TÍTULO:

IMPLICANCIAS DE LAS MUTACIONES DEL GEN NF1 EN EL DESARROLLO DE

LA CRESTA NEURAL Y EL ASPECTO COGNITIVO-SOCIAL

PROBLEMA:

¿Cuál es el efecto de las mutaciones del gen NF1 en el desarrollo de la cresta neural y su

implicancia en el aspecto cognitivo-social en la niñez?

HIPÓTESIS:

El efecto de las mutaciones del gen NF1 es el desarrollo anormal de la cresta neural, que

conlleva a deficiencias cognitivas y sociales en la niñez.

OBJETIVO GENERAL:

Establecer el efecto de las mutaciones del gen NF1 en el desarrollo de la cresta neural y

el aspecto cognitivo-social.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

· Determinar el efecto de las mutaciones en la proliferación, migración y diferenciación de

las células madres neurales. O Determinar el efecto de las mutaciones en la

regulación del desarrollo de la cresta neural.

· Evaluar los problemas cognitivo-sociales en niños con neurofibromatosis tipo1.

Recomendar medios que faciliten la inclusión social de los niños con NF1.

INTRODUCCIÓN:

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno neurogenético común presente

aproximadamente en 1 de cada 2700 nacimientos, en la que los individuos manifiestan

numerosos anormalidades del sistema nervioso que reflejan deterioro neuronal, causada

por la mutación en el gen supresor de tumores NF1. Este gen está localizado en el
1y2

cromosoma 17 y tiene como producto génico a la neurofibromina, que es un regulador

crítico de las células madres neurales, la cual controla negativamente el crecimiento y

 proliferación de éstas. Estudios previos han demostrado que la pérdida de expresión de

esta proteína aumenta la proliferación y diferenciación de las células madres neurales, por

ende incrementa la susceptibilidad de varios tipos de tumores, incluyendo neurofibromas,

astrocitomas y tumores malignos en la vaina del nervio periférico. 3y4

En el 50% de pacientes con NF1, los síntomas clínicos aparecen alrededor del primer año

de edad y en el 97%, antes de los 8 años. Las manifestaciones clínicas de la NF1 incluyen
5

manchas color “café con leche”, petequias axilares, nódulos de Lisch, neurofibromas,

gliomas ópticos y distintivas lesiones óseas. Un 60% a 80% de los niños con NF1

presentan deficiencias en el aprendizaje, la atención y la memoria. 5

La revisión de este tema es importante por el marcado grado de incidencia de la

neurofibromatosis tipo 1 y por la falta de medios para su diagnóstico a tiempo. Por ello,

es necesario y conveniente tener un mayor grado de conocimiento respecto a este

trastorno. La investigación permitirá incentivar a investigadores de nuestro país a elaborar

diseños de formas de detección temprana y futuros tratamientos que permitan al paciente

identificar el fenotipo NF1. Por último, esperamos que este trabajo ayude a los

profesionales y familiares que interactúan con niños con NF1 para entender las

implicaciones de esta enfermedad a fin de facilitar su inclusión social.

CAPITULO I: ASPECTOS GENÉTICOS DE LA NEUROFIBROMATOSIS

1. GEN NF1

1.1. ASPECTOS GENERALES

1.2. PRODUCTO DEL GEN NF1: NEUROFIBROMINA

1.3. FUNCIÓN DE LA NEUROFIBROMINA EN LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN

2. ALTERACIONES DEL GEN NF1

2.1. MUTACIONES ASOCIADAS A LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

2.2. EFECTOS DE LA ALTERACIÓN EN LA NEUROFIBROMINA

 3. RELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO EN PACIENTES CON NF1

CAPITULO II: LANEUROFIBROMINA EN LA EMBRIOGENESIS

4. EXPRESIÓN DEL GEN NF1 EN EL DESARROLLO DE LAS CÉLULAS DE

LA CRESTA NEURAL

3.1. DESARROLLO NORMAL

3.2. DESARROLLO ALTERADO

3.3. PROLIFERACIÓN ANORMAL DE LAS CÉLULAS MADRES

CAPITULO III: DESARROLLO COGNITIVO – SOCIAL DE LOS PACIENTES

CON NF1

5. DEFICIENCIA COGNITIVA ASOCIADA POR LA NEUROFIBROMATOSIS

TIPO 1

5.1. BASES MOLECULARES EN EL PROCESO COGNITIVO

5.2 PROBLEMAS EN LA ATENCIÒN

5.3 PROBLEMAS EN EL APRENDIZAJE

5.4 PROBLEMAS EN EL COMPORTAMIENTO

5.5 PROBLEMAS EN EL LENGUAJE

6. DESARROLLO SOCIAL ASOCIADA A LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

7. DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

8. RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS

TIPO 1

9. CONCLUSIONES

10. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

CAPITULO I: ASPECTOS GENÉTICOS DE LA NEUROFIBROMATOSIS

1. GEN NF1

1.1 Aspectos Generales

 NF1 es causada por mutaciones en el gen NF1 que codifica la proteína supresora

de tumores neurofibromina. El gen NF1 se encuentra en el cromosoma 17q11.2,

que abarca 280 kb de ADN genómico, se compone de 57 exones constitutivos y

4, alternativamente, exones empalmados. Sin embargo, el gran tamaño del gen

NF1 no explica la alta frecuencia de mutaciones de novo. La herencia de la NF1

sigue un rasgo autosómico dominante, y todas las personas afectadas son

aparentemente heterocigotos para una mutación NF1, porque no se han encontrado

personas con inactivación constitutiva de ambos alelos del gen NF1. 22

1.2 Producto del gen NF1 : Neurofibromina

La proteína llamada NEUROFIBROMINA de 280 kDa es una GTPasa de la

activación (GAP) que inactiva la oncoproteína Ras y juega un papel importante en

el desarrollo del sistema nervioso y el aprendizaje, mediante interacciones directas

e indirectas que se han reportado entre la neurofibromina y otras proteínas

incluyendo el sindecano transmembrana de proteoglicanos, actina, tubulina, y los

filamentos intermedio.(fig. 1)
 FIGURA 1. Esquema de los dominios de la neurofibromina y sus interacciones

con su interacción proteína-ligando.

Los dos dominios potencialmente funcionales de la neurofibromina son RasGAP y

Sec14. El dominio relacionado con RasGAP (Ras-GRD) acelera la conversión de

Ras-GTP activo a inactivo Ras-GDP en diversos tipos de células . Los Ras GTPasas

pueden interactuar con múltiples vías, incluyendo la cascada de la proteína quinasa

activada por mitógenos Raf / MEK / ERK, que regula el crecimiento celular y

diferenciación. NF1 pertenece a una clase de síndromes del desarrollo llamado

RASopatías, que son causadas por mutaciones germinales en genes componentes

de las proteínas de codificación de las Ras / vía de la proteína quinasa activada por

mitógenos. 22

La neurofibromina se expresa en todas las células, pero su nivel de expresión es más

alta en las neuronas, células gliales, células Schwann y leucocitos. Se localiza en el

5

citoplasma y se transporta activamente al núcleo por medio de una señal de

localización nuclear, codificada por el exón 43. El gen NF1 contiene cuatro exones

con splicing alternativo: 9a, 10a-2, 23a y 48a. Estos exones no alteran el marco de

lectura y su inserción genera 5 isoformas proteicas, con expresión diferencial en los

diversos tejidos. Las diferencias cuantitativas en los niveles proteicos de estas

variantes estarían también relacionadas con la variabilidad fenotípica observada en

esta enfermedad. Existen 5 tipos de neurofibromina I, II, III, IV y V. La

neurofibromina I se encuentra principalmente en el cerebro, no contiene los

aminoácidos codificados por las inserciones correspondientes a estos exones y un

excelente regulador de Ras. La neurofibromina se expresa en las células de schwann

y es resultado de la inserción de 23 a. tiene la capacidad de actuar como GAP. Esta

isoforma sería esencial para el desarrollo de una función cerebral normal, regulando
 la memoria y el aprendizaje. las neurofibrominas III y IV se expresan en el tejido se

expresa en el tejido muscular, principalmente cardíaco y esquelético. 18

1.3. Vías de señalización

La proteína NF1 pertenece a un grupo de proteínas Ras GTPasa de la activación

(GAP), que aceleran la hidrólisis del GTP unido a la proteína RAS activa, la cual

regula la actividad de la RAS / MAPK y vías de mTOR. La neurofibromina, y la

9

actividad de la adenilato ciclasa que interactúa con proteínas tales como

microtubulina, quinesina-1, la proteína quinasa A y C, la proteína precursora de

amiloide y la caveolina. La pérdida de neurofibromina altera el crecimiento y la

5

diferenciación de las células TMVNP (tumor maligno de vaina nerviosa periférica)

mediante el aumento de los niveles de Ras-GTP. La proteína NF1 GTPasa de la

activación (GAP) de dominio relacionado (GRD) normaliza la expresión MAF. La

NF1-GRD acelera la conversión de activos Ras-GTP a inactivo Ras-GDP. 9

Proteínas Ras son pequeñas GTPasas que presentan un ciclo el cual es una Ras en

una forma activa unida a GTP y una forma inactiva unida a GDP. Su activación a

través de RTK se produce con la unión de un factor de crecimiento que causa a RTK

su autofosforilación y la interacción con la proteína adaptadora GRB2. SPRED1 es

un regulador negativo de la vía de señalización Ras-MAPK, la cual inhibe la

activación de RAS-MAPK inducida por el factor de crecimiento, por medio de sus

dominios EVH-1 y SPR(ver figura 3) La GRB2 está ligado a SOS que luego es

reclutada por la membrana plasmática, las proteínas SOS son factores de intercambio

de nucleótidos de guanosina que aumentan la tasa de intercambio de nucleótidos Ras

de GDP por GTP, lo que resulta en un aumento de Ras en la forma unida a GTP

activo(fig.2) .
8
 FIGURA 2. Vía de señalización RAS

La vía MAPK es una de varias cascadas de señalización corriente abajo de Ras en

estado crítico. Ras activo conduce a la activación de Raf (ARAF, BRAF, y/o CRAF),

la primera MAPK quinasa quinasa de la vía. Raf fosforila y activa MEK1 y/o MEK2

(MAPK quinasa), que a su vez fosforila y activa ERK1 y/o ERK2. ERK1 y ERK2

son los efectores finales y ejercen su función en un gran número de moléculas de

aguas abajo, tanto nuclear y citosólico. ERK1/2 incluyen sustratos componentes

nucleares, factores de transcripción, proteínas de membrana y proteínas quinasas que

a su vez controlan las funciones celulares vitales, incluyendo la progresión del ciclo

celular, la diferenciación y el control del crecimiento celular (fig.3). 8

FIGURA 3. Vía de señalización MAP kinasa

MAF está regulada por la NF1 a través de la vía RAS / MAPK / AP-1, el aumento de

la señalización MAPK en las células MPNST se debe a la pérdida de la función de

NF1 ras-gap. AP-1 son factores de transcripción efectores comunes de la vía

MAPK y las células MPNST han aumentado la actividad de AP-1. AP-1 reprime la

transcripción de MAF en células MPNST . Por lo tanto, MAF es una nuevo blanco

de NF1 en TMVNP, reprimida por la vía RAS / MAPK / AP-1. 9

MAF puede enlazarse a la SOX9 biomarcador TMVNP y promueven la

especificación del tejido y la diferenciación terminal en muchas tipos de células.

MAF transcripcionalmente reprime SOX9 en MPNST. La sobreexpresión aguda de

MAF en células TMVNP aumenta transitoriamente la muerte celular y reduce el

crecimiento independiente de anclaje, mientras las células que expresan sostenidos

inferiores MAF proliferan y mantienen aumento de la señalización TORC1 a través

DEPTOR. (fig. 4)
9
 MAF controla las vías de señalización MAPK y mTOR en las células TMVNP,

ayudando a explicar cómo la pérdida de la NF1 confiere resistencia a las terapias. 9

Las células deficientes en NF1 muestran la activación continua de la vía de mTOR,

la cual resulta de la presencia de una forma de la proteína RAS activada. 5

MAF también regula DEPTOR, pero en las células TMVNP la expresión de MAF

aumenta la actividad de TORC1. La vía de Akt / mTOR se activa en algunos TMVNP

y una mayor activación de la vía correlacionado con progresión maligna. Debido a la

pérdida de la NF1 en TMVNP, Ras-GTP se activa y la inhibición de MAPK y mTOR

vías se han evaluado en TMVNP estudios preclínicos. 9

FIGURA 4. El control de la señalización de Ras-MAPK y la señalización de la vía

mTOR a través de DEPTOR en NF1

Vías no relacionadas con Ras: Vía AMPc –PKA (proteína quinasa A)

Esta es una vía independiente del Ras, dependiente del ATP, que modula la

activación de la vía de señalización MAPK y así la proliferación celular. La

neurofibromina es necesaria para la activación de la adenil ciclasa (AC), una enzima

crucial en la vía AMPc-PKA. Por medio de esta enzima, el ATP se convierte en

AMPc, que luego interactúa con la PKA. El mecanismo de activación de la AC aún

no está claro, aunque se cree que hay dos vías involucradas. La primera vía es

estimulada por ligandos del receptor tirosina quinasa. En la misma es esencial el

dominio relacionado a Gap. En la segunda vía intervienen receptores acoplados a la

proteína G. Esta vía depende de la región C terminal de NF1. En los astrocitos el

aumento del AMPc intracelular estimula a la PKA para que fosforile y active a Rap1,

un homólogo de Ras. Rap 1 interacciona con Raf y lo inhibe. De esta forma inactiva

la cascada de señalización MAPK. En definitiva, actúa como una señal inhibitoria

del crecimiento celular. Otra función de la neurofibromina se relaciona con su

 asociación a microtúbulos por medio de su dominio GAP. Esta función es importante

ya que las neuronas contienen altas concentraciones de microtúbulos en sus

proyecciones axonales y dendríticas, fundamentales para la traducción de señales y

sinapsis interneuronales. Es posible que la alteración de esta función resulte en

problemas cognitivos y de aprendizaje, una característica frecuente en pacientes con

neurofibromatosis. 18

FIGURA 5. Vías relacionadas con el Ras y funciones implicadas. 18

2. ALTERACIONES DEL GEN NF1

2.1. Mutaciones asociadas a la Neurofibromatosis tipo 1

A. Espectro mutacional:

En el gen NF1 se han identificado todo tipo de mutaciones que incluyen

microdeleciones del locus NF1, variaciones en el número de copias intragénicas

(deleciones o duplicaciones de uno o varios exones, CNVs), mutaciones frameshift,

nonsense, missense, pequeñas deleciones/inserciones en fase y mutaciones de

splicing(Fig. 6)6
FIGURA 6. La frecuencia de los diferentes tipos de mutación en el gen NF1

Tabla 1. El número de mutaciones identificadas en cada tipo de la lista, en el

gráfico - se muestra su frecuencia.

 La mayoría de los pacientes son heterocigotos para una mutación en el gen NF1 y los

tipos de mutación incluyen: sin sentido (terminación prematura del polipéptido en

crecimiento), de sentido erróneo, inserciones, deleciones, inversiones,

translocaciones y mutaciones en elementos promotores y de iniciación. Entre el 30 y

50% de los pacientes carecen de antecedentes familiares, representando mutaciones

“de novo”. Esta variabilidad fenotípica puede ser explicada por diversos mecanismos:

genes modificadores, heterogeneidad alélica, mutación en el segundo alelo,

mosaicismo somático, deleción de genes contiguos y factores ambientales. 18

B. Análisis mutacional:
 El análisis mutacional de NF1 es complejo debido a diversos factores: el gran tamaño

del gen que comprende 60 exones, la existencia de pseudogenes, la ausencia de

puntos calientes de mutación y el amplio espectro mutacional. 6

A pesar de la dificultad que supone la búsqueda de mutaciones patogénicas, hasta la

fecha se han descrito más de 1200 mutaciones diferentes. El estudio de cierto tipo de

mutaciones en el gen NF1, como las microdelecciones y las mutaciones de splicing,

ha servido para progresar en el conocimiento de los mecanismos patogénicos de las

enfermedades genéticas humanas. 6

C. Patrón de herencia:

Neurofibromatosis tipo 1 es una mutación que puede heredarse autosómica

dominante o por mutaciones de novo (fig.7a) 20

FIGURA 7. (a) Árbol de una familia con NF1, que muestra una mutación de

herencia autosómica dominante. (b)Árbol de una familia con NF1 que muestra una

mutación de novo.
D. Arquitectura de la región cromosómica 17q11.2 y microdelecciones del locus

NF1:

Las grandes delecciones, o microdelecciones, del locus NF1 ocurren en el 5-10% de

los pacientes con Neurofibromatosis tipo 1. Se conocen tres tipos de

microdelecciones: tipo I, II y III (Fig. 8). 6

Las deleciones tipo I son las más frecuentes, se expanden 1,4 Mb y eliminan 14 genes,

incluyendo el gen NF1, y dos micro ARNs. Es probable que la deleción de genes

vecinos al gen NF1 modifique la expresión de la enfermedad como el desarrollo

precoz de fenotipo más severo con aparición precoz de múltiples neurofibromas,

déficit cognitivo, anormalidades en el crecimiento, rasgos dismórficos, alteraciones

cardíacas y mayor riesgo de desarrollar tumores malignos de la vaina nerviosa

periférica (20). Estas deleciones se producen por un mecanismo de NAHR entre las

secuencias parálogas NF1-REPa y NF1-REPc. Dicha delección se originan

preferentemente durante la meiosis materna aunque también se han identificado tres

casos en la recombinación es mitótica. 6

Las delecciones tipo II se expanden 1,2 Mb y se producen entre el gen SUZ12 y su

pseudogen, SUZ12P. La recombinación es mayoritariamente mitótica, por ello la

mayoría de los pacientes con delecciones tipo 2 son mosaicos. Se cree que en su
6

mayoría son mosaicos y evidencian fenotipos menos severos. Con menor frecuencia

se observan otras deleciones atípicas. 18

Las deleciones tipo 3, se producen entre NF1-REPb y NF1-REPc. Estas deleciones

abarcan 8 genes situados en una región de 1 Mb y se producen por NAHR entre

secuencias truncadas del gen LLRC37B.

 FIGURA 8. Mapa físico del locus del NF1.

4. RELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO EN PACIENTES CON NF1

El espectro de mutaciones en el gen NF1 es muy amplio, y los estudios clínicos no

han demostrado relación significativa entre el tipo de mutación y el estado clínico de

la enfermedad. La deleción de todo el gen, conocido como 17q11.2 microdeleción,

afecta a alrededor del 5% de los pacientes NF1. Se sugiere que este tipo de mutación

está asociada con una forma más grave de la enfermedad, en el curso de la cual se

presentan neurofibromas, se observan rasgos dismórficos y dificultades de

aprendizaje.
 Se ha observado también que las personas con una mutación específica - deleción de

tres nucleótidos en el exón 17 del gen NF1, que no cambia el marco de lectura, se

desarrollan síntomas mucho más moderadas de la enfermedad. Estos pacientes tienen

defectos de pigmentación y nódulos de Lisch típico para NF1, mientras que los

neurofibromas cutáneos o neurofibromas plexiformes clínicamente detectables no

están presentes. 19

Además, las formas menos destacadas de NF1 pueden ser causados por mosaicismo

- la coexistencia de diferentes líneas celulares genéticamente en un organismo. En el

caso de neurofibromatosis tipo I, el mosaicismo, es el resultado de la aparición de

mutación NF1 durante el periodo poscigótico y en función del tiempo de ocurrencia

mutación puede conducir al generalizado, segmentario o mosaicismo gonadal. Las

mutaciones somáticas que se produjeron en una etapa temprana del resultado el

desarrollo embrionario en mosaicismo generalizada, que se traduce en una forma leve

de la enfermedad, se asemeja a la NF1 clásica. Las mutaciones que surgen en una

etapa posterior del resultado el desarrollo prenatal en NF1 segmentaria cuyos

síntomas clínicos se limitan a una parte del cuerpo. Mosaicismo gonadal es

relativamente raro y la mutación patógena está presente sólo en las células de la línea

germinal y no hay evidencia de síntomas clínicos. 19

CAPITULO II: LANEUROFIBROMINA EN LA EMBRIOGENESIS

4. FUNCIÓN NEUROFIBROMINA EN EL DESARROLLO DE LAS CÉLULAS

DE LA CRESTA NEURAL

3.1. Desarrollo normal

La Neurofibromina juega un papel crítico en la embriogénesis. La cresta neural es

inicialmente una hoja de células derivadas del ectodermo repartidas en el dorso superior

a ambos lados de la médula espinal embrionaria, sufre coalescencia para formar los
ganglios paraespinales de la raíz dorsal y simpática. Cada asociación de células

ganglionares de la raíz dorsal con su propias células satélite células de

Schwann se diferencian y crecen, envía proyecciones axonales centralmente para formar

sinapsis dentro del cordón y periféricamente para inervar tejidos locales y distales. Cada

axón se encierra en una o más células de Schwann a lo largo de toda su longitud. Con el

crecimiento del axón , la proliferación de las células de Schwann y algunos se convierten

en mielinizadas, mientras que otros no lo hacen. Inicialmente, los axones y las células de

Schwann asociada de un ganglio forman un haz homogéneo circunscrito por un

inespecífica membrana de fibroblastos y colágeno. Con el crecimiento del axón, las

células de Schwann proliferan y secretan cierta proteína hedgehog, lo que resulta en la

inducción y la maduración de las células perineurales que subdividen el conjunto de

nervios en fascículos discretos de tamaño variable. Aunque cada fascículo en última

instancia, está circunscrito por un perineuro bien definido, como el nervio inmadura y

crece las láminas de células ,se convierten en perineuro madura para una forma, mientras

que un membrana incompleta. Esto significa que para una aproximadamente para

aproximadamente un período de 2 semanas en su desarrollo temprano el perineuro se ha

fenestrado. La integridad necesaria para proporcionar las propiedades de alta resistencia

a la tracción y una difusión barrera sólo se consigue después. 23

Los procesos de diferenciación y migración de las células de la cresta neural están

regulados por interacciones moleculares de genes específicos, moléculas señalizadoras y

factores de transcripción. Las células de la cresta neural originan los ganglios espinales

(ganglios de las raíces dorsales) y los ganglios del sistema nervioso autónomo. Las células

de la cresta neural también contribuyen a la formación de células pigmentadas, de la

médula suprarrenal y de muchos componentes del tejido conjuntivo que se localizan en

la cabeza (fig. 9).

17
Los individuos con NF1 presentan numerosas anormalidades en las células madres

neurales (NSC) que reflejan deterioro neural y funcional del linaje de las células gliales.

La inactivación de la Nf1 provoca un incremento en el número de los progenitores de

neuroglias en la médula espinal y un incremento en la proliferación de las NSC

telencefálicas. La pérdida de la expresión de la neurofibromina en las NSC resulta en un

incremento en la proliferación y diferenciación de las células gliales de una manera

dependiente de RAS y AKT.

FIGURA 9. Derivados de la cresta neural

3.2. Desarrollo alterado

 En términos de la NF1, este significa que un neurofibroma procedentes de un nervio

de esta coyuntura embriológica incumplirá fácilmente en el perineuro. En resumen,

se convertirá en un neurofibroma plexiforme difuso, el cual se puede definir como un

tumor complejo, que involucra varios tejidos, lleva a una distorsión masiva del lugar

donde se encuentran, originando problemas estéticos y médicos.

Sin embargo, el papel de la haploinsuficiencia para neurofibromina en el desarrollo

del corazón y la función aún no está bien entendida. La mayor parte de nuestra

comprensión de la función en el útero de la NF1 ha venido de animales estudios,

dirigidos principalmente a los mutantes de ratón .Dado el papel demostrado de la

cresta neural en la formación tanto del tumor NF1 y la patogénesis de defectos

tabicación del tracto de salida, así como el hecho de que las células derivadas de la

cresta en el sistema nervioso periférico tienen la mayor neurofibromina los niveles

de expresión, se presume estos defectos cardiovasculares tienen origen de células de

la cresta neural. 24

5. DEFICIENCIA COGNITIVA ASOCIADA POR LA NEUROFIBROMATOSIS

TIPO 1

5.1. Bases moleculares en el proceso cognitivo:

Las dificultades cognitivas son las complicaciones neurológicas más comunes en los

pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Las alteraciones en el equilibrio de la

neurotransmisión excitatoria-inhibidor podría ser la base de los déficits cognitivos y

de aprendizaje que se encuentran en varios condiciones del neurodesarrollo de los

pacientes con NF1. La proteína neurofibromina modula el ácido γ -aminobutírico

(GABA) neurotransmisor érgico que conduce a una mayor actividad inhibitoria que

afectan directamente a la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y el

aprendizaje. Curiosamente pacientes con NF1 presentan un patrón invertido, con

mayores niveles de GABA que regula la memoria. El exceso GABA obstaculiza la

actividad de las neuronas en el cerebro, así la interferencia con la memoria. 21

Hay mucha evidencia del papel de la neurofibromina como regulador negativo del

Ras. Al favorecer la conversión del Ras de su forma activa a su forma inactiva, la

neurofibromina regula en menos los efectos posteriores del Ras, que incluyen el

aprendizaje y la memoria.

Según estudios en modelos genéticos con NF1, argumentan una elevación en la

actividad del Ras, responsable de la disminución observada en la señalización cAMP,

que contribuye a los déficit de aprendizaje y la memoria. Estos resultados apoyan una

función conservada para el dominio GRD neurofibromina en la regulación de la

formación de la memoria a través de la Ras / MAPK / PI3K vía de señalización. Para

determinar si la reducción de señalización cAMP contribuyó a los déficits de

aprendizaje los modelos genéticos, hemos probado si la mejora de la señalización

cAMP por inhibición farmacológica aguda de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o la

estimulación de la PKA podría mejorar el aprendizaje. La inhibición de la PDE4 por

rolipram o roflumilast, o PKA estimulación por 8-Br-cAMP mejoró el

comportamiento de aprendizaje en los sujetos (Fig. 10). 15

Por otra parte, estos resultados indican que los defectos de memoria en los modelos

genéticos no son simplemente atribuibles a su déficit de aprendizaje. Estos datos

implican fuertemente que las vías moleculares distintas que controlan el aprendizaje

y la memoria se ven afectados de NF1. 15

FIGURA 10: Efectos la pérdida de la función de la NF1 en las vias de Ras y cAMP

5.2. Problemas en el aprendizaje

Las alteraciones en el aprendizaje ocurren en al menos el 60% de los niños

diagnosticados con NF1. Ellos experimentan dificultad con las tareas espaciales

visuales, la memoria y las habilidades del lenguaje, que puede llevar a bajo

rendimiento en lectura, escritura y matematicas. Los niños pueden presentar una mala

planificación, gestión del tiempo, y la capacidad de organización, y el fracaso de

absorber e integrar nueva información lleva a una incoordinación y laxitud articular

que pueden impedir a las personas con NF1 andar en bicicleta o atarse los cordones. 10

Una mayor comprensión en el funcionamiento del lenguaje en niños con NF1 es

importante para el éxito posterior de estas personas, ya que la identificación temprana

 de aprendizaje vulnerabilidades es fundamental para la intervención temprana para

maximizar funcionamiento. 7

El aumento de Ras favorece el aumento de GABA (acido gama amino butírico). Este

ácido actúa como un neurotransmisor inhibitorio a nivel del hipocampo, región del

cerebro implicada en la formación de la memoria. El proceso inhibitorio es

consecuencia del incremento de la polarización del potencial transmembrana a nivel

neuronal, estimulado por la unión de GABA a receptores específicos en la membrana

plasmática. Estos receptores incluyen los acoplados a proteínas G y Ras. EL aumento

de GABA suprime la síntesis de óxido nítrico, esencial en el proceso de formación

de la memoria y aprendizaje. Por lo tanto, una adecuada función de Ras es esencial

para un correcto desarrollo cognitivo. 14

5.3. Problemas en la atención

La asociación entre las dificultades de lenguaje y problemas de atención es muy

relevante para la investigación que involucra niños con NF1, como uno de los rasgos

característicos de este trastorno es la alta vulnerabilidad a los problemas de atención.

Atención comórbidos dificultades se ven a menudo en niños con NF1;

sorprendentemente, ADHD ha sido reportado en el 40-50% de los casos. Por lo que

es una de las dificultades más comunes para este población. TDAH se produce a un

ritmo mucho mayor en los niños con NF1 (42%) que en los hermanos no afectados

(16%), y el TDAH a menudo presenta en los niños cuyos padres no muestran señales

de dificultades de atención. Incluso en los niños sin una Diagnóstico de TDAH,

aquellos con NF1 todavía muestran significativamente más hiperactividad y falta de

atención en comparación con controles, Con síntomas de falta de atención es

particularmente característica, incluso en jóvenes niños. 7

5.4 Problemas en el comportamiento

 Los problemas de conducta se manifiestan como trastorno de hiperactividad con

déficit de atención, trastornos del sueño, el temperamento impulsivo, incapacidad

para comprender las señales no verbales, la inmadurez social y el aislamiento.

Trastorno del espectro autista se ha informado en pacientes con NF1. 10

5.5 Problemas en el lenguaje

El lenguaje puede ser dividido en dos categorías generales; expresivo y receptivo. El

trastorno del lenguaje expresivo es un trastorno de la comunicación en la que hay

dificultades con una expresión verbal escrita. Se caracteriza por una dificultad en la

expresión del lenguaje que se habla en el nivel que se espera para la edad de un solo

desarrollo. El trastorno del lenguaje receptivo se produce cuando un niño tiene

dificultades para entender lo que se les dijo. Los déficits en el lenguaje son

características del niño en edad escolar con NF1. Casi la mitad de los estudios que

han examinado que el lenguaje en la NF1 revela un retraso.

Los déficits en las pruebas de denominación de dibujos, gramática receptiva, lenguaje

escrito, y el procesamiento fonológico también han sido identificados en la NF1. La

evidencia reciente sugiere que los retrasos en el desarrollo del lenguaje pueden ser

detectados en niños de tan sólo 21 meses. Retrasos en el lenguaje también se han

encontrado en los niños con NF1 edad de 3-5 años, con alrededor del 37%, lo que

demuestra déficits en ambas medidas expresivas y receptivas del lenguaje. Estos

resultados tienen implicaciones importantes para el tratamiento de los niños con NF1

en que ponen de relieve la importancia de la realización de evaluaciones de lenguaje

y la intervención en niños de tan sólo 2,5 años de edad, lo que disminuye el riesgo de

problemas posteriores con la alfabetización. 8

6. DESARROLLO SOCIAL ASOCIADA A LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

 Los aspectos de la calidad de vida (CDV) son negativamente afectados en niños y

adolescentes con neurofibromatosis (NF) según 7 estudios entre los años 2006 y

2013.En la adolescencia, niñez y juventud en personas sanas son socialmente y

emocionalmente etapas difíciles de la vida, en que los individuos deben centrarse en

modulación de emociones, negociación de relaciones, desarrollar un sentido de sí

mismo y dominar académicos, además la adolescencia tardía es un tiempo de

aprendizaje sobre el amor y la sexualidad. En cambio para las personas con NF, sus

temores radican en un cambio en la apariencia, la preocupación de que el embarazo

puede exacerbar los síntomas físicos o el riesgo de dar a luz a un niño afectado que

pueden tener repercusiones complejas en su desarrollo psicosocial y sexual.

Para ello se utilizó determinados instrumentos para medir la CDV. Otros resultados
2

del instrumento de medición en el desenvolvimiento social sugirió que los niños con

NF1 fueron percibidos por los profesores y los compañeros como más sensible y

aislado, menos popular, que se muestra menos el comportamiento de liderazgo,

fueron seleccionado con menos frecuencia como mejores amigos, y tenían menos

amistades recíprocos que los niños de comparación. 13

7. DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

Es fijarse si hay algún cambio repentino en el tamaño o aspecto de un neurofibroma,

dolor inexplicable o, como se decía antes, dolores de cabeza persistentes o agudos.

Los criterios diagnósticos de la Declaración del Consenso del NIF

para NF1 debe cumplir dos o más de los siguientes requisitos:

 1. 6 o más máculas café con leche de aproximadamente 5 mm de diámetro

máximo en individuos prepuberales y de 15 mm de diámetro máximo.

2. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme.

3. Pecas axilares o inguinales.

4. Glioma óptico.

5. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).

6. Una lesión ósea como la displasia esfenoidal o el adelgazamiento de la

corteza del hueso largo con o sin pseudoartrosis.

7. Un pariente de primer grado (padres, hermanos, descendencia) con NF1

con los criterios anteriores.

FIGURA.11. Máculas cutáneas «café con leche» hiperpigmentadas, que constituyen un

signo diagnóstico útil en los familiares que, por lo demás, podrían ser considerados no

afectados. La mayor parte de los pacientes presenta seis o más de estas máculas con un

diámetro de al menos 15 mm, generalmente en el tronco. 16

 FIGURA 12. Diferentes tipos de neurofibromas. (a) Neurofibromas cutáneos. (b)

Neurofibromas nodulares. (c) Neurofibroma plexiforme difuso.

8. RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS

TIPO 1

Un niño con NF1 no debe ser tratado como un enfermo o como un niño

excesivamente frágil. No hay necesidad de restringir la actividad, a menos que se

sepa que tiene una especial complicación de la Neurofibromatosis que sea propensa

a un daño. Tanto la familia como los educadores, deben tomar conciencia de la

posibilidad de dificultades en el aprendizaje.

El momento en el cual se debe informar a un niño de su enfermedad depende mucho

de la adaptación de los padres, de la madurez del niño y de las manifestaciones

específicas de la Neurofibromatosis en cada niño. Si algún consejo se puede dar, es

que hay que responder con honestidad, dándole cuanta información sea oportuna para

que entienda aquello de lo que es capaz. No es necesario meterse en grandes detalles,

ni mucho menos hablarle de las posibles complicaciones que la NF podría acarrear.

Las respuestas evasivas, a menudo, provocan miedo y desconfianza, en vez de

seguridad, y las respuestas falsas le producirían más tarde una desconfianza aún
 mayor. También es verdad que, más tarde o más temprano, el niño se va a enterar de

lo que es la Neurofibromatosis, si no es por sus padres será por amigos, revistas o

periódicos. Esto puede llevarle a una desinformación o información errónea y,

consecuentemente, a un temor infundado y desproporcionado de los riesgos

asociados con esta enfermedad. Si los padres o el médico son la principal fuente de

información sobre la NF, podríamos estar más seguros de que la información es más

oportuna, cierta y equilibrada.

Muchas veces se preguntan los padres hasta qué punto esto sería positivo informar a

los profesores del niño. La preocupación sería que el resultado de informar a los

profesores, podría ser que se etiquetara al niño como problemático en su aprendizaje.

Pero, realmente, pensamos que quizás sea más perjudicial no informar a los

profesores del colegio, que no entenderían la dificultad del niño en este terreno, y

podrían atribuirlo a otros factores, como el comportamiento o la actitud del niño. Una

conversación franca con el profesor, puede evitar malentendidos y ayudar a detectar

pronto estas dificultades, proporcionándole así la ayuda adecuada. 11

Según la Asociación Catalana de la Neurofibromatosis tipo 1 (ACNEFI) propone las

siguientes sugerencias de intervención general para la mejora de la motricidad, la

percepción y la conducta: 12

● Practicar deportes que potencien la coordinación fina y gruesa, así como el equilibrio

teniendo en cuenta las preferencias individuales y las dificultades que conlleva.

● Proponer actividades manuales para aumentar el control físico fino.

● Proporcionar al niño más tiempo para terminar las actividades visual-perceptivas.

Necesitan tiempo para reconocer y entender lo que ven.

● Proveer experiencias táctiles, como plastilina, recortables...

● No asumir que el niño aprenderá por sí sólo el comportamiento social adecuado, hay

que enseñárselo.

● Facilitar el desarrollo de su confianza.

● Procurar oportunidades para el éxito cuando el niño se encuentra entre sus

compañeros/ amigos y grupos cercanos.

● Preparar de antemano cambios en su rutina.

● Aprovechar sus intereses y preferencias para acercar al niño a la actividad cuyo

aprendizaje desea conseguir.

● Potenciar lo positivo y obviar lo negativo.

● Ser perseverante con las instrucciones, reglas, disciplina y organización.

● Usar técnicas de relajación como la relajación progresiva o diferencial.

● Evitar la sobreprotección.

9. CONCLUSIONES

9.1. Las mutaciones del gen NF1 causan un defecto en la regulación del desarrollo de la

cresta neural.

9.2 Los problemas cognitivos-sociales en niños con neurofibromatosis tipo 1 se

manifiestan bajo la forma de deficiencias en el aprendizaje, atención, comportamiento y

lenguaje.

9.3 En la actualidad no hay cura para la neurofibromatosis tipo 1, el tratamiento está

limitado a la detección temprana y el control de las complicaciones sintomáticas.

10. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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