Rafa Guia Final 23 1 10 08

MANUAL DE MANEJO DE
REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

ANTITUBERCULOSIS
AUTORES:
ENEYDA LLERENA ZEGARRA

Neumóloga del Hospital Daniel Alcides Carrión
YANET DE SOSA MARQUEZ

Neumóloga del Hospital San José
JOSE LUIS CABRERA RIVERO

Neumólogo del Hospital Daniel Alcides Carrión
SAMUEL PECHO SILVA

Neumólogo del Hospital Edgardo Rebagliati.
VICTOR LIZARBE CASTRO

Neumólogo de la Unidad Técnica de TB
Estrategia Sanitaria Nacional Prevención y Control de TB
JOSE CORNEJO GARCIA

Neumólogo del Hospital Santa Rosa
2
INDICE
Capítulo I. Generalidades…………………………………………..4
Capítulo II. Descripción de RAFAs específicas

II.1 RAFAs HEPATICAS…………………………………………
II.2 RAFAs DERMICAS.
II.3 RAFAs GASTROINTESTINALES.
II.4 OTOTOXICIDAD.
II.5 RAFAs NEFROLOGICAS.
II.6 RAFAs PSIQUIATRICAS.
II.7 RAFAs NEUROLOGICAS.
II.8 RAFAs HEMATOLOGICAS.
II.9 RAFAs MUSCULOESQUELETICAS.
II.10 RAFAs ENDOCRINOLOGICAS
II.11 SINDROME FLU-LIKE.
3
Capitulo I.
GENERALIDADES
1. DEFINICIONES
Reacción adversa a drogas: es aquella respuesta nociva, no deseada ni intencionada, de un

paciente a un fármaco adecuadamente administrado, a dosis normalmente usadas para el
(1)
tratamiento, diagnóstico o profilaxis de una enfermedad . La relación causal entre la droga y
el cuadro es al menos razonablemente posible.
Evento adverso a drogas: cualquier injuria durante el tratamiento del paciente resultante del
cuidado tanto óptimo como subóptimo. Incluye a las reacciones adversas durante el uso normal
de los medicamentos y cualquier daño secundario a error en la medicación tanto por acción
(2)
como por omisión .
Evento adverso: ocurrencias que no necesariamente están relacionadas con la droga en
(3)
forma causal. No es sinónimo del anterior .
Efecto colateral: respuesta terapéutica, no esperada y no nociva, frente a dosis normalmente
(1)
usadas de un fármaco. Tiene relación con las propiedades farmacológicas de la droga .
Evento adverso serio o severo: cualquier evento que es fatal, pone en riesgo la vida, produce
discapacidad permanente o significativa, requiere o prolonga la hospitalización, causa
(1)
anomalías congénitas o requiere intervención para prevenir deterioro o daño permanente .
RAFA: reacción adversa a los fármacos antituberculosis. En una pequeña proporción de casos
pueden ser graves e incluso mortales, obligando según sea el caso, a una suspensión temporal
(4)
o definitiva de uno o más fármacos .
Reto de drogas: El reto consiste en reiniciar la medicación luego de haberse suspendido la
totalidad de los medicamentos para tratar de identificar el fármaco causal de la RAFA. Antes de
iniciar el reto el paciente debe encontrarse recuperado de la RAFA inicial. El paciente debe ser
hospitalizado para llevar a cabo el reto. Durante el reto debe reinstalarse el medicamento en
forma gradual y progresiva. (Ver anexos) Una vez completado el reto se debe reiniciar el
tratamiento con las drogas toleradas por el paciente con las dosis ajustadas según peso. El
esquema de tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados
por el programa, y se consigna en la tarjeta de tratamiento como Esquema modificado por
(4,5)
RAFA . Es importante recordar que NO se debe hacer reto en las siguientes situaciones:
 Trombocitopenia
 Shock
 Insuficiencia renal aguda
 Hemólisis, púrpura
 Neuritis óptica retrobulbar
 Transtornos auditivos y vestibulares
 Síndrome de Steven-Johnson
 Dermatitis exfoliativa (Síndrome de Lyell)
 Agranulositosis
Desensibilización: es el procedimiento a través del cual se consigue que el paciente tolere el

fármaco que desencadenó la RAFA y consiste en la reexposición repetida y gradual y
progresiva al fármaco. Se empieza con dosis mínimas que gradualmente se incrementan según
la tolerancia. Esto puede ser necesario en situaciones extremas, en las que no se cuenta con
otras drogas para el tratamiento del paciente y es necesario tratar de rescatar fármacos por
medio de la desensibilización. Este proceso debe realizarse en un hospital de nivel III de
complejidad y con la participación de un equipo multidisciplinario (neumología, medicina interna
(4,5)
y las diferentes especialidades involucradas) .
2. CLASIFICACIÓN
(5)
2.1. Según su relación con la dosis de fármacos :
 Tipo I o dosis dependiente: es el tipo más común. La frecuencia y gravedad de las

reacciones adversas son proporcionales a las dosis administradas y por tanto puede
prevenirse y tratarse mediante un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y
tolerancia del paciente. La insuficiencia hepática y renal pueden contribuir al desarrollo
4
de toxicidad por fallas en la transformación o eliminación del fármaco. También
llamadas Reacciones tóxicas [efectos que ocurrirán en la mayoría de pacientes a una
dosis determinada].
 Tipo II o dosis independiente: son menos comunes y se deben a un incremento en la
susceptibilidad del paciente. La reacción adversa se manifiesta como un cambio
cualitativo en la respuesta del paciente a los medicamentos y puede ser causada por
una variante farmacocinética o una alergia adquirida. Incluyen:
(6)
o Reacciones de hipersensibilidad [reacciones inmunológicas a una droga]
1. Hipersensibilidad tipo I: (anafiláctica), mediada por anticuerpos IgE que

se fijan a receptores de mastocitos y basófilos, con activación y
desgranulación de estas células. Ejemplos: Asma y reacciones de
anafilaxia.
2. Hipersensibilidad tipo II: (citotóxica), se forman anticuerpos de IgG o
IgM contra un antígeno, por lo general localizado en la superficie
celular o algún componente de la matriz extracelular, lo que causa la
activación del complemento, responsable de la lisis (citotoxicidad)de la
célula o del daño de la matriz extracelular. Ej. Anemias hemolíticas
autoinmunes.
3. Hipersensibilidad tipo III: se forman complejos inmunes de anticuerpos
tipo IgM o IgG con antígenos que no suelen estar fijados a la superficie
celular sino que circulan en el compartimiento vascular y
eventualmente se depositan en los tejidos en donde la activación del
complemento conduce al reclutamiento de los leucocitos y éstos son
responsables de la lesión ulterior del tejido.
4. Hipersensibilidad tipo IV: celulares o de hipersensibilidad retardada, no
requieren la formación de un anticuerpo, sino que ocurre una activación
antigénica de los linfocitos T, generalmente con ayuda de macrófagos.
Los productos de los linfocitos o macrófagos activados conducen a la
lesión ulterior de los tejidos.
Esta clasificación de Gell y Coombs es una sobresimplificación. Muchas

enfermedades inmunológicas son mediadas por más de un tipo de reacción de
hipersensibilidad.
(7)
o Reacciones idiosincrásicas (RI) : Son aquellas que no ocurren en la
mayoría de pacientes a cualquier dosis alcanzada de la droga y que no
involucran los efectos farmacológicos conocidos de la droga. La mayoría de las
reacciones idiosincrásicas parecen estar mediadas inmunológicamente, pero
en el presente no existe evidencia completa de que las RI sean exclusivamente
mediadas por el sistema inmune innato. Las principales hipótesis para su
génesis son:
 La hipótesis del hapteno: pequeñas moléculas se fijan a proteínas
generando así una respuesta inmune, ej. la reacción alérgica inducida
por penicilina.
 La hipótesis del metabolito reactivo: se forman metabolitos químicos
reactivos que se unen a proteínas y actúan como haptenos, ej.
Toxicidad hepática inducida por halotano, secundaria a la formación de
anticuerpos contra su metabolito reactivo, cloruro de trifluoroacetilo.
 La hipótesis de la idiosincrasia metabólica: muchas RI, especialmente
las de hepatotoxicidad idiosincrásica, no tienen las características
típicas de una reacción mediada inmunológicamente
(característicamente con fiebre, rash, eosinofilia, anticuerpos contra la
droga y que recurren rápidamente con el reto). Frecuentemente inician
en forma tardía luego del inicio de la droga. Ej. Reacciones a
isoniacida, troglitazona y ketoconazol. Los polimorfismos en enzimas
metabólicas como la N-acetiltransferasa son factores de riesgo para
este tipo de reacciones, sin embargo no se consideran causa suficiente
para explicar la incidencia de hepatotoxicidad por isoniacida de 1/1000.
5
Esta antigua teoría tiene criterios de definición débiles y puede llevar a
errores de clasificación. Muchos casos catalogados como idiosincrasia
metabólica son realmente reacciones de autoinmunidad o involucran
mecanismos no inmunes como daño mitocondrial y polimorfismos
genéticos del ADN mitocondrial.
 La hipótesis del peligro: la respuesta inmune depende no solo de la
presencia de una proteína sino también de adyuvantes que produzcan
la activación de la célula presentadora de antígenos. El tejido dañado
produce señales de peligro, llamadas Hypos, entre ellas las proteínas
de stress y de shock de calor. La magnitud del daño celular causado
por metabolitos reactivos, o la presencia de otros factores como cirugía
o infecciones que producen daño celular a su vez, producirían las RI.
 Hipótesis de la interacción farmacológica: algunas drogas inician la
respuesta inmune a través de una interacción reversible con el binomio
complejo mayor de histocompatibilidad-receptor de célula T.
 Hipótesis inflamágena: la combinación de ciertas drogas con
sustancias inflamágenas como el lipopolisacárido S producirían el daño
hepático.
 Determinantes genéticos de RI: es probable que determinantes
genéticos sean los principales responsables de RI, sin embargo, en la
actualidad las asociaciones con polimorfismos genéticos en el
metabolismo de drogas son muy débiles para explicar la naturaleza
idiosincrásica de las reacciones. Si se han encontrado fuertes
asociaciones con genotipos especificos del HLA (antígeno linfocitario
humano)
(4)
2.2. Según la severidad de las reacciones adversas :
 Leves: manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad que

requieren manejo sintomático y que no ameritan la suspensión del tratamiento.
 Moderadas: manifestaciones clínicas importantes que no amenazan en forma
inmediata la vida del paciente pero requieren medidas terapéuticas y/o
suspensión del tratamiento temporal u ocasionalmente definitivo.
 Severas o graves: manifestaciones clínicas que amenazan la vida del
paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren
hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos o incluso
producir la muerte. Requiere suspensión del tratamiento y evaluación
multidisciplinaria.
RAFA LEVE RAFA MODERADA RAFA GRAVE

No suspender los fármacos Se puede o no Se deben suspender los fármacos
suspender los
fármacos
Náuseas Erupción máculo y/o Dermatitis exfoliativa
Cefalea papular Síndrome de Stevens-Johnson
Dolor abdominal Vómitos Ictericia
Malestar general Prurito Ictericia + fenómeno hemorrágico
Mareos Gastritis Ictericia + coma
Anorexia Euforia Púrpura, hemólisis
Insomnio Cambios de conducta Insuficiencia renal aguda
Dolor en sitio de inyección Síndrome gripal Convulsiones, polineuropatía
Artralgias Síndrome gotoso, anuria
Hipoacusia Disminución de la agudeza visual
Transtornos Neuritis óptica retrobulbar
vestibulares Fotosensibilidad
Urticaria Edema angioneurótico
3. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
6
Amplias diferencias en la prevalencia han sido notadas en la literatura, probablemente
debido a la variabilidad de los criterios de estudio y la falta de definición estándar para lo que
constituye un “efecto adverso”. En general la ocurrencia de efectos adversos reportada a
drogas de primera línea varía entre 3,4-13%, ocurriendo la mayoría de reacciones adversas
(4, 5, 8, 9, 10, 11)
dentro de los 2 primeros meses de terapia . La frecuencia de reacciones adversas
se incrementa con la edad. Gulbay reporta frecuencia de 0.6% en menores de 20 años vs. 5%
(8)
entre los 20 y 40 años . Yee reporta reacciones adversas mayores en relación a sexo
(9)
femenino (HR: 2.5), edad mayor a 60 años (HR: 2.9) y status VIH positivo (HR: 3.8) .
La presencia de reacciones adversas a drogas de segunda línea se reporta con mayor
frecuencia que las de primera línea, entre 59 a 73% de pacientes según su grado de
(12)
adherencia a la medicación, pero por lo general no afecta el éxito de la terapia . Las
reacciones adversas más frecuentes y potencialmente severas son la hepatotoxicidad y las
reacciones cutáneas.
Tiempo de presentación (en esquemas primarios)
Primer mes del tratamiento 69%

1-2 semanas de tratamiento 68%
3 semanas 17%
4 semanas 15%
Segundo mes de tratamiento 19%
Más de dos meses de tratamiento 12%
Resultado clínico de los efectos adversos
Se han reportado varios resultados consecutivos a los efectos adversos:

Mejoría: 80%
Muerte: 1.4-14.5%
Hospitalización: 20.6%
Retiro de drogas después de RAFA: 1.8-50.8%
Recuperación después del retiro de las drogas: 85%
Reaparición de RAFA después del re-tratamiento: 30%
Alteración del tratamiento inicial después del RAFA: 1.5-20%
La frecuencia de muertes debidas a efectos adversos de hepatotoxicidad es 57%,
dermatitis exfoliante 21% e ictericia 21%.
Los principales efectos adversos de las drogas antituberculosis de primera y segunda línea se
(4)
resumen en la siguiente tabla :
Tabla 2. Efectos adversos de drogas antituberculosis

Drogas de primera línea Efectos adversos comunes
Isoniacida (INH) Hepatitis
Neurotoxicidad periférica
Sindrome “lupus-like”
Reacción hipersensible
Rifampicina (RIF) Reacciones cutáneas
Reacciones gastrointestinales
Sindrome “flu-like”
Hepatotoxicidad
Diversas reacciones inmunológicas
Pirazinamida (PZA) Hepatotoxicidad
Síntomas gastrointestinales
Poliartralgia de Nougouty
Etambutol (EMB) Neuritis retrobulbar
Neuritis periférica
Reacciones cutáneas
Drogas de Segunda Línea
Cicloserina (CS) Efectos en el sistema nervioso central:
Dolor de cabeza, incapacidad para
descansar, psicosis y ataques.
7
Etionamida (ETH) Efectos gastrointestinales,
hepatotoxicidad, neurotoxicidad, efectos
endocrinos: Alopecia, hipertiroidismo,
diabetes.
Aminoglicósidos (Estreptomicina, Nefrotoxicidad, ototoxicidad
Amikacina, Kanamicina) Capreomicina
Ácido p-aminosalicílico (PAS) Hepatotoxicidad, estrés gastrointestinal,
síndrome de malabsorción, hipotiroidismo
y coagulopatía.
Fluoroquinolonas Perturbaciones gastrointestinales, efectos
neurológicos y cutáneos.
Estudios en nuestro país han mostrado una incidencia de RAFAs del 0.9% a nivel
nacional entre los años 1991-1998. Por otro lado, las RAFAs casi nunca resultan en
descontinuación de la terapia antituberculosa y solo ocasionalmente resulta en la suspensión
de un agente (11.7%). Afortunadamente con un manejo oportuno y apropiado, el índice de éxito
(4)
del tratamiento MDR no se ve afectado .
En Perú la RAFA más comúnmente reportada es la presencia de síntomas gástricos en
relación al uso del Q- PAS y de la Ethionamida. La frecuencia de RAFAs reportadas por la
(15)
Unidad Técnica de TBMDR (MINSA – Perú) para Mayo del 2008 se aprecia en el siguiente
cuadro:
8
Reacciones Adversas a fármacos antituberculosis
Fuente: UTTBMDR/ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU
Factores de riesgo asociados
Si bien se han mencionado muchos factores de riesgo, ninguno ha demostrado ser

absolutamente confiable para identificar a los pacientes de riesgo. La historia clínica permitirá
identificar factores de riesgo como: edad avanzada, alteración de función hepática y/o renal,
coinfección con VIH, uso de medicaciones concomitantes y otras comorbilidades (diabetes,
gastritis, desnutrición, etc.)
9
BIBLIOGRAFIA:
1. Safety of medicines. A guide to detecting and reporting drug adverse reactions.

World Health Organization, Geneva 2002.
2. Loke YK, Derry S. Reporting of adverse drug reactions in randomized controlled
trials – a systematic survey. BMC Clin Pharmacol. 2001; 1: 3.
3. Committee of Experts on Management of Safety and Quality in Health Care (SP-
SQS) Expert Group on Safe Medication Practices. Glossary of terms related to
patient and medication safety. May 2005.
www.who.int/entity/patientsafety/highlights/COE_patient_and_medication_safety_gl
.pdf
4. Tratamiento de personas con TB. Manuales de capacitación para el manejo de la
tuberculosis. Módulo 3. MINSA, 2006.
5. Norma técnica de salud para el control de la tuberculosis. MINSA/DGSP Lima, Perú
2006.
6. Rubin E, Farber JL. Patología. Editorial Médica Panamericana 1990.
7. Uetrecht J. Idiosyncratic drug reactions. Past, present and future. Chem Res
Toxicol 2008; 21: 84-92.
8. Gülbay BE, Gürkan OU, Yildiz OA, Önen ZP, Erkekol FÖ, Baccioglu A, Acican T.
Side effects due to primary antituberculosis drugs during the initial phase of therapy
in 1149 hospitalized patients for tuberculosis. Respiratory Medicine 2006,
100:1834-1842
9. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of
serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for
active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jun 1; 167(11):1472-7.
10. Chang KC, Leung CC, Yew WW and Tam CM. Standard anti-tuberculosis treatment
and hepatotoxicity: Do dosing schedules matter? Eur Respir J 2007, 29:347-351
11. Castagnino,J. Reacciones adversas de los medicamentos antituberculosos,
ALATORAX-ULASTER.
12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S,
Barnashov A, Karpeichik Y, Andreev YG, Golubchikova VT, Tonkel TP, Yanova GV,
Yedilbayev A, Rich ML, Mukherjee JS, Furin JJ, Atwood S, Farmer PE, Keshavjee
S. Adverse reactions among patients being treated for MDR-TB in Tomsk, Russia.
Int J Tuberc Lung Dis. 2007 Dec; 11(12):1314-20.
13. Lanternier F, Dalban C, Perez L, Bricaire F, Costagliola D, Caumes E. Tolerability of
anti-tuberculosis treatment and HIV serostatus. Int J Tuberc Lung Dis. 2007 Nov;
11(11):1203-9.
14. Gholami K, Kamali E, Hajiabdolbagh Mi, Shalviri G. Evaluación de las reacciones
adversas de los antituberculosos en pacientes hospitalizados. Pharmacy Practice
2006; 4(3): 134-138.
15. Reporte 01 MDR MINSA-PERU DGSP-Estrategia Nacional de Prevención y Control
de Tuberculosis 2008. Unidad Técnica TB Multidrogoresistente.30/05/2008.
10
CAPITULO II
DESCRIPCIÓN DE RAFAs ESPECÍFICAS
II.1. RAFA HEPÁTICA: Injuria Hepática inducida por drogas (IHID)
El hígado es un órgano central en el metabolismo y detoxificación, y en consecuencia

es vulnerable a la injuria. Los conocimientos del metabolismo de las drogas antituberculosis y
de los mecanismos por los cuales generan IHID son aún incompletos. El espectro de lesión
hepática varía de mínimas lesiones, con alteraciones no específicas en las pruebas
bioquímicas sin consecuencias clínicas hasta la hepatitis aguda, la hepatitis crónica, el fallo
hepático agudo, la enfermedad colestásica prolongada, y en algunos casos hasta la cirrosis y
generación de tumores hepáticos. Además, algunas drogas han mostrado potencial para
generar hígado graso (simulando una enfermedad hepática inducida por alcohol) y granulomas
(simulando sarcoidosis) así como también, la posibilidad de producir fosfolipidosis o
predisponer al desarrollo del síndrome de Budd-Chiari.
FRECUENCIA:
 La frecuencia de hepatotoxicidad varía del 5 al 33%. Esta amplia variación se debe a

diferentes poblaciones estudiadas, múltiples esquemas de tratamiento realizados,
(1)
variaciones en la definición de hepatotoxicidad y en el monitoreo de las mismas .
 En el cuadro 1 se puede apreciar que la Pirazinamida es la droga antituberculosis con
mayor potencial hepatotóxico.
(1)
CUADRO 1. Frecuencia de hepatotoxicidad en diferentes estudios
Nº de % de pacientes Fármaco
Estudio/año Lugar pacientes con probablemente
hepatotoxicidad responsable
Yee y col. Quebec 430 3 Pirazinamida
2003
Gülbay y Ankara 1149 3 pirazinamida

col.
2006
Chang y Hong 3007 6 pirazinamida

col. Kong
2007
González Buenos 511 1.5 rifampicina

Montaner y Aires
col. 1982
Musella y Buenos 589 8 pirazinamida

col. 2006 Aires
Un reporte local de 60 pacientes en retratamiento para MDR en Lima evidenció

hepatitis en 1.7% y al igual que las demás series la droga responsable fue la pirazinamida. El
tiempo promedio en que se presentó la hepatotoxicidad fue a los 4 meses (Experiencia SES,
2005. No publicado)
11
Se ha descrito que cada droga antituberculosis tiene diferente potencial hepatotóxico en
(2)
relación a su etiopatogenia, como podremos ver en el siguiente cuadro comparativo
(3)
CUADRO 2. POTENCIAL HEPATOTOXICO Y MECANISMO ETIOPATOGENICO
Mayor potencial Hepatotóxico Menor (escaso) potencial hepatotóxico

Isoniacida: Dosis (+), idiosincrásica, Aminoglucósidos y polipéptidos:
hipersensibilidad (±)
Rifampicina: Dosis (±), idiosincrásica, Etambutol
hipersensibilidad (±)
Pirazinamida: Dosis (+), Idiosincrásica, Ofloxacino, Levofloxacino, Ciprofloxacino,
hipersensibilidad (±) moxifloxacino, gatifloxacino
Ethionamida: dosis +, idiosincrásica, Cicloserina
hipersensibilidad ±
PAS: Dosis ±, idiosincrásica, hipersensibilidad
±
Mecanismo etiopatogénico: Mayor asociación = (+) ; Asociación intermedia = (±)
DIAGNÓSTICO
La IHID se define como la aparición de síntomas y la alteración en las pruebas de función

hepática basales y que tiene una evidente relación de causa-efecto. Es generalmente un
diagnóstico de exclusión ya que la toma de muestras histológicas para confirmar el diagnóstico
no se realiza de rutina. Otras causas de hepatitis o injuria hepática (virales, alcohol, etc.) deben
ser metódicamente excluidas. Usualmente el tiempo de presentación puede variar de semanas
a meses de iniciada la droga. La re-exposición al agente ofensor y el aumento de más de 2
veces la Alanina-aminotransferasa (ALT ó TGP), así como la disminución de esta enzima luego
(4)
de su retiro son fuertes elementos diagnósticos .
Ante una RAFA hepática es necesario evaluar los niveles de enzimas hepáticas y la presencia
de síntomas a fin de establecer la severidad de la misma, como se aprecia en los siguientes
cuadros. Una vez que se establece que la RAFA hepática es severa (Cuadro 3), debe
procederse a la suspensión de la droga (s) involucrada (s) y estratificar el grado de severidad
para decidir la conducta a seguir (Cuadro 4).
(5)
CUADRO 3. CRITERIOS DE SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO
Enzimas Sin Síntomas Con síntomas

ALT (TGP) > 5 veces el límite superior de > 3 veces el límite
la normalidad superior de la
normalidad
AST (TGO) > 5 veces el límite superior de > 3 veces el límite
la normalidad superior de la
normalidad
Fosfatasa Alcalina > 3 veces > 3 veces
(6, 7, 8)
CUADRO 4. GRADOS DE SEVERIDAD :
Enzima Leve Moderado Severo

ALT (TGP) > 3 y < 5 veces el > 5 y < 10 veces > 10 veces el valor
valor normal el valor normal normal (500 UI)
 En la mayoría de pacientes, una elevación no significativa de las transaminasas séricas

puede ocurrir sin relevancia clínica en cerca del 20% de los pacientes y suele
resolverse a través de mecanismos adaptativos no muy bien entendidos y que no
(6, 7, 8)
amerita suspensión del tratamiento pero se debe aumentar la frecuencia de
monitorización de los valores de ALT. A esto se denomina periodo de adaptación
hepática.
 Los síntomas tempranos asociados con la IHID son usualmente no específicos e
incluyen pérdida de apetito, laxitud, y ocasionalmente discomfort en el cuadrante
12
superior derecho del abdomen. Pueden presentarse además coluria, fiebre e ictericia, y
(9, 10)
en fases avanzadas, encefalopatía y trastornos de la coagulación .
 Con algunas drogas puede presentarse la triada de las reacciones inmunoalérgicas
(fiebre, rash o eosinofilia). Estas reacciones pueden ser importantes en la patogénesis
(9, 10)
de la IHID .
FISIOPATOLOGÍA
 Los signos y síntomas de la enfermedad hepática inducida por drogas son

generalmente inespecíficos y reflejan más la extensión de la lesión hepática que la
(11)
causa .
 Las lesiones hepáticas varían desde elevación subclínica de alguno de los
componentes bioquímicos hepáticos sin ninguna sintomatología o signología por un
extremo, hasta aquellos pacientes que desarrollan una abrupta y devastadora lesión
hepática que llega a la insuficiencia hepática, muerte o que requieren trasplante. Entre
ambos extremos están los pacientes que desarrollan signos y síntomas que
clásicamente simulan los encontrados en muchas patologías hepáticas tales como las
(11)
hepatitis virales o los desórdenes hepáticos colestásicos .
 La IHID puede resultar de la toxicidad directa del componente primario, de un
metabolito o de una respuesta mediada por la inmunidad propia que pueden afectar a
los hepatocitos, las células biliares, y/o la vasculatura hepática. En muchos casos, el
mecanismo exacto y los factores contribuyentes a la toxicidad hepática no se conocen
o son pobremente entendidos. En la IHID los radicales libres causan necrosis en zonas
lejanas a las arteriolas hepáticas, donde el metabolismo es mayor y la capacidad de
detoxificación es menor, lo cual estaría relacionado a la dosis.
 Las reacciones idiosincrásicas son las responsables de la mayoría de IHID, ocurren
independientemente de la dosis administrada y pueden generar injuria hepatocelular
(14)
y/o colestasis . Ocurren a dosis terapéuticas en 1 por cada 1000 a 100 000
pacientes y se caracterizan por un periodo de latencia que puede variar de 5 a 90 días
desde la ingestión inicial del fármaco y son frecuentemente fatales si el fármaco se
continúa administrando una vez que la reacción empieza.
 Las reacciones idiosincrásicas son las responsables de hasta el 20% de los casos de
IHID que requieren hospitalización en los Estados Unidos. La mayoría de este tipo de
reacciones se manifiestan por daño al hepatocito con varios grados de necrosis y
apoptosis. Los síntomas ocurren generalmente dentro de los primeros días a semanas
después de la exposición inicial y pueden continuar aún luego del retiro de la droga
(16)
causante. La biopsia hepática es útil en el diagnóstico de este tipo de reacción .
 Las reacciones hepáticas alérgicas son causadas por el componente alergénico
intrínseco de algunas drogas que puede inducir además fiebre, rash y eosinofilia. La
lenta resolución de estas reacciones sugiere que el alergeno permanece en la
superficie del hepatocito por semanas o meses.
El reconocimiento rápido de los efectos tóxicos y la suspensión

inmediata de la droga son la clave para limitar el daño hepático.
 Aún en ausencia de signos sistémicos de alergia o eosinofilia periférica, los infiltrados

(16)
eosinofílicos y granulomas pueden estar presentes en la biopsia hepática .
 La IHID por isoniacida se caracteriza por:
o Elevación modesta de enzimas hepáticas que se puede encontrar luego de
varias semanas de su uso y se pueden encontrar entre el 10 a 20 % de los
pacientes. Si la isoniacida es suspendida, cuando se evidencia elevación de
las enzimas en un examen de rutina, éstas, generalmente regresan a la
(11)
normalidad en 1 a 4 semanas .
o Hepatitis clínicamente significativa con riesgo de progresión a falla hepática en
(11)
un pequeño grupo de pacientes (0.1 – 2%) .
o Estar relacionada a metabolitos tóxicos, incluyendo a la hidracina y los
derivados monoacetil formados durante su metabolismo. Generalmente no
existen signos o síntomas relacionados con hipersensibilidad. La isoniacida es
13
metabolizada por la N-acetiltransferasa y la CYP 2E1 a intermediarios reactivos
(11)
.
PATRONES DE IHID:
Típicamente, existen 3 patrones de anormalidad en las pruebas de función hepática: la

hepatitis o hepatocelular, la colestásica y la mixta. Las definiciones se muestran a continuación
(12)
:
 Hepatitis: ALT/LSN ÷ FA/LSN ≥ 5
 Colestasis: ALT/LSN ÷ FA/LSN ≤ 2
 Mixto: ALT/LSN ÷ FA/LSN > 2 y < 5
ALT: Alanina-aminotrasferasa (TGP). LSN: Límite superior de la normalidad. FA:

fosfatasa alcalina
El espectro del potencial hepatotóxico de las drogas antituberculosis puede variar desde
aquellos que inicialmente causan injuria mitocondrial e interrupción de la fosforilación oxidativa,
aquellos que producen disrupción la reticulina endoplasmática o se acumulan en los lisosomas,
hasta aquellos con excesiva distribución en la grasa intra y extracelular. Las reacciones
colestásicas predominantemente resultan de la injuria en la región de la membrana
subcanalicular o de efectos adversos en uno o más de las numerosas bombas que determinan
(11)
el trasporte a través de la membrana canalicular .
FACTORES DE RIESGO:
La evaluación clínica completa, el examen físico y la educación del paciente son las
(1)
herramientas más útiles para la prevención de la hepatotoxicidad .
 Edad: Algunos estudios indican una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en mayores

(14) (11)
de 35 años siendo el riesgo aún más elevado en mayores de 50 años . En
pacientes pediátricos se reporta hepatitis severa hasta en un 8% de casos, asociado a
(14)
edad menor de 5 años, compromiso extrapulmonar y al uso de Pirazinamida .
 Sexo: Se ha reportado un incremento en el riesgo de hepatotoxicidad en mujeres,
(14)
aunque sin significancia clínica. . Un estudio mostró 4 veces mayor riesgo de
hepatotoxicidad relacionada al tratamiento en mujeres, pero con una incidencia global
(11)
del 2% .
(15)
 Cofactores: El alcohol, la malnutrición, la hipoalbuminemia (<3.5 g/dL) , la presencia
del alelo HLA-DQB1*0201, polimorfismos en el gen que codifica el citocromo P450 y la
glutatión S-Transferasa, la tuberculosis multisistémica, el trasplante hepático, la
presencia de hepatitis B y C y el estado acetilador (diagnosticado por ensayos
(14)
fenotípicos) han demostrado ser también factores de riesgo para desarrollar IHID .
En controversia está el hecho de ser portador del VIH como factor de riesgo para IHID
aunque un reporte refiere que la coinfección con VIH confiere un riesgo de 4 veces de
desarrollar IHID y si la coinfección es además con VIH y Virus de la Hepatitis C el
(18)
riesgo se eleva a 14 veces. .
MONITORIZACIÓN:
 Todos los pacientes deben tener un perfil hepático completo antes de iniciar el
tratamiento: ALT, AST, bilirrubinas totales y fraccionadas, fosfatasa alcalina, proteínas
totales y fraccionadas, gamma-glutamiltranspeptidasa y tiempo de protrombina.
 Es muy importante advertirles que deben suspender el tratamiento y consultar de
inmediato al médico si aparecen náuseas y vómitos persistentes, dolor abdominal y/o
ictericia. También es necesario solicitar pruebas hepáticas de manera periódica,
advertir sobre el consumo de alcohol y otros fármacos hepatotóxicos.
 En pacientes con factores de riesgo mencionados anteriormente es necesario el
monitoreo regular de la función hepática; quincenalmente el primer mes y
mensualmente desde el segundo.
14
 En pacientes sin factores de riesgo, el perfil hepático puede repetirse sólo si hay
síntomas de toxicidad hepática. Aunque se recomienda que en pacientes que reciban
Pirazinamida por periodos prolongados la monitorización debe ser mensual luego del
(13, 8, 9)
segundo mes de tratamiento .
(19)
Recomendaciones de las diferentes sociedades sobre la monitorización de la IHID
Autoridad Monitorización Detener el Niveles de corte para detener la
en presencia de tratamiento si medicación (aún con paciente
factores de hay clínica de asintomático)
riesgo hepatitis ALT (TGP) Bilirrubina FA
sintomática
ATS Sí Sí 5 veces Elevadas
BTS Sí Sí 5 veces Elevadas
ERS -- Sí 5 veces Elevadas
SPN Sí Sí 5 veces 3 mg/dL 3 veces
HKTBS Sí Sí 3 veces 2 veces
ATS: prefiere también la valoración de la AST (TGO), HKTBS: Hong Kong Tuberculosis Service
prefiere valorar la elevación escalonada y la elevación sostenida de las bilirrubinas
MANEJO:
 Los fármacos deben suspenderse en las siguientes situaciones:

- Cuando las transaminasas aumentan más de cinco veces el límite superior
normal con o sin síntomas, o
- Cuando las transaminasas aumentan más de tres veces con síntomas, o
(25)
- Cuando hay aumento de la bilirrubina (>3 mg/dL) , o ictericia
 El paciente debe ser evaluado con un exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades
hepáticas y/o biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos. Debe
solicitarse, además, serología para hepatitis virales y ecografía hepática y de vías
(1, 15)
biliares .
 Es importante recordar la “ley de Hy”: la ictericia que aparece después de la injuria
hepatocelular inducida por drogas sugiere un problema hepático potencialmente fatal.
(16)
Por lo que, en este contexto, se debe consultar con un especialista .
Reto de drogas:
 Para elaborar el esquema de reto a utilizar, debe considerarse la severidad de la
RAFA y el potencial hepatotóxico de las drogas en el siguiente orden (de mayor a
menor potencial): pirazinamida, isoniacida, rifampicina, ethionamida, PAS, etambutol,
(13, 22, 26)
fluoroquinolonas .
 Debido a que la resolución de la hepatitis y los síntomas del paciente es lenta, es
conveniente administrar por lo menos tres fármacos no hepatotóxicos (etambutol,
(26)
fluoroquinolona y aminoglucósido) si la condición clínica del paciente así lo amerita .
 Cuando el Perfil Hepático se haya normalizado (o la ALT regresa a menos de 2 veces
el límite superior de la normalidad o en caso de hepatopatía previa a los valores
(26)
basales), las drogas sospechosas se deben probar una a la vez .
 Se administran nuevamente los fármacos en forma secuencial comenzando con
rifampicina (debido a tener menor potencial hepatotóxico que la isoniacida y la
(26)
Pirazinamida y porque es el principal agente antituberculosis ).
 Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se continúa con isoniacida
y luego de una semana se agrega pirazinamida (la de mayor frecuencia de
hepatotoxicidad)
 Cada droga adicionada se prueba por una semana, monitorizando las enzimas
(15)
hepáticas 2 veces por semana . Si aparecen síntomas o aumentan las
transaminasas, se debe suspender la última droga administrada. Si la tolerancia es
buena, se continúa con el esquema estándar y se suspenden los fármacos alternativos
(1, 10, 26)
.Se puede concluir que la bibliografía revisada no sustenta ni el reto droga por
droga o el ingreso secuencial de drogas.
15
 Si el patrón de lesión hepática ha sido solamente colestásico la probable responsable
sería la R, en este caso se valoraría su uso dependiendo de cada caso (Nivel de
(26)
Evidencia BIII) .
 Algunos autores recomiendan reintroducir el agente potencialmente más hepatotóxico
primero, aunque esta conducta podría retrasar aún más el inicio de un esquema
(13)
potencialmente seguro . Por lo que se recomienda reintroducir primero el agente
(15)
más seguro siguiendo en orden ascendente de potencial hepatotóxico . Esto también
parece ser válido para drogas de segunda línea.
A continuación algunos ejemplos de retos o re-exposición a drogas:

(17)
Re-exposición a las drogas :
Día 1 al 3 Día 4 al 6 Día 7 al 13 Día 14 Día 15 al 21
Isoniacida 50 mg/día 100 mg/día 200 mg/día 300 mg/día Monitorización
Rifampicina 100 mg/día 200 mg/día 400 mg/día 600 mg/día Monitorización
Pirazinamida 250 mg/día 500 mg/día 750 mg/día 1500 mg/día Monitorización
(18)
Re-exposición a las drogas :
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Etambutol 100 200 400 20 mg/Kg
Pirazinamida 125 250 500 25 mg/Kg
Aminoglucósido 125 250 500 15 mg/Kg
Ciprofloxacino 125 250 500 20 mg/Kg
Ethionamida 62.5 125 250 15 mg/Kg
EL ROL DE LOS CORTICOIDES Y OTROS MANEJOS:
No se cuenta con estudios randomizado, controlados y bien diseñados que sustenten el uso de
los corticoides en la IHID, aunque en la hepatitis severa (ictericia y coagulopatía) que no mejora
rápidamente en los 3 a 4 primeros días de haber suspendido la medicación y que tienen un
fondo alérgico (rash, eosinofilia, fiebre) podría utilizarse un reto con corticoides (prednisona 40
(12)
a 60 mg) por una semana . Anecdóticamente se describe en la literatura el trasplante de
(21)
hígado ortotópico luego de una hepatitis aguda necrotizante inducida por drogas .
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 Se debe hacer el diagnóstico diferencial con las siguientes patologías: hepatitis viral
aguda, hepatitis autoinmune, hígado de shock, colecistitis, colangitis, síndrome de
Budd-Chiari, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática relacionada al
embarazo, neoplasia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, desórdenes de
(22)
coagulación .
16
FLUJOGRAMA DE MANEJO DE RAFAs HEPATICAS
Inicio de Tratamiento: Perfil

Hepático Basal: TGO, TGP, FA,
GGTP, PT y F, BT y F, TP
Con síntomas y Signos sugerentes Sin síntomas y Signos sugerentes de IHID

de IHID***
Sin Factores de Riesgo**

Con Factores de Riesgo y
uso de Z*
TGP (TGO) > 3 veces LSN y FA > 3
veces LSN y BT > 3 mg/dL
TGP (TGO) > 5 veces LSN y FA > 3

veces LSN y BT > 3 mg/dL
NO
SI SI
NO
Suspensión Inmediata del Tratamiento Monitorización clínica y laboratorial

Monitorización clínica y laboratorial exhaustiva y descarte de otras
exhaustiva y descarte de otras causas, retirar agentes
causas, retirar agentes potencialmente hepato-lesivos si
potencialmente hepato-lesivos si los hubiera, dar medicación
los hubiera, dar medicación Determinar Patrón predominante y
grado de severidad sintomática
sintomática
Evaluar otras posibles causas de lesión

hepática, Monitorización de Perfil
Hepático, Esperar normalización**** o
retorno al basal del perfil hepático
IHID
NO SI
Retirar el o los agentes Iniciar Retos o Re-

causantes, Tratar la Exposición a Drogas
causa, manejo con la Plantear posibilidad de
especialidad respectiva, Biopsia hepática
reintroducir drogas
* Control de perfil hepático basal, quincenal el primer mes y mensual desde el segundo
** Control de perfil hepático basal y luego si la condición clínica lo amerita
*** Solicitar perfil hepático inmediatamente
**** Esperar a TGP < a 2 veces el valor normal
IHID: Injuria Hepática Inducida por Drogas (hepatitis, Lesión hepática)
17
ESQUEMA PROPUESTO DE RETOS O RE-EXPOSICIÓN A DROGAS EN RAFA HEPÁTICA
Esquema Droga por Droga
DÍA 0 DÍA 1 DÍA 2 DÍA 3 DÍA 4 DÍA 5 DÍA 6 DÍA 7 DÍA 8

Rifampicina Suspender
2.5 mg/Kg 5mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg
Perfil Perfil Perfil
Hepático Hepático Hepático

Isoniacida 2.5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg Suspender Pirazinamida
1.25 mg/Kg 6.25 mg/Kg
Perfil Perfil
Hepático Hepático

Suspender Siguiente
12.5mg/Kg 25 mg/Kg 25mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg Droga
Perfil Perfil
Hepático Hepático
 Si la condición clínica del paciente lo amerita, el paciente recibirá simultáneamente al

reto: Un aminoglucósido o un polipéptido junto a Etambutol y una quinolona (preferir
moxifloxacino).
 Si se detecta alteración del perfil hepático (elevación de más de 2 veces el basal) en
cualquiera de la muestras, el fármaco responsable se suspende, se retira del esquema
y se espera la normalización de la función hepática para reiniciar la secuencia con la
siguiente droga
 Para drogas de segunda línea la secuencia de re-exposición según el orden
ascendente de potencial hepatotóxico es: amoxicilina/ácido clavulánico, Cicloserina,
PAS, Ethionamida, claritromicina.
 Otras drogas se valorarán individualmente
Esquema Añadiendo Drogas
DÍA 0 DÍA 1 DÍA 2 DÍA 3 DÍA 4 DÍA 5 DÍA 6 DÍA 7 DÍA 8 DÍA 9
Rifampicina
2.5 mg/Kg/día 5 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg
Agregar:
Isoniazida
1.25mg/Kg 2.5mg/Kg
10mg/Kg 10 mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg
5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg
Agregar:
Pirazinamida
6.25 mg/Kg 12.5mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg
10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg
5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg
25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg
Agregar 50% de la Dosis
siguiente dosis Total
25% de la
dosis
Agregar
siguiente
18
BIBLIOGRAFIA:
1. J P Castagnino. Reacciones adversas de los medicamentos antituberculosos.

Asociación Latinoamericana de Tórax-ULASTER. 7 de Noviembre del 2007.
2. Wing Wai Yew. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology (2006) 11, 699-
707
3. Shakya R, Rao S, Shnestha B. Incidence of hepatotoxicity due to antitubercular
medicines and assessment of risk factors. Ann Pharmacother 2004, 38:1074-1079.
4. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I and Menzies D. Incidence of
serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for
active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003, 167:1472-147.
5. Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis.
WHO/HTM/TB/2006.361
6. Gülbay BE, Gürkan OU, Yildiz OA, Önen ZP, Erkekol FÖ, Baccioglu A, Acican T. Side
effects due to primary antituberculosis drugs during the initial phase of therapy in 1149
hospitalized patients for tuberculosis. Respiratory Medicine 2006, 100:1834-184.
7. Chang KC, Leung CC, Yew WW and Tam CM. Standard anti-tuberculosis treatment
and hepatotoxicity: Do dosing schedules matter? Eur Respir J 2007, 29:347-351.
8. Ohno M, Yamaguchi I, Yamamoto I, Fukuda T, Yokota S, Mackura R. Slow N-
acetyltranferasa 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced
hepatotoxicity. Int J Tuberc Lung Dis 2000, 4:256-261.
9. Turktas H, Unsal M, Tulk N, Oruc O. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy or viral
hepatitis. Tubercle Lung Dis 1994, 75:58-60.
10. Furin JJ. Ocurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based
therapy for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of tuberculosis and
lung disease, 2001, 5:648-655.
11. Documento de Consenso sobre el Manejo de la Tuberculosis de la Sociedad Andaluza
de Neumología. Volumen 7, suplemento 2. 2006
12. Sharma K. Evaluation of Clinical and Immunogenetic Risk Factors for the development
of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med. Vol 166.
pp 916-919, 2002
13. Gonzalez Montaner LJ, Dambrosi A, Manassero Vilar M, Dambrosi ML. Adverse effects
of antituberculosis drugs causing changes in treatment. Tubercle 1982, 63:291-294
14. Musella RM, Castagnino JP, Baldini M, Alves L, Abbate E. Reacciones adversas
severas durante el tratamiento de la tuberculosis en pacientes hospitalizados en un
centro de referencia de Buenos Aires. Revista Argentina de Medicina Respiratoria,
Supl. 2006, 62-62
15. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports. ATS,
CDC, IDSA. June 20, 2003/Vol. 52/No. RR-11
16. Ormerod L. J hepatotoxicity of antituberculosis drug. Thorax 1996;51:11-3
17. Nathwani R. Drug Hepatotoxicity. Clin Liver Dis 10 (2006) 207-217
18. An official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. ATS 2006. Am J
Respir Crit Care Med. Vol 174;935-952, 2006
19. Drug-Resistant Tuberculosis. A survival guide for clinicians. Francis J. Curry National
Tuberculosis Center. 2004
20. Lee W. Drug-Induced Hepatotoxicity. NEJM. 349(5):474-485, 2003.
21. Singh, Jagdeep M.D. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy: Clinical Profile and
reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol. Vol 22(3);211-214, 1996
22. Ungo JR. Antituberculosis Drug-induced hepatotoxicity: The role of hepatitis C virus and
the human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1871-1876
23. Marra F. Successful Treatment of multidrug-resistant tuberculosis following drug-
induced hepatic necrosis requiring liver transplant. Int J Tuberc Lung Dis 2004
Jul;8(7):905-9
19
24. Management of multidrug-resistant tuberculosis: practitioner´s view point. The Indian
journal of tuberculosis. 2007(54);1
25. Edwall JL. J Clin Gastroenterol. Volumen 39, supp. 2, april 2005
20
II.2. RAFAs DERMICAS
En el curso del tratamiento antituberculosis se pueden observar diferentes cambios en

la coloración de la piel desde lesiones de carácter benigno hasta reacciones severas tipo
anafilaxis y el Síndrome de Stevens-Johnson, estas últimas de rara presentación pero
potencialmente letales. Las reacciones adversas más comunes son prurito, rash maculopapular,
(1)
urticaria o erupciones bulosas .
Las reacciones cutáneas graves se observan entre el 0,6 y 8 %. En el estudio de Yee
se observó que un 4% de pacientes presentaron rash siendo la reacción adversa más
frecuente. En la cohorte de retratamientos de Lima se reportó una frecuencia del 43.3% de
(2)
reacciones dérmicas , sin embargo, es difícil medir exactamente su magnitud debido a los
problemas en la notificación y en la identificación de la droga causante dada la naturaleza de la
(3)
terapia combinada . Las reacciones adversas dérmicas generalmente son producidas por una
sola droga. De manera infrecuente los pacientes se vuelven alérgicos a las tres o cuatro drogas
de un esquema.
(4)
CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA
Las reacciones adversas cutáneas asociadas a drogas antituberculosis pueden

clasificarse por su mecanismo de acción en:
- Reacciones adversas mediadas inmunológicamente:

o Tipo I: lesiones tipo urticaria/angioedema o shock anafiláctico. Pueden
ser producidas por cualquier droga.
o Tipo II: relacionadas al complejo droga-anticuerpos citotóxicos
(Rifampicina) o a complejos inmunes (Isoniazida)
o Tipo III: Producen reacciones vasculíticas, Sindrome de Stevens-
Jhonson, Necrolisis Epidérmica Tóxica. Habitualmente inician entre 5 a
7 días luego de la introducción de la droga.
o Tipo IV: Reacciones morbiliformes, fotoalérgicas y también casos de
Sindrome de Stevens-Jhonson/Necrolisis Epidérmica Tóxica.
- Erupciones no inmunológicas:
o Fotosensibilidad, que pueden tener una patogénesis tóxica, pe.
Fluoroquinolonas
o Reacción idiosincrática
o Mecanismos no conocidos
CLINICA
Se describen las siguientes formas clínicas:
-Reacción o rash morbiliforme: la reacción cutánea más frecuente. Puede ocurrir casi con
cualquier droga pero esencialmente con Z, R, aminoglucósidos. Suelen iniciar un rash
maculopapular dentro de los primeros 14 días de terapia, pudiendo resolver con tratamiento
sintomático sin necesidad de ser suspendido. Sin embargo, el tratamiento antituberculosis
debería descontinuarse si coexistieran síntomas sistémicos: fiebre, urticaria, compromiso de
membranas mucosas, formación de ampollas dérmicas, edema de labios u ojos, sibilantes o
(5)
compromiso de la vía aérea .
- Reacciones de enrojecimiento o prurito sin rash: usualmente comprometen la región facial

y el cuero cabelludo, y ocurren entre 2 a 3 horas luego de la ingesta de la medicación. Puede
presentarse enrojecimiento ocular y lagrimeo. Habitualmente es debido a R y Z, de carácter
leve, resolviendo sin ninguna terapia. Los pacientes con H pueden experimentar episodios de
enrojecimiento y/o prurito con o sin lesiones dérmicas, y posibles “bochornos” o “golpes de
calor”, palpitaciones y cefalea entre 2 a 3 horas luego de consumir alimentos que contengan
(4)
tiramina (queso, vinos rojos) o ciertos pescados .
- Erupciones acneiformes: se presentan pústulas foliculares usualmente sin comedones,

(4,6)
descritas más frecuentemente con H, Eto y con R a dosis intermitentes .
21
- Eritrodermias desfoliativas: reacción generalizada con lesiones eritematosas uniformes y
descamativas que pueden afectar hasta el 90% de la superficie cutánea y asociarse con
(4)
toxicidad sistémica, linfadenopatías y fiebre. Se describe con H, R, S .
- Fototoxicidad: Un tipo de reacción de fotosensibilidad que puede presentarse con Z, Cfz,

Fluoroquinolonas. Debe limitarse la exposición solar o usar bloqueadores solares. Puede
ocurrir aún luego de descontinuar la droga causante.
- Lesiones liquenoides: pápulas violáceas, aplanadas, pruriginosas en muñecas, tobillos y

espalda producidas por infiltración eosinofílica. Suele ocurrir semanas a meses luego de
iniciada la terapia específica, pudiendo progresar a dermatitis exfoliativa. No requiere
descontinuar la terapia específica. Los fármacos involucrados son E, H, aminoglucósidos, Cs.
- Pigmentación cutánea: ocurre usualmente en zonas expuestas a la luz solar, tornándose la

piel a una coloración marrón rojiza. Se describe clásicamente con Cfz, pudiendo ser una
reacción generalizada incluyendo la lengua. Se ha descrito una hiperpigmentación de tono
(7)
marrón asociada a fotosensibilidad por Z .
- Urticaria y/o angioedema: Es la segunda reacción dérmica en frecuencia. Usualmente se

inicia dentro de las 36 horas de la exposición inicial. La urticaria consiste en habones (pápulas
y placas edematosas transitorias, pruriginosas, que pueden ser eritematosas o blanquecinas
con halo eritematoso, redondeadas, anulares o serpenteantes) que comprometen la epidermis
y dermis. El angioedema consiste en áreas edematosas más extensas que involucran la dermis
y el tejido celular subcutáneo, suelen producir agrandamiento de una porción de la región facial
(párpados, labios, lengua), extremidades y menos frecuentemente de otros sitios anatómicos.
Ambas reacciones pueden coexistir, siendo más infrecuente el angioedema aislado. Pueden
presentarse con cualquier droga, siendo más frecuentemente con H, R, E, Z, Eto,
(4)
Fluoroquinolonas .
- Anafilaxia: Se presenta minutos después de la administración pudiendo ser de riesgo

amenazante para la vida. Característicamente produce signos de compromiso de la vía aérea
superior e inferior con estridor, disfonía, broncoespasmo, etc. Además, puede presentarse
shock, angioedema, confusión, prurito. EL MEDICAMENTO SOSPECHOSO NO DEBERIA
INCLUIRSE EN EL NUEVO ESQUEMA DE TRATAMIENTO. Puede ser producida por
(4)
cualquier droga en general .
- Reacciones Severas con Toxicidad Sistémica: puede producirse fiebre, urticaria extensa,
incluyendo el compromiso de membranas mucosas, característico del Sindrome de Stevens-
Johnson (SSJ). Cuando existe un extenso desprendimiento dérmico y mayores
manifestaciones sistémicas, corresponde a la Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET o Enfermedad
de Lyell), las cuales constituyen una emergencia médica. Su mecanismo fisiopatológico no
está completamente definido. Se ha sugerido una mediación por linfocitos-T a través de una
apoptosis de queratinocitos, asociados a altos niveles de TNF-. Se postula también que
existiría una alteración en el metabolismo de las drogas con una predominancia del genotipo
acetilador lento, así como una deficiencia en la detoxificación de los metabolitos
(8)
intermediarios .
Estas dos entidades no están claramente delimitadas. En la práctica, se puede
catalogar como SSJ si existe menos del 10% de desprendimiento epidérmico; como
sobreposición SSJ/NET si es entre 10 al 30%; y como NET si existe más del 30% de
(9)
compromiso epidérmico .
Tanto el SSJ como la NET son entidades muy raras pero con una mortalidad
importante (5 y 30% respectivamente). Ocurren dentro de las primeras 3 semanas de terapia y
suelen producir un pródromo de fiebre, síntomas gripales, sensación de induración cutánea,
(4)
prurito, rash morbiliforme y/o lesiones en diana .
Posteriormente los pacientes sienten dolor y sensación de quemazón dérmica con la
aparición rápidamente progresiva de la necrosis epidérmica, que se caracteriza por el signo de
Nikolski, formación de bulas extensas (similares a quemaduras de segundo grado) y áreas
erosivas denudadas principalmente en zonas de presión. En el SSJ las lesiones son
prominentes en tronco y cara; en la NET son de distribución universal exceptuando cuero
(8)
cabelludo .
22
El 90% de pacientes tienen lesiones mucosas (erosiones dolorosas, eritema,
formaciones seudomembranosas, etc.) en orofaringe, genitales y ano, que producen problemas
funcionales por dolor, y en el 85% tienen lesiones oculares (hiperemia, keratitis, etc.) pudiendo
(8)
llegar a la ceguera . Puede acompañarse de fiebre, taquípnea por el dolor intenso, falla renal
aguda por necrosis tubular, traqueobronquitis y erosiones en el tracto digestivo. Factores
pronósticos negativos incluyen edad avanzada, extensión del compromiso dérmico, daño renal,
(10)
neutropenia e historia de polifarmacia . El mayor riesgo se observa en pacientes infectados
(11)
con VIH sobretodo si reciben cotrimoxazol .
Aunque el diagnóstico es usualmente clínico, es mandatoria la realización de una
biopsia de piel la cual nos permitiría excluir los principales diagnósticos diferenciales: sindrome
de piel escaldada estafilocócica, pustulosis exantémica aguda generalizada y pénfigo
(10)
paraneoplásico .
Se ha descrito SSJ y NET con el uso de H, R, E, S, Fluoroquinolonas, Cs. La droga
identificada o sospechosa NO DEBERIA SER USADA NUEVAMENTE. NO DEBE INDICARSE
LA DESENSIBILIZACION.
- Sindrome de hipersensibilidad: Llamado también Rash Dérmico con Eosinofilia y

Síntomas Sistémicos o DRESS por sus siglas en inglés. Es una reacción idiosincrática
caracterizada por rash morbiliforme con síntomas sistémicos como fiebre, eosinofilia marcada,
adenopatías y compromiso visceral: hepatitis, carditis, pancreatitis, nefritis o neumonitis
intersticial. Suele producirse dentro de los primeros 2 meses de terapia; el compromiso de
membranas mucosas es menor que en SSJ o NET. Puede progresar a eritrodermia
generalizada. La mortalidad puede ser tan alta como del 40% en caso de presentarse
(4)
compromiso hepático. Se ha descrito con E, H, R, aminoglucósidos, Cs, PAS .
- Vasculitis cutáneas: Se ha reportado púrpura asociada o no a trombocitopenia en pacientes

recibiendo Rifampicina. Sin embargo, con menos frecuencia, se ha descrito una vasculitis
mediada por complejos inmunes o “púrpura alérgica” caracterizada por una vasculitis aséptica,
(12)
con conteo de plaquetas normal o bajo que aparece entre 7 a 21 días de iniciada la terapia .
Se trata de una reacción idiosincrática caracterizada por infiltración linfocítica que rodea a los
(13)
vasos sanguíneos dilatados en la dermis, descrita con el uso de Rifampicina . Se han descrito
concomitantemente ampollas hemorrágicas, urticaria, ulceraciones, enfermedad de Raynaud,
(14)
necrosis digital y compromiso visceral por la misma reacción vasculítica .
DIAGNOSTICO
Se debe realizar una cuidadosa anamnesis y examen clínico, teniendo especial consideración
por lo siguiente:
- Determinar si reacciones similares se han asociado a compuestos similares
- Considerar el intervalo entre la introducción de la droga y el inicio de la reacción.
- Observar alguna mejoría luego de retirar la droga
- Observar alguna reacción al re-administrar la droga.
- Evaluar criterios de severidad o signos de alarma para establecer el nivel de cuidado
médico y para valorar la re-introducción de la droga.
(4)
CRITERIOS DE SEVERIDAD :
Los siguientes signos indican la transferencia inmediata a un servicio de emergencia:
- Cutáneos:
o Eritema confluente
o Edema facial o centrofacial
o Dolor dérmico
o Púrpura palpable
o Necrosis dérmica
o Formación de ampollas, Signo de Nikolsky
o Erosiones de membranas mucosas
o Urticaria
o Edema de la lengua
23
- Generales:
o Fiebre alta (temperatura >40°C)
o Adenomegalias
o Artralgias o artritis
o Disnea, sibilantes
o Hipotensión
(4,15)
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- Escabiosis
- Picadura de insectos
- Dermatitis de contacto, dermatitis atópica
- Fototoxicidad
- Otros agentes farmacológicos
- Piel seca, especialmente en diabéticos
- Hipotiroidismo
- Acné vulgar
- Lesiones asociadas a HIV.
MANEJO
 INMEDIATO:
- Angioedema, urticaria severa o anafilaxis:
o Retiro inmediato de la droga y hospitalización
o Administrarse entre 0.3 a 0.5 ml de una solución de adrenalina de
1:1000, vía subcutánea y ser repetida en 15 a 20 minutos.
o Debe asegurarse una vía aérea permeable y mantener un adecuado
acceso venoso.
o Pueden usarse bloqueadores H1 y H2, y
o Iniciar corticosteroides endovenosos inicialmente y luego vía oral por
un total de 1 a 2 semanas para luego ir disminuyendo gradualmente
entre 5 a 10 mg/día en el lapso adicional de 1 a 2 semanas.
- En SSJ y NET, los pacientes deben ser manejados en unidad de

8,10
quemados o cuidados intensivos, asegurando :
o Terapia hidroelectrolítica rigurosa
o Adecuado aporte proteico
o Termorregulación estricta
o Vigilancia cercana para detección temprana de signos de sepsis
o A pesar de no estar sistematizada la evidencia en relación al uso de
corticoides sistémicos, se pueden usar en altas dosis lo más
tempranamente que sea posible, idealmente dentro de las primeras 48-
72 horas. Posterior a ello suele predisponer a infecciones, problemas
en cicatrización, etc.
o Otras terapias: Se ha utilizado ciclofosfamida con éxito conjuntamente
con n-acetil cisteína por su efecto en bloquear la respuesta inmune del
TNF-. Recientemente, el empleo de altas dosis de inmunoglobulinas
endovenosas ha demostrado detener la progresión de NET. Tampoco
existe evidencia clara en cuanto a la utilidad de la plasmaféresis.
o Además de la terapia médica convencional, es necesaria la debridación
del tejido necrótico y el manejo propio de las complicaciones
infecciosas con antibióticos de amplio espectro (contra Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida) puesto que constituyen
10
la principal causa de mortalidad .
24
- En casos de urticaria, eritrodermia, rash morbiliforme, sindrome DRESS,
los pacientes deben ser hospitalizados y se debería suspender el
tratamiento específico hasta que la reacción resuelva. Deben utilizarse
bloqueadores H1 y corticoides sistémicos los cuales confieren una buena
respuesta, y en el caso del DRESS, la corticoterapia debe ser prolongada
(14)
por varios meses .
- Los pacientes con eritrodermia deben recibir además baños con aceites
humectantes. Son requeridos corticosteroides sistémicos o tópicos y un
adecuado manejo hidroelectrolítico.
- Si hay lesiones petequiales, el conteo de plaquetas debe ser revisado, y si
éste es bajo, debe sospecharse hipersensibilidad a R. La rifampicina debe
ser retirada y el conteo de plaquetas monitoreado hasta que regrese a
niveles normales.
- En reacciones vasculíticas se recomiendan corticoides sistémicos. La R no
debe ser readministrada.
En caso de reacciones dermatológicas menores, se permite continuar con el

tratamiento específico e incorporar medicación concomitante la cual podría ser usada a
horario o de manera condicional, según sea el caso:
- Clorfeniramina a dosis de 4 mg vía oral cada 4 a 6 horas según sea necesario, o
loratadina 10 mg vía oral al día.
- Crema de hidrocortisona, de manera tópica.
- Prednisona (0.5 a 1m/kg) por varias semanas si otras medidas no son efectivas.
Debe procurarse solicitar la evaluación por dermatología y realizarse un manejo

conjunto.
Si la reacción inicial no fuese severa y no existiera evidencia de anafilaxis,

angioedema o compromiso de vía aérea, debe tratar de identificarse la droga
responsable mediante un reto.
 MEDIATO:
La reintroducción del tratamiento debe realizarse cuando se tenga la certeza de la

estabilidad del paciente y de la resolución total de la sintomatología, mediante la
modalidad de RETO, a fin de identificar la droga causante de la reacción alérgica al
probar droga por droga a dosis progresivas. Se deben seguir las siguientes
(16-17)
recomendaciones :
- Si la reacción cutánea fue severa y no se tiene la certeza del fármaco involucrado,

lo más prudente es suspender todos los fármacos recibidos de manera definitiva.
- Cuando un paciente presenta reacción cutánea a una droga por mecanismos de
hipersensibilidad, frecuentemente se vuelve hipersensible a todos lo fármacos
dados.
- Se debe estimar la droga desencadenante más probable, de manera que pueda
diseñarse un esquema alternativo con los fármacos menos probables para la RAFA,
con el afán de rescatar las drogas que venía usando.
- El reto debería iniciarse con la droga más importante del tratamiento al menos que
sea la más sospechosa de producir la reacción. Si fuera el caso y no hubiera
opción de reemplazo, debería evaluarse la posibilidad de una desensibilización
para rescatar dicha droga.
- Los fármacos pueden administrarse cada uno por separado y en dosis de prueba
progresivas, pudiendo iniciar con rifampicina, luego isoniacida, etambutol y
pirazinamida con intervalos de dos o tres días. Luego iniciar con las drogas de
segunda línea según sospecha clínica. Si el rash reaparece, se suspende el último
fármaco recibido. El esquema recomendado se encuentra en la tabla 1.
25
Tabla 1. Dosis de prueba para los retos
Día 3 y
Droga Día 1 Día 2
siguientes
Isoniazida 50mg 100mg 300mg
Rifampicina 75mg 150mg 600mg
Etambutol 100mg 400mg dosis total
Pirazinamida 250mg 500mg dosis total
Estreptomicina 100mg 500mg dosis total
Kanamicina 125mg 500mg dosis total
Capreomicina 125mg 500mg dosis total
Ciprofloxacina 50mg 250mg dosis total
Etionamida 125mg 375mg 500-750mg
Cicloserina 125mg 250mg 500-750mg
PAS 1gr 4gr 6-8gr
Sin embargo, no existe evidencia sistematizada sobre la eficiencia de las

modalidades de retos: reto aditivo (agregando droga tras droga) o reto por separado,
por lo que puede realizarse de ambas formas en base a la experiencia local.
- En caso que la reacción inicial fue severa y la condición clínica lo permite, la dosis
de prueba debe ser la más baja posible, por ejemplo, un décimo de la dosis
indicada para el día 1.
- El paciente idealmente debería ser hospitalizado para llevar a cabo el reto.
- En situaciones especiales en que la gravedad de la tuberculosis no permite tener

un margen de tiempo que nos de tranquilidad, debe realizarse una rápida re-
introducción del tratamiento sin descuidar la potencia del mismo, mediante un reto
acortado.
- Una vez completado el reto se debe reiniciar el tratamiento con las drogas
toleradas por el paciente con las dosis ajustadas según peso. Si el esquema de
tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados
por la Estrategia Nacional de Prevención y Control de TB, debe consignarse en la
tarjeta de tratamiento como Esquema Modificado por RAFA.
La desensibilización busca conseguir que el paciente tolere el fármaco que

desencadenó la RAFA y consiste en la reexposición repetida, gradual y progresiva al
fármaco. Una propuesta de un esquema de desensibilización es el siguiente:
26
Tabla 2. Desensibilización oral para Isoniazida, Rifampicina y Etambutol
Tiempo desde Dosis de Tiempo desde Dosis de Dosis de

El inicio Isoniazida (mg) el inicio Rifampicina (mg) Etambutol (mg)
00:00 0.1 00:00 0.1 0.1

00:15 0.5 00:45 0.5 0.5
00:30 1 01:30 1 1
00:45 2 02:15 2 2
01:00 4 03:00 4 4
01:30 8 03:45 8 8
02:00 16 04:30 16 16
02:30 32 05:15 32 32
03:30 50 06:00 50 50
05:30 100 06:45 100 100
07:30 150 07:30 150 200
08:30 150 11:00 300 40
17:30 150
Día siguiente 150 BID 300 BID 400 BID
a primera hora por 3 días por 3 días por 3 días
La desensibilización no se debe iniciar hasta que la reacción de hipersensibilidad haya

(16)
desaparecido. Deben seguirse las siguientes pautas :
- El paciente debe ser hospitalizado y debe contarse con personal especializado

(neumólogo, alergólo/inmunólogo, intensivista) y entrenado.
- Si es posible y necesario (por ejemplo, si el paciente tiene tuberculosis severa)
deben administrarse 3 nuevas drogas antituberculosis (Por ejemplo:
Aminoglucósido y dos agentes orales) mientras que la desensibilización se está
llevando a cabo.
- Los pacientes deben ser monitoreados de cerca, idealmente en ambientes de
áreas críticas y con acceso intravenoso disponible.
- Las dosis seriadas de drogas deben ser preparadas por la farmacia del hospital
como jarabe, tabletas y/o cápsulas para ingestión oral. Al comienzo de la
desensibilización, pequeñas dosis deben ser formuladas como jarabe, agitados
previamente antes de cada entrega y administrada oralmente con jeringa. Cuando
las dosis son mayores, las cápsulas o tabletas pueden ser administradas.
- Los medicamentos deben ser reiniciados uno por uno en intervalos de 2-3 días. La
rifampicina debe ser reiniciada primero (porque es la menos probable de causar
una erupción, y es el agente más importante), seguida por H, y luego E o Z.
- Si se incluyen drogas de segunda línea, las recomendaciones son menos precisas
y deben basarse en la experiencia propia.
- Después del protocolo de desensibilización, los pacientes deben ser monitoreados
de cerca y ser derivados a un servicio de hospitalización regular la mañana
siguiente.
- Los regímenes completos deben ser continuados de 2 a 3 veces por día por 3 días.
27
- Una vez garantizada la tolerancia, las dosis serán dadas una vez al día.
- Al obtenerse el esquema final con la desensibilización, aquel debería continuarse
durante los 7 días de la semana por el resto de la terapia.
- Pueden utilizarse corticosteroides sistémicos (los cuales deben ser retirados en el
transcurso de 2 a 3 semanas), sobretodo si la desensibilización se considera
urgente, como en TB severa, en caso de reacciones severas o cuando se enfrenta
una hipersensibilidad a más de una droga.
- No debe contemplarse la desensibilización en:
o Anafilaxis
o Síntomas sistémicos
o Compromiso membranas mucosas
o SSJ o NET
o Vasculitis purpúrica
- El monitoreo se considera indispensable en estas situaciones. Deben realizarse
hemogramas completos y pruebas de función hepática en forma interdiaria por una
semana y luego cada semana por un mes.
28
29
BIBLIOGRAFIA:
1. Gupta SK, Maini VK, Bedi RS. Adverse reactions with multiple anti-TB drugs. Ind J Tub
1983; 30: 162.
2. Furin J, Mitnick C, Shin S, Bayona J, Becerra M, Singler J, Alcantara F, Castaneda C,
Sanchez E, Acha J, Farmer P, Kim JY. Occurrence of serious adverse effects in
patients receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis.
International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2001;5(7):648-655
3. Zaleskis R. The side-effects of TB therapy. Breathe 2005;2(1):69-73.
4. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K. (2001). Color Atlas and Synopsis of Clinical
Dermatology. Common and serious diseases. Fourth edition. New York. Editorial
McGraw-Hill.
5. Francis J. Curry Nacional Tuberculosis Center and California department of Public
Health, 2008: Drug-Resistant Tuberculosis: A survival guide or clinicians. University of
California, 2nd edition. Disponible en: www.nationaltbcenter.edu/drtb/about.cfm
6. Purohit SD, Gupta PR, Sharma TN, Chawla MP, Gupta DN. Acne during rifampicin
therapy. Ind J Tub 1983;30:110-1.
7. Zorini AO, Spina G, De Simoni EG. Clinical and Biological Investigations on the New
Antituberculosis Drugs (Pyrazinamide and Cycloserine). Chest 1958;34;27-46.
8. Criado PR, Jardim RF, Vasconcellos C, de Oliveira R, Goncalvez AC. Severe
cutaneous adverse reactions to drugs – relevant aspects to diagnosis and treatment –
Part I: anaophylaxis ans anaphyulactoid reactions, erythroderma and the clinical
spectrum of Stevens-Johnson syndrome & toxic epidermal necrolysis (Lyell’s disease).
An bras Dermatol 2004;79(4): 471-88.
9. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical
classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and
erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129: 92-96.
10. Mukasa Y, Craven N. Management of toxic epidermal necrolysis and related syndromes.
Postgrad. Med. J. 2008;84;60-65.
11. Akula SK, Aruna AS, Johnson JE, Anderson DS. Cycloserine-induced Stevens-Johnson
syndrome in an AIDS patient with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung
Dis 1997; 1(2): 187-190.
12. Rajeshwari Ramachandran, R. Balambal, V.D. Ramanathan and R. Prabhakar.
Cutaneous vasculitis during anti-tuberculosis treatment in tuberculoma brain – a report
on 2 cases. Ind J Tub 1991;38:155.
13. Iredale JP, Sankaran R, Wathen CG. Cutaneous vasculitis associated with rifampin
therapy. Chest 1986;96;1:215-216.
14. Criado PR, Jardim RF, Vasconcellos C, de Oliveira R, Goncalvez AC. Severe
cutaneous adverse reactions to drugs – relevant aspects to diagnosis and treatment –
Part II. An bras de Dermatol 2004;79(5):587-601.
15. Francis J. Curry Nacional Tuberculosis Center and California department of Public
Health, 2008: Drug-Resistant Tuberculosis: A survival guide or clinicians. University of
California, 2nd edition. Disponible en: www.nationaltbcenter.edu/drtb/about.cfm
16. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious
Diseases Society of America:Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2003; 167:603–662.
17. Castagnino JP. Reacciones adversas de los medicamentps antituberculosos.
Asociación Latinoamericana Del Tórax. Unión Latinoamericana de Sociedades de
Tisiología y Enfermedades Respiratorias.
30
II.3. RAFA GASTROINTESTINAL
Las reacciones gastrointestinales son comunes, principalmente en las primeras

semanas del tratamiento. La mayoría de drogas antituberculosas pueden causar síntomas
gastrointestinales.
Están pueden manifestarse por: náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, y alteraciones en

el gusto. La incidencia de estas manifestaciones por isoniazida y rifampicina es variable, pero
( 1, 2 )
los síntomas son raramente severos para que requieran la suspensión de la droga . La
pirazinamida a dosis usuales ( 20-25 mg/kg ) produce frecuentemente anorexia leve y leve
sensación nauseosa. A dosis altas los vómitos y las náuseas pueden ser severas.
FRECUENCIA
Los síntomas gastrointestinales son más frecuentes con las drogas de segunda línea:
(3)
nauseas/vómitos 32%, diarrea 21,1%, dolor abdominal 10.8%, anorexia 9,2%, gastritis 8,6% .
La etionamida produce marcados síntomas gastrointestinales incluyendo sabor

(4)
metálico, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y dolor abdominal . Estos efectos
gastrointestinales están relacionados con el incremento de la dosis; el 50% de pacientes son
(5)
incapaces de tolerar 1 gramo como dosis única . Los efectos pueden ser minimizados
disminuyendo la dosis, cambiando el momento de la administración, o con la indicación de
sintomáticos.
La RAFA mas frecuente por PAS es la gastrointestinal, principalmente intolerancia

gástrica, registrándose estos efectos desde su introducción en los primeros esquemas
antituberculosis. Su frecuencia varia desde el 28% hasta el 50%, requiriendo su suspensión en
( 6, 7 )
16% a 20% de los casos . Su incidencia disminuye con dosis menores a 8 gr/día y con las
presentaciones granuladas de la droga. También puede producir síndrome de malabsorción
(8)
con esteatorrea y bajos niveles séricos de ácido fólico .
Las fluoroquinolonas también pueden presentar síntomas gastrointestinales como

(9)
naúseas y distensión abdominal de 1 a 5% .
FISIOPATOLOGIA
NAUSEAS Y VOMITOS
Las nauseas al requerir la percepción consciente es mediada por la corteza cerebral.
La coordinación del vómito se realiza en el tronco cerebral y es llevado a cabo por respuestas
neuromusculares en el tracto digestivo, faringe y pared toracoabdominal.
Los estímulos eméticos pueden actuar en distintas localizaciones. Los vómitos

provocados por pensamientos y olores se originan en la corteza cerebral, mientras que los
irritantes gástricos ( medicamentos ) estimulan los reflejos vagales gastroduodenales aferentes.
DISPEPSIA
La dispepsia, es un conjunto de manifestaciones funcionales que incluyen indigestión,
pirosis ( ardor en el estomago), reflujo, distensión abdominal, etc.
Estos síntomas pueden ser debidos a reflujo gastroesofágico de ácido, disfunción

motora gástrica que pueden provocar distensión, plenitud y saciedad precoz con los alimentos,
e hipersensibilidad visceral aferente. Otros posibles factores implicados es la presencia de
Helicobacter pylori.
DIARREA CRONICA
Episodios de diarrea de más de 4 semanas de duración, los que pueden ser de tipo
secretor (por alteración en el transporte de líquidos y electrolitos a través de la mucosa
intestinal); y por esteatorrea.
31
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es básicamente clínico, en base a la entrevista y al examen físico.
En la presencia de síntomas gastrointestinales altos, deben tomarse transaminasas

( TGP ) y bilirrubinas séricas; si los niveles de TGP son menores de 3 veces el límite superior
(8)
normal, se considera que los síntomas no son debidos a hepatotoxicidad .
Se debe determinar si el paciente sufre de alguna comorbilidad o esta tomando otros

medicamentos distintos a las drogas antituberculosas, que puedan causar síntomas
gastrointestinales.
En casos de síntomas severos que no respondan al manejo inicial se debe considerar

realizar endoscopía digestiva para el diagnóstico de enfermedad úlcero-pépica y/o presencia
de Helicobacter pylori.
En caso de diarrea crónica debe realizarse examen funcional de heces.
TRATAMIENTO
En pacientes con comorbilidades que puedan causar síntomas gastrointestinales,

deben ser evaluados para que reciban un adecuado manejo, que asegure su adherencia al
tratamiento antituberculoso.
En aquellos pacientes que esten recibiendo otra medicación que pueda causar
síntomas gastrointestinales, se debe considerar modificar o suspender su administración si no
responden al manejo inicial.
La primera medida es la administración de sintomáticos de acuerdo a los síntomas

referidos:
- Naúseas y vómitos: dimenhidrinato, metoclopramida.
- Pirosis: anti-H2 ( ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, etc ).
- Reflujo y distensión abdominal: procinéticos ( metoclopramida, domperidona ).
(8)
El uso de antiácidos que contienen cationes divalentes como calcio, hierro, o zinc ;
así como sucralfato pueden alterar la absorción de las fluoroquinolonas. Para evitar estas
interacciones dichos medicamentos deben ser ingeridos con al menos 2 horas de diferencia de
la dosis de fluoroquinolona.
Si no hay respuesta al manejo inicial se debe considerar:

- Evaluación por gastroenterología.
- Suspender el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAFA. En casos
severos se debe suspender el tratamiento antituberculoso.
- Continuar con el tratamiento sintomático.
- Realizar retos con el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAFA.
- De reaparecer los síntomas a pesar de las medidas tomadas, se debe suspender
definitivamente el o los medicamentos responsables de la RAFA.
32
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE RAFA GASTROINTESTINAL
EL PACIENTE PRESENTA TRANSAMINASAS Y

DISPEPSIA, BILIRRUBINAS
NAUSEAS Y VOMITOS, DOLOR NORMALES
ABDOMINAL Y/O DIARREA
DIARREA
SI NO
¿PRESENTA COMORBILIDAD Y/O ESTA HEPATOTOXICIDAD

RECIBIENDO OTROS MEDICAMENTOS
QUE PUEDEN PRESENTAR ESTAS
REACCIONES ?
SI
NO
ADMINISTRAR EVALUACION DE
SINTOMATICOS COMORBILIDAD Y/O
CONSIDERAR RETIRAR O
MODIFICAR MEDICACION
Antieméticos
Anti H2: ranitidina
Inhibidores de bomba de ¿Se controlaron los síntomas?
protones: omeprazol .
Procinéticos: metoclopramida
NO
SI SUSPENSION TEMPORAL
RETO
CONTINUAR
TRATAMIENTO
¿TOLERO EL RETO?
SI
NO
SUSPENSION DEFINITIVA DE DROGA

RESPONSABLE DE LA RAFA
33
BIBLIOGRAFÍA
1. Girling DJ. Adverse reactions to rifampicin in antituberculous regimens. J Antimicrob

Chemother 1977;3:115–132.
2. Villarino ME, Ridzon R, Weismuller PC, Elcock M, Maxwell RM,Meador J, Smith PJ,
Carson ML, Geiter LJ. Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection:
experience with 157 adolescents.Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1735–1738.
3. Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:
results from the DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung
Disease, 2004, 8(11):1382–1384.
4. Weinstein HJ, Hallett WY, Sarauw AS. The absorption and toxicity of ethionamide. Am
Rev Respir Dis 1962;86:576–578.
5. Guidelines for the Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis. World
Health Organization, Geneve 2006.
6. Stradling P, Poole G. Twice-weekly streptomycin plus isoniazid for tuberculosis.
Tubercle 1970; 51: 44-47.
7. Poole G, Stradling P. Intermittent chemotherapy for tuberculosis in an urban community.
Brit Med J 1969; 1: 82-84.
8. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society, Centers for
Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society: American
Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases
Society of America; Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;
167:603–662.
9. Ball P, Tillotson G. Tolerability of fluorquinolone antibiotics: past, present, and future.
Drug Saf 1995;13:343–358.
34
II.4. OTOTOXICIDAD
DEFINICION
Ototoxicidad es la tendencia de ciertos agentes terapéuticos y otras sustancias

químicas de causar deterioro funcional y degeneración tisular del oído interno y especialmente
de los órganos finales y neuronas de las divisiones cocleares y vestibulares del octavo par
craneal. Debe distinguirse de la neurotoxicidad, que es el proceso por el cual las drogas
pueden alterar la audión o el equilibrio al actuar sobre el tallo cerebral o las conexiones
(1)
centrales de los núcleos cocleares y vestibulares .
Ototoxicidad no es sinónimo de sordera. La función vestibular también está incluida en

la definición y algunos autores sugieren que la función vestibular es más sensible a la toxicidad
por aminoglicósidos que la función auditiva. Hasta 90% de los pacientes con pérdida vestibular
(2)
asociada a gentamicina no presentan sordera . El vértigo, o ilusión de movimiento es el
síntoma cardinal de disfunción vestibular. Suele ser rotacional o la sensación de ir hacia un
(3)
lado . Otros síntomas asociados son: Tinnitus subjetivo: percepción falsa de un sonido en
(4)
ausencia de un estímulo acústico .
FRECUENCIA
Reconocida desde fines del siglo XIX, cuando se evidenció ototoxidad por quinina y
ácido acetil salicílico. Desde 1940, con la introducción de estreptomicina se reportaron casos
con mayor severidad. En el tratamiento de la TB, se presenta usualmente en pacientes que
reciben grandes dosis acumulativas de aminoglicósidos y/o CM. En una cohorte con
retratamiento en Manila entre 1999 y 2002 se encontró una frecuencia de ototoxicidad,
específicamente pérdida de audición en 19% de pacientes; mareos en 56% de casos, con 1.7
eventos por paciente durante tratamiento y vértigo en 24% de pacientes, con 1.2 eventos por
(5)
paciente .
FISIOPATOLOGIA
Los cambios de la ototoxicidad coclear por aminoglicósidos ocurren en una forma

ordenada y predecible. La pérdida de las células ciliadas del órgano de Corti empieza en la
porción basal de la cóclea (que corresponde a la audición de alta frecuencia) y se desplaza
progresivamente hacia el ápex. Primero se afecta la fila interna de la porción externa de las
células ciliadas, seguidas por las otras 2 filas de células. La porción más interna de las células
ciliadas y el resto del órgano de Corti sólo se afecta en casos de toxicidad severa. También se
ha evidenciado daño de otras estructuras cocleares como la stria vascularis, el ligamento
(1, 6)
espiral, la prominencia espiral, el sulcus externo y la membrana de Reissner .
La destrucción de las células ciliadas se produce por excitotoxicidad por excesiva

activación de los receptores de NMDA (N-metil-D-asparato) en dichas células. Radicales libres
como el óxido nítrico son producidos por esta activación excesiva, produciéndose el fenómeno
(7)
apoptótico .
Los aminoglicósidos producen una reducción del potencial endolinfático y del contenido
catiónico de la endolinfa. La reducción de niveles de adenosinatrifosfatasa y la deshidrogenasa
del ácido succínico en la stria vascularis podrían explicar la alteración en la composición de la
endolinfa. Cambios menores en la composición de la endolinfa puede causar disfunción
reversible de las células ciliadas; cambios prolongados en la composición causan disfunción
(1)
permanente .
Según la experiencia clínica, kanamicina, neomicina, tobramicina y

dihidroestreptomicina ejercen su efecto deletéreo principalmente en la cóclea; mientras que
(6)
estreptomicina y gentamicina causan principalmente daño vestibular . La toxicidad puede ser
unilateral y hay reportes de reversibilidad. Las frecuencias más afectadas son entre 6 y 8 khz,
(1)
aunque se reportan casos entre 1 a 4 khz .
35
El mecanismo de ototoxicidad y nefrotoxicidad por aminoglicósidos estaría relacionado
a la reactividad oxidativa de la combinación de aminoglicósidos con iones de cobre que
involucra a especies redox de Cu (I) y Cu (II) y especies ligados a Cu. La liberación de
(8)
radicales intermedios produciría los citados efectos adversos .
Los aminoglicósidos pueden ejercer efecto tóxico directo sobre las células ciliadas. La
kanamicina produce incremento en el número de lisosomas y figuras de mielina en las células
ciliadas de ratas. Este hallazgo se debe a la entrada del aminoglicósido en el interior de la
célula por pinocitosis y es allí donde ejerce su efecto tóxico, dañándose primero las células
ciliadas tipo I de la cresta ampularis que las del tipo II. Las células del sáculo parecen ser
(1)
menos sensitivas que las del utrículo .
Se ha sugerido que la afinidad de las drogas por la melanina sería un factor importante
en la etiología de las lesiones crónicas inducidas por drogas en el oído interno, así como ocurre
en la piel, ojos y células nerviosas pigmentadas. Los aminoglicósidos y otras drogas ototóxicas
(6)
tienen gran afinidad por melanina in vitro .
Se sabe además que en países donde hay amplio uso de aminoglicósidos, el 25% de
personas con sordera inducida por aminoglicósidos tienen parientes con similar problema.
Existe una predisposición genética al efecto ototóxico aún a dosis terapéuticas. La mutación
más frecuentemente citada como factor predisponente es la m.1555ª>G, una mutación del DNA
mitocondrial, la cual tiene una herencia exclusivamente materna. Según estudios en China,
esta mutación es la responsable de ototoxicidad en 33-59% de casos. Esta mutación haría que
el DNA mitocondrial humano sea más parecido al de la bacteria, favoreciendo la unión con el
aminoglicósido. Una vez producida dicha unión, la vida media del aminoglicósido es mayor, en
oído interno y cabello, favoreciendo la ototoxicidad. La prevalencia de esta mutación se calcula
en 1 en 40,000 en el Reino Unido, pero es desconocida en nuestro medio así como su
(9,10)
importancia en el manejo con aminoglicósidos .
Factores de riesgo
Los adultos mayores tienen mayor riesgo de desarrollar toxicidad auditiva y vestibular
con duraciones prolongadas de la terapia, elevación de creatinina sérica basal y uso
(11)
concomitante de terapia oto y nefrotóxica . Otros factores implicados previamente son:
disminución pre-existente de la audición, exposición previa a ruidos, infección previa del oído,
uso previo de aminoglicósidos, duración de la terapia (mayor a 10 días), dosis total y exposición
(1)
previa o concomitante a otras drogas ototóxicas .
DIAGNOSTICO
Clínica: El daño del par craneal VIII se manifiesta usualmente por pérdida de audición y/o otitis.
Síntomas vestibulares, tales como nistagmo, ataxia y desequilibrio también pueden ocurrir
aunque se han reportado con menor frecuencia en casos de tratamiento de TB.
El típico paciente con toxicidad vestibular tiene la audición conservada y ha estado en

cuidados intensivos, frecuentemente con falla renal. Si no es sedado, 20% experimentan
vértigo espontáneo episódico por pocos días, por episodios que duran de minutos a horas.
(2)
Estos episodios desaparecen a medida que la función vestibular es abolida .
El diagnóstico de toxicidad vestibular debe ser considerado en todo paciente con

historia de administración de aminoglicósidos, que desarrolla oscilopsia inducida por
movimientos de cabeza y disbalance de la marcha. La manera más simple de demostrar ataxia
es pedirle al paciente que camine en línea recta con los ojos cerrados. Si el paciente camina
con mayor inestabilidad que con los ojos abiertos, la ataxia está presente. Clínicamente el
(2)
diagnóstico es confirmado por el test de impulso de la cabeza . La evaluación vestibular inicial
debe incluir la evaluación completa del reflejo vestíbulo espinal (usando posturografía dinámica
computarizada) y el reflejo del canal horizontal vestíbulo ocular (HCVOR). El test HCVOR debe
incluir la prueba de la silla de rotación de alta frecuencia o la de movimientos activos de la
cabeza VAT (autorotación vestibular). Las pruebas calóricas aisladas no son suficientes, pues
(12)
solo evalúan las frecuencias más bajas del espectro de frecuencias del HCVOR
36
.
El uso de audiometrías y pruebas de conducción nerviosa son el gold standard para el
diagnóstico de sordera. La audiometría debe evaluar tonos puros de al menos 8 khz. Se
requiere mayor estandarización de la prueba para la definición de pérdida de audición. Deben
(1,12)
compararse estos resultados con pruebas basales si están disponibles . El uso de pruebas
de potenciales evocados puede ayudar en el diagnóstico diferencial de toxicidad coclear y
(13)
vestibular inducida por drogas . Sin embargo, debe considerarse que la mayoría de los
pacientes que desarrolla ototoxicidad medible son asintomáticos al momento del diagnóstico
(1)
(50-95%) . Es por ello imprescindible el monitoreo. Además los resultados de la función
auditiva y vestibular no van en paralelo, pudiendo haber deterioro de una sin la otra y viceversa
(12)
.
MONITOREO
Se debe hacer una evaluación basal antes del inicio del retratamiento y luego una
evaluación mensual (algunos sugieren semanal) de la función vestibular y auditiva en pacientes
con tratamiento con aminoglicósidos y capreomicina.
Las anormalidades en la audiometría ocurren antes de la aparición de los síntomas

clínicos y que desarrolle la pérdida de audición. La medición de los niveles séricos de
aminoglicósidos puede ayudar a la reducción de la dosis o incremento del intervalo de la dosis
(14)
. Sin embargo, algunos autores consideran que no existe una dosis segura de
aminoglicósidos, pudiendo aparecer ototoxicidad con dosis adecuadas por kg de peso.
Inclusive los niveles séricos de aminoglicósidos no correlacionan necesariamente con el
desarrollo o severidad de la ototoxicidad, pudiendo presentarse ésta con niveles séricos
(12)
recomendados .
MANEJO
La dosis óptima de estreptomicina determinada para uso por tiempo prolongado es de

0.75 g, la cual ha probado ser tan efectiva como la dosis de 1 g. Esta dosis es igualmente
efectiva en prevenir la emergencia de resistencia a isoniacida y asegurar la conversión del
(15)
esputo . La frecuencia de toxicidad vestibular es igualmente menor con la dosis más baja. En
pacientes ancianos o con peso menor a 35 kg, dosis de 0.5 g es igualmente efectiva y menos
(16)
tóxica .
Aunque la pérdida de la audición y de la función vestibular es casi siempre irreversible,

su progreso puede ser prevenido una vez que el agente causante sea suspendido. Se sugiere
el cambio de inyectable a capreomicina o en su defecto disminuir la frecuencia/suspender el
inyectable. La recuperación funcional, que nunca es completa, es lenta (años) y requiere de
rehabilitación física en forma gradual, importante para ayudar en la recuperación de la función
(2)
de la marcha y el balance .
El uso de implantes cocleares es actualmente el estándar de tratamiento para personas

con audición tan pobre que, a pesar del uso de audífonos, no logran una comunicación oral
efectiva. Consiste en un estimulador neural que se coloca quirúrgicamente en el lumen coclear,
cerca del nervio auditivo. Un micrófono externo recoge las señales de la voz que son luego
procesadas y transformadas en impulsos digitales que un transportador de radio-frecuencia
transmite en forma percutánea al receptor interno-estimulador. La corteza auditiva es
estimulada por el implante. Requiere de adaptación cerebral y por tanto de rehabilitación. Su
costo puede oscilar entre 40 a 60 mil dólares incluyendo el implante, la cirugía y la
rehabilitación. Se recomienda en niños y adultos con problemas severos de audición (con
audición del 50% en el peor oído y del 60% en el mejor) y debe colocarse tempranamente en el
(17)
curso de la sordera .
Se están llevando a cabo ensayos terapéuticos con el uso de antagonistas de

receptores de NMDA concomitantes a la terapia con aminoglicósidos para reducir la toxicidad
vestibular. El uso de maleato de dizolcipina o memantina podrían ser efectivos. El uso potencial
de factores de crecimiento como neurotrofinas ej. El factor neurotrófico derivado del cerebro
(7)
(BDNF) podría ser beneficioso pero aún está en fase III de estudios clínicos .
37
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE OTOTOXICIDAD
Audiometría basal normal

(previa a tratamiento)
Hipoacusia,
mareos, vértigo,
tinnitus
Evaluación por especialista ORL

Prueba de la marcha., Audiometría,
potenciales evocados
Si no hay lesión:
Si hay lesión:
suspender Mantener tratamiento igual
aminoglicósidos,
cambiar por Cm de ser
necesario
38
BIBLIOGRAFÍA
1. Koegel L. Ototoxicity: a contemporary review of aminoglycosides, loop diuretics,

acetylsalicylic acid, quinine, erythromycin and cisplatinum. Am J Otology 1985; 6 (2):
190-9.
2. Seemungal BM, Bronstein AM. Aminoglycoside ototoxicity. Vestibular function is also
vulnerable. BMJ 2007; 335:952.
3. Hotson JR, Baloh RW. Acute vestibular syndrome. N Engl J Med 1998; 339 (10): 680-
685.
4. Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF. N Engl J Med 2002; 347 (12): 904-910.
5. Tupasi T, Gupta R, Quelapio MAD, Orillaza RB, Mira NR, Mangubat NV, Belen V,
Arnisto N, Macalintal L, Arabit M, Lagahid JY, Espinal M, Floyd K. Feasibility and cost-
effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis: a cohort study in Philippines.
Plos Med 2006; 3(9): e352.DOI: 10.1371/journal.pmed.0030352.
6. Wâsterstrôm SA, Bredberg G, Linquist NG, Lyttkens L, Rask-Andersen H. Ototoxicity of
kanamycin in albino and pigmented guinea pigs I. A morphologic and electrophysiologic
study. Am J Otology 1986; 7(1): 11-18.
7. Smith PF. Pharmacology of the vestibular system. Curr Opin Neurol 2000; 13: 31-37.
8 Szczepanik W, Kaczmarek P, Je+/-owska-Bojczuk M. Oxidative activity of copper(II)
complexes with aminoglycoside antibiotics as implication to the toxicity of these drugs.
Bioinorganic Chemistry and Applications 2004; 2 (1-2).
9.Bitner-Glindzicz M, Rahman S. Ototoxicity caused by aminoglycosides. BMJ 2007;
335:784-5.
10. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening-a silent revolution. N Engl J Med
2006; 354: 2151-64.
11. Herring AR, Williamson JC. Principles of antimicrobial use in older adults. Clin Geriatr
Med 2007: 481-497.
12. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamycin vestibulotoxicity. Otol
Neurotol 2004; 25: 559-569.
13. Freeman S, Priner R, Elidan J, Sohmer H. Objective method for differentiating between
drug-induced vestibulotoxicity and chocleotoxicity. Otology and Neurology 2001; 22:70-
75.
14. Seaworth BJ. Multidrug-resistant tuberculosis. Infect Dis Clin North America 2002;
16(1): 73-105.
15. Rieder H. What is the evidence for tuberculosis drug dosage recommendation? Chap.
29, pp.141-143. Toman`s Tuberculosis 2004.
16. Frieden T, Espinal M. What is the therapeutic effect and what is the toxicity of
antituberculosis drugs? Chap.23, pp. 110-121. Toman`s Tuberculosis 2004.
17. Gates GA, Miyamoto RT. Cochlear implants. N Engl J Med 2003; 349: 421-23.
39
II.5 RAFAs NEFROLOGICAS Y DEL MEDIO INTERNO
El uso de los aminoglucósidos está limitado por la nefrotoxicidad que producen. Se

sabe que 8-26% de individuos que reciben un aminoglucósido durante varios días muestran
trastorno renal siendo el daño proporcional a la duración del tratamiento, pudiendo
(1)
incrementarse hasta en un 50% en el caso de terapias prolongadas . La toxicidad se
relaciona con la cantidad total de fármaco administrado y las concentraciones plasmáticas
constantes por encima de un nivel crítico (concentraciones en tejido tubular renal 100 veces
(2)
mayores a las concentraciones séricas) . El riesgo de nefrotoxicidad se manifiesta en el 15%
(3,4)
de los pacientes con tratamiento para micobacterias. . En el adulto mayor la función renal se
(5)
sobrestima a partir de la creatinina plasmática e induce a sobredosis .
FISIOPATOLOGIA
Los aminoglucósidos son drogas con escasa absorción oral, debido a su tamaño y
carga policatiónica atraviesan pobremente las membranas biológicas que carecen de
mecanismo de transporte; esto explica las bajas concentraciones alcanzadas en casi todos los
tejidos humanos. Las células de los túbulos proximales renales constituyen una excepción, ya
que poseen un mecanismo de transporte particular y pueden concentrar aminoglucósidos hasta
niveles muy superiores a los encontrados en plasma. No son metabolizados por el ser humano
y se excretan inalterados por los riñones. De lo filtrado, una pequeña porción toxicológicamente
importante es reabsorbida por las células de los túbulos proximales. Esta reabsorción de
aminoglucósidos, implica la unión a fosfolípidos con carga negativa, situados en el ribete en
cepillo de las membranas de los túbulos renales con posterior internalización por pinocitosis.
No existen evidencias concluyentes de secreción tubular de estos agentes. Cuantitativamente
la mayor parte de los aminoglucósidos excretados en la orina se corresponden con lo filtrado.
(3,5,6)
Todos los aminoglucósidos son capaces de causar acción tóxica renal. La acumulación
(7)
del antibiótico en el tejido renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad . La
capacidad de adherencia a la membrana se da en forma decreciente, a conocer: tobramicina ≥
(2)
gentamicina > kanamicina ≥ amikacina . Molecularmente, la estreptomicina tiene tres grupos
(8)
amino libres, en cambio la amikacina y kanamicina tienen cuatro grupos amino libres ; esta
(5)
diferencia permite menor acumulación de la estreptomicina en la corteza suprarrenal , por
(4)
consiguiente, se considera como la menos nefrotóxica .
Algunas de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de estos compuestos,

como son: un rápido transporte, una gran acumulación y una ávida retención durante períodos
prolongados, contribuyen a la manifestación del daño renal, generado por múltiples procesos
moleculares.
DIAGNOSTICO
La nefrotoxicidad no es predecible, es generalmente leve y reversible en todos los

(9)
casos . Está definida como un incremento de 0.5 mg/ml o un incremento del 50% de la
(8)
concentración de la creatinina sérica basal; en dos mediciones con intervalo de una semana .
Para el diagnóstico del daño establecido se requiere de un monitoreo estricto de la creatinina
(10)
sérica y la tasa de filtración glomerular (ver tabla N°1) .Sin embargo; la primera
manifestación de daño renal se caracteriza por un aumento de la excreción urinaria de varias
enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, β-D-glucosamina y fosfatasa alcalina), proteinuria
e incremento en la excreción de β2-microglobulina. Más tarde, aparecen modificaciones en el
sedimento urinario (leucocituria y cilindruria), para finalmente disminuir la filtración glomerular,
provocando un aumento del nitrógeno ureico (BUN) y de la creatinina plasmática.
(11)
Se considera como marcadores precoces de daño renal , a la determinación de enzimas
en orina, que estarían aumentados 3 días antes que el incremento de la creatinina sérica y 1.5
(12)
días antes que los hallazgos del sedimento urinario :
40
 N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) en orina, la más utilizada para la detección temprana
de los efectos tóxicos.
 Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), define nefrotoxicidad cuando la tasa de
(13)
GGT/Creatinina urinaria es 3 veces el valor normal.
 Cu y Zn su concentración en orina se incrementa, posiblemente por alteraciones a nivel de la
reabsorción. Desafortunadamente el alto costo de la técnica hace este método impracticable en
el uso clínico diario.
(6,7)
El daño inicial se manifiesta luego de 5 a 7 días de iniciado el tratamiento . En
estadíos iniciales, esta alteración casi siempre es reversible, toda vez que las células tubulares
(3,4,8)
proximales tienen capacidad regenerativa .
Los cambios histológicos incluyen en una primera fase, alteraciones en los lisosomas,
seguidos por alteraciones en el borde en cepillo, retículo endoplasmático, mitocondrias y
citoplasma, llegando finalmente, en casos de gran toxicidad, a la necrosis celular. También se
ha observado proliferación de las células del túbulo proximal, inmediatamente después del
(6)
inicio de la nefrotoxicidad .
Cuadro N°1: CLASIFICACION DEL DAÑO RENAL AGUDO (AKI: Acute Kidney Injury)
Clasificación Creatinina Sérica y AKIN Criterios Por Creatinina Criterio de

Tasa de Filtración Sérica Network Diuresis
Glomerular
En Riesgo Creatinina sérica x1.5 Estadío 1 < 0.5ml/kg/h x
Incremento de ≥ 26.4umol/L o 6h
TFG disminuido en > a 1.5-2.0 veces
25%
Daño (Injuria) Cr Sérica x2 Estádio 2 < 0.5ml/kg/h x
Incremento de 2 – 3 veces 12h
TFG>100%
Falla Renal Cr Sérica x3 ó ≥ 354 Estadío 3 < 0.3ml/kg/h x
umol/L (4mg/dL) con un Incremento > 3 veces ó > 354 24h
aumento agudo de umol/L con una elevación o anuria x 12h
>44umol/L (0.5mg/dL) aguda >44umol/L o una terapia
de reposición renal
independientemente del
estadío en que se encuentra
Pérdida de Pérdida de falla renal
Función Renal aguda = pérdida
completa de la función
renal > 4sem
Estadío Estadío terminal de la
Terminal de la enfermedad renal > de
Función Renal 3m
- Para convertir la creatinina expresada en unidades del sistema internacional a mg/dL dividir por 88.4.
- Injuria Renal Aguda abrupta aquella que se presenta entre 1 a 7 días y que se mantiene más de 24h.
- Cuando la creatinina basal se incrementa de forma abrupta de al menos 442umol/L (0.5mg/dL) a > 0.354umol/L
(4mg/dL), es suficiente para definir falla renal.
(Adaptado de: Early detection of acute kidney injury: Emerging new biomarkers. Nephrology 2008; 13, 91–98) (10)
MONITOREO
Los factores de riesgo para nefrotoxicidad pueden ser:
 Dependientes de la droga: tipo de aminoglucósido, altas concentraciones séricas, dosis

acumulada, duración y frecuencia de la administración;
 Dependientes del paciente: edad avanzada, disfunción renal pre-existente, hipoalbuminemia,
disfunción hepática, disminución de la perfusión renal y el uso concomitante de drogas
(14,15)
nefrotóxicas .
41
Con fines de monitoreo, el hallazgo más significativo es un aumento leve en la
(7)
creatinina plasmática (0.5 a 2 mg/dl) a la segunda semana de tratamiento . Después de
varios días habrá un defecto en la capacidad de concentración renal, por lo que la densidad
urinaria estará disminuida, habrá proteinuria leve y la aparición de cilindros hialinos y
(4,5,8)
granulosos. Algunos días después, la filtración glomerular estará reducida . Al superar el
(3)
cuadro de toxicidad el monitoreo de úrea y creatinina deben ser cada mes .
(8)
El grupo de Peloquin reporta nefrotoxicidad en el 15% de sus pacientes con
tratamiento antituberculosis; aunque sólo en 4.6% el aumento de la creatinina sérica estuvo por
encima de 1.2mg/dl. El antecedente de haber usado previamente aminoglucósido no se ha
relacionado con nefrotoxicidad; contrariamente a los mecanismos fisiopatológicos descritos,
hallaron una correlación estadística signifcativa de que la estreptomicina es más nefrotóxica
que kanamicina (p<.05). También se reportan algunas alteraciones electrolíticas leves:
hipocalcemia (que aparece entre las 4 y 22 semanas de tratamiento), hipokalemia (entre la 1ra
y 26 semana), e hipomagnesemia (entre 1 y 28 semanas). No se encuentran diferencias de
toxicidad entre la administración diaria o 3 veces por semana.
(7)
P. de Jager y col , determinan una incidencia general de nefrotoxicidad 16.8% en
pacientes con tratamiento antituberculosis, siendo para kanamicina de 14.8%. Tras un análisis
univariado determinan que los tratamientos prolongados se asocian a ello.
En la cohorte de Lima, Socios en Salud (SES), determina que el 31.3% de sus casos
presentaron hipokalemia (en promedio < 2.85 mEq/L) después de 5.1 meses de tratamiento. A
través de un análisis multivariado identifican dos causas: el uso de capreomicina y bajo peso al
(16)
inicio de tratamiento .
Tanto los aminoglucósidos como la capreomicina inducen hiperaldosteronismo

secundario lo cual genera pérdida urinaria de potasio y magnesio. Finalmente la
(16)
hipomagnesemia induce hipocalcemia por supresión de la hormona paratiroidea .
ETAMBUTOL: es un fármaco que genera lesiones túbulo intersticiales, por mecanismos

(17) (18)
inmunológicos . Histológicamente generan nefritis intersticial y lesiones tubulares
RIFAMPICINA: de manera infrecuente produce insuficiencia renal aguda. Habitualmente,

aparece en los tratamientos intermitentes y puede cursar con rash, eosinofilia, fiebre, vómitos,
diarrea y/o anemia hemolítica. La lesión anatomopatológica más típica es la nefritis intersticial
aguda, aunque hay casos descritos de glomerulonefritis mesangial, proliferativa extracapilar o
(19)
necrosis tubular . La patogénesis más probable es de origen inmunológico (Ac anti-
rifampicina), aunque no se puede descartar en los casos de anemia hemolítica, el efecto tóxico
(20,21)
directo por hemoglobinuria . El mecanismo fisiopatológico se sustenta en inflamación
difusa y generalizada del tejido intersticial renal, con infiltración de linfocitos y formación de
(22)
edema que secundariamente lesionan los túbulos .
CIPROFLOXACINA: también genera nefritis intersticial aguda, que es una reacción por
hipersensibilidad. Se produce luego de 7 a 14 días después de su exposición, pudiendo
presentarse más precozmente en individuos sensibilizados, y se manifiesta con fiebre,
eosinofilia y rash. La manifestación renal consiste en piuria estéril, eosinofiluria y hallazgos de
(23)
infiltrado inflamatorio intersticiales así como también granulomas en la biopsia .
MANEJO
El tratamiento es sintomático; se sustenta en el monitoreo clínico y laboratorial de úrea y

creatinina. Se recomiendan las siguientes medidas:
 Suspender el tratamiento por 1 semana. Al recuperar la función renal (el basal), debe optarse
por el cambio de inyectable a Cp en función a la prueba de sensibilidad, o en su defecto
espaciar la dosis a 2 ó 3 veces por semana.
 De no ser factible continuar con inyectables, optimizar el tratamiento con drogas de
administración oral.
42
 En casos severos (infrecuente), se requiere la hospitalización para retos de fluidos y
electrolitos.
 De no recuperarse la función renal, debe ser evaluado por nefrología para plantear la
(3)
posibilidad de diálisis (peritoneal o hemodiálisis) . En cuyo caso el enfoque del tratamiento
debe ser en forma conjunta.
Las nefritis intersticiales agudas (por Rifampicina y ciprofloxacino), son reacciones

generalmente idiosincrásicas, que remiten al retirar la droga, son autolimitadas y reversibles, en
casos muy severos podrían ser tributarios de prednisona a 1mg/kg/d por 4 semanas para
(15)
acelerar la recuperación .
43
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE RAFAs NEFROLÓGICAS
(Adaptado de la Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis multidrogo resistente)
Valorar cada mes: urea, SIGNOS DE ALARMA:

creatinina, examen de Oliguria: <0.5ml/kg/h ó <30ml/h
orina completo (cilindro Retención hídrica: edema,
granulosos, hialinos, anasarca, disnea, confusión,
hematíes) somnolencia, náuseas,
parestesias.
Aumentados
SI
Insuficiencia Renal Aguda: Descartar otras causas de IRA:

1. Suspender inyectables. Diabetes, deshidratación, ICC,
2. Control de electrolitos: K, uropatía obstructiva, infección de
Mg, HCO3, Ca, P. vías urinarias, uso de AINES,
3. ECG inhibidores ECA, sulfas, diuréticos
(furosemida)
Si recupera la función renal:

Cambiar inyectable por Cm ó espaciar dosis:
2v/sem ó 3v/sem
De no poder continuar con inyectable:
optimizar esquema con drogas de
administración oral
Tratamiento sintomático De no recuperar función renal o deterioro de

Monitoreo: clínico, de urea y la función renal:
Suspender drogas nefrotóxicas, solicitar
creatinina. evaluación por nefrología urgente, para
Hospitalizar en función a severidad: posibilidad de diálisis (peritoneal o
para reto de fluidos y electrolitos hemodiálisis).
De superar el evento:
Monitoreo de urea y creatinina cada mes
Vigilar adherencia y resistencias a drogas del
esquema de tratamiento
44
BIBLIOGRAFIA:
1. Leehey DJ, Braun BI, Tholl DA, Chumg LS, Gross CA, Roback JA, Lentino JR: Can
pharmacokinetic dosing decrease nephrotoxicity associated with aminoglycoside
therapy? J Am Soc Nephrol 4: 81-90, 1993.
2. Patrick J. Kiel, PharmD,* Mimi Lo, PharmD, Deborah Stockwell, PharmD, and
Gourang P. Patel, PharmD, BCPS. An Evaluation of Amikacin Nephrotoxicity in the
Hematology/Oncology Population. American Journal of Therapeutics 15, 131–136
(2008)
3. Socios en Salud. Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis
multidrogo resistente. Edición 2004.pp.82.
4. Charles A. Peloquin, Shaun E. Berning, Annette T. Nitta, Patricia M. Simone,
Marian Goble, Gwen A. Huitt, Michael D. Iseman, James L. Cook, and Douglas
Curran-Everett. Aminoglycoside Toxicity: Daily versus thrice-weekly dosing for
treatment of mycobacterial diseases. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1538–44.
5. Goodman Gilman Alfred,et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8va
edición 1990. pp: 1065-1078.
6. A. I. Morales, M. Arévalo y F. Pérez-Barriocanal. Mecanismos implicados en la
nefrotoxicidad producida por aminoglucósidos. NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 5.
2000. pp 408-414.
7. P. de Jager,* r. Van altena†. Hearing loss and nephrotoxicity in long-term
aminoglycoside Treatment in patients with tuberculosis. Int j tuberc lung dis 2002;
6(7):622–627.
8. Michael J. Rybak, et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside
dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. Vol. 43, No. 7 July 1999. p. 1549–1555.
9. C. Martinez-Salgado, A. Rodriguez-Barbero, D. Rodriguez-Puyol, G. Perez de
Lema and J. M. Lopez-Novoa. Involvement of phospholipase A2 in gentamicin-
induced rat mesangial cell activation. Am J Physiol Renal Physiol 273: F60-F66,
1997.
10. Zoltan H Endre and Justin Westhuyzen. Early detection of acute kidney injury:
Emerging new biomarkers. Nephrology 2008; 13, 91–98
11. Whiting PH, Brown PA: The relation between enzymuria and kidney enzyme
activities in experimental gentamicin nephrotoxicity. Renal Failure 18: 899-909,
1996.
12. Garry F, Chew DJ, Hoffsis GF. Enzymuria as an index of renal damage in sheep
with induced aminoglycoside nephrotoxicosis. Am J Vet Res. 1990 Mar;51(3):428-
32.
13. Rivers BJ, Walter PA, O'Brien TD, King VL, Polzin DJ. Evaluation of urine gamma-
glutamyl transpeptidase-to-creatinine ratio as a diagnostic tool in an experimental
model of aminoglycoside-induced acute renal failure in the dog. J Am Anim Hosp
Assoc. 1996 Jul-Aug;32(4):323-36.
14. Randal S. Edson and Christine L. Terrell. The aminoglycosides. Symposium of
antimicrobial agents-Part VIII. Mayo Clin Proc 1999;74:519-528.
15. Neesh Pannu, MD, SM, FRCP; Mitra K. Nadim, MD. An overview of drug-induced
acute kidney injury. Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4 (Suppl.)pp S216-S223.
16. Sonya Shin, MD; Jennifer Furin, MD, phd; Fe´lix Alca´ntara, MD; Anne Hyson,
MPH; Keith Joseph, MD; Epifanio Sa´nchez, MD; and Michael Rich, MD, MPH.
hypokalemia Among Patients Receiving Treatment for Multidrug-Resistant
Tuberculosis. CHEST 2004; 125:974–980.
17. K. Aouama, A. Chaabanea, C. Loussaïefb, F. Ben Romdhaneb, N.-A. Boughattasa,
M. Chakrounb,*. Les effets indésirables des antituberculeux : épidémiologie,
mécanismes et conduite à tenir. Médecine et maladies infectieuses 37 (2007) 253–
261.
18. William J. Stone,* James A. Waldron, John H. Dixon, Jr., R. Kirby Primm, And
Robert G. Horn. Acute Diffuse Interstitial Nephritis Related to Chemotherapy of
Tuberculosis Antimicrobial Agents and Chemotherapy.. July 1976, Vol. 10, No. 1, p.
164-172.
19. J Collier, Mb, Mrcp, Joekes, Ma, Frcp. Two Cases Of Ethambutol Nephrotoxicity.
British Medical Journal 6 November 1976. pp 1105-1106.
45
20. P. L. Santacruz, F. Agüero, M. E. León y Z. Córdoba. Insuficiencia renal aguda y
nefritis intersticial inducida por rifampicina. Un comentario al respecto.
NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 3. 2001.pp.323.
21. Moyano MJ, Ortega R, Ríos C, Del Toro N, Amor J, Palma A. Fracaso Renal Agudo
Secundario a Rifampicina. Hospital Virgen Macarena. Insuficiencia Renal Aguda y
Nefropatías Tubulointersticiales. NEFROLOGÍA. Vol. XXIII Supl. 6. 2003.pp.65.
22. Utas C, Gulmez I, Kelestimur F, et al. Acute renal failure due to Rifampin. Nephron
1994; 67: 367 - 8.
46
II.6 RAFAs PSIQUIATRICAS
DEPRESION
DEFINICION Y EPIDEMIOLOGIA
(1)
Es un grupo heterogéneo de trastornos afectivos . Epidemiológicamente se reporta que
es dos veces más común en las mujeres que en los varones. La incidencia mayor ocurre entre
(2,3)
adultos jóvenes y mucho menos en personas mayores de 65 años . Como entidad clínica
definida, tiene una prevalencia del 5-6% en la población general, pero como síntomas
depresivos pueden encontrarse en el 15-20%. Por esta razón es indispensable realizar un
diagnóstico preciso, ya que los síntomas depresivos no son susceptibles de tratamiento, en
(4)
tanto que, en la depresión como tal, es inexcusable un abordaje terapéutico específico .
Los intentos de suicidio afectan al 10% de la pacientes deprimidos; el 15% de las

personas gravemente deprimidas terminarían suicidándose y al menos el 66% de todos los
(3)
suicidas han tenido depresión previa
FISIOPATOLOGIA
Se considera que es de causa multifactorial que generan un desequilibrio en los

neurotransmisores que estimulan el cerebro; por lo que mucha o poca concentración de estas
sustancias, desencadenarían la depresión.
Entre las causas primarias se considera a:
 Disminución de la serotonina, disfunción del hipotálamo, incremento de cortisol, movilización

inadecuada de las hormonas tiroideas (disminución), disminución de la liberación de la
hormona de crecimiento, disminución de los movimientos oculares rápidos, predisposición
genética (1.5 a 3 veces más en aquellos con antecedente familiar), pensamiento distorsionado
(5)
que produce una visión negativa de sí mismo .
Entre las causas secundarias están:
 Los fármacos (AINES, antibióticos –cicloserina, sulfas, isoniacida, griseofulvina-,

hipotensores, drogas cardíacas, antipsicóticos, corticoides, disulfirán, L-DOPA, metisérgida y
contraceptivos orales); Enfermedades orgánicas, enfermedades infecciosas, enfermedades
(5)
psiquiátricas.
Las diferentes patologías médicas (incluye tuberculosis) generan Depresiones Reactivas,

(2,6)
cuya prevalencia oscila entre 9 a 16 % . Por esta razón los pacientes con tuberculosis deben
ser evaluados por psiquiatría.
DIAGNOSTICO
Clínicamente supone una claudicación psicofísica que se manifiesta en el plano:
1. PSÍQUICO: tristeza, desmoralización, pérdida de la autoestima, desinterés, disminución del

rendimiento, etc.
2. SOMÁTICO: astenia, anorexia, pérdida de peso, algias, trastornos del sueño, etc.
Ocasionalmente el cuadro clínico se compone de ansiedad (depresiones ansiosas),

ideas delirantes (depresiones psicóticas), trastornos psicomotores (depresiones agitadas o
(2)
inhibidas) o síntomas somáticos (depresiones enmascaradas o equivalentes depresivos) .
Los que deben ser definidos oportunamente por psiquiatría.
En pacientes con TB MDR, se reportan altas incidencias de depresión y ansiedad,

debido a la cronicidad y factores socioeconómicos estresantes relacionados con la enfermedad.
(7,8)
Muchos de estos pacientes cursan desesperanzados por el pronóstico . Los factores
47
psicosociales estarían relacionados con el estigma social y la discriminación, miedo a la
condición infecciosa de la enfermedad, la cronicidad de la marginalidad socioeconómica y
psicológica, la dependencia de otros, los múltiples fracasos, la polifarmacia, falta de
(9)
acompañamiento familiar, coinfecciones (VIH), etc. .
La cohorte de Lima en pacientes con TB MDR, reporta que previo al tratamiento no

encuentran casos de psicosis (0%), en cambio, encuentran casos de depresión en el 52% y
ansiedad en el 9%. Sin embargo, remarcan la incidencia del 12% de psicosis durante el
tratamiento, 13% de depresión y 12% de ansiedad (9). Lo cual significa, que las drogas
antituberculosis, son las que podrían desencadenar estos cuadros. Los fármacos asociados (en
.(10)
orden de importancia) vendrían a ser: Cs, H, Eto, E y FQ . Los casos de depresión se
presentarían alrededor de los 9 meses de tratamiento y los trastornos psicóticos (depresión
(8)
mayor) de manera más precoz, alrededor de los 3 meses de tratamiento .
Las manifestaciones severas, secundarias al uso de éstas drogas, incluyen

alucinaciones, ansiedad, depresión, euforia, alteraciones en el comportamiento, ideas suicidas
(10)
u homicidas; cuya ocurrencia reportada es de 9.7 a 50% en aquellos casos que usan Cs .
La cicloserina es una agonista parcial del glutamato, uno de los neurotrasmisores más
importantes vinculados con la excitabilidad del sistema nervioso; de manera que a dosis bajas
(50 mg/d) potencia el efecto exitador del SNC, con lo que mejoran significativamente los
(11)
síntomas negativos de la esquizofrenia ; y a dosis altas que alcanzan concentraciones de 5
(10) (9,12)
a 20 mcg/ml in Vitro (usado en TB) es inhibidor , por lo que generan déficit de funciones
cognitivas superiores (pensamiento abstracto, memoria, concentración); exaltación de
emociones (ansiedad, miedo, cólera, depresión); exacerbación de rasgos anómalos de
personalidad (conductas histriónica, manipuladores, inestabilidad emocional, regresivas y
pueriles).
La consecuencia más severa es la psicosis, presentándose con alteraciones en la

percepción: ilusiones y pseudoalucionaciones auditivas, visuales y cenestopáticas (táctiles
corporales); con alteraciones en el pensamiento: delusiones generalmente místicas y
(12)
paranoides .
TRATAMIENTO
En las depresiones reactivas (como en el caso tuberculosis) los medicamentos más

indicados son los inhibidores selectivos de los receptores de la serotonina (ISRS) (sertralina,
fluoxetina, citalopram, paroxetina, fluoxamina) u otros nuevos antidepresivos (mirtazapina,
(2)
nefazodona, reboxetina, venlafaxina) cuyos efectos indeseables son mínimos .
Por razones prácticas se recomienda la Fluoxetina, el cual se debe iniciar con 10mg/día
(12)
y en 2 semanas incrementar a 20mg/día
Las dos terceras partes de los pacientes con tratamiento antidepresivo responden al
tratamiento. Los primeros signos de mejoría aparecen después de una semana, pero la
recuperación significativa no se inicia hasta 3 ó 6 semanas después del inicio del tratamiento, y
la recuperación completa después de 6 a 8 semanas. La duración mínima de tratamiento debe
ser de 6 meses, alcanzando la estabilización del paciente, ya que el mayor riesgo de recaída se
da entre 4 y 6 meses después del inicio de la mejoría. Se observa hasta un 69% de recaídas
por interrupción del tratamiento. En caso de finalización de la medicación, la interrupción
siempre debe ser gradual.
Si hay recurrencia, lo recomendado es prescribir el fármaco antidepresivo que fue útil

en el primer episodio. Los casos refractarios o de mucha recurrencia requieren tratamiento de
(3)
mantenimiento .
En el caso de las depresiones ansiosas puede añadirse benzodiacepinas a dosis

(2)
moderadas (referencia: diazepan 10-15 mg/día)
48
La asociación de tratamiento farmacológico y psicoterapia individual y/o grupal, están
demostrando que previenen las recaídas y alargan el tiempo entre episodios, manteniéndose el
(3, 7)
paciente sin medicación .
Son condiciones de emergencia psiquiátrica la psicosis, agitación psicomotriz,

ideación suicida y cualquier situación de riesgo a la que están expuestos los mismos pacientes
u otras personas. En estas circunstancias es necesario hospitalizarlos para una vigilancia
(7)
cercana y manejo por la especialidad . Considerar con sumo cuidado los cuadros siguientes:
(13)
EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS DE PSICOSIS
Existen algunos pacientes que, acompañando al cuadro depresivo típico, manifiestan síntomas
psicóticos, en los que predomina una clínica de retardo psicomotor y/o agitación, además de la
presencia de síntomas psicóticos como ideas delirantes, alucinaciones y/o falta de contacto con
la realidad.
Las ideas delirantes pueden ser de dos tipos:
 Congruentes con el estado de ánimo: denominadas así, porque la temática o el contenido

de las mismas es congruente con un estado de ánimo depresivo. En este grupo se incluirían las
ideas delirantes de culpa (p. ej., creerse responsable de algún mal sin que haya razones
objetivas para ello), de ruina (p. ej., pensar sin una base real que la SUNAT quiere embargarle
sus propiedades) o de hipocondría (p. ej. estar convencido de tener una enfermedad grave e
incurable).
 Incongruentes con el estado de ánimo: son aquellas cuyo contenido no guarda relación
con el estado de ánimo depresivo. En este grupo se incluyen las ideas delirantes de
referencia (p. ej. Pensar que la gente le mira o habla sobre él/ella en la calle), de persecución
(p. ej. estar convencido de que alguien está siguiéndole la pista) o de perjuicio (p. ej., creer,
sin una base real, que alguna persona intenta perjudicarle).
(13)
EPISODIOS DEPRESIVOS CON IDEAS SUICIDAS :
Si se detecta la presencia de ideas suicidas, el paciente debe ser remitido al hospital de

referencia para ser evaluado por un psiquiatra quien determinará el verdadero potencial suicida
de ese paciente y tomar las medidas más oportunas para su manejo en particular a la vez que
decidir el ámbito más adecuado para su tratamiento (ambulatorio u hospitalizado).
(13)
EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS BIPOLARES :
Los fase maníaca, se caracteriza por la presencia durante un periodo de tiempo, al menos una
semana, de un humor exaltado, expansivo, irritable o suspicaz acompañado de otros síntomas
como aumento de la actividad o inquietud psicomotora, aumento de la locuacidad, pensamiento
acelerado, desinhibición, disminución de la capacidad de dormir, aumento de la autoestima,
comportamientos marcados por la imprudencia y/ o hipersexualidad.
Se denomina episodio de trastorno del humor mixto a aquel donde se mezclan o se alternan
rápidamente síntomas hipomaníacos, maníacos o depresivos.
Es la evaluación clínica en la fase depresiva, la que permite establecer el diagnóstico de

trastorno bipolar, al identificar alguno de estos episodios basado en la historia previa del
paciente. Una vez establecido el diagnóstico o sospecha clínica, se debe derivar al especialista.
El tratamiento y seguimiento de los pacientes con trastorno bipolar es preferible que lo lleve a
cabo el psiquiatra por varias razones:
a. Suele ser un tratamiento a largo plazo que requiere de hospitalización en algún momento
de su evolución.
49
b. Es un tratamiento farmacológico complejo que será distinto dependiendo del estado o fase
de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
c. En el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar se utilizan los estabilizadores del
estado de ánimo tales como, sales de litio, carbamazepina, acido valpróico y otros
antiepilépticos. Estos fármacos requieren un ajuste de dosis basado en niveles plasmáticos y
evolución del paciente. Cuando se utilizan estos fármacos es necesaria la realización de
controles analíticos periódicos para determinar posibles efectos colaterales.
d. El tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar será diferente del que se utiliza
en un trastorno depresivo habitual, recurriendo a los antidepresivos con mucha menos
frecuencia.
e. La utilización de antidepresivos en estos enfermos puede, en algunas ocasiones, estar
contraindicado ya que existe la posibilidad de que aceleren el curso de la enfermedad.
Cuadro N°1: TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Alteraciones Tratamiento farmacológico inicial Psicoterapia Hospitalización

Psiquiátricas
Depresión Fluoxetina: 10mg/día, luego referir al Individual y Usualmente no
Psiquiatra. grupal requiere
En 2 sem incrementar a 20mg/día. La
recuperación inicia luego de 3 ó 6 sem y la
recuperación completa después de 6 a 8
semanas. Duración mínima de tratamiento
(2,12)
debe ser de 6 meses.
Depresiones Diazepan 10-15 mg/día, referir al Psiquiatra Individual y Determinado
ansiosas grupal por el
Psiquiatra
Depresiones Risperidona: 0,25 mg, dos veces al día, Individual Hospitalizar de
con cuadros luego referir al Psiquiatra. urgencia
de Psicosis Al término de 2-3 semanas, incrementar
0,25 mg, dos veces al día, en días alternos,
hasta alcanzar dosis óptima: 0,5 mg dos
veces al día. Esta dosis máxima se
(14)
mantiene durante 4-6 semanas
Depresiones Definido por el Psiquiatra Individual Hospitalizar de
con ideas emergencia
suicidas
Depresiones Definido por el Psiquiatra Individual Hospitalizar de
con cuadros emergencia
bipolares
(9)
En la cohorte de Lima del grupo SES , reportan que estos cuadros se relacionaron
con el uso de dosis topes de Cs (1000 mg/d), los que remiten al suspender temporalmente y/o
reducir la dosis.
La estrategia que recomiendan con fines de programa son:

 Que el agente comunitario y/o el personal de salud de niveles primarios reconozca las
reacciones adversas y manifestaciones tempranas de los síntomas psiquiátricos, que a su vez
sean soporte emocional y de conciliación entre el paciente y la familia.
 Que el manejo de la farmacopea psiquiátrica sea adecuado y por especialistas (psiquiatra).
 Que se debe afrontar el impacto psicosocial de la enfermedad a través de las terapias de
soporte individual, grupal tanto de pacientes en tratamiento, como en aquellos curados.
Las dudas diagnósticas con determinados pacientes, la presencia de graves efectos

colaterales con el tratamiento farmacológico, la falta de colaboración del paciente, son algunas
de las condiciones que pueden plantearse en el transcurso del tratamiento. En estos casos es
fundamental una buena comunicación y colaboración entre el médico tratante, consultor y el
(13,15)
especialista (psiquiatra) .
50
FLUJO DE DECISIONES Y TRATAMIENTO EN DEPRESION (11,12)
(ADAPTADO DE: Julio Vallejo Ruiloba.)
TRATAMIENTO:
DEPRESION
ENDOGENO BASE PSICOSOCIAL O SOCIAL
DEPRESION DEPRESION
NEUROTICA: REACTIVA
VALORACION
1,2,3 CASO TB
PSIQUIATRICA
RESPUESTA A RESPUESTA A
PSICOTERAPIA + ISRS PSICOTERAPIA SIN
U OTROS TRATAMIENTO
NO
ANTIDEPRESIVOS FARMACOLOGICO
NO SI SI
CONTINUAR
RESPUESTA AL CONTINUAR
TRATAMIENTO
SUSTITUIR POR TRATAMIENTO
IMAO
NO
SI
REPLANTEAR CONTINUAR
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
51
TRATAMIENTO DE LA DEPRESION
Evaluar:
Persistencia por más de 2 semanas de: tristeza,
pérdida del interés, pérdida del apetito, cambio
de peso, insomnio, fatiga, falta de concentración,
sentimientos de culpabilidad, inutilidad, ideas
sobre muerte
Deseos de autoagresión o suicidio; deseo de

agredir al resto o matar; determinación de algún
plan.
Evaluar
Urgencia:
Presenta: Hospitalizar para vigilancia
Delirios, alucinaciones, cercana
pensamientos o lenguaje
incoherentes, conducta Si
impropia o catatónica
Descartar psicosis
Descartar hipotiroidismo:
Estreñimiento, intolerancia al
frío, aumento de peso, Descartar efectos secundarios de
hipermenorrea, piel seca, pelo fármacos: Cs, Amox/clv,
áspero e hipertrofia tiroidea. bensodiazepinas.
Plantear la posibilidad de cambiar
drogas.
Tratamiento:
Psicoterapia intensiva (paciente y familia)
Apoyo emocional de familia y personal de Tratamiento farmacológico:
salud para resolver causa de estrés. Previa I/C con psiquiatría
Psicoterapia de grupo. Fluoxetina, Sertralina
Evitar tricíclicos en pacientes con
convulsiones
Las bensodiazepinas se usarán según
el estado psiquiátrico del paciente.
(*) Fluoxetina iniciar 10 mg/día, en 2 sem incrementar a 20mg/día; ponderar beneficio al cabo de 9
sem; puede durar de 4 a 6 m. Debe ir acompañado de psicoterapia. Considerar toxicidad testicular.
52
TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS
Evaluar:
Retardo psicomotor, agitación
Ideas delirantes, lenguaje incomprensible
Alucinaciones auditivas o visuales
Comportamiento extraño
Determinar condición de
emergencia
Hospitalizar
Verbaliza deseo de suicidio
Vigilancia estrecha
u homicidio
Retirar Cs
Buscar otras causas de psicosis:

Uso de narcóticos, antidepresivos o
benzodiazepinas, convulsiones,
síndromes de abstinencia (alcohol),
depresión.
Tratamiento:
De no haber mejoría:
Retirar Cs
Administrar benzodiazepinas si hay ansiedad (evitar
Administrar: Risperidona 0.5 a 2 mg VO BID (dosis en situaciones de respiración superficial por riesgo
efectiva usual: 2 a 6 mg/d)
de retención de CO2); en mayores de edad puede
Considerar: Haloperidol 1 a 5 mg VO ó IM (EV es menos presentarse un afecto paradójico
eficiente)
Evaluación psiquiátrica.
Identificar causas de tensión psico-social.
De persistir la psicosis:
Mantener antipsicóticos hasta concluir
tratamiento antiTB
Como antipsicótico preferir risperidona (0.5 a 3
mg VO) por tener menos efectos
extrapiramidales
De haber mejoría:
Agregar biperideno 2 mg VO TID o mesilato de
Restituir Cs a dosis progresiva, hasta el
benzitropina 1 a 2 mg VO QD-BID
umbral de tolerancia
Mantener terapia antipsicótica por
algunas semanas
53
BIBLIOGRAFIA:
1. Socios en Salud. Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis

multidrogo resistente. Edición 2004.pp.82.
2. J. J. Furin, C. D. Mitnick, S. S. Shin, J. Bayona, M. C. Becerra, J. M. Singler, F.
Alcantara, C. Castañeda, E. Sanchez, J. Acha, P. E. Farmer, J. Y. Kim. Occurrence
of serious adverse effects in patients receiving community-based therapy for
multidrug-resistant tuberculosis. Int j tuberc lung dis 2001, 5(7):648–655.
3. Goodman Gilman Alfred,et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8va
edición 1990. pp: 1119-1120.
4. H. Castillo Martell. Aspecto Psiquiátricos Tuberculosis MDR
Lecciones aprendidas en más de 1000 casos. Exposición presentada en la UT
TBMDR. Mayo 2008. Psiquiatra Hospital Santa Rosa. Profesor Universidad
Peruana Cayetano Heredia.
5. P. Vega, A. Sweetland, J. Acha, H. Castillo, D. Guerra, M. C. Smith Fawzi, S. Shin.
Psychiatric issues in the management of patients with multidrug-resistant
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2004, 8(6):749–759
6. García-Delgado A, Gastelurrutia MA. Guía de seguimiento farmacoterapéutico
sobre depresión. Grupo de investigación en atención farmacéutica De la
Universidad de Granada. España.2003.
7. M.T. Peñarrubia María, E. Blanco García, D. Ruíz Blanes. Depresión psicótica de
etiología orgánica, a propósito de un caso. Psiquiatría y Atención Primaria, Enero
2004 pp.25-29
8. Hall Ramírez, Victoria. Depresión: Fisiopatología y Tratamiento. Centro Nacional de
Información de Medicamentos, Diciembre 2003.
9. Iolanda Batalla, Ester Gilabert y Emilio Rojo. Depresión y patologías médicas.
Psiquiatría y Atención Primaria, Julio 2002. pp.10 -16.
10. Donald C. Goff, David C. Henderson, A. Eden Evins, and Edward Amico. A
Placebo-Controlled Crossover Trial of D-Cycloserine Added to Clozapine in Patients
with Schizophrenia. BIOL PSYCHIATRY 1999;45:512–514. pp. 512-514.
11. Julio Vallejo Ruiloba. Árbol de decisión: Depresión. Psiquiatría y Atención Primaria,
Volumen 1, Número 2, Abril 2000. pp 01-02.
12. Julio Vallejo Ruiloba. Tipos de depresion y tratamiento. Psiquiatría y Atención
Primaria, Volumen 2, Número 2, Abril 2001. pp 23-30
13. Payá Gonzales, B; Ayuso Mateos, JL. Criterios de derivación al especialista por
trastornos depresivos. Atención Primaria, Volumen 2, Número 1, Enero 2001. pp
03-06.
14. Centro De Salud Mental de Torrelavega. Guia De Intervención Temprana En
Psicosis Para Atención Primaria. Servicio Cántabro de Salud. Programa de
prevención de psicosis. pp 01-18.
15. María Fe Bravo Ortiz. Psicosis crónicas en atención primaria. Atención Primaria,
Volumen 1, Número 3, julio 2000. pp 23-30
54
II.7 RAFAs NEUROLÓGICAS
NEUROPATIA PERIFERICA
DEFINICION
Es un término general para referirse a desórdenes que afectan los nervios periféricos.
El sistema nervioso periférico consiste en neuronas motoras, sensitivas y autonómicas que se
(1)
extienden por fuera del SNC. Las neuropatías tóxicas pueden ser sensitivas o motoras .
FRECUENCIA
En una serie retrospectiva de 75 casos de TB MDR tratados desde 1996 a 1999 se
encontró que 13% presentaron neuropatía periférica, siendo en Perú la segunda RAFA más
frecuentemente reportada. Isoniacida causa neuropatía sensitiva y motora, especialmente en
acetiladores lentos, con una incidencia estimada de 0.2%, aunque en dosis mayores (10
(2)
mg/kg/d vs 3-5 mg/kg/d) la incidencia de neuropatía llega hasta un 40% .
FISIOPATOLOGIA
Aunque las causas de esta toxicidad no están claramente establecidas, ciertas drogas
antituberculosas se citan como agentes causales. La deficiencia de vitamina B6 inducida por
drogas como la isoniacida y cicloserina se asocia con la presencia de neuropatía periférica. Se
describen parestesias distales dolorosas que pueden progresar rápidamente a debilidad de
extremidades y ataxia sensorial por H. La neuropatía por H es dosis dependiente y produce
degeneración axonal tanto de fibras sin y con mielina. La co-administración de piridoxina es
protectora aunque las dosis excesivas a su vez pueden causar neuropatía periférica sensorial
pura y ganglionopatía, caracterizada por ataxia sensorial, arreflexia, disminución de sensibilidad
(3)
superficial y profunda y signo de Romberg positivo .
Estreptomicina y etambutol también producen neuropatía periférica en relación a dosis.
Ethionamida causa neuropatía sensitiva que puede durar varios meses a pesar de la
descontinuación de la droga. Se especula que el mecanismo de esta reacción es similar a la
neuropatía inducida por isoniacida, es decir, interferencia del metabolismo de piridoxina.
Cicloserina también produce toxicidad neurológica central y periférica al actuar como
antagonista de piridoxina e incrementar la excreción renal de piridoxina. La administración
concurrente de isoniacida y/o ethionamida con alcohol puede exacerbar los efectos
neurotóxicos de la cicloserina. Las fluoroquinolonas también se han asociado con neuropatía
sensitivo-motora, cuando se usan en combinación con otras drogas neurotóxicas. También se
(2)
ha asociado la neuropatía periférica al uso de aminoglicósidos y CM .
Factores de riesgo
Ancianos, alcohólicos, malnutridos y gestantes y aquellos con disfunción hepática y
renal están en mayor riesgo de neuropatía inducida por isoniacida (tienen a su vez mayor
riesgo de desarrollar deficiencia de B6, así como aquellos con enfermedad celíaca y
enfermedad inflamatoria intestinal). La ingesta de alcohol antagoniza con el status de la B6 a
través de la producción de acetaldehído que compite con el fosfato de piridoxal (la forma
circulante de la B6) por los sitios de unión de las enzimas dependientes del fosfato de piridoxal.
DIAGNOSTICO
Los síntomas incluyen: adormecimientos, cosquilleo, quemaduras, dolor, pérdida de

sensación de la temperatura, dificultad al caminar y debilidad. La debilidad es más distal, y más
notoria en piernas que brazos. Se suele manifestar como tropezones frecuentes y dificultad
para contraer y estirar el tobillo. En las manos se afectan los movimientos finos tales como usar
botones o cierres o dar la vuelta a una llave en su cerradura. Se describen calambres en
neuropatías motoras y sensitivo-motoras. Los síntomas sensoriales son referidos como caminar
sobre guijarros o hielo, o disestesias dolorosas referidas como “caminar sobre fuego”. Se
manifiestan primero en piernas y ocurren en brazos típicamente cuando ya afectaron en
(1)
piernas el nivel de las rodillas .
55
El examen neurológico puede evidenciar consunción y/o atrofia de músculos en
dorsiflexión como el tibial anterior o los interóseos de la mano; a veces fasciculaciones en
neuropatías axonales. La pérdida sensorial tiene distribución de media/guante. Pies
enrojecidos y fríos o descoloridos ocurren por pérdida de fibras pequeñas. La ataxia sensorial
debida a afección de fibras largas se evidencia por la falta de capacidad de ubicar el dedo
pulgar con el índice de la otra mano con los ojos cerrados o un tremor irregular en dedos
(1)
(pseudoatetosis) .
La regla de oro para el diagnóstico es un estudio de conducción nerviosa,

electromiografía, útil para diferenciar entre neuropatía axonal o desmielinizante. Otras pruebas
neurofisiológicas incluyen: medición de las velocidades de conducción motora (latencias
motoras distales, latencias de ondas F), test de sensibilidad cuantitativa y biopsia del nervio
(1)
sural .
Diagnóstico Diferencial
Otras etiologías incluyen diabetes, VIH, alcoholismo, hipotiroidismo, otras drogas (por
ejemplo: fenitoína, dapsona, ciertas agentes quimioterapéuticos para cáncer) e hipovitaminosis
(por ejemplo: B12, folato, tiamina). Para descartar estas posibilidades se deben incluir las
siguientes pruebas de laboratorio: medición de glucosa y creatinina séricas, hemograma
(1)
completo para detectar macrocitosis, serología para VIH y RPR .
MANEJO
La neuropatía inducida por H es reversible por descontinuación de la droga causante o
suplemento de B6. Todos los pacientes que reciben isoniacida, ethionamida o cicloserina
deben recibir al menos 150 mg/día de Piridoxina. Se sugiere 50 mg de Piridoxina por cada 250
mg de Cs como mínimo. Pacientes con desórdenes neurológicos de base, evidencia
subsecuente de efectos adversos neurotóxicos y aquellos recibiendo 1000 mg de Cicloserina
deben recibir hasta 300 mg/día de piridoxina.
En algunos casos puede ser necesario el cambio de aminoglicósido por capreomicina

si hay susceptibilidad a Cm. Si es posible, disminuir la dosis del agente sospechoso si no
compromete la efectividad de la terapia. En ciertos casos puede ser necesaria la suspensión
del agente sospechoso si no se compromete la terapia.
Las opciones de tratamiento incluyen terapia física y antidepresivos tricíclicos en bajas

dosis, por ejemplo: amitriptilina 25mg/día; si no hay respuesta la dosis se puede incrementar a
75 mg/día. Se puede asociar el uso de acetaminofén y otros anti-inflamatorios no esteroideos
para alivio sintomático. Si el paciente no responde, gabapentina (400- 1200 mg TID) es
frecuentemente efectiva.
56
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE NEUROPATIA PERIFERICA
Parestesias, dolores en
extremidades en
paciente en tratamiento
D/C otras
patologías: DBT,
VIH, OH,
hipotiroidismo
D/C RAFA a H,
CS, Eto,
aminoglicósidos
NO
Solicitar batería:
Glucosa, Cr, Añadir B6 a tratamiento
Hemograma, TSH, Disminuir dosis de droga causal
ELISA, RPR, otros Si no controla, suspender dicha droga y
cambiar por otra
SI
Tratar enfermedad
de fondo
57
CONVULSIONES
DEFINICION
Las convulsiones epilépticas son diagnosticadas sobre bases clínicas por su inicio
paroxismal, curso auto-limitado en el tiempo, la ausencia de factores precipitantes (con
excepciones), la exclusión de imitadores comunes y una constelación de otros síntomas
ambiguos. Se clasifican en parciales (simples, complejas y parciales con generalización
(1)
secundaria) y generalizadas .
FRECUENCIA
En un estudio multicéntrico de 818 pacientes con TB MDR entre 1998-2002 se

(2)
reportaron convulsiones en 33 pacientes (4%), atribuidas principalmente a CS .
FISIOPATOLOGIA
La habilidad de los antimicrobianos para inducir convulsiones depende del umbral

convulsivo del paciente y los efectos neuroexcitatorios de la droga a nivel del SNC. Ni
ciprofloxacina ni trovafloxacina cruzan la barrera hematoencefálica pero aún así se asocian con
(3)
convulsiones . El efecto epileptógeno de las quinilonas sería por inhibición de la unión de
GABA a su receptor en el cerebro. Este efecto es dosis dependiente y en relación a ciertos
compuestos de la estructura de las quinolonas. El uso simultáneo de teofilinas y AINES puede
(4)
incrementar el efecto tóxico de las quinolonas en el SNC . No se han reportado convulsiones
(3)
por Levofloxacina .
DIAGNOSTICO
El primer paso en el diagnóstico de convulsiones es determinar si el paciente tiene o no

convulsiones, pues hay varias entidades que pueden simular convulsiones (ver diagnóstico
diferencial).
Una vez que se diagnostican convulsiones, deben ser exploradas las posibles causas.
CS, INH y fluoroquinolonas han sido asociadas con convulsiones, mientras otras causas
incluyen las infecciosas (incluyendo TB del SNC), hipoglicemia, anormalidades electrolíticas,
hipoxia, abstinencia de alcohol, otras drogas (por ejemplo: penicilina, tricíclicos), uremia y falla
(5)
hepática .
La evaluación requiere una buena historia clínica de las posibles causas. El examen
físico busca signos de desórdenes asociados con epilepsia para el diagnóstico diferencial
como: signos de trauma craneal, infección de oídos y senos paranasales (que pueden
diseminar al SNC), anormalidades congénitas, anormalidades neurológicas focales o difusas,
abuso de alcohol o drogas o signos de cáncer.
El uso del electroencefalograma es útil para confirmar la presencia de actividad eléctrica

anormal, obtener información sobre el tipo de convulsión y la localización del foco epileptógeno,
pudiendo ser normal en hasta 50% de casos. Otros exámenes a usar según criterio del
neurólogo especialista incluyen pruebas de laboratorio (electrolitos, dosaje de drogas y pruebas
(6)
de función hepática), punción lumbar y estudios de neuroimágenes (TAC y RM) .
Diagnóstico diferencial
Desórdenes que deben diferenciarse de los síndromes convulsivos incluyen: migraña,

síncope, ataque isquémico transitorio, convulsión psicógena, síndrome de descontrol episódico
(ataque de furia), enfermedad de Meniere y desórdenes de movimiento (6).
58
MONITOREO
En pacientes que han tomado previamente drogas anti-epilépticas, se debe hacer un

monitoreo cercano de los niveles séricos de las mismas dadas las interacciones con ciertas
(7,8)
drogas antituberculosas (por ejemplo: INH, RIF, CS, fluoroquinolonas) .
MANEJO
En pacientes con historia de epilepsia, enfermedad mental y alcoholismo debe evitarse

(5)
en lo posible el uso de Cs. Usar con cuidado en pacientes con enfermedad renal . Algunos
autores no recomiendan aumentar la dosis de Cs por encima de 250 mg bid si no se cuenta
(8)
con monitoreo de niveles séricos .
El tratamiento incluye: Profilaxis con piridoxina, uso de anti-epilépticos y/o disminuir las
(7)
dosis de las drogas posiblemente responsables .
59
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE CONVULSIONES
Convulsiones
¿Historia previa de convulsiones? D/C convulsiones por

¿Toma anti-epilépticos? H, CS, FQ
D/C otras causas
Evaluación por Neurología
Análisis de electrolitos, PFH,
dosaje de drogas, TAC, RMN
Administrar B6
Disminuir dosis de CS
Corregir dosis de anti-epiléticos
En casos necesarios suspender
medicamento sospechoso de
RAFA
60
CEFALEA
Durante los meses iniciales de terapia ocurren migrañas o cefaleas en racimo. La

relación con la terapia no es clara. El estrés psicosocial frecuentemente contribuye a la
severidad de los síntomas de dolor de cabeza. Pueden ser provocados por cicloserina, así
como confusión, depresión y cambios de conducta.
La mayoría de los dolores de cabeza pueden ser tratados con agentes anti-
inflamatorios, aunque los dolores refractarios pueden responder a bajas dosis de
antidepresivos tricíclicos o agentes anti-inflamatorios con un analgésico adicional, como es la
codeína.
NEURITIS OPTICA
DEFINICION
(1,2,3)
Se describen 2 tipos de neuritis retrobulbar :
- Tipo central o axial: afecta las fibras papilomaculares de la vía óptica y resultan en una
disminución de la agudeza visual, presencia de escotoma central y pérdida de visión de colores
verde y rojo.
- Tipo periférica o periaxial: no hay disminución de la agudeza visual, hay reducción del campo
visual y no hay pérdida de la visión de colores.
FRECUENCIA
La toxicidad ocular por etambutol ha sido descrita desde los inicios de uso de esta
droga en 1960 y suele desarrollar a los 2 meses (3-5 meses) de iniciado el tratamiento. Su
incidencia está relacionada a dosis. Para dosis de 35 mg/kg de peso es de 18% vs 5 a 6% a
dosis de 25 mg/kg y a dosis de 15 mg/kg su incidencia es menor al 1%. No se ha reportado una
(1,2,3,4)
dosis segura para E . Aunque menos frecuente, también se han reportado casos de
neuritis óptica por H, y el uso combinado de ambas drogas tiene un efecto acumulativo en la
(5)
pérdida de visión. Debe recordarse además que H puede producir hemianopsia bitemporal .
Menos frecuente aún es el reporte de hipersensibilidad a H con afectación ocular causando
(6)
hemorragias subconjuntivales, neuritis óptica, iridoplejia y cicloplejia .
FISIOPATOLOGIA
El mecanismo exacto de esta toxicidad no ha sido demostrado. Estudios en animales

han demostrado toxicidad por E en neuronas ganglionares retinales, aparentemente por el
efecto quelante de zinc, tanto de E como de su metabolito. Se postula un mecanismo
(2,3,4)
excitotóxico de daño. Su toxicidad está en relación a dosis y a la duración de la exposición .
Factores de riesgo
Como la excreción de E es por vía renal, los pacientes con pobre función renal están
en mayor riesgo de toxicidad ocular. Otros factores predisponentes incluyen diabetes y neuritis
(4)
óptica relacionada a consumo de tabaco y alcohol .
CLINICA
El inicio de los síntomas oculares es tardío, luego de meses de iniciada la terapia con E,
aunque raras veces se reporta a los pocos días. Ningún estudio ha reportado inicio del cuadro
luego del retiro de la droga. El curso del cuadro clínico puede ser agudo o crónico y suele ser
progresivo. Los síntomas descritos varían según los individuos. Estos incluyen: visión borrosa
en forma progresiva y sin dolor o disminución de la percepción de colores. La visión central se
afecta más comúnmente, aunque también se ha descrito la pérdida del campo visual. Algunos
individuos pueden permanecer asintomáticos, con anormalidades sólo detectadas por pruebas
visuales. Aunque clásicamente descrita como reversible en semanas a meses luego de
descontinuación de la droga, existen reportes de disfunción visual permanente. No se ha
61
identificado ningún factor de riesgo para esta falta de reversibilidad. La mejoría puede no ser
completa o incluso presentarse deterioro mayor luego del retiro de la droga, aunque en estos
(4,5)
reportes no se puede descartar el efecto contributorio de H al daño óptico .
DIAGNOSTICO
Los hallazgos en el examen son variables. Ambos ojos están usualmente afectados en
forma simétrica, si es que se encuentra alguna afección. Ambas pupilas reaccionan lento a la
luz, sin defecto pupilar aferente. La disminución de la agudeza visual varía desde mínima a
ninguna reducción hasta no visión de luces. El escotoma central es el defecto de campo visual
más común, pero también se han reportado defectos bitemporales o constricción del campo
periférico. La discromatopsia (percepción anormal de colores) puede ser el signo más temprano
de toxicidad, clásicamente reportado como cambios de color rojo-verde aunque Polak reporta
defectos azul-amarillo como más frecuentes. El examen de fondo de ojo es usualmente normal.
La evaluación formal por el oftalmólogo incluye: evaluación de fondo de ojo, examen de
(4)
agudeza visual, examen de campo visual (perimetría), y prueba de visión de colores .
(4)
MONITOREO
Antes de iniciar la terapia antituberculosis, los pacientes deben ser evaluados sobre la
posibilidad y contraindicaciones de usar E. Debe ser contraindicada o ajustarse la dosis de E
en las siguientes situaciones:
 Visión basal significativamente disminuida, que dificulta el monitoreo de la capacidad

visual, salvo en casos de problemas de refracción que pueden ser fácilmente corregidos por
anteojos o presencia de leves cataratas, poco probables de progresar durante el tratamiento.
 Pacientes que tienen dificultad en apreciar y reportar síntomas visuales y cambios en la
visión, como niños pequeños o personas con problemas de lenguaje.
 Función renal disminuida: debe evaluarse la función renal al inicio del tratamiento y
ajustarse la dosis si hay falla renal.
Todos los pacientes deben ser educados sobre los efectos visuales de la droga y
advertidos sobre la suspensión inmediata de E en caso aparezcan síntomas, así como la
evaluación por el personal de salud.
Debe hacerse una evaluación oftalmológica adecuada antes del tratamiento con E.
Para ello se usan pruebas de agudeza visual y de percepción de colores con las cartillas de
Snellen y de Ishihara. Aunque el monitoreo puede ser controversial para algunos, no se discute
cuando se usan dosis de E ≥25 mg/kg o de duración prolongada. Si bien se aceptan dosis de
25 mg/kg en TB MDR o con lesiones cavitarias, se recomienda que estas dosis no se usen por
(4)
más de 2 meses
.
En niños se reportan menos casos de toxicidad por E a las dosis usuales (15-20 mg/kg),
debido a menores niveles séricos de la droga. Para poder alcanzar los mismos niveles séricos
(7)
que en adultos, la dosis en niños debería ser de 25 mg/kg o mayor .
MANEJO
Se debe descontinuar la terapia una vez que se presenten síntomas y el paciente debe
ser referido a un oftalmólogo para evaluación especializada. De otro modo las lesiones
progresarán y la recuperación será más lenta. Si la toxicidad ocular es severa, deben
suspenderse tanto E y H y usar otras drogas alternativas. Si la toxicidad no es severa, se
puede mantener H asociando Piridoxina 100 mg/día. Si la neuritis óptica no mejora en las 6
(4)
semanas posteriores a la suspensión de E, debe suspenderse también H .
62
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE NEURITIS OPTICA
Disminución de
agudeza visual,
escotomas,
discromatopsia
Evaluación por oftalmología:

fondo de ojo, agudeza visual,
campimetría y pruebas de
visión de colores
Si toxicidad es severa Si toxicidad no es severa en

en paciente usando E y paciente usando E y H: suspender
H: suspender E y H, E y añadir B6. Si no mejora en 6
usar drogas alternativas semanas y paciente aún con H,
suspenderla
63
BIBLIOGRAFIA
Neuropatía periférica
1. Shy ME. Approach to peripheral neuropaties. Chapter 446. Cecil Medicine 23rd edition
2007.
2. Shin SS, Hyson AM, Castañeda C, Sánchez E, Alcántara F, Mitnick CD, Smith Fawsi
MC, Bayona J, Farmer PE, Kim JY, Furin JJ. Peripheral neuropathy associated with
treatment for multidrug resistant tuberculosis. Int JTuberc Lung Dis 2003; 7(4): 347-353.
3. Kumar N. Nutritional neuropathies. Neurol Clin 25 (2007) 209–255.
Convulsiones
1. Devinsky O. Patients with refractory seizures. N Engl J Med 1999; 340:1565-1570.

2. Nathanson E, Gupta R, Huamani P, Lemaine V, Pasechnikov AD, Tupasi TE, Vink K,
Jaramillo E, Espinal MA. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant
tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8(11):
1382-84.
3. Cunha BA. Antibiotic side effects. Medical Clinics of North America 2001 Volume 85,
Issue 1.
rd
4. Antibiotics. Goetz CG. Textbook of clinical neurology, 3 ed. 2007.
5. Frieden T, Espinal M. What is the therapeutic effect and what is the toxicity of
antituberculosis drugs? Chap.23, pp. 110-121. Toman`s Tuberculosis 2004.
6. Browne TR, Holmes GL. Epilepsy. N Engl J Med 2001; 344 (15): 1145-1151.
7. Seaworth BJ. Multidrug-resistant tuberculosis. Infect Dis Clin North America 2002;
16(1): 73-105.
8. WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.
2006.
Cefalea - Neuritis óptica
1. Mathur KC, Sankhla JS. Ophthalmic manifestations of the toxicity of Ethambutol. Indian
J Ophthalmol 1976; 24:6-9.
2. Kahana LM. Toxic ocular effects of ethambutol. CMAJ 1987; 137 (1): 213-216.
3. Choi SY, Hwang JM. Optic neuropathy associated with ethambutol in koreans. Korean J
Ophtalmol 1997; 11:106-110.
4. Chan RYC, Kwok AKH. Ocular toxicity of ethambutol. Hong Kong Med J 2006; 12: 56-
60.
5. Kocabay G, Ererel M, Tutkun IT, Ecder T. Optic neuritis and bitemporal hemianopsia
associated with isonizid treatment in end-stage renal failure. Int J Tuberc Lung Dis
2006; 10 (12): 1417-1422.
6. Ahmad I, Clark LA. Isoniazid hypersensitivity reaction involving the eyes. Report of a
case. Chest 1967; 52: 112-113.
7. Donald PR, Maher D, Maritz JS, Qazi S. Etambutol dosage for the treatment of children:
literature review and recommendations. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10 (12): 1318-1330.
64
II.8. RAFAs HEMATOLOGICAS
Los medicamentos antituberculosis tienen efectos hematológicos significativos, los

(1) (13)
cuales son poco frecuentes . Algunos estudios refieren una frecuencia de 2.5% .
ANEMIA SIDEROBLASTICA
Es la anemia que cursa con la existencia de un aumento de sideroblastos en anillo en

la médula ósea. Su intensidad puede ser variable y de forma característica es microcítica e
hipocrómica. Los reticulocitos están disminuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación
de transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente aumentada, en grado variable
(2)
según la gravedad de la anemia y concomitantemente el grado de eritropoyesis es ineficaz .
Puede ser causada por Isoniacida, secundaria a un metabolismo anormal de Vitamina

B6. Es rara y representa una tendencia genética a la formación de sideroblastos anulares. Esto
también ocurre con Cicloserina y Pirazinamida. Algunas veces los sideroblastos anulares
persisten hasta después de que la droga causante ha sido discontinuada, o alternativamente,
(1)
ellos pueden aparecer durante el tratamiento en pacientes que no han desarrollado anemia .
Raramente amerita acciones terapeúticas, y en estos casos responden a elevadas

(2)
dosis de piridoxina (50-200 mg/día) . No amerita suspensión ni modificación del tratamiento
antituberculosis.
ANEMIA MEGALOBLASTICA
(1)
Puede ser producida por PAS, por deficiencia de vitamina B 12 , generalmente
atribuida a un síndrome de Malabsorción.
ANEMIA HEMOLITICA
Definida por la disminución de la supervivencia de los hematíes que normalmente viven

alrededor de 120 días. Se clasifican en corpusculares (debidas a un defecto intrínseco del
eritrocito) y extracorpusculares (en general debidas a anticuerpos). Las primeras suelen ser de
tipo congénito y las segundas de tipo adquirido, en las cuales se incluye las producidas por
(2)
fármacos .
PAS y Rifampicina pueden inducir anemia hemolítica, generalmente de forma transitoria, y es

Coombs positiva. En algunos casos, la hemólisis por Rifampicina puede estar precedida por el
(1)
Síndrome de “flu-like” .
La hemólisis puede ser evidente dentro de las 2 a 3 horas después de la administración

(3)
de Rifampicina y se resuelve cuando ésta es descontinuada .
CLINICA
El Cuadro clínico generalmente es de aparición repentina y sin antecedentes familiares
(14)
. Se puede observar:
- Palidez cutánea mucosa

- Ictericia de aparición brusca
- Esplenomegalia, asociada a veces a hepatomegalia
- Síntomas de la anemia en relación al grado de hemólisis.
El paciente puede encontrarse asintomático al inicio. Cuando la hemólisis es intensa

(2)
aparece palidez de piel y mucosas, ictericia marcada y se puede palpar esplenomegalia . Si
la hemólisis es intravascular puede estar precedida por malestar general, fiebre, escalofríos y
(14)
dolor lumbar .
(14)
EXAMENES LABORATORIALES
65
Hemograma:
- Anemia de diferente grado, que puede acompañarse de leucocitosis con desviación izquierda
Estudio de Lámina periférica:
- Policromatofilia
- Punteado Basófilo
- Esferocitos
Conteo de Reticulocitos: aumentado
Aspirado de Médula Osea
- Celularidad incrementada
- Hiperplasia eritroide
- Normoblastos
Bioquímica:
- Aumento de Bilirrubina Indirecta
- Disminución de Haptoglobina
- Aumento de DHL
Prueba de Coombs Directa Positivo
MANEJO:
Cuando ocurre Anemia Hemolítica, la conducta es suspender de manera definitiva la

droga sospechosa. En la mayoría de los casos con sólo esta medida el paciente llega a
recuperarse.
El paciente debe ser hospitalizado para un manejo y monitoreo cercano, idealmente

con un manejo conjunto con Hematología. Debe monitorearse el perfil hepático, hemograma
completo, DHL, reticulocitos y en algunos casos realizarse una ecografía abdominal si así se
requiere.
El manejo es expectante y básicamente sintomático. En algunos casos y dependiendo

del grado de anemia, la intensidad de la hemólisis y si cursa o no con descompensación
hemodinámica, puede plantearse la hemotransfusión.
APLASIA DE CELULAS ROJAS

(1)
Isoniacida ha sido reportada como causa de aplasia de células rojas .
NEUTROPENIA
9 (2)
Definida como un recuento de granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1.5 x 10 /L .
Se ha reportado como consecuencia de PAS, Isoniacida, Rifampicina y Estreptomicina.
Los mecanismos propuestos incluyen toxicidad de la medula ósea y destrucción

inmune. También se ha documentado una disminución de la mielopoyesis en un paciente con
(1)
neutropenia inducida por rifampicina .
El cuadro clínico es variable, desde de una forma insidiosa, poco sintomática y

usualmente leve, hasta un cuadro grave, de comienzo brusco y caracterizado por fiebre,
escalofríos, malestar general y signos focales de infección. Con frecuencia pueden aparecer
(2)
úlceras necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea .
Cuando ocurre neutropenia debe suspenderse la droga sospechosa y NO reiniciarla ni

reutilizarla. El paciente debe ser hospitalizado, considerando el aislamiento invertido si la
66
condición lo amerita. Se debe procurar un manejo conjunto con el Hematólogo. Es necesario
realizar un aspirado de médula ósea, monitorizar el hemograma, y buscar algún foco
infeccioso si hay signos de sepsis.
INHIBICION DE FACTORES DE COAGULACIÓN
Una inhibición reversible del factor XIII ha sido atribuida a Isoniacida en un paciente
(1)
con Macroglobulinemia de Waldenstrom .
TROMBOCITOPENIA
9 (2)
Recuento de plaquetas por debajo de 100 x 10 /L , es usualmente una complicación de la
(1)
terapia antituberculosis . La Rifampicina es la más conocida como causa de trombocitopenia
(1,4) (3)
la cual puede ocurrir dentro de las 3 primeras horas de administración . También se ha
(1)
reportado un caso de trombocitopenia causado por Etambutol .
La rifampicina produce reacciones adversas con mayor frecuencia con dosis altas (>
(3)
900 mg/día) y en los regímenes intermitentes que en los diarios y el riesgo de efectos
adversos aumenta conforme se prolonga el intervalo entre las administraciones. Así los
regímenes de una toma semanal acarrean un riesgo de toxicidad más alto que los regímenes
de dos tomas semanales con la misma dosis.También ocurre cuando la administración diaria
(3)
es irregular. Esto debido a que la administración diaria de rifampicina provee
desensibilización inmune y la trombocitopenia por rifampicina se correlaciona con la presencia
(1)
de anticuerpos rifampicina-dependientes .
La trombocitopenia parece ser debida a un mecanismo inmunitario en la cual la

plaqueta resulta lesionada por la activación del complemento que sigue a la formación de
complejos fármaco-anticuerpo. Se han encontrado anticuerpos antiplaquetarios contra la
(5,6,7)
glicoproteína IX de las plaquetas en estos pacientes .
En nuestro medio puede existir un subregistro en la notificación, pero se reporta entre

(6)
las RAFAS severas, como las más frecuentes, púrpura trombocitopénica (20%) .
En raras ocasiones Trombocitopenia es también una característica prominente de

Púrpura Trombótica Trombocitopénica inducida por rifampicina (en la cual existe anemia
(1)
hemolítica aguda microangiopática, disfunción renal y neurológica y fiebre) .
La trombocitopenia caracterizada por disminución del recuento plaquetario,

gingivorragia, sangrado nasal, y/u otro sangrado anormal y erupción petequial como en los
(3,4)
casos de púrpura , es usualmente reversible luego del cese de la rifampicina. Por ello debe
(8,9)
interrumpirse la droga causante y no suministrarla nunca más ,ni siquiera en una pequeña
dosis de prueba.
El recuento plaquetario debe ser monitorizado cercanamente y volverá a valores

(10)
normales en pocos días , usualmente a partir de las 36 horas luego de ser suspendida la
(3)
droga causante .
Se debe hospitalizar al paciente, procurando el manejo conjunto con el Hematólogo.

Deben monitorearse el hemograma, recuento plaquetario y perfil de coagulación a fin de
diagnosticar tempranamente alguna disfunción asociada. El uso de corticoides es controversial
en estos casos.
Las RAFA Hematológicas son usualmente raras y

generalmente Severas y gran parte de ellas son producidas por
RIFAMPICINA.
67
Las RAFA Hematológicas más frecuentes son:
Trombocitopenia, Anemia sideroblástica, Aplasia de
células rojas, Leucopenia, Anemia Hemolítica,
Agranulocitosis.(11)
Rifampicina actúa mediando Reacciones de

Hipersensibilidad; en estos casos la droga debe ser
SUSPENDIDA inmediatamente, y NO debe realizarse
RETO NI DESENSIBILIZACIÓN(11).
Ciprofloxacino
Capreomicina
Streptomicina
Moxifloxacina
Pirazinamida
Rifampicina
Etambutol
isoniacida
Cicloserina
PAS
ERITROCITOS
Aplasia de células X X
Rojas
Anemia X X X
Sideroblástica
Megaloblastosis, X X
deficiencia de B12
Hemolisis Inmune X X X X
Hemólisis G-6-PD X
Amemia Aplástica X X X X
Deficiencia de Folato X
Metahemoglobinemia X
Porfiria Aguda X
GRANULOCITOS
Leucopenia X X X X X X X X
↑ WBC X
Eosinofilia X X X X X
Agranulocitosis X X X
Reacción X X
Leucemoide
TROMBOCITOS
Trombocitopenia X X X X X X X
TTP X
(1,11)
Complicaciones Hematológicas de las Medicaciones Antituberculosis
68
FLUXOGRAMA DE MANEJO DE PLAQUETOPENIA
Gingivorragia, sangrado RECUENTO

nasal y/u otro sangrado PLAQUETARIO
anormal, erupción petequial Plaquetas < 10 9/L
NO
Buscar otras causas: ingesta
de otros fármacos, otra Está tomando
enfermedad concomitante, etc RIFAMPICINA
SI
SUSPENDER la DROGA
INMEDIATAMENTE
- Hospitalizar al paciente
- Manejo conjunto con Hematología
- Monitorización: Recuento Plaquetario, Hemograma, Perfil
de coagulación y Perfil Hepático de ser necesario
Estabilizado el paciente
NO RETO, NI
DESENSIBILIZACION
69
FLUXOGRAMA DE MANEJO ANEMIA HEMOLITICA
Ictericia, fiebre, palidez de piel

y mucosas, esplenomegalia
ANEMIA ??
HEMÓLISIS ??
HEMOGRAMA, COOMBS, PERFIL

HEPATICO, DHL
Alterados
Está tomando
RIFAMPICINA
NO SI
SUSPENDER la
Buscar otras causas: ingesta de
DROGA
otros fármacos, Enfermedad
INMEDIATAMENT
concomitante, Infecciones virales,
E
etc
- Hospitalizar al paciente
- Manejo conjunto con Hematología
- Monitorización: Hemograma, Pérfil hepático, Recuento
Plaquetario, Perfil de coagulación de ser necesario
Estabilizado el paciente
NO RETO, NI
DESENSIBILIZACION
70
BIBLIOGRAFIA
1. Tuberculosis and non tuberculous mycobacterial infections, David Schlossberg, MD.

Fourth edition, 1999; pag 299, 300.
2. Compendio de Medicina Interna, Ciril Rozman. Ed. Harcourt Brace de España, 1997.
3. Guidelines for the Management of Adverse Drug Effects of Antimycobacterial Agents.
Lawrence Flick Memorial Tuberculosis Clinic Philadelphia Tuberculosis Control
Program, November 1998.
4. CDC, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD and TB prevention. Division of
Tuberculosis Elimination (DTEB). Core Curriculum on Tuberculosis (2000)
5. Rifampin induced immune thrombocytopenia. Mehta YS, Jijina FF, Badakere SS,
Pathare AV, Mohanty D. Tuber Lung Dis 1996; 77: 558-62.
6. Efectos adversos de consecuencia fatal por tratamiento con fármacos antituberculosos.

Rodriguez Hurtado Diana Carmela; Ramirez Cuentas John Helmut; Pacheco Salas
Victor Hugo; Salazar Salas Lucía Esther; Casalino Carpio Ernesto; Lizarzaburú
Lizarzaburu Luis; Kemper Vasquez Roberto. Rev Med Hered 13 (4), 2002, 149.
7. A Clinicians Guide to Tuberculosis, Michael D. Iseman, 2000. Ed Lippincott Willians and

Wilkins.
8. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom:

Recommendations 1998, Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society.
Thorax 1998;53;536-548 http://thorax.bmjjournals.com/cgi/content/full/53/7/536
9. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious

Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis. The Centers for Disease
Control and Prevention October 2002, and the Council of the IDSA October 2002.
American Journal of Respiratory and critical Care Medicine 2003; 67.
10. Tuberculosis, Deteccion de casos y quimioterapia, K. Toman, OPS, 1980, pag 120-122
11. Drug Resistant Tuberculosis/ A Survival Guide for Clinicians. Hematologic
Abnormalities, Adverse Reactions pag 155 and Severe Drug Reactions Adverse
Reactions pag 157.
12. Adverse Effects of Anti-tuberculosis Chemotherapy. Richard Zaleskis Regional Advisor,
Tuberculosis Control Programme, WHO Regional Office for Europe. European
Respiratory Disease 2006 - October 2006
13. Gholami K, Kamali E, Hajiabdolbagh M, Shalvini G. Evaluation of antituberculosis
induced adverse reactions in hospitalized patients. Pharmacy Practice 2006; 4(3): 134-
138
14. Lic. Marcia Falcón Diaz, Tec. Básico. Denys Contreras Leivas. Estudio de la Anemia.
Cap 4, 2005
71
II.9. RAFAs MUSCULO-ESQUELETICAS
Durante los primeros meses de terapia pueden presentarse síntomas transitorios como
dolores articulares y mialgias, asociados a Z, H, Fluoroquinolonas y Eth. En la cohorte de Lima
(1)
se ha descrito una frecuencia de 6.6% de artralgias .
(2)
ARTRITIS/ARTRALGIAS
Pueden ser clasificadas en:
 Tipo 1, caracterizada por dolor e inflamación articular en dedos, hombro, rodillas, etc.,
usualmente de leve intensidad y asociada en orden de frecuencia a Z, E, H, FQ, R. Afecta tanto
las grandes como a las pequeñas articulaciones, apareciendo durante el primero y segundo
mes del tratamiento. Las artralgias habitualmente se resuelven por si solas y su aparición está
en relación con la dosis, y
 Tipo 2 o artritis gotosa, caracterizada por dolor, hipersensibilidad y aumento de volumen en

zonas articulares de dedos, espalda, rodillas, etc, usualmente de severa intensidad y
secundario a hiperuricemia, asociada a Z y en menor frecuencia a E.
Si se presentaran aumento de volumen, aumento de temperatura o eritema, debería

explorarse la posibilidad de una enfermedad inflamatoria con estudios de imágenes y del
líquido articular si fuera el caso, generalmente bajo la supervisión de un reumatólogo.
HIPERURICEMIA
La hiperuricemia es frecuente durante el tratamiento antituberculosis con Z, pero no

suele desencadenar una crisis gotosa aún con cifras altas de ácido úrico si es que no se cuenta
con una historia previa de gota. La hiperuricemia es secundaria a la inhibición de la excreción
tubular renal de uratos, es de curso benigno y habitualmente no requiere de tratamiento
(3)
específico . También se asocia con el empleo de E. En raros casos puede ser prudente evitar
el uso de Z.
MIALGIAS
Generalmente disminuyen conforme pasa el tratamiento, aun sin intervención. Se

(4)
asocia a R, FQ, H . En el caso de H puede asociarse a neuropatías. La presencia de mialgias
y artralgias asociada a R puede constituir parte del Sindrome Pseudogripal (Flu-like Syndrome).
El uso de FQ puede producir miopatías proximales en cuadriceps, bíceps, tríceps,

músculos del hombro, manifestándose como debilidad y dolor intenso que aumentan con la
actividad, con incremento variable en la creatinfosfokinasa (CPK) y mioglobina, cambios
electromiográficos e injurias histológicas. Puede asociarse a mecanismos directos no bien
(5)
descritos, o ser mediados inmunológicamente .
Se ha descrito un severo daño muscular con gran aumento de enzimas musculares

que refleja una necrosis causada por una vasculitis secundaria. Se ha sugerido que este
(5)
compromiso muscular podría estar relacionado a una anomalía muscular pre-existente . Se ha
(4)
reportado rabdomiolisis con falla renal mioglobinúrica asociada a Z .
DAÑO EN CARTILAGO DE CRECIMIENTO
Las Fluoroquinolonas causan daño a nivel del cartílago en articulaciones que soportan
peso en animales inmaduros. Sin embargo, revisiones de su uso en niños no han demostrado
(6)
daño en cartílago . Las fluoroquinolonas deberían utilizarse con cautela en niños, aunque su
(7)
uso está justificado en casos de tuberculosis en retratamiento .
72
TENDINITIS Y RUPTURA DEL TENDON DE AQUILES
Generalmente asociado con el uso de fluoroquinolonas, sobretodo en pacientes de

edad avanzada, diabéticos, en corticoterapia y en pacientes que inician una nueva actividad
física.
En casos muy sintomáticos debería descontinuarse el medicamento, mantener en

reposo la articulación y administrar antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Debe plantearse
al paciente el riesgo de una mala respuesta al tratamiento en caso se opte por prescindir de la
fluoroquinolonas, pudiendo correrse el riesgo de una ruptura tendinosa al evitar descontinuar
(3)
dicha droga .
La isoniazida puede producir capsulitis escápulohumeral y elevación de los títulos

de Anticuerpos Antinucleares (ANA), los cuales pueden encontrarse hasta en 20% de
pacientes tratados con H. Se han descrito más de 20 casos de Lupus Eritematoso Sistémico
(8)
inducido (‘Lupus-like’) o activado principalmente por H y en mucho menos frecuencia por PAS .
La H parece tener propiedades autoantigénicas, aumentar los depósitos de colágeno y
disminuir los mecanismos de defensa lo suficiente como para permitir la expresión de
infecciones virales.
(4)
Se describe el Sindrome del Hombro Congelado con Eth . En ocasiones, los
disturbios electrolíticos asociados con los aminoglucósidos y Capreomicina pueden producir
calambres y dolores musculares.
MANEJO
En caso de compromiso articular, la medicación antituberculosis comprometida

usualmente no requiere descontinuación. Si se presentan signos de inflamación aguda, debería
estudiarse el líquido articular para detección de cristales de urato o posibles características
exudativas.
Para el alivio sintomático, pueden utilizarse anti-inflamatorios no esteroideos (AINES):
- Indometacina 50mg cada 8 a 6 horas hasta lograr alivio del dolor, luego 25mg cada
8 a 6 horas,
- Ibuprofeno 800mg cada 8 horas,
- Naproxeno 750mg en una dosis, luego 250mg cada 8 horas;
- Alternativamente puede emplearse Colchicina a dosis de 0.5-1.2 mg en una dosis,
y luego 0.5-0.6 mg cada 1-2 horas hasta resolución del dolor o que se presenten
reacciones adversas (naúseas, vómitos, diarrea) con una dosis máxima de 8mg.
- En casos de ataques severos puede recurrirse a un curso de corticosteroides.
- En caso de hiperuricemia, no suele haber respuesta a alopurinol por lo que no se
recomienda su uso.
En caso de compromiso tendinoso con mínima sintomatología, deben administrarse

AINES y mantener en reposo la articulación, tratando de reducir la dosis de la fluoroquinolonas
(3)
si fuera posible .
73
BIBLIOGRAFIA
1. Furin J, Mitnick C, Shin S, Bayona J, Becerra M, Singler J, Alcantara F, Castaneda C,

Sanchez E, Acha J, Farmer P, Kim JY. Occurrence of serious adverse effects in patients
receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal
of Tuberculosis and Lung Disease 2001;5(7):648-655
2. Girling DJ. Adverse effects of antituberculous drugs. Drugs 1982;23:56-74.
3. World Health Organization. Guidelines for the programmatic Management of drug-resistant
tuberculosis. WHO/HTM/TB/2006.361
4. Rom WN, Garay SM. Tuberculosis. Lippincott Williams & Wilkins. Second Edition. 2004.
Plhiladelphia USA.
5. Guis S, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, et al. Investigation of fluoroquinolone-
31
induced myalgia using P magnetic resonance spectroscopy and in vitro contracture tests.
Arthritis & Rheumatism 2002; 46 (3): 774-8.
6. Jick S. Pediatric Infectious Disease Journal 1997;16(1):130-134.
7. Walker RC. The Fluoroquinolones. Mayo Clin Proc 1999;74:1030-7.
8. Agarwal MB, Anjaria PD, Mehta BC. Activation of systemic lupus erythematosus by
antitubercular drugs. Journal of Postgraduated Medicine 1980;26(4):263-6.
74
II.10. RAFAs ENDOCRINOLOGICAS:
(1, 2,3, 5)
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un efecto tardío provocado por el PAS y la Eto. La sospecha clínica de

acuerdo a los signos y síntomas debe confirmarse con el Dosaje de TSH (Hormona estimulante
de la Tiroides) sérica. El uso de estos agentes (Eto y PAS) juntos puede producir hipotiroidismo
en cerca del 10% de los pacientes. También existen reportes de que la rifampicina podría
(4)
producir hipotiroidismo . Aunque a veces los síntomas pueden pasar desapercibidos, es
recomendable que todos los pacientes sean evaluados entre el sexto y noveno mes de
tratamiento con un dosaje de TSH y luego cada 6 meses o tan pronto como se presenten
síntomas. Cuando la TSH se incrementa entre 1.5 a 2 veces el valor superior de la normalidad
debe hacerse la consulta con el endocrinólogo. El examen clínico mensual debe también
enfocarse en la búsqueda de signos y síntomas de hipotiroidismo. La dosis de tratamiento
debe ajustarse usando los niveles séricos de TSH.
TRATAMIENTO
El hipotiroidismo inducido por estos fármacos es completamente reversible con la

suspensión del fármaco responsable (ethionamida/prothionamida, PAS) aunque su aparición
no indica neceariamente que se deba suspender la Eto o PAS.
Se debe iniciar tratamiento farmacológico cuando los valores de TSH se incrementan

por encima de 1.5 a 2 veces el límite superior de la normalidad. El tratamiento se inicia con
levotiroxina a razón de:
 Adultos jóvenes: deben iniciar con 75 a 100 mcg de levotiroxina por día
 Adultos mayores deben iniciar con 50 mcg de levotiroxina por día
 Pacientes con enfermedad cardiovascular concomitante deben iniciar con 25 mcg

de levotiroxina por día
Se debe repetir el Dosaje de TSH cada 1 a 2 meses cuando se esté administrando levotiroxina.
(3)
GINECOMASTIA
El crecimiento de las glándulas mamarias puede ser un efecto adverso secundario a la

terapia con Eto, que genera gran incomodidad en la población masculina. La galactorrea
también se ha reportado en estos pacientes. Se debe incentivar a los pacientes a que no
suspendan la medicación ya que la resolución ocurre rápidamente una vez culminado el
tratamiento.
(3)
ALOPECIA
La pérdida de cabello puede ocurrir con H o con Eth. En los primeros meses de
tratamiento puede haber pérdida significativa de cabello pero suele ser temporal y no progresa
a lo largo del tratamiento. Cambios cosméticos significativos no se han reportado.
(3)
HIPERGLICEMIA, HIPOGLICEMIA Y DISGLICEMIA
Las fluoroquinolonas pueden provocar disglicemia.
El uso de Eto podría dificultar el control de los niveles de insulina en los pacientes diabéticos
aumentando la glicemia. . En general, todos los fármacos de segunda línea pueden ser usados,
ajustando la dosis según el clearence de creatinina, peso del paciente o peso ideal, y vigilando
estrictamente la glucosa sérica.
75
Los agentes hipoglicemiantes orales no están contraindicados durante el tratamiento
pero pueden requerir aumento de la dosis, en general, la dosis habitual del paciente se puede
duplicar de manera progresiva controlando los niveles de glicemia. Es mejor si el paciente es
manejado con insulina. Es necesario un estricto control de la glucosa sérica. Está indicada la
profilaxis con Piridoxina.
No se ha reportado hasta el momento actual que los cambios en la glicemia sérica
generan diabetes mellitus o haya producido hipoglicemia sintomática.
La creatinina sérica, el clearence de creatinina y especialmente el potasio deben ser
monitorizados más frecuentemente.
76
BIBLIOGRAFIA:
1. Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis.

WHO/HTM/TB/2006.361
2. Drug-Resistant Tuberculosis. A survival guide for clinicians. Francis J. Curry National
Tuberculosis Center. 2004
3. Management of multidrug-resistant tuberculosis: practitioner´s view point. The Indian journal
of tuberculosis. 2007(54);1
4. Takasu N. Rifampin-induced hypothyroidism. J Endocrinol Invest. 2006 Jul-Aug;29(7):645-9.
5. Hypothyroidism related to ethionamide.. Am Rev Respir Dis. 1970 Jan;101(1):90-4.
77
II.11. SINDROME FLU-LIKE
DEFINICIÓN:
Consiste en episodios de fiebre en asociación con cefalea, artralgias y mialgias, y en

(1)
ocasiones rinorrea; raramente diarrea, vómitos, y hepatitis .
FRECUENCIA:
Los episodios se desarrollan usualmente dentro de 1 a 4 horas luego de la exposición a

rifampicina, aunque ocasionalmente puede empezar luego de 4-8 horas; y se resuelve
espontáneamente luego de varias horas. Por lo general se presentan con esquemas de
tratamiento intermitentes; pero no es excepcional su presencia en pacientes HIV positivos que
reciben tratamiento diario.
Puede ocurrir en el 0,4-0,7% de los pacientes que reciben 600 mg bisemanal, pero no
( 2 )
en los que reciben tratamiento diario . Los síntomas son mas probablemente que se
presenten con dosis mayores de rifampicina administradas intermitentemente.
FISIOPATOLOGÍA:
Los síntomas pueden ser efecto tóxico directo de rifampicina, debido a que es mas
frecuente a mayores dosis, y aparece cuando los niveles séricos de rifampicina son altos. Sin
embargo hay evidencia que representa una reacción de hipersensibilidad debido a la presencia
de complejos inmunes circulantes (hipersensibilidad tipo III ).
Se ha encontrado anticuerpos anti-rifampicina en casos que desarrollaron síndrome flu-

like al readministrar rifampicina, con disminución de los títulos séricos lo que sugería su
consumo en una reacción inmunológica, seguido por incremento 24 horas después. No se ha
encontrado anticuerpos anti-rifampicina en pacientes sin eventos adversos.
Los anticuerpos que son de tipo IgG e IgM, producen el síndrome por fijación al
complemento en la sangre o en la superficie de las células endoteliales. Esta unión también
podría ocurrir en células productoras de citokinas como en monocitos. El exceso de
anticuerpos en relación al nivel de antígenos en los días que no se ingiere el medicamento
(1)
puede explicar la alta frecuencia de este síndrome en esquemas intermitentes .
Este síndrome ocurre frecuentemente con otros eventos mediados inmunológicamente

como insuficiencia renal aguda, hemólisis o trombocitopenia.
DIAGNOSTICO:
El diagnóstico es principalmente clínico. Se caracteriza por la presencia de fiebre

asociado a cefalea, artralgias y mialgias; durante tratamiento intermitente con rifampicina.
Hay que tener consideración especial en pacientes con HIV, por que pueden presentar
el síndrome durante la administración diaria del tratamiento; y en pacientes que reciben
tratamiento autoadministrado o sin adecuada adherencia, por que pueden estar recibiendo
tratamiento intermitente.
Se debe descartar la presencia de otros eventos inmunológicos:

 Insuficiencia renal aguda: urea y creatinina.
 Trombocitopenia: recuento de plaquetas
 Hemólisis: hematocrito y bilirrubinas.
78
TRATAMIENTO:
Al ser una reacción mediada por IgG e IgM y no por IgE, no se puede realizar
desensibilización como en otras reacciones inmunológicas.
El manejo incluye:
 Administrar paracetamol o corticoides.
 Pasar a un esquema de tratamiento diario.
 Suspender rifampicina si el síndrome es acompañado de otra reacción
inmunológica severa (anafilaxia, hemólisis, plaquetopenia).
79
FLUXOGRAMA DE MANEJO DEL SINDROME FLU-LIKE
FIEBRE
PACIENTE CON TB CEFALEA
EN TRATAMIENTO ARTRALGIAS
MIALGIAS
¿RECIBE
TRATAMIENTO
INTERMITENTE
SI CON R? NO
SINDROM OTRAS
E FLU- POSIBILIDAD
LIKE ES
¿ UREA,
CREATININA,
PLAQUETAS,
HEMATOCRITO Y SUSPENDER R
BILIRRUBINAS SON
NORMALES? NO
SI
PARACETAMOL O
CORTICOIDES
ADMINISTRAR R DIARIO
80
BIBLIOGRAFIA:
1. Martínez E, Collazos J, Mayo J. Hypersensitivity reactions to rifampin: pathogenetic

manifestations, management strategies, and review of the anaphylactic-like reactions.
Medicine 1999; 78: 361-369.
2. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society, Centers for
Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society: American Thoracic
Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America;
Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603–662.
81
RECOMENDACIONES FINALES
Sí ocurren síntomas de Reacciones Adversas, debe

tomarse en cuenta lo sgte12:
• Debe chequearse las dosis de la droga ;
• Todas las otras causas de síntomas deben ser excluídas;
• Debe estimarse la seriedad de la reacción adversa;
• Debe registrarse las reacciones adversas ocurridas;
• Las drogas eventualmente deben ser reintroducidas
gradualmente cuando los síntomas desparecen; y
• Debe evitarse el desarrollo de la drogo resistencia.
• El médico debe saber reconocer y manejar las RAFAS.
• La enfermera debe ser capaz de reconocer e identificar conductas a

seguir para el manejo de las RAFAS en los pacientes.
• El técnico y el promotor deben estar familiarizados con las RAFAS

más comunes de una terapia antituberculosis y deben saber cómo
reconocerlas.
• Las personas que experimentan RAFAS deben informar al personal de

salud.
PROBABLES CAUSAS DE RAFAS

• Dosificación inadecuada.
• Prescripción de medicamentos contraindicados (embarazo o lactancia).
• El uso de algunos medicamentos para tratar otras condiciones o
enfermedades (por ejemplo, rifampicina en pacientes con TARGA).
• Ingesta de medicamentos, sin el alimento adecuado.
• Intervalo de ingesta de medicamento inadecuado.
• La ingesta de alcohol durante el tratamiento.
• Uso de bloqueadores de receptores H2.
82

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MANUAL DE MANEJO DE

REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

ENEYDA LLERENA ZEGARRA

YANET DE SOSA MARQUEZ

JOSE LUIS CABRERA RIVERO

SAMUEL PECHO SILVA

VICTOR LIZARBE CASTRO

JOSE CORNEJO GARCIA

Capítulo II. Descripción de RAFAs específicas

Reacción adversa a drogas: es aquella respuesta nociva, no deseada ni intencionada, de un

Desensibilización: es el procedimiento a través del cual se consigue que el paciente tolere el

 Tipo I o dosis dependiente: es el tipo más común. La frecuencia y gravedad de las

1. Hipersensibilidad tipo I: (anafiláctica), mediada por anticuerpos IgE que

Esta clasificación de Gell y Coombs es una sobresimplificación. Muchas

 Leves: manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad que

RAFA LEVE RAFA MODERADA RAFA GRAVE

3. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

Tiempo de presentación (en esquemas primarios)

Primer mes del tratamiento 69%

Resultado clínico de los efectos adversos

Se han reportado varios resultados consecutivos a los efectos adversos:

Tabla 2. Efectos adversos de drogas antituberculosis

Factores de riesgo asociados

Si bien se han mencionado muchos factores de riesgo, ninguno ha demostrado ser

1. Safety of medicines. A guide to detecting and reporting drug adverse reactions.

II.1. RAFA HEPÁTICA: Injuria Hepática inducida por drogas (IHID)

El hígado es un órgano central en el metabolismo y detoxificación, y en consecuencia

 La frecuencia de hepatotoxicidad varía del 5 al 33%. Esta amplia variación se debe a

Yee y col. Quebec 430 3 Pirazinamida

Gülbay y Ankara 1149 3 pirazinamida

Chang y Hong 3007 6 pirazinamida

González Buenos 511 1.5 rifampicina

Musella y Buenos 589 8 pirazinamida

Un reporte local de 60 pacientes en retratamiento para MDR en Lima evidenció

Mayor potencial Hepatotóxico Menor (escaso) potencial hepatotóxico

La IHID se define como la aparición de síntomas y la alteración en las pruebas de función

Enzimas Sin Síntomas Con síntomas

Enzima Leve Moderado Severo

 En la mayoría de pacientes, una elevación no significativa de las transaminasas séricas

 Los signos y síntomas de la enfermedad hepática inducida por drogas son

El reconocimiento rápido de los efectos tóxicos y la suspensión

 Aún en ausencia de signos sistémicos de alergia o eosinofilia periférica, los infiltrados

Típicamente, existen 3 patrones de anormalidad en las pruebas de función hepática: la

ALT: Alanina-aminotrasferasa (TGP). LSN: Límite superior de la normalidad. FA:

 Edad: Algunos estudios indican una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en mayores

 Los fármacos deben suspenderse en las siguientes situaciones:

A continuación algunos ejemplos de retos o re-exposición a drogas:

EL ROL DE LOS CORTICOIDES Y OTROS MANEJOS:

Inicio de Tratamiento: Perfil

Con síntomas y Signos sugerentes Sin síntomas y Signos sugerentes de IHID

Sin Factores de Riesgo**

TGP (TGO) > 5 veces LSN y FA > 3

Suspensión Inmediata del Tratamiento Monitorización clínica y laboratorial

Evaluar otras posibles causas de lesión

Retirar el o los agentes Iniciar Retos o Re-

Esquema Droga por Droga

DÍA 0 DÍA 1 DÍA 2 DÍA 3 DÍA 4 DÍA 5 DÍA 6 DÍA 7 DÍA 8

DÍA 9 DÍA 10 DÍA 11 DÍA 12 DÍA 13 DÍA 14 DÍA 15 DÍA 16 DÍA 17

DÍA 18 DÍA 19 DÍA 20 DÍA 21 DÍA 22 DÍA 23 DÍA 24 DÍA 25 DÍA 8

 Si la condición clínica del paciente lo amerita, el paciente recibirá simultáneamente al

Esquema Añadiendo Drogas

1. J P Castagnino. Reacciones adversas de los medicamentos antituberculosos.

En el curso del tratamiento antituberculosis se pueden observar diferentes cambios en