TEÓRICO 10: Factores que modifican la acción de los fármacos.

INCUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO.

El porcentaje de individuos que no cumple con el tratamiento farmacológico

recomendado por el médico se incrementa a medida que disminuye el control del
personal de salud sobre dicho tratamiento. En consecuencia, se observa un mayor grado
de incumplimiento en aquellos individuos ambulatorios respecto de aquellos individuos
que recurren al médico durante el turno diurno, y a su vez estos últimos presentan
mayor grado de incumplimiento en el tratamiento en comparación con aquellos
individuos que se encuentran hospitalizados.

FARMACOGENÉTICA.

Existen metabolizadores rápidos, medios y lentos. La concentración de fármaco en los

metabolizadores rápidos puede no alcanzar la concentración mínima efectiva, mientras
que en los metabolizadores lentos puede llegar a acumularse hasta alcanzar la
concentración mínima tóxica.
Existen transportadores en la mucosa intestinal que regresan a la luz intestinal las
moléculas de fármaco absorbidas por las células epiteliales del intestino. Estos
transportadores son la glucoproteína P y MRP, las cuales varían entre los distintos
individuos. Esto conlleva a una variación en la absorción de fármaco. Individuos con
mayor cantidad de estos transportadores absorberán menor cantidad de fármaco y, por lo
tanto, el factor de biodisponibilidad será menor

EMBARAZO.

El embarazo retrasa el fenómeno de absorción: en la vía oral debido a la disminución de

los movimientos intestinales de mezcla que favorecen la disolución de los preparados
farmacéuticos, en la vía intramuscular debido a la disminución de la perfusión de los
distintos músculos, y en la vía subcutánea debido a un incremento de la cantidad de
tejido graso subcutáneo.
El embarazo conlleva un incremento de la masa del cuerpo de la mujer, lo cual conlleva
un incremento en el volumen de distribución. El aumento de peso también da lugar a un
incremento del volumen plasmático y de la cantidad de eritrocitos. Si un fármaco se
acumula en el eritrocito, entonces en la mujer embarazada se observará un incremento
de la concentración plasmática.
La placenta da lugar a un incremento en las funciones metabólicas, aumentando así el
número de moléculas de fármaco que son metabolizadas en la unidad de tiempo
mediante reacciones de fase I y de fase II. Como consecuencia se observa la aparición
de un nuevo clearance denominado clearance placentario.
Le eliminación renal también estará incrementada en la mujer embarazada.
GERONTOLOGÍA.

La mayoría de las funciones biológicas de los individuos comienzan a disminuir a partir

de los 16 a 18 años. De modo a tal que a edades superiores a los 65 años es común
observar lo que se conoce con el nombre de polifarmacia, es decir, individuos que
consumen varios medicamentos en forma simultánea. Las probabilidades de interacción
entre un medicamento y otro se ven entonces incrementadas en gran medida en este tipo
de individuos.
Los gerontes se caracterizan principalmente por presentar las siguientes características
farmacocinéticas:

En lo referente a la absorción, un pH gástrico aumentado (menor acidez), una

disminución en los movimientos gastrointestinales de mezcla y una menor capacidad
secretora (menor cantidad de líquido en la luz intestinal) disminuyen la capacidad de
disolución de la droga. Además un menor flujo sanguíneo gastrointestinal disminuye la
absorción a nivel de la mucosa intestinal.
En lo concerniente a la distribución, una disminución en la cantidad de agua total
disminuye la concentración plasmática de fármaco, y una disminución en el volumen
minuto disminuye el riego sanguíneo a los distintos tejidos. Por su parte, la fijación a
proteínas plasmáticas puede verse aumentada o disminuida, dependiendo de la proteína
a la que se fije el fármaco. Esto es así porque si bien la afinidad por las proteínas se ve
disminuida, la concentración de -glucoproteína ácida se ve aumentada y la
concentración de albúmina se ve disminuida.
En lo referente al metabolismo, la disminución de la oxigenación de los tejidos
hepáticos como consecuencia de la disminución del flujo hepático produce una
depleción en lo que se refiere a las reacciones de fase I.
La función renal por su parte se ve disminuida y, por lo tanto, también se ve disminuido
el clearance renal.

INFANCIA.

Los infantes no son adultos pequeños. Es decir que una corrección de la dosis teniendo
en cuenta la variación del peso no es suficiente. Es necesario tener en cuenta otros
factores además del menor peso en el infante. En consecuencia existen distintas
fórmulas que surgen de la experiencia clínica y que tienen en cuenta estos factores a la
hora de realizar dicha corrección.
Los niños pueden ser clasificados en distintos grupos de acuerdo con su tiempo de vida.
Los neonatos (menos de 1 mes de vida) presentan una disminución en el nivel
sanguíneo de proteínas. Como consecuencia, la fracción libre de fármaco se verá
incrementada. Por otra parte, el volumen de distribución se verá aumentado para las
drogas hidrofílicas y disminuido para las drogas hidrofóbicas. Además, se observará
inmadurez en el desarrollo de la mucosa intestinal, de la función hepática, y de la
función renal (disminución de la filtración glomerular, secreción activa, y reabsorción),
flujo muscular reducido, y permeabilidad cutánea incrementada. La actividad
enzimática se observará disminuida también, tanto en lo referente a las enzimas de fase
I como a las de fase II. Como consecuencia se observa una absorción oral disminuida,
una absorción muscular variable, una absorción cutánea aumentada, una absorción
rectal eficiente, y un clearance presistemico (fenómeno de primer paso hepático) y renal
disminuidos.
Luego del primer año de vida, las funciones biológicas del niño tienden a normalizarse.
Sin embargo esta normalización suele ser tan brusca que en general en niños de 2 y 3
años se observa el fenómeno opuesto respecto del que presentaba el neonato frente al
adulto. En estos niños, se observa un incremento de las funciones biológicas respecto de
las del adulto.

PATOLOGÍAS.

Las patologías alteradoras de los parámetros farmacocinéticos pueden ser hepáticas,

renales, o en las proteínas plasmáticas.
I) Patologías renales: Los parámetros farmacocinéticos pueden ser corregidos en
patologías renales mediante su multiplicación por el factor de corrección R, el cual
toma valores que van desde cero a uno. Para ellos se utilizan gráficos como el
siguiente, a cuya izquierda se observa la fracción de droga administrada que es
eliminada por el riñón sin ser modificada (Fu), a su derecha se observa el factor de
corrección R, y en la base el clearance de creatinina. En el caso de la digoxina, Fu es
0,75. Por lo tanto se traza una recta desde Fu 0,75 hasta 1 R. El clearance de
creatinina para una persona con una patología renal será en el caso de este gráfico de
40 ml/min. En consecuencia, se interpola en la recta trazada el valor del clearance
para así obtener el de R, el cual será en este caso en particular de 0,5. Por lo tanto,
 todos los parámetros farmacocinéticos, tales como la vida media, la dosis, o el
clearance, se corrigen por este factor y disminuyen a la mitad.

II) Patologías hepáticas: Las patologías hepáticas carecen de un marcador (como lo es

la creatinina en las patologías renales) que permitan indicar cuan disminuida se
encuentra la actividad del órgano y que permitan en consecuencia la obtención de un
factor de corrección R.
Una disminución en el flujo sanguíneo hepático (por cirrosis o trombosis de la vena
porta) producirá una disminución en el clearance de aquellos fármacos de alta
extracción hepática (clearance no restrictivo).

Clhepatico  Q

Una disminución en la masa hepática (por cirrosis aguda o crónica, hepatitis, o

intoxicación alcohólica aguda) producirá una disminución en el clearance de
aquellos fármacos de baja extracción hepática (clearance restrictivo).

Clhepatico  f libre .Clint rin sec o

Fallas en el hígado conducen a fallas en la síntesis de ciertas proteínas que son

producidas en este órgano. Muchas de estas proteínas tienen como función
transportar las moléculas de fármaco. Por lo tanto, en patologías hepáticas se ve
disminuida la unión a proteínas plasmáticas.
Las enfermedades obstructivas de las vías biliares (colestasis), por su parte, impiden
el metabolismo a largo plazo. Esto es así porque la obstrucción de dichas vías
termina por afectar finalmente a la función hepática.
En aquellas afecciones en las que el contenido de la vena porta no drena su
contenido total en el hígado y se establece un shunt portal-sistémico, se observa un
incremento de la biodisponibilidad como consecuencia de una disminución del
fenómeno de primer paso hepático.
III) Alteraciones en proteínas plasmáticas: Alteraciones hepáticas, renales y quemaduras
disminuyen los niveles séricos de albúmina, incrementando la fracción libre de
 fármaco. Por otra parte, los procesos inflamatorios conducen a un incremento de la
-glucoproteína A, disminuyendo la fracción libre de fármaco.

OBESIDAD.

En un individuo se ve incrementada la masa corporal y la masa del tejido graso. Por lo

tanto, a la hora de administrar una dosis determinada a un individuo obeso debe tenerse
en cuenta la liposolublidad de dicha droga, puesto que esto alterará la distribución de la
misma en el organismo. Si la droga es liposoluble debe administrarse la dosis teniendo
en cuenta el peso real del individuo, mientras que si la droga es hidrosoluble debe
administrarse la dosis teniendo en cuenta el peso teórico que debería tener el individuo
de acuerdo a su altura y edad.
El parámetro que nos permite medir la liposolubilidad de una droga es el denominado
coeficiente octanol-buffer 7,4. Se procede colocando dicha droga en una ampolla
conteniendo octanol y buffer fosfato 7,4. La relación de distribución del fármaco entre
la fase octanol y la fase buffer nos dará una idea de su liposolubilidad. Si el coeficiente
es menor a 0,3, la droga será altamente hidrosoluble. En cambio, valores mayores a 0,4
corresponderán a drogas altamente liposolubles.
En los individuos obesos también se observa un incremento en la cantidad de ácidos
grasos en sangre. Estos ácidos grasos son transportados mediante la unión a la
albúmina. Por lo tanto, los fármacos se ven desplazados y se ve incrementada así la
fracción plasmática libre de droga.
En lo referente al metabolismo, se ve un incremento del número de hepatocitos. Sin
embargo, se observa a su vez el fenómeno de colestacis, lo cual conduce a un menor
funcionamiento hepático y a una alteración de reacciones de fase I. Las reacciones de
fase II, por su parte, se ven incrementadas.
Por su parte, la excreción renal también se ve incrementada.

DIÁLISIS.

Los individuos que realizan diálisis, presentan clearance de diálisis y carece de

clearance renal (excepto que la diálisis se esté realizando por intoxicación). Un
clearance de diálisis afectará principalmente a aquellas drogas hidrosolubles, con menor
unión a proteínas plasmáticas, con PM menores a 500, y con menores volúmenes de
distribución.