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ALDOSTÉRONE/MINÉRALOCORTICOÏDES :
IMPLICATION EN PHYSIOPATHOLOGIE
CARDIOVASCULAIRE ET RÉNALE
Au cours des dix dernières années, il a été démontré que le RM est également
exprimé dans des cellules non épithéliales comme les cardiomyocytes ou les cel-
lules endothéliales et musculaires lisses des vaisseaux. L’expression du RM dans
les cardiomyocytes a ainsi été montrée chez le lapin, le rat, la souris ou l’homme
[3, 4, 5]. L’existence d’un système paracrine a été proposé : la voie de synthèse
de l’aldostérone (CYP11B2) a été mise en évidence dans le cœur et la synthèse
locale d’aldostérone a été rapportée [6], en particulier chez l’homme, en cas
d’insuffisance cardiaque [7].
Le rôle physiopathologique du RM et de l’aldostérone dans ces cibles non clas-
siques reste à déterminer [8]. De nombreuses données suggèrent que l’aldostérone
agit comme un médiateur dans certaines pathologies dégénératives comme l’insuf-
fisance rénale chronique ou le remodelage artériel ou myocardique, indépendam-
ment ou en synergie des effets connus de l’angiotensine II [8, 9]. La vasculopathie
liée à l’aldostérone pourrait être une phase clé de plusieurs pathologies cardio-
vasculaires, spécialement dans l’insuffisance cardiaque où on peut observer une
hyperaldostéronémie plus ou moins importante. Les effets vasculaires de l’aldo-
stérone pourraient ainsi directement participer à l’hypertension artérielle [10] et
au remodelage myocardique secondaire aux altérations des vaisseaux coronariens
[11, 12, 13]. Dans le modèle animal du rat aldostérone-sel et chez l’homme, le
facteur déclenchant de la cardiopathie pourrait être une vasculopathie induite par
l’aldostérone, via l’activation du RM. Les antagonistes du RM atténuent également
le remodelage artériel associé à diverses vasculopathies (athérosclérose, diabète)
[14, 15].
ALDOSTÉRONE/MINÉRALOCORTICOÏDES :
UNE NOTION ÉMERGENTE DES PATHOLOGIES
DÉGÉNÉRATIVES CHEZ L’HOMME
Le modèle du rat dit aldostérone/sel est couramment utilisé pour étudier le rôle
physiopathologique de l’aldostérone [41]. Dans ce modèle complexe, les animaux
sont uninephrectomisés, infusés avec une dose robuste d’aldostérone (0,75 μg/h),
et reçoivent un excès de sel dans l’eau de boisson (1 p. 100 NaCl ; 0,3 p. 100 KCl).
Les animaux développent : (a) une hypertension artérielle (de 130 à 190 mmHg)
et une hypertrophie du ventricule gauche (VG) ; (b) une fibrose myocardique
interstitielle et périvasculaire. Le traitement de ces animaux avec une dose sub-
hypotensive de spironolactone prévient l’apparition d’une fibrose, indépendam-
ment d’un effet sur l’hypertrophie du VG [42]. Il n’existerait donc pas de relation
directe entre pression systolique, hypertrophie et fibrose, d’autant que le ventricule
droit non hypertrophié et ne subissant pas les mêmes contraintes hémodynamiques
que le VG, présente une fibrose identique. Autrement dit, la fibrose cardiaque
serait ici d’origine hormonale, liée à l’hyperaldostéronémie mais également au sel.
En effet, des contrôles uninephrectomisés, recevant exclusivement soit un excès
de sel, soit une infusion d’aldostérone, ne présentent pas de fibrose [43]. Dans tous
les cas, un infiltrat inflammatoire accompagne le développement d’une fibrose
périvasculaire, suivi par la mise en place d’une fibrose interstitielle. Des travaux
récents précisent en effet que l’hyperaldostéronisme serait primairement associé à
une activation de cellules immunitaires circulantes, à l’origine d’un stress oxydatif
responsable de l’apparition d’un phénotype cardiaque pro-inflammatoire et fibro-
génique [44].
Le modèle des rats infarcis a également été utilisé pour étudier les effets car-
diaques de l’aldostérone. Suite à l’ischémie, les animaux déclenchent des méca-
nismes adaptatifs de remodelage myocardique, processus indispensable pouvant
néanmoins engendrer des effets délétères comme le développement d’une fibrose
excessive, d’une hypertrophie et d’une dilatation susceptible de mener à une insuf-
fisance cardiaque. Si l’administration d’éplérénone n’affecte pas le processus répa-
ratif de cicatrisation, elle s’accompagne d’un effet protecteur évident concernant
la fibrose réactive dans les parties viables du myocarde. De plus, l’antagonisme
du RM améliorerait progressivement la compliance cardiaque post-infarctus
(mesurée sur des cœurs isolés et perfusés) [45]. L’intérêt de ce modèle repose sur
RÔLES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE L’ALDOSTÉRONE 185
risque dans les pathologies rythmiques. Ces données pourraient expliquer en par-
tie, l’effet bénéfique sur la mortalité liée aux troubles rythmiques, observé dans
les études RALES et EPHESUS.
CONCLUSION
Les différents modèles décrits ici ne présentent pas forcément d’unité dans les
phénotypes développés. S’ils posent tous la question du rôle cardiaque du couple
aldostérone/RM, les différentes stratégies employées ne sont probablement pas
équivalentes. En dehors de la différence du niveau d’activation du RM dans ces
modèles, la liaison croisée des hormones corticostéroïdes sur les récepteurs stéroï-
diens et des éléments de réponse spécifiques au niveau de l’ADN peuvent être à
l’origine des différences observées. Par exemple, dans le modèle de surexpression
du RM, la contribution respective des complexes RM-glucocorticoïde et RM-
aldostérone dans le phénotype n’est pas connue. Toutefois, ces modèles condition-
nels ont clairement mis en évidence un rôle majeur du récepteur minéralocorticoïde
et de la signalisation médiée par l’aldostérone dans les cardiomyocytes.
Le contrôle spatial de l’expression du transgène a permis de s’affranchir, dans
une certaine mesure, des interactions fonctionnelles inter-organes et d’affirmer par
exemple, que les troubles rythmiques induits par la sur-expression du RM sont
indépendants de toutes perturbations de l’homéostasie du milieu intérieur, ce qui
est impossible à démontrer en utilisant des inhibiteurs ou activateurs de cette voie
par voie systémique. L’absence de fibrose interstitielle dans le modèle de sur-
expression cardiaque du RM est en contradiction apparente avec le dogme actuel
concernant les effets de l’aldostérone dans le cœur, mais correspond désormais à
plusieurs autres modèles expérimentaux. Ceci suggère que les effets délétères de
l’aldostérone et de l’activation du RM dans les modèles pharmacologiques ou en
pathologie humaine sont plus complexes que prévus et indique que l’approche
génétique et segmentaire peut permettre de mieux comprendre la physiopathologie
du système. Le développement de modèles pathologiques (infarctus du myocarde,
hypertrophie cardiaque, hyperactivité neurohormonale) appliqués aux modèles
animaux génétiquement modifiés devrait permettre d’ajouter un stress physio-
pathologique proche de celui présent dans les pathologies incriminées chez
l’homme et ainsi permettre des navettes fructueuses entre modèles animaux et
physiopathologie humaine.
Remerciements
Les auteurs remercient C. Soukaseum et G. Palais pour leur précieuse aide tech-
nique. A. Ouvrard-Pascaud a bénéficié d’une bourse du Ministère de la Recherche
et de la Technologie et Y. Sainte-Marie d’un contrat CIFRE en partenariat avec
l’ANVAR et la société Nucléis SA (Lyon, France). Ces travaux sont financés grâce
au soutien de l’INSERM, du Ministère de la Recherche et de la Technologie (pro-
gramme ACI) et de la Fondation de France.
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