTP).
B. Sar1 activado cambia de conformación, exponiendo así una hélice anfipática que se inserta en la
capa citosólica de la membrana de RE, iniciando la curvatura de la membrana.
C. El Sar1 GTP se une a un complejo de dos proteínas de cubierta COPII, Sec23 / 24, permitiendo
predecir el modo en que la hélice ancla el complejo en la membrana.
D. Un complejo de dos proteínas COPII adicionales, Sec13 /31, forman la capa exterior de la
cubierta a manera de mallas regulares con las dimensiones adecuadas para rodear una vesícula
recubierta de COPII.
E. Repitiéndose el proceso varias veces, se logra formar una vesícula de exportación.

5.1.4.2. MODIFICACIONES DE LA TIROGLOBULINA:

Para que el polipéptido sintetizado por el ribosoma se convierta en una proteína funcionalmente activa, es
necesario que pase por varios procesos de modificación. Estos procesos se dan inicialmente en el RE
(Retículo Endoplasmático), y a la par de la traducción (cotraduccionalmente); para luego continuar en el
Aparato de Golgi y pueda ser exocitada hacia el coloide.

5.1.4.2.1. MODIFICACION EN RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO:

Antes de cualquier modificación, primero se atraer el ribosoma hacia el RE y hacer que el polipéptido
sintetizado ingrese hacia su lumen; para ello, se necesita de la acción de las siguientes proteínas:
 SRP (Signal Recognition Particle // Partícula de Reconocimiento de Señal): Proteína multimérica que
se compone de seis polipéptidos: P9, P14, P19, P54, P68 y P72 (P: Particle // Partícula) y un ARNsrp.
 SR (SRP Receptor // Receptor de SRP): Proteína heterodimérica compuesta por SR-α y SR-β,
ambos con un dominio de unión a GTP.
 Translocón: Proteína canal por el cual el polipéptido pasa desde el citoplasma hacia el lumen
del RE.
 Peptidasa Señal: Separa la secuencia señal del resto del polipéptido.

Los pasos necesarios para llevar el ribosoma/ARNm hacia el RE son:

A. Inicialmente el ribosoma sintetiza una secuencia señal de 19 aa aproximadamente.
B. La secuencia señal es reconocida por la SRP unido a GTP, uniendo a esta secuencia y reteniendo
la traducción momentáneamente gracias a la acción de P9/P14, quienes son activados por p54
(GEF) .
C. El SRP es reclutado por el SR a través de la interacción SR-α/p54, llevando así el ribosoma hacia
el RE.

26
 D. Ya en el RE, la SRP se libera por hidrolisis del GTP gracias al p54 , el ribosoma se une al
translocón y la secuencial señal se inserta en un canal perteneciente al translocón.
E. Con la SRP liberada, se reanuda la traducción al mismo tiempo que el polipéptido pasa al RE.
F. La peptidasa señal corta la secuencia señal, dejando al polipéptido libre dentro del RE.

Una vez dentro, pasa a sufrir una serie de modificaciones, tales como:

5.1.4.2.2. MODIFICACIONES EN EL APARATO DE GOLGI:

Una vez la vesícula se transporte llega al Aparato de Golgi, se fusiona con este haciendo que su contenido
ingrese a la luz del Golgi. Cuando esto se logra, la proteína está sujeta a otras nuevas modificaciones, las
cuales tienen lugar a medida que se avanza por las cisternas del Golgi.

27
 5.1.4.2.2.1. N-GLICOSILACIÓN:

No es una nueva glicosilación, más bien, es la continuación de la que se hizo en RE; realizándose mediante
enzimas glucosiltransferasas específicas que agregan al oligosacárido diversos azucares, y glucosidasas
específicas, que eliminan azucares a medida que la proteína va avanzando por las cisternas del Golgi. Estas
modificaciones son secuenciales y realizadas en diferentes lugares, aunque no se conocen exactamente en
qué cisternas ocurren. Entre estas modificaciones tenemos:
 Manosidasa-α I elimina tres residuos de manosa.
 GlcNAc Transferasa I agrega una N-acetilglucosamina.
 Manosidasa-α II elimina dos manosas.
 GlcNAc Transferasa II añade dos N-acetilglucosaminas.
 Fucosiltransferasa agrega una fucosa.
 Galactosiltransferasa agrega tres galactosas.
 Sialiltransferasa agrega tres ácidos siálicos.

Cabe mencionar que las vesículas que hacen posible el desplazamiento entre las cisternas de Golgi
son las COPI.
Una vez con las modificaciones terminadas, la proteína será transportada hacia el coloide por medio
de exocitosis, a través de vesículas formadas por agregados moleculares que no requieren de clatrina
o de COP. El mecanismo real por el cual las vesículas exocíticas se ponen en contacto con la
membrana plasmática apical es desconocido pero se cree que la carga es importante. Debido a que
las moléculas que no tienen una señal específica serán empaquetadas en vesículas de exocitosis
constitutiva. Esta es la vía por defecto. Se ha sugerido que la carboximetilación desempeña un rol
en el movimiento celular y la fusión de membranas, y las células tiroideas son ricas en actividad
carboximetilasa

28
 5.1.5. SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS:

El retículo endoplasmático y el aparato de Golgi son los encargados de sintetizar y glicosilar la TG y

secretarla hacia los folículos. Las moléculas de TG glicosilada se empaquetan en vesículas exocitÍcas,
saliendo así del aparato de Golgi al citoplasma celular. Estas vesículas se funden en la membrana
apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. Tanto la síntesis de TG como
su exocitosis al lumen están bajo el control de la TSH. Para la producción de las hormonas tiroideas
primero se necesita tener conocimientos acerca de los elementos importantes en este caso “Los
transportadores del tirocito” porque gracias a estos transportadores transmembrana permiten la
entrada de ligandos como iones (I-) importantes para la síntesis de la T3 y T4.

5.1.5.1. TRANSPORTADORES DEL TIROCITO:

En la sangre existe iodo orgánico e inorgánico. El 66% del ioduro circulante se excreta por el riñón,
mientras que el 33% restante es captado por la tiroides en forma inorgánica, incorporándose luego
en forma organificada a las hormonas.
La tiroides, en condiciones fisiológicas, posee la capacidad de concentrar ioduro en una proporción
de 20 a 40 veces con respecto a la concentración plasmática. Este fenómeno requiere un transporte
activo en contra de un gradiente electroquímico de ioduro y por ende la existencia de un
transportador. La absorción tiene lugar en la zona baso lateral de la célula tiroidea.

A) SIMPORTADOR Na+/I- (NIS):

El paso siguiente en la formación de

hormonas tiroideas consiste en el
trasporte de los yoduros desde la sangre
hasta las células y folículos tiroideos. El
transporte de yodo al interior de la célula
se produce en contra de gradiente
electroquímico y tiene lugar gracias a una
proteína transmembrana localizada en la
membrana baso lateral de las células
foliculares tiroideas denominada
simportador Na+/I- (NIS). Se produce por
un proceso de transporte activo
secundario, la energía es proporcionada
por el transporte de Na+ hacia el exterior de la célula mediante la ATP-asa de Na+ y K+.
Este mecanismo es capaz de producir concentraciones intracelulares de I- que son de 20-40 veces
mayores que la concentración plasmática. El principal regulador de la actividad del NIS es la hormona
estimuladora del tiroides (TSH). Otros iones tales como el perclorato y pernectato son también
transportados al interior de la glándula tiroides por el mismo mecanismo actuando así como
inhibidores competitivos del transporte de yodo.

B) PENDRINA:

29
 La pendrina se localiza en la membrana
apical de las células foliculares, también es
conocida como SLC26A4 por ser el cuarto
miembro de la familia 26A de
transportadores de solutos. Constituida
por 13 dominios transmembrana, con
ambos extremos carboxilo y amino
terminales dentro del citosol. Se trata de
un cotransportador que interviene en la
absorción de cloruro y yoduro en forma
independiente de sodio, así también de
bicarbonato y formiato.
La captación de iodo es estimulada por la
acción de la TSH e inhibida por ouabaína,
que bloquea a la Na+K+ATPasa.

C) TPO (TIROXIPEPTIDASA):
Ioda a la tiroglobulina en sus residuos de tirosina en presencia de H2O2.
La peroxidasa tiroidea (P.M. 90.000) es una hemoproteína glicosilada en un 10%, unida a la

membrana apical de cara al lumen. Esta enzima cataliza la incorporación del iodo a los grupos
tirosilos de la tiroglobulina para la obtención de MIT y DIT y es, a su vez, la responsable del
acoplamiento de MIT y DIT para originar la T3 o dos DIT para sintetizar T4. Para que se produzca
el acoplamiento, las tirosinas iodadas deben necesariamente hallarse cercanas estéricamente
dentro de la estructura de la tioglobulina. El ioduro captado por la glándula debe ser oxidado antes
de poder actuar como agente iodante. Esta oxidación la cumple la TPO utilizando peróxido de
hidrógeno (H2O2) como segundo sustrato.

D) DUOX (DUAL OXIDASAS):

También llamados THOX, son NADPH oxidasas unidas en la membrana apical que se encargan
de producir H2O2. Son de dos tipos: DUOX-1 y DUOX-2. Proteínas conocidas, es la que aporta
un máximo rendimiento de T4 y T3 a las bajísimas concentraciones de yodo de que dispone el
tirocito. Si la concentración de yoduro se hace aún más baja, no se alcanza el grado de yodación

30
 de la Tg necesario para la formación de T4, ya que se forman menos residuos de DIT que de MIT.
En este caso se favorece la formación de T3, con lo que se forma una molécula muy activa
biológicamente, y con un átomo menos de yodo. Este fenómeno, conocido como síntesis
preferencia de T3, facilita la adaptación a situaciones de ingestión de yodo insuficiente, y
representa un ejemplo más de como toda la maquinaria biocinética del folículo tiroideo está
preparada para sacar el máximo rendimiento del poco yodo que le suele llegar.

E) PERÓXIDO DE HIDRÓGENO:

Generado por ThOX1 y ThOX2, que son dos glicoproteínas con masas moleculares de 180000 y
190000, pertenecientes a la familia de las NADPH oxidasas y que se encuentran localizadas
mayoritariamente en el citoplasma celular y en pequeña proporción en la superficie externa de la
membrana plasmática apical del tirocito, cercanas a la tiroperoxidasa. El H2O2, aceptor de
electrones, facilita la oxidación del iodo para su unión a la tirosina y el acoplamiento de los
aminoácidos iodados merced a la acción de la TPO.

El sistema enzimático de NADPH oxidasa utilizaría a los piridin nucleótidos reducidos como
dadores de hidrógeno. La TPO no posee actividad catalítica en ausencia de H2O2. En folículos
aislados de tiroides de rata, el H2O2 es generado en la superficie apical del tirocito. El mecanismo
bioquímico de formación de H2O2 es motivo de discrepancias entre dos grupos de investigadores.

Ambos grupos coinciden en que la síntesis la produce la NADPH oxidasa antes mencionada como
ThOX 1 y 2, en presencia de Ca++. Pero mientras el grupo francés (Pommier y col.) afirma que
el O2 es reducido directamente por el NADPH, el grupo japonés (Ohtaki y col.) propone al anión
superóxido (O–2) producido por NADPH como intermediario de la reducción con posterior acción
de la superóxido dismutasa para originar el peróxido de hidrógeno en el citosol y pasaje posterior
al lumen. El grupo francé propone una flavoproteína (NADPH oxidasa) de localización apical que
se activa cuando el Ca++ se une y anula a una proteína inhibitoria. La flavoproteína transferiría
electrones del NADPH al O2 para formar H2O2 en el lado luminal de la membrana apical.

De lo anterior surge que la síntesis de hormonas tiroideas requiere un mecanismo peroxidativo

catalizado por la tiroperoxidasa, donde el H2O2 actúa como un cosustrato oxidante del ioduro
absorbido.

31
 5.1.6. ETAPAS EN LA SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

I. CAPTACIÓN: Es el transporte del yoduro (I-) activamente mediante la proteína NIS, que
concentra el yoduro en el interior de los tirocitos. Este yoduro transportado, proveniente del
extracelular, constituye lo que se conoce como yodo del primer pool en el interior del tirocito.

II. TRANSPORTE: Transporte del primer y segundo pool desde la membrana basal a la membrana
apical del tirocito, y la consiguiente salida del ion al coloide mediante la PDS (Pendrina) ,
localizada en la membrana apical.

III. OXIDACIÓN: El yoduro es oxidado (donde participa el H2O2) mediado por la acción de la
enzima tiroxidasa (Thox). Esta se ubica en la membrana apical de la célula como se ha
comentado, y oxida el yoduro (I yodonio I+ ).

IV. YODACIÓN: El yodonio se incorpora a la TG mediante la tiroperoxidasa (TPO), para producir las
yodotirosinas hormonalmente inactivas. Se forman las monoyodotirosinas (MIT) y
diyodotirosinas (DIT).

V. ACOPLAMIENTO: Acoplamiento de las yodotirosinas para formar las yodotironinas

hormonalmente activas, que son las T4 (acoplamiento dos DIT) y T3 (acoplamiento de DIT). En
este proceso de acoplamiento también participa la TPO.

5.1.7. ETAPA DE SECRECIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroides formadas tras el acoplamiento se almacenan en el coloide presente en el

lumen de los folículos tiroideos Las hormonas para poder ser liberadas a la circulación sistémica la
tiroglobulina internalizada hacia el interior del tirocito, y de aquí, luego pasar a la sangre:

VI. CAPTACIÓN: En el coloide del lumen folicular se encuentra la tiroglobulina donde es captado
en pequeñas gotitas por dos procesos: macropinocitosis a través de la formación de
pseudópodos de la membrana apical (endocitosis) y la micropinocitosis de pequeñas vesículas
que se forman en la superficie apical.

A) MACROPINOCITOSIS:
La macropinocitosis en la célula del folículo a veces se llama fagocitosis, ya que comparte muchos rasgos
morfológicos y funcionales con la fagocitosis de las partículas: endocitosis inducible y transitorio asociado
con la formación de grandes extensiones de la membrana plasmática (ruffling) que conduce a la
internalización de fluidos o partículas en vesículas citoplasmáticas denominadas macropinosomas. La
macropinocitosis depende de la estimulación de TSH y por tanto, la eliminación de la TSH elimina todos
los signos de macropinocitosis. El proceso implica una “absorción en masa” de tiroglobulina.

32
MECANISMO DE LA MACROPINOCITOSIS
El mecanismo de formación de formación de macropinosomas (proceso de macropinocitosis)
involucra a los mismos componentes que actúan durante la fagocitosis: los filamentos de actina y
las proteínas motoras miosina.

1. En diversos tipos celulares se activa en respuesta a factores externos (TSH en este caso), como
consecuencia de esta estimulación, se activan receptores celulares del tipo tirosina quinasa
cuya cascada de señalización provoca cambios en el citoesqueleto de actina, generando las
protrusiones de membrana características.
2. Entre los factores celulares que controlan la macropinocitosis cabe destacar a las pequeñas
GTPasas Rac1 y Cdc42. Estas proteínas se encuentran en la célula en dos estados
conformacionales diferentes, uno inactivo unido a GDP y otro activo unido a GTP, cuya
interconversión tiene lugar en respuesta a factores extracelulares. Rac1 está implicada en la
macropinocitosis y formación de protrusiones de membrana en respuesta a factores de
crecimiento o factores estimulantes.
3. Rac1 y Cdc42 dirigen la formación de ruffles a través de la participación de otros componentes
celulares, y entre ellos, la serina-treonina quinasa activada p21-1 (Pak1) desempeña un papel
esencial en este proceso siendo necesaria para todos los estadios de la macropinocitosis
(causa la formación de ruffles, lamelipodios y filopodios en la membrana plasmática, siendo
un importante regulador de la reorganización del citoesqueleto de actina, dependiendo de su
dominio quinasa). En su forma GTP, Rac1 y Cdc42 interaccionan con el dominio de unión de
Pak1 (PBD) provocando que la quinasa adquiera una conformación pre-activada y sea
susceptible de sufrir otras modificaciones necesarias para su funcionalidad. Entre ellas, la
auto-fosforilación en el residuo
treonina 423, un evento clave
para su completa activación.
4. Arf6 es otra GTPasa importante
para la formación de las
protrusiones de membrana,
además de estar involucrada
en la dinámica y tráfico
endosomal,durante la
formación del macropinosoma,
remodela la membrana
plasmática controlando la
curvatura de la misma .
5. La escisión de los
macropinosomas desde la membrana plasmática, además de estar
6. controlada por Pak1, Arf6 y PI3K (quinasa responsable del cierre del macropinosoma en
células macrófagas y A431), parece estar dirigida por la actividad contráctil de las miosinas
que se localizan en los ruffles de tipo circular. Una vez liberados inicia su maduración
dependiente de pH.

33
B) ENDOCITOSIS DE LA TIROGLOBULINA MODIFICADA:

Al ser una proteína soluble, el mecanismo de endocitosis es mediante una variante llamada pinocitosis,
el cual requiere de la participación de 3 proteínas:

 CLATRINA: Proteína que consta de tres cadenas pesadas y tres cadenas ligeras que, unidas entre
sí, forman una estructura denominada trisquelión la cual recubre las vesículas durante su
formación. Mientras interactúa un trisquelión con otro van formando una estructura a manera de

un cesto o canasta.

 ADAPTINAS: También llamadas complejo AP2, son proteínas con dos subunidades y cada uno
con cuatro dominios de unión:

 Dominio α: Se une a clatrina.

 Dominio β2: Se une a PI(4,5)P2.
 Dominio μ2: Se unen a los receptores.
 Dominio σ2: Se unen a los receptores.

 DINAMINA: Proteína citosólica soluble que distorsionan la morfología de la membrana.

Presentan un dominio de unión a PI(4,5)P2 para unirse a la membrana y un dominio GTPasa que,

34
 al hidrolizar GTP, constriñe a la proteína. Es el encargado de separar la vesícula de la membrana,
los cuales están conectados por una porción de la membrana; formándose a manera de hélice y
estrangulando dicha porción por su acción GTPasa.

El mecanismo de incorporación es el siguiente:

A. Los receptores de carga captan la molécula que van a incorporar, activándose y emitiendo una
señal de endocitosis.
B. Los receptores activados se unen a las adaptinas.
C. Las adaptinas a su vez se unen a clatrinas (trisqueliones).
D. La unión de varios trisqueliones forman una estructura a manera de canasta, mientras que la
dinamina se encargara de separar definitivamente la vesícula de la membrana por
estrangulamiento de la porción de membrana que los conecta.
E. La clatrina y demás proteínas son liberadas y queda formado la vesícula.

VII. RUPTURA: Seguido de la endocitosis, las vesículas endocíticas se fusionan con lisosomas, y se
produce un proceso de proteólisis y degradación de TG, catalizado por catepsina D y por tiol
proteasas, las cuales son activas al pH ácido de los lisosomas. Mediante esta acción se liberan
MIT, DIT, T4 y T3 de la TG, tras la ruptura de los enlaces peptídicos que mantienen estas
yodotirosinas y yodotironinas TG. Las hormonas tiroideas, dentro del lisosoma, pasan luego al
citosol y posteriormente al plasma.

35
C) FORMACIÓN DEL ENDOLISOSOMA: Una vez sintetizadas las hormonas, la tiroglubulina que las
contiene junto con el coloide son endocitadas por un proceso de pinocitosis por la membrana
apical de la célula folicular. Este mecanismo es estimulado por la TSH. De esta manera, la
tiroglobulina aparece en el citoplasma de dicha célula como gotas de coloide intracelular que se
fusionan con lisosomas que contiene enzimas proteolíticas que hidrolizan a la tiroglobulina.
Producida la proteólisis de la tiroglobulina se obtendrán: T4, T3, DIT, MIT, fragmentos
peptídicos y aminoácidos. Cabe destacar que cierta parte de la T3 que erá liberada por la glándula
deriva de la conversión a partir de la T4 por acción de la desyodasa tipo I. La TG permite
almacenar en los folículos una cantidad de hormona tiroidea suficiente para cubrir las
necesidades normales del organismo durante 2 o 3 meses. Para poder liberar T3 y T4, la TG ha

de ser reabsorbida por la célula tiroidea.

D) ESCISIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS T3 Y T4

Cuando se internaliza TG por medio de pinocitosis, las vesículas internalizadas se van a unir a
lisosomas formando un fagosoma que contiene enzimas degradativas de TG (catepsinas B, L y D;
tiolproteasas), dejando intactas a las hormonas de las cuales alrededor del 93% corresponde a T4 y
sólo el 7% es T3.
Estas dos enzimas no reconoces secuencias específicas de aminoácidos, si no que sus lugares de
acción son determinados por la estructura terciaria de TG.

36
E) DEGRADACIÓN DE LA TIROGLOBULINA

Una vez formadas vesículas endocíticas que contienen Tg, éstas se fusionan con los lisosomas,
constituyendo los fago lisosomas, que se desplazan hacia la zona basal del tirocito. Los lisosomas
contienen varias enzimas endopeptidasas, las catepsinas, que inducen la proteólisis de la Tg yodada.
Tras la ruptura de los enlaces peptídicos que las mantenía unidas a la Tg, la T4 y la T3 salen del
tirocito (aproximadamente el 80% como T4 y el 20% como T3) y pasan a la circulación sanguínea,
probablemente mediante la acción del transportador de monocarboxilato 8 (MCT-8).

Las yodotironinas T4 y T3 pueden ser metabolizadas in vivo en los tejidos por diferentes vías:

1. Formación de glucurón- conjugados y de sulfato- conjugados de T3 Y T4.

2. Desaminación o descarboxilación.
3. Ruptura de su estructura básica por el puente de oxígeno.
4. Desyodacion progresiva de la T4 dando lugar a T3 o a rT3.

Esta última vía es la más importante, conociéndose tres enzimas capaces de realizar esta función
(desyodasa tipo I, II y II). Se diferencian entre sí por los tejidos en los que predominan, su
preferencia por el sustrato, requerimientos de cofactores, características kinéticas y sensibilidad
a diferentes inhibidores.

Las yodotirosinas MIT y DIT liberadas de la TG sufren un proceso de deshalogenación por la

acción de enzimas deshalogenasas (Dhal), presentes en el citosol de los tirocitos (es importante
hacer notar que estas enzimas son diferentes de las que actúan sobre el yodo unido a las
yodotironinas T4 y T3), de esta manera el yodo separado de las tirosinas es reciclado, el cual
constituye el yodo del segundo pool, este junto con el del primer pool comienzan un nuevo
ciclo de síntesis hormonal. Este proceso de generación de yoduro intracelular mediante la
deshalogención es uno de los mecanismos desarrollados para ahorrar yodo, siendo esto
cuantitativamente importante en situaciones de carencia de yodo. Actualmente se sabe que no
toda la TG internalizada es degradada, 10% pasa por transcitosis directamente al plasma,
merced a la acción de la megalina, una proteína integral de membrana que actúa como
receptor endocítico, que se expresa en la superficie apical del tirocito del lado del lumen
folicular.

Estructuralmente la megalina pertenece a la familia de las lipoproteínas de baja densidad, que

contiene cuatro dominios de unión a ligando, consistentes en repeticiones ricas en cisteína, un
dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. Durante la transcitosis parte de la
megalina complejada con la TG también pasa al plasma. La yodotironina secretada en mayor
cantidad por la glándula tiroides es la T4, pero aquella T3 liberada desde esta glándula en parte
proviene de la síntesis de esta hormona y en parte de la transformación, por desyodación de la
T4 a T3, mediante la acción de las Desyodinasas tipo 1 y 2.

37
VIII. TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La TTR forma parte de un complejo de proteína de unión al retinol, de ahí su nombre. Posee
mayor afinidad por T4 que por T3. La hormona del crecimiento estimula su síntesis, no así las
hormonas tiroideas. La TTR se une al retinol y aparece implicada en la producción de depósitos
de amiloide. La TTR se produce también en el plexo coroideo, que desempeña un papel en el
transporte de T4 a través de la barrera hemato - encefálica.
Más del 99,95% de T4 y 99,5% de T3 están unidas a proteínas en sangre como son: la globulina
fijadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR, anteriormente llamada pre - albúmina fijadora
de tiroxina o TBPA), albúmina y lipoproteínas 11,12. (Fig. 7). La vida media de la TTR es de 2
días, la de la TBG 5 días y la de la albúmina 13.

 T4: el 75% está unido a TBG, el 10% a TTR, el 12% a albúmina y el 3% a lipoproteínas.
Aproximadamente el 0.02 % está libre en suero.
 T3: el 80% está unido a TBG, el 5% a TTR y el 15% a albúmina y lipoproteínas.
Aproximadamente el 0.5 % está libre en suero.

La concentración de T4 y T3 libres es lo que determina la actividad biológica de estas hormonas

y está controlada de manera muy precisa. Por ejemplo, cuando existe un aumento en la
concentración de proteínas de unión en el plasma, la concentración de hormonas libres
disminuye. Este descenso estimula la secreción de TSH hipofisaria que, a su vez incrementa la
producción de hormonas libres.
Por último, la T4 tiene una baja afinidad por la albúmina, pero las altas concentraciones
circulantes de esta proteína hacen que hasta un 10% de las hormonas tiroideas se unan este
transportador inespecífico.

Las variaciones de los niveles de proteínas transportadoras de hormonas tiroideas (aumento,

disminución o incluso ausencia) no afectan al estado funcional de la glándula tiroides, que
mantiene, en estas circunstancias, niveles normales de hormona libre y de TSH. Este concepto
o hipótesis de la hormona tiroidea libre plantea la idea de que sólo la fracción libre de las
hormonas tiroideas es capaz de entrar en la célula y ejercer su acción, mientras que sus
proteínas transportadoras, además de constituir un depósito de reserva, permitirían una

38
distribución uniforme de las moléculas de las hormonas tiroideas por todo el sistema
circulatorio.

El 99% de las hormonas tiroideas circulantes lo hacen unidas a proteínas, pero con fácil
liberación para
entrar en las células. La afinidad de las proteínas séricas para con las hormonas es inversa a
su capacidad de transporte. Son tres las principales proteínas séricas encargadas del
transporte:

 La globulina transportadora (TBG), componente menor de las α–globulinas, es una

glicoproteína de 54 kDa, monomérica, que transporta el 70% de T4 y T3 con una
diferencia de afinidad de 10 a 20 veces a favor de la primera. Posee un solo sitio para
unir ambas hormonas que es ocupado hasta el 25%. La TBG tiene la máxima afinidad
y mínima capacidad, ya que es la menos abundante.

 La transtirretina (TTR o TBPA) es una prealbúmina tetramérica, cuya monómera pesa

13.5 kDa. Transporta 10 a 15% de T4 y T3 con una afinidad respectiva de 10 a 1. Tiene
afinidad intermedia entre TBG y albúmina. Sus 2 sitios presentan diferencia de
afinidad 100 a 1. Sólo se ocupa un sitio en una de cada 300 moléculas. Su afinidad
mucho menor que la de TBG facilita la liberación hormonal.

 La albúmina es un monómero de 66 kDa con menor afinidad que TTR. Transporta 15

a 20% de T4 y T3 con muy baja afinidad, pero gran capacidad. Posee un sitio de unión
fuerte y 5 débiles. Finalmente, las lipoproteínas son responsables del transporte de
una fracción muy pequeña de las hormonas: 6% de T4 y 3% de T3 en HDL. TBG, TTR y
albúmina son proteínas globulares compactas. TBG es inestable, pero aumenta su
estabilidad

Cuando su sitio es ocupado por T4. Estas tres proteínas se sintetizan en los hepatocitos. TTR
también lo hace en páncreas. La ausencia de proteínas transportadoras no afecta el equilibrio
hormonal ya que lo que importa es la fracción de hormona libre (biodisponible).

39
 5.1.8. HORMONAS TIROIDEAS: ESTRUCTURA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS:

 Poseen dos anillos aromáticos unidos por un enlace

éter.
 Esto hace que sean altamente Hidrofóbicas.
 Son derivados yodados del aminoácido Tirosina.
 Tiroxina (tetrayodotironina) posee 4 yodos.
 Triyodotironina posee 3 yodos.
 El resto de la estructura es igual para ambas.
 Son las únicas moléculas biológicamente
relevantes que están yodadas.

4.1.1.1. FUNCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS :

 Aumentan el consumo de O2 de los tejidos con actividad metabólica.

 Poseen actividad calorígena (producen calor) aumentando el metabolismo celular.
 Estimulan el crecimiento y desarrollo corporal normal
 Estimulan la mielinización de fibras nerviosas en la etapa fetal.
 Aumentan la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo
 Provocan taquicardia y aumento del gasto cardiaco

40
 Tienen acción lipolítica.

5.1.9. CITOESQUELETO DE LA CÉLULA FOLICULAR

El citoesqueleto es el constituyente para generar el huso mitótico durante la división celular.

Además, intervine a través de los micro túbulos como vía de transporte de productos de
exocitosis y endocitosis. Así mismo, forma las estructuras de crecimiento y unión de las células
constituida por la matriz extracelular. También establece la forma y mantiene la morfología de
las células para que puedan ejercer sus funciones.

Otra función es actuar como sistema de sostén y locomoción de células, transportar moléculas
de manera ordenada, moverse, unirse a un sustrato y dividirse entre otras. Con respecto a la
tiroglobulina favorece al buen funcionamiento incluyendo la síntesis, transporte, secreción y su
degradación.
De esta manera, las diversas actividades del citoesqueleto dependen de tres tipos de proteínas
filamentosas que son: filamentos de actina, microtúbulos y filamentos intermedios. Cada tipo de
filamentos está formado por diferentes subunidades de proteínas: filamentos de actina; alfa,
beta y gama tubulina y proteínas fibrosas (vimentina, glial fibrilar, laminas celulares y
citoqueratinas) respectivamente.

5.1.9.1. FILAMENTOS DE ACTINA:

ACTINA
Es un compuesto de polímeros formado por 375 aa, altamente dinámico y con una variedad de
proteínas asociadas. Su principal función es de mediar la movilidad celular y los cambios de
morfología durante el ciclo celular en respuesta a estímulos y generar fuerzas mecánicas. El
cambio de morfología y funciones de la actina es regulado por las vías de señalización. La
movilidad celular basada en la actina tiene dos eventos moleculares: la polimerización regulada
y los motores moleculares.

La actina existe en forma monomérica o globular (actina G) o en forma polimerica o filamentosa

(actina F). El arreglo de microfilamentos es muy dinámico, capaz de cambiar su organización y
orientación en respuesta a estímulos del receptor. Muchas proteínas forman complejos con la
actina, como con la tropomiosina y la dematina.
Además, participa en la señalización transmembrana, endocitosis y secreción.

41
Fases de ensamblaje de la actina:
 Fase lenta: corresponde al tiempo que dura la nucleación
 Fase de crecimiento: se produce mientras los monómeros se añaden a los extremos
expuesto del polímero en crecimiento provocando elongación del filamento
 Fase de equilibrio: se alcanza cuando el crecimiento del polímero debido a la adición
de monómeros esta exactamente en equilibrio con el acortamiento del polímero debido
a la perdida de monómeros

NUCLEACIÓN
 Unión de monómeros es proporcional a la CC de sub unidades libres
 CC critica: cc en la que la velocidad de adición de subunidades (velocidad de
perdida).

FASE DE ELONGACIÓN
La actina se polimeriza en ambos extremos:

42
  Extremo + : La incorporación es más rápida Actina –ATP
 Extremo – : la adición es más lenta y da tiempo a la hidrolisis Actina
ADP

5.1.9.2. Filamento intermedio

5.1.9.2.1. Estructura:

 Se componen de proteínas en alfa-

hélice
Dos proteínas se asocian de forma
paralela, es decir, con los extremos amínicos y carboxílico hacia el mismo lado.
 Dos dímeros se asocian de forma antiparalela para dar un tetrámero.
 Los tetrámeros se asocian cabeza-cola para formar largas fibras llamadas
protofilamentos, que a su vez se asocian lateralmente para formar: el filamento
intermedio.
 La unidad funcional precursor, tetrámero.
 Estabilidad.

5.1.9.2.2. Función:
 Función principal es darle rigidez a la célula.
 Las láminas nucleares participan en la regulación de transcripción.
 Otros miembros, las queratinas, participan en algunas uniones celulares
(desmosomas y hemidesmosomas). Además: Apoyo estructural y fijación al
núcleo
 Suministran una conexión adaptable

43
 Proporcionan un marco estructural
 No dan movimiento

5.1.9.3. MICROTÚBULOS

5.1.9.3.1. ESTRUCTURA:
 Los microtúbulos los principales componentes del citoesqueleto de las células eucariotas.
• Pueden estar dispersos en la célula o formando estructuras definidas: cilios, flagelos,
centriolos.
• Están formados por dímeros de alfa- y beta- tubulina que se organizan formando un tubo
alargado.
• Las tubulinas están codificadas por una familia de genes estrechamente relacionados entre
sí y muy conservados en la filogenia, como la actina; porque tienen que interaccionar con
otras proteínas estructurales.
• Son tubos largos y relativamente rígidos. Sus paredes están formados por unas
subunidades proteicas globulares denominadas tubulinas. Éstas se asocian en dímeros
compuestos de dos tipos de tubulinas: alfa y beta.

44
 • Estas parejas se alinean ordenadamente, mediante enlaces no covalentes, en filas
longitudinales que se denominan PROTOFILAMENTO. En un microtúbulo completo hay 13
protofilamentos formando un cilindro
hueco. Cada protofilamento tiene una
polaridad estructural: la alfa-tubulina
siempre formará un extremo del
protofilamento y la beta el otro.
• El microtúbulo es tubo cilíndrico de 20-
25 nm de diámetro y con una una
estructura polarizada. Se denomina
extremo más (+) al extremo donde hay
una alfa-tubulina y menos (-) donde está
la beta-tubulina.

4.1.1.1.1. FORMACIÓN DE MICROTÚBULOS .

1. PROPIEDADES DE LA POLIMERIZACIÓN DE LA TUBULINA.
• A concentraciones de alfa/beta-tubulina
superiores a la Cc(Concentración crítica) los
dímeros se polimerizan para formar
microtúbulos; por debajo de la Cc, los
microtúbulos se despolimerizan.
• El nucleótido, GTP o GDP, unido a la beta-
tubulina hace que la Cc para el ensamblaje en
los extremos (+) y (-) de un microtúbulo sea
diferente; por analogía con el ensamblaje de
actina filamentosa, se define el extremo (+)
como el preferido por el ensamblaje.
• Con concentraciones superiores de alfa/beta-
tubulina a la Cc para la polimerización, los
dímeros se agregan en mayor cantidad al
extremo (+).
• Cuando la concentración de alfa/beta-tubulina es más elevada que la Cc del extremo (+)
pero menor que la Cc del (-), se puede dar un crecimiento en una sola dirección agregando
subunidades a un extremo y disociando subunidades del extremo opuesto.

2. INESTABILIDAD DINÁMICA.
Una vez se ha producido el comienzo de la formación de un microtúbulo, la incorporación de
nuevos dímeros de tubulina hace que el microtúbulo crezca en longitud. Este crecimiento a
veces se detiene repentinamente y el microtúbulo comienza a despolimerizarse, llegando a

45
 veces incluso a desaparecer, o más
frecuentemente reinicia el proceso de
polimerización. A estas alternancias entre
polimerización y despolimerización es a lo que
se llama inestabilidad dinámica. Los
microtúbulos están continuamente
polimerizando y despolimerizando,
fundamentalmente en su extremo más.
Los nuevos dímeros de tubulina se añaden con
una mayor eficacia al alfa-tubulina que a la beta-
tubulina, por lo que el extremo más es el lugar
preferente de crecimiento y predomina la
polimerización respecto a la despolimerización.
En el extremo menos predomina la
despolimerización respecto a la polimerización.

Durante la polimerización, ambas unidades de

tubulina se encuentran unidas a una molécula de guanosín trifosfato. El GTP desempeña una
función estructural en la alfa-tubulina, pero es hidrolizado a GDP en la beta-tubulina. Esta
hidrólisis modula la adición de nuevos dímeros. Así, el GTP se hidroliza tras un lapso del tiempo,
lo que permite que, si la adición de dímeros es rápida, se forme en el extremo (+) un casquete
de beta-tubulina unida a GTP, mientras que, de ser lenta, lo que se expone es tubulina unida a
GDP. Pues bien: esta unión a uno u otro nucleótido es la que determina la velocidad de
polimerización o despolimerización del microtúbulo. Así, un casquete en el extremo (+) con GTP
favorece la elongación, mientras que uno de GDP, la despolimerización.

3. INTERACCIÓN CON PROTEÍNAS ASOCIADAS A MICROTÚBULOS (MAPs).

Las MAPs actúan estabilizando los microtúbulos o mediando en su interacción con otros
componentes celulares. Los dos principales tipos de MAPs se pueden aislar a partir de
cerebro, asociadas a microtúbulos:
Existen otras proteinas denominadas MAP (Microtubule Associated Protein) ó proteinas
asociadas a microtúbulos. Se considera que colaboran en el ensamblaje de los dímeros para
formar microtubulos, en la estabilización de estos y en su relación con los microtúbulos
adyacentes.

46
 Las MAP se clasifican por su peso molecular en dos grupos:

 MAP de bajo peso molecular 55-62 kDa: También denominadas proteinas tau.
Recubren al microtúbulo y establecen uniones con microtúbulos adyacentes.

 MAP de alto peso molecular 200-1000 kDa: Se conocen 4 tipos de MAP diferentes:
MAP-1, MAP-2, MAP-3, MAP-4 Las MAP-1 comprende por lo menos 3 proteinas
diferentes: A, B y C. La C es importante en el transporte retrógrado de vesiculas y se
denomina dineina citoplasmatica. Las MAP-2 estan en las dendritas y el cuerpo de
las neuronas, donde se asocian a otros filamentos. Las MAP-4 se encuentran en la
mayoria de las células y estabilizan los microtúbulos.

Estas proteínas tienen dos domínios, uno de ellos se une a la tubulina libre, acelerando el
proceso de nucleación durante la polimerización de la tubulina. El otro dominio está
implicado en la unión del microtúbulo a otros componentes celulares.

Por su localización, podemos clasificarlos en:

1. Citoplasmáticos (célula en interfase)

2. Mitóticos (fibra del huso)
3. Ciliares (en el eje de los cilios)
4. Centriolares (en cuerpos basales y centríolos)

4. PROTEÍNAS MOTORAS
Existen proteínas que aprovechan la hidrólisis de ATP para generar energía mecánica y
desplazar sustancias sobre microtúbulos. Éstas son la dineína, transportador retrógrado, y la
kinesina, transportador anterógrado.

47
  La dineína es una molécula de estructura similar a la kinesina: consta de dos cadenas
pesadas idénticas que conforman dos cabezas globulares y de un número variable de
cadenas intermedias y de cadenas ligeras. Transportan desde el extremo (+) hacia el (-)
del canal intramicrotubular. Se sugiere que la actividad de hidrólisis de ATP, fuente de
energía de la célula, se encuentra en las cabezas globulares. La dineína transporta
vesículas y orgánulos, por lo que debe interaccionar con sus membranas, y, para
interactuar con ellas, requiere de un complejo proteico, de cuyos elementos cabe
destacar la dinactina.
 La mayoría de las kinesinas intervienen en el transporte anterógrado de vesículas, es
decir, que implican un movimiento hacia la parte más distal de la célula o la neurita, desde
el extremo (-) hacia el (+) de los microtúbulos, sobre los que se desplazan.
Por el contrario, otra familia de proteínas motoras, las dineínas, emplean los mismos
raíles pero dirigen las vesículas a la parte más proximal de la célula, por lo que su
transporte es retrógrado.

5.1.9.3.2. FUNCIONES:

 La mayoría de los movimientos en

el mundo viviente son mediados por
pequeñas nanomaquinas conocidas
como motores moleculares que son
máquinas nanomoleculares (proteínas
motoras) que traducen la energía
química de la hidrólisis del ATP en trabajo
mecánico usado para la motilidad celular.
Las dos proteínas motoras más
abundantes asociadas a los microtúbulos
son la 'Dineína' y la 'Quinesina'.

 Participan en la colocación en la célula los orgánulos celulares. Por ejemplo el reticulo

endoplasmático (RE), se extiende a la periferia celular en asociación con los microtubulos,
por otra parte una Dineína citoplasmática “paseando” sobre los microtubulos interviene
en la colocación del aparato de Golgi cerca del centrosoma. Por tanto el movimiento a lo
largo de los microtúbulos no solo es responsable del transporte de vesículas sino estabilizar

48
 y posicionar adecuadamente los orgánulos membranosos en el citoplasma de las células
eucariotas.

5.1.10. APORTE DE ATP POR LAS MITOCONDRIAS

 LAS MITOCONDRIAS:
 Es un orgánulo propio de las células eucariotas, son llamadas “La central de energía de la
célula”, pues, produce energía mediante el consumo de oxígeno, y la producción de
dióxido de carbono y agua.
 Su tamaño promedio es de 0,5–1 µm x 1-7µm, consta de diversas formas, tales como:
filamentosa, granulares, bastones, raquetas, esto se debe a la “Plasticidad mitocondrial”
 Su número en cada tipo de célula varía de acuerdo a la energía que necesita cada órgano,
las mitocondrias son abundantes en las células del hígado, miocardio, túbulo contorneado
distal.
 Son fijas y móviles.

 TRANSPORTE DE ELECTRONES:
 La cadena transportadora de electrones es un conjunto de complejos enzimáticos
embebidos en la membrana mitocondrial que oxidan NADH y FADH2 generándose un
gradiente de protones.
 Consiste en una serie de transportadores electrónicos, la mayoría proteínas integrales de
membrana, con grupos prostéticos capaces de aceptar y ceder uno o dos electrones. El flujo
de electrones a través de estos complejos produce también un bombeo de protones al
espacio intermembrana.
 Ubiquinona (Q) y citocromo c sirven de puentes móviles entre los diferentes complejos
proteicos de la cadena de transporte electrónico.
 El complejo NADH deshidrogenasa, el complejo citocromo b-c1 y el complejo citocromo
oxidasa reciben electrones y bombeando protones H+1 pasan un electrón al siguiente
complejo.
 El complejo NADH deshidrogenasa y el complejo citocromo b-c1 necesitan bombear dos
protones H+1 para poder pasar un electrón, en cambio el complejo citocromo oxidasa
necesita un protón H+1.

49
  Se generan dos desequilibrios entre la matriz mitocondrial y el espacio intermembranoso:
 Eléctrico: carga
 Químico: concentración  diferente ph

 FOSFORILACIÓN OXIDATIVA:
Es la síntesis de ATP añadiendo un fosfato a un ADP gracias a la energía generada por el paso
de protones H+1 a favor de la gradiente de concentración a través de la ATP sintasa en su
regreso a la matriz mitocondrial de donde habían sido bombeados.

5.1.11. UNIONES CELULARES DE LA CÉLULA FOLICULAR

Las uniones celulares, o uniones intercelulares como también se les denomina, son puntos de
contacto entre las membranas plasmáticas de las células o entre célula y matriz extracelular. La
mayoría de las células epiteliales y algunas células musculares y nerviosas están estrechamente
asociadas en unidades funcionales.

50
 5.1.11.1. CLASIFICACIÓN

Las uniones celulares se han dividido clásicamente en los siguientes tres tipos, que son
especializaciones por lo general de la membrana lateral de una determinada célula.

 Las uniones de oclusión u oclusivas: Llamadas también estrechas o apretadas, sellan las
células epiteliales vecinas de tal manera que evitan el tránsito libre de moléculas
pequeñas de una capa a otra.
 Las uniones de anclaje o adherentes: Sujetan mecánicamente a las células y sus
citoesqueletos con las células vecinas, suelen llamarse zónula adherens. En este tipo,
también, se encuentran las desmosomas; las desmosomas son un tipo de unión
especializado formados por placas de unión.
 Las uniones comunicantes: Permiten el intercambio de señales químicas y eléctricas
entre células adyacentes.

En las células de las plantas se denominan plasmosdesmos. Además de las mencionadas

anteriormente, investigaciones han demostrado la existencia de otras uniones entre las células y
la matriz extracelular. Este tipo de uniones, generalmente entre el dominio basal de la célula y la
lámina basal adyacente se conocen como hemidesmosomas que están integradas por integrinas.
En estudios ulteriores el descubrimiento de novísimas uniones llamadas uniones focales entre
células y sustrato ha despertado el interés por esta materia.

5.1.11.2. TIPOS

5.1.11.2.1. Uniones Estrechas(OCCLUDENS)

51
Son una especie de red de proteínas transmembranales que forman puntos de adhesión entre
célula y célula, cruciales en mantener la diferencia de concentraciones de moléculas hidrófobas
pequeñas a lo largo de las capas del epitelio. Esta función la realizan de dos maneras. Primero,
sellan las membranas plasmáticas de las células adyacentes para crear una barrera impermeable
o semipermeable entre las capas. Segundo, actúan como barrera dentro de la misma bicapa
lipídica, pues restringe la difusión libre tanto de lípidos como de proteínas de membrana. Esto
aporta cierta polaridad a la célula epitelial, porque la parte apical es diferente a la parte basal en

los componentes de la membrana.

5.1.11.2.2. Uniones de adherencia

También llamadas intermedias, se unen con la membrana plasmática adyacente. Contienen

una placa formada por una densa capa de glucoproteínas transmembrana (cadherina) y
microfilamentos (o filamentos de actina) del citoesqueleto formando zonas extensas
denominadas cinturones de adhesión. Este tipo de unión ayuda a las superficies epiteliales a
resistir la separación durante actividades contráctiles como cuando los alimentos progresan a
lo largo del intestino.

52
 5.1.11.2.3. DESMOSOMAS
Son una clase de uniones focales (como puntos de soldadura). Al igual que las uniones de
adherencia, contiene una placa y glucoproteínas transmembrana (cadherina) que se extienden
hacia el espacio intercelular. Esta placa se une, por encima, a filamentos intermedios de
queratina. Contribuye a la estabilidad cuando están bajo presión y cuando se separan en la
contracción de células y tejidos, como en la epidermis o células del miocardio.
Las células epiteliales y algunos otros tipos celulares, como las del músculo liso, también están
fuertemente unidas por los desmosomas, puntos de contacto similares a botones denominados
a veces desmosomas puntuales.

5.1.11.2.4. HEMIDESMOSOMAS
Los hemidesmosomas son uniones focales que unen células epiteliales a la matriz
extracelular que conforma la lámina basal. No obstante, tienen morfología similar a los
desmosomas. La unión ocurre gracias a la familia de proteínas llamadas integrinas. Las
integrinas unen mediante su dominio extracelular a proteínas de la lámina basal
con filamentos intermedios de queratina con ayuda de su región intracelular. Estas
estructuras se encuentran distribuidas en el tejido epitelial y ayuda a distribuir la resistencia
y la fuerza ejercidas sobre él.

53
 5.1.11.2.5. UNIONES DE HENDIDURA (GAP) O UNIONES COMUNICANTES:

Las uniones tipo gap o uniones comunicantes funcionan como poros que permiten el transporte
de iones y moléculas pequeñas de alrededor de 1000 Da entre células vecinas. Se componen de 6
proteínas transmembrana (conexinas) que se unen para formar complejos llamados conexones.
Las conexinas forman delicados túneles llenos de líquido, que permite a las células de un tejido
comunicarse entre sí. El intercambio de moléculas e iones permite un acoplamiento químico y
eléctrico entre las células. Las uniones comunicantes son importantes en la coordinación de las
células que se activan por impulsos eléctricos y en su influencia sobre otras células. En estas
uniones la membrana plasmática no está fusionada, sino que se hallan separadas por espacios
intermoleculares estrechos. Se puede encontrar en tejido avascular como el cristalino y la córnea
del ojo, como también en el pie.

54
5.1.12. VIA DE SECRECIÓN DE TIROXINA

55
 5.1.12.1. ELEMENTOS PARTICIPANTES:
 Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH): Glicoproteína de 28000 uma, que tienen
efectos específicos en la glándula tiroides. Su gen se encuentra en el brazo largo del
cromosoma 14, (14q31) y posee más de 60 kb de extensión y 10 exones; nueve de ellos
codifican para el dominio extracelular, mientras que el exón restante codifica para una porción
del dominio extracelular, el dominio de transmembrana y el intracelular.

 Receptor de la TSH (TSHR): Pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a

proteínas G (GPCR) y posee 7 dominios transmembrana comprendidos en su sector
carboxilo terminal que comprende 346 residuos, tres bucles externos y tres internos. El
dominio amino terminal extracelular, al cual se une la hormona, posee 398 aminoácidos con
las llamadas “repeticiones de leucina” de 25 residuos cada una. Se estima en
aproximadamente 1000 el número de receptores de TSH por cada célula folicular.

 Proteína G: Son proteínas de membrana que sirve de puente entre el receptor y otra proteína
durante una cascada fosforilativa. Consta de 3 dominios (heterotrimerica): α (activa
cascadas de señalización celular) y βγ (ejerce funciones biológicas como aperturador de
canales).

 Adenilato Ciclasa: Proteína transmembrana que tienen actividad enzimática liasa, son
regulados por proteínas G.

 Fosfolipasa C: Enzimas que participan en el metabolismo de Fosfatidil Inositol 4,5-

difosfato (PIP2) a Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) y las vías calcio-
dependientes de señalización celular.

56
 Proteínas Quinasas: Proteínas transductoras de señal que modifican a otras proteínas
mediante fosforilación. Actúan dos tipos: Proteína Quinasa A o PKA (dependiente de
AMPc) y Proteína Quinasa C o PKC (dependiente de DAG y Ca2+).

5.1.13. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TSH

1. La TSH es recibida en la membrana de los tirocitos por la TSHR (N-t).

2. Esta unión genera la activación de proteínas G (GDP → GTP).
3. La activación genera que la subunidad α de la proteína G se disocie del receptor.
4. Las vías que tome depende del tipo de sub α que se disocie:
 Si se disocia sub α de Gs se estimula la adenilato ciclasa.

57
  Si se disocia sub α de Gq se Fosforila y activa a la fosfolipasa C. ++

5.1.13.1. . RUTA ADENILATO CICLASA

A. La adenilato ciclasa estimula la formación de AMPc a partir de ATP.

B. El AMPc activa a la PKA uniéndose a sus sitios R y liberando sus sitios C.
C. Los sitios C de la PKA activan a diferentes proteínas mediante fosforilaciones (factores de
transcripción, otras quinasas y a CREB).

5.1.13.2. RUTA FOSFOLIPASA C

A. La fosfolipasa C estimula la conversión de PIP2 a IP3 y DAG.

B. La respuesta a IP3 genera una salida de Ca2+ de los depósitos.
C. El diacilglicerol activa a la PKC el cual también provoca la salida de Ca2+ del RE.

58
 5.1.14. ACCIONES BIOLÓGICAS DE LA TSH:

La TSH a nivel de la glándula tiroides ejerce diversos efectos y a diferentes “niveles”, puede
resumirse de la siguiente manera:
1. A nivel del tirocito:
a. Aumenta la expresión de los receptores de TSH y su up-regulation
b. Aumenta el tamaño (hipertrofia) y la función secretoria de células tiroideas.
c. Aumenta el número de células (hipertrofia) de la glándula y hace que se transformen de
cuboides en cilíndricas.
2. Metabolismo del Yoduro
a. Incremento del NIS a largo plazo.
b. Aumento de la concentración del yoduro folicular.
c. Aumento del flujo sanguíneo de la glándula y con ello aporte de yoduro.
d. Incremento en el eflujo de yoduro desde el tirocito.

3. Síntesis de HT
a. Aumento de la expresión de TG y TPO.
b. Aumento del peróxido de hidrógeno.
c. Aumento del NADPH por medio de la vía de las pentosas.
d. Aumenta la yodación de la tirosina y su acoplamiento para formar hormonas tiroideas.
4. Secreción de HT
a. Aumenta la proteólisis de la TG intrafolicular.
b. Aumento de la liberación de TG en el plasma a través de la membrana basolateral.

59
 HORMONAS TIROIDEAS EN CÉLULAS DIANA

Una vez que las hormonas tiroideas han sido sintetizadas pasan a ser transportadas a través de la
sangre hacia diversas células diana según su
requerimiento.
La hormonas tiroideas T3 y T4, debido a su naturaleza
hidrofóbica, serán transportadas a través de la sangre
unidas a proteínas específicas. Aproximadamente el
75% de T4 se transporta unida a la globulina
transportadora de tiroxina (TBG o thyroxine-binding
globulin). Un 15% a la transtiretina y la T4 restante se
transporta unida a la albúmina. Aproximadamente el
80% de la hormona T3 se transporta unida a TBG y el
resto se transporta unida a albúmina y a TTR.
La naturaleza de las TH le permite difundir a través de la
membrana plasmática, ingresar a la célula e interactuar con receptores intracelulares de hormonas
tiroideas(receptores tiroideos- RTs), provocando cambios en el material genético de la célula diana
o blanco.

Receptor de hormonas tiroidea

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES

60
El receptor de hormonas tiroideas pertenece a una superfamilia de proteínas, la familia c-erbA.
Estos receptores se caracterizan por tener dos dominios bien diferenciados, un dominio para la
unión con el ADN denominado DBD(Domino de
unión al ADN: DNA-binding domain).
Los dominios de unión al ADN de los receptores
nucleares están compuestos por dos dedos de
cinc distintos que están separados por una
secuencia de ligando de 15-17 aminoácidos. Se
ha determinado la estructura cristalina de los
dominios de unión al ADN del receptor TH y su
socio heterodimérico, RXR. Los dos socios
heterodímeros interactúan con una repetición
directa del sitio de unión del receptor de una
manera cabeza a cola.

Reglamento transcripcional por TRs

Los receptores TH se unen a los elementos de respuesta TH (TRE) en genes diana específicos, donde
inducirán cambios en la expresión génica. Ello incrementa o disminuye la actividad transcripcional
de los genes diana.
Es decir, el mecanismo de acción de TH a través de su receptor nuclear consiste en el transporte del
mismo a través de la membrana plasmática para unirse con su receptor. Este se encuentra cercano
al núcleo para asociarse con el ADN como homodímero o heterodímero y con el RXR. Además, el
receptor activado por hormonas se une a los elementos de respuesta TH (TRE) para modificar las
velocidades de transcripción de genes y los niveles de mRNA.
Estudios previos demostraron que TH afectó la expresión génica en una amplia gama de vías y
funciones celulares, incluyendo gluconeogénesis, lipogénesis, señalización de insulina, adenilato
ciclasa, proliferación celular y apoptosis. Para esto muchos del Th-gen de respuesta fueron
regulados directamente por TRs y otros probablemente fueron regulados indirectamente a través
de genes intermedios.
La regulación indirecta de la transcripción mediada por TH se sugiere cuando el tiempo de
inducción es lento (horas) y cuando está bloqueado por inhibidores de la síntesis de
proteínas. Aunque TH actúa principalmente en el nivel de transcripción, también puede afectar a la
estabilidad del ARNm, la eficacia de la traducción y la regulación de miARN. Así, TH actúa en
múltiples niveles para alterar la expresión de la proteína y generar diversas vías. Eficiencia de
traslación y regulación de miARN.

61
 GENES REGULADOS POSITIVAMENTE POR T3
1. La sintetasa de ácidos grasos
2. Hormona del crecimiento
3. Silenciador de lisozima
4. Enzima málica
5. Moloney leucemia virus enhancer
6. Proteína básica de mielina
7. Cadena pesada de miosina α
8. Phosphoenolpyruvate carboxykinase
9. RC3
10. La enzima lipogénica Spot 14
11. Tipo I 5'-desiodinasa
12. Proteína de desacoplamiento
GENES REGULADOS NEGATIVAMENTE POR T3
1. Receptor del factor de crecimiento
epidérmico
2. Cadena pesada de miosina β
3. Prolactina
4. La hormona estimulante de la tiroides α
5. La hormona estimulante de la tiroides β
6. Hormona liberadora de tirotropina
7. Tipo II 5'-desiodinasa

DESYODACIÓN EN CASCADA DE LA TIROGLOBULINA

La vía cualitativamente y cuantitativamente más importante de metabolización de T4 y T3 es la

desyodación progresiva y en cascada de la molécula. La pérdida de un átomo de yodo en el anillo
fenólico externo (posición 5) de la T4 da lugar a la formación de T3; su perdida en el anillo
interno (posición 5) da lugar a la formación de rT3.

En el primer caso se trata de una reacción de activación, ya que una molécula con pocas
probabilidades de llegar a interaccionar con el receptor (T4) se transforma en otra molécula (T3)
con 10-20 veces más probabilidades de dar lugar a un efecto biológico. Esta reacción representa
el eslabón final de la biosíntesis de la mayor parte de la T3 de que dispone el organismo, pues la
cantidad que así se forma representa un 80%, o más, de la que necesita al organismo, mientras
que la T3 sintetizada y secretada como tal por el tiroides representa menos del 20% del total.

62
En el segundo caso de que la T4 se desyode en posición 5 con formación de rT3, se impide esta
activación. Se trata de una inactivación de la T4, ya que la afinidad de la rT3 por el receptor
nuclear es inferior a la de la T4. Por lo tanto, si se impide la desyodación de la T4 en posición 5,
sus efectos hormonales casi se anulan. En la actualidad se acepta que la T4 pueda considerarse
como una pro hormona, y no como la forma hormonal activa, al menos para aquellos efectos
que derivan de su interacción con el receptor nuclear. Su eficacia es muy baja si se impide su
desyodación a T3.

Las reacciones de mono desyodación de la T4 no ocurren al azar. Se han caracterizado tres

desyodasas (5D-I, 5D-II y 5D, llamadas también DI, DII y DIII) capaces no solo de catalizar la
desyodación de T4, sino la de las otras yodotironinas menos yodadas. Dichas desyodasas se
diferencian entre sí por los tejidos en las que predominan, su preferencia por el sustrato, sus
requerimientos de cofactores, sus características cinéticas y la sensibilidad a diferentes
inhibidores. Su actividad puede variar de forma opuesta ante el mismo estimulo fisiológico o
patológico.

 D1 cataliza el paso de T4 en T3. También puede catalizar la inactivación de T4

convirtiéndola en T3 reversa (rT3), aunque no es lo habitual. Además, puede inactivar T3
convirtiéndola en T2. Se expresa fundamentalmente en hígado, riñón y en menor medida
en tiroides. Su acción contribuye a generar las concentraciones plasmáticas de T3.
 D2 cataliza la conversión de T4 en T3. También puede convertir rT3 en T2. Es responsable
de la producción intracelular de T3 en los tejidos periféricos a partir de T4 circulante y se
expresa especialmente en cerebro e hipófisis. No obstante, también contribuye a elevar
los valores plasmáticos de T3.
 D3 cataliza la desyodación de T4 convirtiéndola en rT3, y T3 en T2. Esta enzima tiene, por
tanto, una acción inhibitoria de la función tiroidea. Se encuentra principalmente en la
placenta, cerebro y piel.

La mayoría de este yodo liberado es reutilizado por la glándula para formar nuevas hormonas
tiroideas. Respecto a la tiroxina, no toda la T4 liberada por hidrólisis sale a la sangre. Parte de T4
se convierte en T3 gracias a la acción de una yodotironina desyodasa que tiene la particularidad
de ser estimulada por la TSH 4. En condiciones normales, alrededor del 93% de la hormona
tiroidea liberada por El tiroides corresponde a T4 y sólo el 7% es T3.

63
 5.1.15. ACCIONES BIOLÓGICAS DE LAS HT:

5.1.15.1. Acciones sistémicas

METABOLISMO BASAL PROTEÍNAS SÉRICAS METABOLISMO DE LOS METABOLISMO DE LAS
LÍPIDOS VITAMINAS
Refleja el conjunto de la Los cambios en la Las HT tienen diferentes Las HT aumentan la
acción sistémica de la función tiroidea acciones metabólicas en demanda de coenzimas
hormona. La T3 modifican las diversos tejidos diana, y de las vitaminas de las
aumenta el concentraciones de cuyo resultado global es cuales derivan. La
metabolismo basal y proteínas y enzimas un descenso en la síntesis de algunas
promueve la séricas. Como por concentración enzimas a partir de las
termogénesis y por ello ejemplo de la proteína plasmática de colesterol vitaminas requiere de
la pérdida de peso. transportadora de total. La T3 induce las HT. Por ejemplo, la
Regula el consumo de hormonas sexuales enzimas lipogénicas, síntesis de flavina
oxigeno celular por (SHBG), la enzima especialmente la enzima mononucleótido (FMN)
incremento en la convertidora de málica. Acelera la acción y de la flavina adenina
respiración angiotensina (ECA) y de HMG-CoA reductasa dinucleótido (FAD) a
mitocondrial, mediante albúmina. Esta última y aumenta los niveles de partir de la riboflavina,
la inducción de cambios puede estar aumentada apolipoproteína A1. requiere el efecto
en enzimas celulares, en el hipertiroidismo y También contribuye a la estimulador de las HT
transporte de electrones disminuida en el expresión de los sobre la enzima
y síntesis de proteínas. hipotiroidismo. receptores de VLDL flavoquinasa. También
Estimula la (cerebro, músculo, influyen sobre el
termogénesis mediante tejido graso y corazón). metabolismo de las
fosforilación oxidativa Las HT aumentan la vitaminas liposolubles.
desacopladora, lo que excreción biliar del Las HT son necesarias
produce disipación de colesterol. Metabolismo para la síntesis de la
energía en forma de de la glucosa Las HT vitamina A, a partir del
calor. Se ha visto que el aumentan la captación caroteno y para la
frío también induce la de glucosa. Se ha conversión de la
actividad de D2. descripto que el vitamina A en retineno,
transportador de pigmento necesario
glucosa GLUT4 está para la adaptación a la
regulado por T3. oscuridad.

5.1.16. ACCIONES PERIFÉRICAS (Respuesta celular de los órganos diana)

Hipófisis
Las HT, particularmente T3 suprime la secreción de TSH por parte de las células tirotropas
hipofisiarias. Regula negativamente la trascripción tanto de genes de la subunidad α como β;
mecanismo mediado por la desyodación intracelular de T4 en T3.

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Gónadas
Las HT provocan variaciones en las concentraciones de SHBG, lo que implica cambios en la fracción
libre de las hormonas sexuales. En el hipertiroidismo aumentan los niveles plasmáticos de SHBG,
provocando irregularidades menstruales e impotencia.
Tejido nervioso y cerebro
Las HT tienen un papel fundamental en el desarrollo del cerebro del feto en el útero (se sintetizan a
partir de la semana 11 de gestación) y después durante el periodo neonatal. Una de las proteínas
reguladas por T3 es el factor de crecimiento neural (NGF), mediador del desarrollo psicomotor, así
como también de otras proteínas y glucósidos del axón que participan en la mielinización.
Hígado
Las HT tienen múltiples efectos sobre el hígado, incluyendo el estímulo de las enzimas que regulan la
lipogénesis y la lipólisis. Inducen las síntesis de transaminasas (GOT y GPT), de proteínas plasmáticas
(albúmina) y de la enzima málica.
Hueso
Las HT son fundamentales para el desarrollo y crecimiento normal del hueso. Estimulan tanto la
osteogénesis como la osteólisis. El estímulo de la osteogénesis lo realiza directamente a través del
estímulo de proteínas implicadas en la formación de la matriz ósea, como la fosfatasa alcalina,
osteocalcina y colágeno. El estímulo de la osteólisis lo realiza indirectamente a través del efecto
paracrino de factores secretados por los osteoblastos que activarían a los osteoclastos que son los
que median la resorción ósea.
Corazón
Las HT tienen un efecto inotrópico y cronotrópico positivo a través de la inducción de la síntesis de la
piruvato deshidrogenasa que sumado a las acciones sobre las mitocondria y la bomba de Na+/K+
ATPasa disminuye la resistencia vascular sistémica. Estos efectos se deben a la capacidad de las HT
para intensificar la síntesis total de proteínas, algunas de las cuales son de crítica importancia para la
función cardíaca como la cadena pesada de la miosina. Además las HT pueden regular el número de
receptores B-adrenérgico en el corazón, incrementando la sensibilidad a catecolaminas.
Músculo esquelético
Este tipo de músculo es reconocido como una de las dianas claves de las hormonas tiroideas tanto
en la función contráctil, regeneración y transporte. Las hormonas favorecen la transición de las fibras
rápidas y a una forma más rápida de cadena de miosina (MHC). La regulación de D2 es un factor que
modula los niveles de T3 en el músculos esquelético tanto en el desarrollo del músculo como en su
regeneración después de una lesión. Niveles de D2 son más altos en fibras de contracción lenta y se
encuentran estimulados por hipotiroidismo pero no por exposición al frío.
Tejido adiposo
Las HT tienen un papel importante en el desarrollo y función en el tejido adiposo blanco y pardo.
Pueden inducir la diferenciación del tejido adiposo y estimular la proliferación de los adiposito desde
los preadipositos. Estas células expresan TRα1 como TRβ1, siendo predominante el primero. Como

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ya se ha indicado T3 regula el consumo basal de oxígeno, el almacenamiento graso, la lipogénesis y
la lipólisis.
Efectos cardiovasculares
La función cardiovascular está estrechamente ligada a la función tiroidea. La aceleración del
metabolismo conduce al aumento del consumo de oxígeno y la producción de metabolitos finales
con un aumento resultante de la vasodilatación. El aumento del flujo sanguíneo es particularmente
importante en la piel para disipar el calor corporal asociado a la aceleración del metabolismo.
Efectos en el metabolismo basal
Las hormonas tiroideas aceleran el metabolismo de todos los tejidos corporales, salvo la retina, bazo,
testículos y los pulmones. En presencia de una cantidad importante de T4, el índice metabólico basal
puede aumentar en un 60 a 100 % con relación al valor normal. Esta aceleración del metabolismo
determina un aumento del consumo de glucosa, grasas y proteínas.
Se incrementa la absorción de glucosa desde la luz intestinal. Estimula casi todas las fases del
metabolismo de los hidratos de carbono, entre ellos, mayor secreción de insulina que lleva a la rápida
captación de glucosa por las células. Las hormonas tiroideas además promueven el aumento de
glucogenólisis y gluconeogénesis, por tal razón, tienen un efecto hiperglucemiante.
La hormona tiroidea potencia gran parte de los aspectos del metabolismo de los lípidos,
movilizándolos con rapidez desde el tejido adiposo, con lo que disminuye el depósito de grasa.
Además induce a un descenso de la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y
triacilgliceroles, aumentando, entre otros factores, los receptores de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en las células hepáticas. Determinando así su rápida eliminación o depuración del plasma por
parte del hígado.
Dado que las vitaminas forman parte integral de las enzimas y coenzimas metabólicas, el aumento
del índice metabólico acelera el índice de utilización de vitaminas y aumento el riesgo de carencias
vitamínicas.
Efectos gastrointestinales
Las hormonas tiroideas estimulan la función de todo el tracto gastrointestinal, induciendo un
aumento de la motilidad y sus secreciones. Estimula también el apetito y la ingesta de alimentos para
proveer así un sustento para la actividad metabólica aumentada.
Efectos sobre el sistema óseo
Estimula tanto la osteogénesis como la osteólisis. El estímulo de la osteogénesis lo realiza
directamente a través de proteínas implicadas en la formación de la matriz ósea, como la fosfatasa
alcalina, osteocalcina y colágeno. El estímulo de la osteólisis lo realiza indirectamente a través del
efecto paracrino de factores secretados por los osteoblastos que activarían a los osteoclastos que
median la resorción ósea.
La hormona tiroidea es fundamental para la maduración de los centros de crecimiento en los huesos
fetales. También estimula la remodelación del hueso maduro mineralizado.

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 La T3 estimula la reabsorción ósea al aumentar la liberación local de citosinas de reabsorción, como
las interleuquinas. Los osteoblastos y sus precursores tienen receptores de T3. La progresión normal
del desarrollo y la erupción dentaria dependen de la hormona tiroidea, al igual que la normalidad del
ciclo de renovación en la epidermis y los folículos pilosos.
Efecto sobre el SNC
La HT es imprescindible para el desarrollo del SNC. El receptor de T3 se expresa en el encéfalo durante
toda la vida fetal. La actividad de la 5’ desyodasa aumenta, lo que asegura la conversión eficaz de T4
en T3.
La degradación de la T3 disminuye. Por lo tanto, durante su desarrollo el SNC está sometido a amplios
efectos de la T3 sobre la expresión génica. Si existe una deficiencia intrauterina de HT se altera el
crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las
dendritas, así como la mielinización.
Sin HT disminuyen en diversas áreas del encéfalo el contenido de ARN y proteínas, la síntesis proteica,
los niveles de enzima necesaria para la síntesis de ADN, el contenido lipídico y proteico de la mielina.
Termogénesis y peso corporal:
Las hormonas tiroideas juegan un rol significativo en el gasto de energía; mantienen la tasa
metabólica basal, facilitan la termogénesis de adaptación, modulan el apetito e ingesta de alimentos
y regulan el peso corporal.
 Tasa Metabólica Basal (TMB): representa el gasto primario de energía en seres humanos,
reducciones de TMB pueden resultar en ganancia de peso y obesidad.
Las hormonas tiroideas estimulan el aumento de producción de ATP mediante la generación
y mantenimiento de gradientes iónicos (Na/K a nivel de membrana celular y Ca entre
citoplasma y retículo sarcoplásmico) Na -K –ATPasa para mantener el gradiente y Ca 2 -
ATPasa dependiente (SERCA) en el músculo esquelético. La presencia de proteína de
desacoplamiento (UCP) 2 y 3 en el músculo esquelético y cardíaco inicialmente sugirió que
estas proteínas eran mediadores de la fuga de protones estimulada por hormonas tiroideas.
La investigación adicional reveló que el tratamiento hormonas tiroideas produjo la regulación
positiva de UCP2 y UCP3, pero esto no se asoció con cambios en el gradiente de protones en
el músculo humano (13). Clínicamente, cuando la transición de hipotiroidismo a eutiroidismo,
TH indujo resultados gasto de energía en la producción de calor sin un aumento significativo
en la generación de ATP.
1. Termogénesis facultativa o de adaptación: Tanto el SNS y las hormonas tiroideas son
necesarios para el mantenimiento de la temperatura corporal experimentos en roedores con
hipotiroidismo desarrollan hipotermia marcada con la exposición al frío y un posterior
tratamiento con T4 revierte esta a través de una vía de inducción de actividad BAT , mientras
T3 actua junto con NE incrementando la expresión de UCP1 que es requerido para la
termogénesis de BAT. Un estudio reciente demostró que las hormonas tiroideas indujeron la
expresión de UCP1 en WAT via TRbeta aumentando la biogénesis mitocondrial y la tasa de
consumo de oxígeno.

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 2. Regulación del peso corporal: Está establecida la asociación del estado tiroideo tanto
hipotiroidismo como hipertiroidismo con cambios de peso y REE. Los individuos con niveles
de TSH en suero en los quintiles superiores tienen un IMC más altos y más bajos quintiles, un
IMC inferior

5.1.16.1. Factores que influyen en la síntesis y liberación de HT:

 TSH: regulador hormonal dominante del crecimiento y función de la glándula tiroides.
 Aumenta la secreción de tiroxina y triyodotironina por las glándulas tiroides.
 Aumenta la expresión de los receptores de TSH.
 Aumenta la síntesis de la Tg.
 Aumenta la proteólisis de la Tg intrafolicular.
 Aumenta la actividad de la NIS, lo que incrementa el índice de captación de yoduro en
las células glandulares.
 Aumenta la yodación de la tirosina y su acoplamiento para formar HT.
 Aumenta el tamaño y la función secretoria de células tiroideas.
 Aumenta el número de células de las glándulas y hace que se transformen de cuboides
en cilíndricas.
 IGF-I (factor de crecimiento similar a la insulina-I): reprime la expresión de NIS.
 EGF (Factor de crecimiento epidérmico).
 TGF-β (factor transformador del crecimiento-β): reprime la expresión de NIS.
 Endotelinas y varias citocinas. Insulina: a través del receptor IGF-I
 Somatostatina: inhibe el efecto proliferativo ejercido por TSH.

CONCLUSIONES
 Se identificó el nivel probable al cual se originó la enfermedad de nuestro paciente en estudio
tras haberse efectuado una investigación de los mecanismos moleculares relacionados.
 Se profundizaron los conocimientos referidos a los mecanismos moleculares implicados en la
producción, regulación, distribución y acción de hormonas tiroideas acorde a las clases
impartidas en el curso de Biología Molecular y Celular.
 Se utilizó los métodos y pautas adecuados para ejecutar una investigación óptima, ordenada
y fundamentada.

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